ES2331921T3 - Derivado isoxazolico para aliviar el dolor neuropatico. - Google Patents
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Abstract
Un derivado isoxazólico de fórmula (I) ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor neuropático.
Description
Derivado isoxazólico para aliviar el dolor
neuropático.
La presente invención se refiere a usos
farmacéuticos novedosos de un derivado isoxazólico. En particular,
la presente invención se refiere a un derivado isoxazólico de
fórmula (I)
o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento
para tratar el dolor
neuropático.
El compuesto de fórmula (I) se conoce también
como Z 4105.
El dolor se define generalmente como una
experiencia sensorial y emocional desagradable asociada al daño real
o potencial de tejidos y se describe en términos de tal daño.
En particular, el dolor neuropático se debe a un
daño del sistema nervioso central y/o periférico. En particular es
una anomalía anatómica y/o funcional del mecanismo que señaliza el
dolor, sin la activación de nociceptores.
En Italia se estima que aproximadamente el 6% de
la población sufre en algún momento de su vida dolor neuropático
episódico o constante. Estamos hablando de aproximadamente 4
millones de personas, de los que 2/3 de millón lo sufren de un modo
crónico.
El dolor neuropático se presenta en una variedad
de formas que comprenden el dolor espontáneo (sensación dolorosa
sin un estímulo externo), alodinia (sensación dolorosa en respuesta
a un estímulo generalmente inocuo) e hiperalgesia (sensación muy
dolorosa en respuesta a estímulos dolorosos leves).
Los síntomas que caracterizan este dolor varían
habitualmente de paciente en paciente, pero por lo general sienten
como sensaciones de una punzada lancinante o continua, hormigueo,
pinchazos de agujas, entumecimiento de los miembros y/o sacudidas
eléctricas.
Los causas más frecuentes de dolor neuropático
pueden incluir, por ejemplo, enfermedades como diabetes, herpes
zóster, apoplejía paralítica, artritis reumatoide, lumbociática y
neuralgia facial. La lesión nerviosa que causa la aparición del
dolor neuropático puede se la consecuencia de diversas operaciones
quirúrgicas, tales como por ejemplo safenectomía, o de traumas
tales como, por ejemplo, accidentes de circulación. Además, el
dolor neuropático puede aparecer en concomitancia con enfermedades
nerviosas degenerativas, enfermedades óseas degenerativas,
enfermedades metabólicas, cáncer, infecciones, estados
inflamatorios, quimioterapia y radioterapia contra el cáncer.
El dolor neuropático es improbable que se trate
y representa actualmente uno de los problemas más frustrantes de la
terapia antálgica. Los analgésicos clásicos son frecuentemente
ineficaces, incluida la misma morfina. A menudo, se recurre a
terapias farmacológicas paliativas con antidepresivos o
anticonvulsivos o a técnicas más invasivas como anestesia de
bloqueo, estimulaciones neurológicas, o a operaciones quirúrgicas,
pero desafortunadamente no existen todavía tratamientos específicos
resolutivos.
Puesto que el dolor neuropático es un área
terapéutica a la que todavía no se ha dado una respuesta
farmacológica adecuada, existe la búsqueda continua de nuevos
fármacos más eficaces en el alivio de esta patología.
Estudios recientes sugieren la existencia de
relaciones entre los fenómenos que tienen conexión con la memoria y
el aprendizaje y el dolor crónico, y han proporcionado el indicio
para usar compuestos nootrópicos para tratar el dolor
neuropático.
En línea con esta tendencia, la solicitud de
patente de Estados Unidos US 2004/0063776 describe el uso de
derivados pirrolidónicos que comprenden compuestos nootrópicos
conocidos, tales como nefiracetam y oxiracetam, conocidos como
compuestos preferentes para el tratamiento y/o prevención del dolor
neuropático.
Al profundizar en este aspecto, Rashid y col.
han demostrado que, mientras el fármaco nootrópico nefiracetam
tiene un efecto analgésico potente, otros nootropos similares al
nefiracetam, tales como piracetam, oxiracetam y levitiracetam, no
producen efectos analgésicos significativos con respecto al dolor
neuropático (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
303:226-331, 2002).
Subsiguientemente, Scapecchi y col, al detectar
como nootropos pertenecientes a series químicas muy similares en
estructura tienen comportamientos contrapuestos cuando se prueban en
el dolor neuropático, llegan a la conclusión de que el mecanismo de
acción de compuestos activos en el dolor neuropático no parece estar
correlacionado con el mecanismo que determina la mejora de la
cognición (Bioorg. Med. Chem. 12:71-85, 2004).
Los presentes inventores han encontrado que el
compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente,
cuya actividad como nootropo es conocida (véase Journal of Drug
Development 6(4):159-170, 1994), es eficaz
en el tratamiento del dolor neuropático.
Este resultado, además de ser novedoso, puede
considerarse como producto del esfuerzo inventivo de los presentes
inventores, ya que no es obvio pensar que un compuesto nootrópico es
también eficaz en el tratamiento del dolor neuropático en vista de
las enseñanzas de Rashid y Scapecchi, quienes subrayan la gran
variabilidad de comportamiento de nootropos, incluso muy similares
en estructura, en el tratamiento del dolor neuropático.
Por consiguiente, un primer objeto de la
presente invención es el derivado isoxazólico de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en la preparación de un medicamento
para tratar el dolor
neuropático.
Ejemplos de sales farmacológicamente aceptables
del compuesto de fórmula (I) son sales de bases orgánicas en
inorgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo,
hidróxido de sodio, calcio, magnesio o potasio, amonio, lisina,
arginina, cisteína,
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol,
meglumina, piperazina, dietilamina, benzatina y
4-fenilcicloesilamina.
El compuesto de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo pueden prepararse, por
ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en la solicitud de
patente internacional WO 88/09330.
De acuerdo con la presente invención, el término
"tratar" o "tratamiento" comprende la prevención antes de
la aparición, la mejora y/o eliminación del dolor neuropático una
vez ha surgido. En el tratamiento preventivo puede administrarse un
compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto con riesgo de
desarrollar el dolor neuropático. En el tratamiento terapéutico
puede administrarse un compuesto de acuerdo con la invención a un
sujeto que experimenta el dolor neuropático.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de un
compuesto de acuerdo con la invención dependen de diversos factores
tales como la edad, las condiciones fisiológicas generales del
paciente, la respuesta individual a la terapia, la vía de
administración y la composición farmacéutica utilizada. Sin embargo,
las dosis terapéuticas están generalmente comprendidas entre 1 mg y
aproximadamente 3.000 mg, preferentemente entre aproximadamente 30
mg y aproximadamente 2.000 mg, diariamente, divididas en una o más
administraciones.
Los compuestos de la presente invención para
usar en la terapia y/o en la prevención de la patología indicada
anteriormente pueden usarse en una forma farmacéutica adecuada para
la vía oral, rectal, sublingual, parental, tópica, transdérmica o
inhalante. La vía de administración preferente de los compuestos de
acuerdo con la invención es la vía oral.
Un segundo objeto de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende, como compuesto
activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido
anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede administrarse en combinación con otro o más compuestos
eficaces en el tratamiento del dolor neuropático, elegidos entre,
por ejemplo, anticonvulsivos (por ejemplo, gabapentina,
carbamazepina, topiramato y fenitoína), fármacos antidepresivos de
tres ciclos (por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, imipramina y
nortriptilina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, indometacina y ácido
acetilsalicílico), opiodes (por ejemplo morfina) e inhibidores de
la enzima ciclooxigenasa-2 (por ejemplo celecoxib,
rofecoxib, valdecoxib y parecoxib).
Por lo tanto, es un objeto adicional de la
presente invención compuestos farmacéuticos que comprenden como
agente activo el compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con al menos
otro compuesto eficaz en el tratamiento del dolor neuropático y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la
presente invención pueden ser un líquido adecuado para la
administración oral y/o parental, tales como gotas, jarabes,
soluciones inyectables listas para su uso o prepararse diluyendo un
producto liofilizado y un sólido o semisólido tal como comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos, pellas, óvulos vaginales, preparaciones
de supositorio, cremas, pomadas, geles, ungüentos; o incluso
soluciones, suspensiones, emulsiones u otras formas adecuadas para
la administración por vía inhalatoria y transdérmica.
De acuerdo con la presente invención, con el
término excipiente se quiere decir un componente inactivo o inerte,
y por lo tanto inocuo, ya que no tiene actividad farmacológica, que
se usa como vehículo o diluyente de un compuesto activo. Los
excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la
técnica y comprenden, por ejemplo, diluyentes, disgregantes,
espesantes, tintes, agregantes, lubricantes, aromatizantes y agentes
colorantes. El excipiente o los excipientes adecuados se
seleccionan en base a tanto su forma farmacéutica como a la vía de
administración, la velocidad de liberación deseada y/o el
procedimiento de preparación del principio activo.
La preparación de las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención se llevan a cabo aplicando
técnicas conocidas para los expertos en la técnica.
Las unidades de envase que comprenden una
composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente junto
con las instrucciones de uso de dichas composiciones en el
tratamiento del dolor neuropático están también comprendidas en la
presente invención.
Está comprendido adicionalmente entre los
objetos de la presente invención un procedimiento para tratar el
dolor neuropático que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) tal como se ha
definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. La invención se refiere también a un procedimiento para
tratar el dolor neuropático que comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) tal
como se ha definido anteriormente o de una sal terapéuticamente
eficaz del mismo en combinación con al menos otro compuesto eficaz
en el tratamiento de dolores neuropáticos elegido entre los
mencionados anteriormente.
La eficacia del compuesto de fórmula (I) se ha
probado experimentalmente en dos modelos diferentes de dolor
neuropático causado por la lesión constrictiva crónica (CCI) del
nervio ciático de la pata trasera de rata y por el ligamento del
nervio raquídeo (SNL) de rata de acuerdo con el procedimiento del
que se informa en la parte experimental siguiente.
A un grupo de ratas macho de variedad Winstar se
ha inducido una neuropatía periférica por medio de ligadura del
nervio ciático (CCI) de acuerdo con el modelo de Bennet y Xie (Pain
33:87-107, 1988).
A un segundo grupo de ratas macho de variedad
Winstar se ha inducido por medio de ligadura del nervio raquídeo de
acuerdo con el procedimiento modificado descrito por Kim y Chung y
que está constituido por la ligadura de dos (L5-L6)
de los tres nervios raquídeos que forman el nervio ciático (Pain
50:355-363, 1992).
Para evaluar el dolor neuropático, el desarrollo
de alodinia mecánica se midió calculando la media de los umbrales
de percepción del dolor en las patas de los animales en respuesta a
estímulos mecánicos, siguiendo el procedimiento descrito por
Chaplan y col. (Journal Neurosci. Method. 53:55-63,
1964).
En el primer grupo de experimentos se han
llevado a cabo las medidas antes y 14 días después de la ligadura
del nervio raquídeo (CCI). En el segundo grupo de experimentos se
han evaluado los mismos parámetros antes y 14 días después de la
ligadura del nervio raquídeo (SNL). En ambos grupos el umbral de
alodinia mecánico se ha medido antes (pretratamiento) y 0,5, 1, 2,
4 y 6 horas después del tratamiento por vía oral con el compuesto
de fórmula (I) a dosis de 3, 30 y 300 mg/kg.
El compuesto de fórmula (I) ha reducido en un
modo dependiente de la dosis la alodinia mecánica tanto en el
modelo CCI como en el modelo SNL de dolor neuropático; se ha
encontrado ya un efecto antialodínico estadísticamente
significativo empezando por la dosis inferior de 3 mg/kg en ambos
modelos. Este efecto se ha detectado hasta 6 horas después del
tratamiento.
Estos datos confirman que el compuesto de
fórmula (I), que causa una marcada reducción en la alodinia
neuropática inducida por CCI y SNL, puede ser eficaz en el control
del dolor neuropático.
Claims (6)
1. Un derivado isoxazólico de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de dolor
neuropático.
2. Una composición para usar en el tratamiento
de dolor neuropático; la composición comprende, como compuesto
activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se define en la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un derivado isoxazólico de fórmula
(I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de dolor
neuropático.
4. Uso de una composición en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático; la
composición comprende, como compuesto activo, el compuesto de
fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
5. Unidad de envase que comprende una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 junto
con las instrucciones de uso de dicho compuesto en el tratamiento
de dolor neuropático.
6. Composición farmacéutica que comprende, como
agente activo, el compuesto de fórmula (I) tal como se define en la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
combinación con al menos otro compuesto eficaz en el tratamiento
del dolor neuropático y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
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