ES2635353T3

ES2635353T3 - Formas de dosificación y usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina

Info

Publication number: ES2635353T3
Application number: ES14743570.5T
Authority: ES
Inventors: H. Ralph Snodgrass; Allen E. CATO; Jack S. HICKLIN
Original assignee: Vistagen Therapeutics Inc
Current assignee: Vistagen Therapeutics Inc
Priority date: 2013-01-22
Filing date: 2014-01-22
Publication date: 2017-10-03
Anticipated expiration: 2034-01-22
Also published as: KR102335919B1; CN113116877A; US9993453B2; DK2948140T3; WO2014116739A1; KR20210149905A; CN112933073A; JP2020183400A; CA3216579A1; IL240090A0; CA2898619C; NZ710121A; US20190133984A1; JP6436913B2; MX2015009277A; HRP20192189T1; US9993450B2; AU2014209466B2; CN105073108A; EP3598971A1

Abstract

L-4-cloroquinurenina para uso en un método de tratamiento de la depresión, mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de L-4-cloroquinurenina a un paciente.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Formas de dosificacion y usos terapeuticos de la L-4-cloroquinurenina Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud de patente provisional estadounidense numero de serie 61/849.191, depositada el 22 de enero de 2013 y titulada "Formas de dosificacion y usos terapeuticos de la L-4- cloroquinurenina".

Declaracion concerniente a la investigacion de patrocinio federal

Los datos presentados en esta solicitud estaban respaldados al menos en parte por la Concesion Numero 2R44DA018515-02 de los Institutos Nacionales de la Salud de los EE.UU.. El gobierno ostenta ciertos derechos en la invencion.

Campo de la invencion

La presente invencion se relaciona con composiciones de L-4-cloroquinurenina (L-4-Cl-KYN) en forma de dosis unitaria y con los compuestos para uso de estas composiciones para el tratamiento de afecciones neurologicas.

Antecedentes de la invencion

El acido glutamico es un importante neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central de los mairnferos y se halla implicado en la regulacion de varias rutas diferentes. Se han descrito asociaciones entre un excesivo acido glutamico endogeno y diversos trastornos neurologicos, tanto agudos como cronicos, tales como isquemia cerebral, epilepsia, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

Se sabe que la transmision glutamatergica hiperactiva a traves de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDA-R) desempena un papel clave en varias afecciones neurologicas, tales como el dolor neuropatico, por ejemplo. Sin embargo, los antagonistas de NMDA-R de accion directa producen una serie de efectos colaterales, tales como psicosis, que han limitado su utilidad terapeutica. Tambien se puede conseguir el antagonismo de los NMDA-R por bloqueo de un sitio modulador sobre el NMDA-R, conocido como el sitio coagonista glicina B (GlyB). (La Referencia 8, y las citas a esta referencia y las otras citadas de este modo, son presentadas mas adelante). Cuando se comparan con los antagonistas de NMDA-R clasicos, los antagonistas de GlyB tienen un perfil de seguridad mucho mejor y no causan los efectos colaterales adversos que van asociados a los antagonistas de NMDA-R "clasicos". (Referencias 1,6 y 10).

Los antagonistas de GlyB tambien han mostrado reducir la hiperalgesia y la alodinia en modelos de dolor neuropatico ex vivo y en animales, y tienen menos efectos colaterales que los antagonistas de NMDA-R clasicos, lo que hace de ellos una alternativa mas segura como analgesicos potenciales. Vease, por ejemplo, la Referencia 2.

Uno de los antagonistas de GlyB mas potentes y espedficos actualmente conocidos es el acido 7-cloroquinurenico (7-Cl-KYNA), que es un analogo clorado sintetico de un neuromodulador endogeno, el acido quinurenico. El acido 7- cloroquinurenico ha mostrado prevenir el dano neuronal excitotoxico e isquemico, pero al igual que la mayona de los antagonistas de GlyB no atraviesa la barrera hematoencefalica. Por lo tanto, su uso clmico es limitado. (Referencias 4 y 9).

Por el contrario, la L-4-cloroquinurenina, un profarmaco del acido 7-cloroquinurenico, entra facilmente en el sistema nervioso central (SNC) tras su administracion. (Referencias 3, 5, 11 y 12). La L-4-cloroquinurenina se convierte eficientemente en acido 7-cloroquinurenico en astrocitos activados, (Referencia 5) y los niveles cerebrales de acido 7-cloroquinurenico aumentan en sitios de lesion neuronal o de agresion excitotoxica como resultado de la activacion de los astrocitos. (Referencia 5) Se describe la actividad y el metabolismo de la L-4-cloroquinurenina en pruebas con animales, por ejemplo, en Wu H. et al. (European Journal of Pharmacology 390 (2000) 267-274), Lee S. et al. (Neuroscience Letters 304 (2001) 185-188), Guidetti P. et al. (Experimental Neurology 163 (1) (2000) 123-130), Linderholm K. L. et al. (Neuropharmacology 53 (2007) 918-924) y Wu H. et al. (European Journal of Pharmacology 319 (1997) 13-20).

En estudios preclmicos, la L-4-cloroquinurenina ha mostrado actividad anticonvulsiva en ratas. (Referencia 11). Tambien se vio que el compuesto aumenta la velocidad de descarga y la actividad de descarga en estallido de las neuronas dopaminergicas en los cerebros de ratas. (Referencia 7).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Se describieron metodos para la smtesis de una clase de derivados de quinureninas 4,6-disubstituidos, incluyendo la L-4-cloroquinurenina, y su uso como antagonistas del receptor de NMDA en la Patente Estadounidense N° 5.547.991 de Palfreyman et al. (1996). Tambien se describieron composiciones farmaceuticas que conteman estos compuestos y su uso terapeutico. El documento US 2011/306674 describe una combinacion farmaceutica consistente en un antagonista de NMDA y un compuesto de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol para el tratamiento del dolor.

Resumen de la invencion

En las reivindicaciones, se exponen la invencion y diversas realizaciones.

Sin limitar lo anterior, en un aspecto preferido, la invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que consisten, por unidad de dosis, esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de aproximadamente 360,

1.080 o 1.440 mg, junto con ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como soportes y excipientes. Otro aspecto de la invencion conlleva la administracion de cantidades terapeuticamente efectivas de estos compuestos para tratar afecciones, trastornos y enfermedades segun se especifica en las reivindicaciones.

Otro aspecto de la invencion se relaciona con protocolos de dosificacion para las composiciones de la invencion, tales como la administracion de una dosis diaria de 1 a aproximadamente 14 o de 1 a aproximadamente 30 dfas, mas preferiblemente de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 dfas, y mas preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 dfas.

Otro aspecto preferido de la invencion se relaciona con composiciones para uso en el tratamiento de la depresion por administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de L-4-cloroquinurenina.

En otro aspecto, la invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas para uso en metodos terapeuticos de administracion de L-4-cloroquinurenina en una cantidad que produce niveles plasmaticos de acido 7- cloroquinurenico como se especifica en las reivindicaciones. Un aspecto preferido de la invencion se relaciona con la administracion de L-4-cloroquinurenina a una dosis suficiente para producir niveles plasmaticos de acido 7- cloroquinurenico de aproximadamente 15 ng/ml a 550 ng/ml.

Otro aspecto de la invencion se relaciona con un producto farmaceutico de combinacion y con metodos asociados que comprenden formulaciones que incluyen L-DOPA y la composicion farmaceutica de L-4-cloroquinurenina descrita en esta solicitud, y con su coadministracion, ya sea simultanea o secuencialmente, a las dosificaciones descritas en la solicitud para reducir las disquinesias asociadas a la L-DOPA, como se especifica en las reivindicaciones.

Breve descripcion de los dibujos

Las siguientes figuras, que se describen a continuacion, ilustran realizaciones ejemplares segun la divulgacion. Las figuras no estan necesariamente a escala, y se pueden mostrar ciertas caractensticas y ciertas vistas de las figuras de una manera exagerada en cuanto a escala o en cuanto a esquema por razones de claridad y concision.

La Fig. 1 representa las concentraciones plasmaticas medias (n = 12 o 13) de la L-4-cloroquinurenina los dfas 1 y 14 tras la administracion oral de dosis de L-4-cloroquinurenina una vez al dfa.

La Fig. 2 representa las concentraciones plasmaticas medias (n = 12 o 13) del acido 7-cloroquinurenico los dfas 1 y 14 tras la administracion oral de dosis de L-4-cloroquinurenina una vez al dfa.

Descripcion detallada de la invencion

Se describe la invencion a continuacion, haciendo referencia a realizaciones ilustrativas detalladas. Resultara evidente que la invencion puede ser llevada a cabo en una amplia variedad de formas, algunas de las cuales pueden ser bastante diferentes de las de las realizaciones desveladas. Por consiguiente, los detalles estructurales y funcionales espedficos que se desvelan a continuacion son meramente representativos y no limitan el alcance de la invencion.

En un trabajo respaldado por una subvencion de los Institutos Nacionales de la Salud, se vio que la L-4- cloroquinurenina (tambien conocida como VistaGen AV-101) tema potentes acciones antihiperalgesicas en tres modelos animales de inflamacion de tejidos perifericos y lesion de nervios sin evidencia de efectos colaterales. En general, en los modelos animales, la L-4-cloroquinurenina era bien tolerada y no produda seguridad o toxicidad a las dosis que producen efectos antihiperalgesicos en los modelos animales.

La presente invencion se basa en los hallazgos clmicos de los inventores de que ciertas dosis de L-4-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

cloroquinurenina son ciertamente seguras y tolerables en humanos sin efectos colaterales substanciales o cualquier efecto adverso significativo. Ademas, se vio de manera sorprendente que, a dichas dosificaciones, los sujetos refenan alivio del dolor neuropatico, concretamente del dolor por hiperalgesia. El compuesto es un antihiperalgesico. Tambien se vio de manera sorprendente que un numero substancial de sujetos en el estudio clmico refenan sensaciones positivas de "bienestar" por la administracion de L-4-cloroquinurenina, un indicador de actividad antidepresiva, mientras que los controles con placebo no lo refirieron.

La presente invencion describe composiciones para tratar la depresion.

Definiciones:

"Consistente esencialmente en" una cantidad especificada de un principio farmaceuticamente activo significa que no hay ninguna cantidad adicional de ese principio. No se excluye la presencia de otros ingredientes, por ejemplo, excipientes y/o lubricantes, y similares, o diferentes principios farmaceuticamente activos en combinacion. Por ejemplo, se contempla expresamente la combinacion de L-DOPA con 4-cloroquinurenina, al igual que otras composiciones y metodos para su administracion que incluyen 4-cloroquinurenina mas otro principio activo y que se dan simultanea o secuencialmente, pero en un marco temporal en el que tienen substancialmente el mismo efecto terapeutico que si se hubieran administrado en un solo producto farmaceutico de combinacion.

"Unidad de dosis farmaceutica", "unidad de dosis" o "forma de unidad de dosis" significa una unica dosis de L-4- cloroquinurenina, la cual es capaz de ser administrada a un sujeto y que puede ser facilmente manipulada y envasada, permaneciendo como una unidad de dosis ffsica y qmmicamente estable.

"Terapeuticamente efectiva" significa que la cantidad de L-4-cloroquinurenina administrada y convertida en acido 7- cloroquinurenico actua para regular a menos la transmision de senal mediada por NMDA-R que es suficiente para producir una mejona clmica en la funcion neurologica, tal como un aumento en las sensaciones de bienestar.

"Sin efectos adversos significativos" significa que substancialmente todos los pacientes a quienes se administra L-4- cloroquinurenina no tendran mas que un episodio adverso "leve" segun define la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. La FDA define un "episodio adverso leve" como un episodio que es facilmente tolerado por el sujeto, que causa una incomodidad minima y que no interfiere con las actividades cotidianas. Por el contrario, un "episodio adverso moderado" es un episodio que causa la suficiente incomodidad como para interferir con las actividades cotidianas normales.

Composiciones farmaceuticas:

Se ha sintetizado la L-4-cloroquinurenina por los metodos de Palfreyman et al., Patente Estadounidense N° 5.547.991. Tambien se han reportado procedimientos de smtesis mas recientes en la literatura medica, tal como Salituro et al., "Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor, J. Med. Chem. 1994; 37-334, 336. La L-4-cloroquinurenina puede tambien ser adquirida comercialmente de varias fuentes, incluyendo BOC Sciences (Shirley, NY, EE.UU.) y Advanced Technology & Industrial Co., Ltd. (Hong Kong, China). Cambridge Major Laboratories (Germantown, WI, EE.UU.) fabrico la L-4-cloroquinurenina usada en el estudio clmico que se discute en esta solicitud de patente.

Una realizacion preferida de la invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden una unidad de dosis de una cantidad terapeuticamente efectiva de L-4-cloroquinurenina que se formula para administracion oral, junto con soportes y excipientes farmaceuticamente aceptables.

Una composicion farmaceutica de la invencion puede ser formulada en cualquier forma farmaceutica que contenga L-4-cloroquinurenina segun la invencion y que produzca un nivel en el plasma sangumeo de acido 7- cloroquinurenico como se describe en esta solicitud. Se contempla que las dosificaciones exactas de L-4- cloroquinurenina que se han de administrar dentro de los rangos descritos para la presente invencion deben ser seguras y efectivas, y que produzcan niveles plasmaticos de acido 7-cloroquinurenico resultantes de la administracion de L-4-cloroquinurenina como se describe en esta solicitud de patente en la Fig. 2 y en otros lugares. Por lo tanto, se contemplan expresamente rangos plasmaticos de acido 7-cloroquinurenico de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 65 ng/ml, de aproximadamente 65 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml y de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 550 ng/ml. Tambien se contempla que la formulacion de unidad de dosis de la presente invencion pueda ser administrada una o mas veces al dfa, con objeto de prolongar el penodo de tiempo en el que los niveles de 4-cloroquinurenina se elevan a una cantidad terapeuticamente efectiva de acido 7- cloroquinurenico.

Las composiciones farmaceuticas de unidad de dosis de L-4-cloroquinurenina para administracion oral preferiblemente contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.800 mg, mas preferiblemente de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

aproximadamente 260 mg a aproximadamente 1.540 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 260 mg a aproximadamente 460 mg, de aproximadamente 310 mg a aproximadamente 410 mg, de aproximadamente 980 mg a aproximadamente 1.180 mg, de aproximadamente 1.030 mg a aproximadamente 1.130 mg, de aproximadamente 1.340 a aproximadamente 1.540 mg, de aproximadamente 1.390 mg a aproximadamente 1.490 mg y mas preferiblemente aproximadamente 360, 1.080 o 1.440 mg.

Se contempla que los regfmenes de dosificacion para las composiciones de la presente invencion sean terapeuticamente efectivos. Aunque se contempla un regimen de dosificacion diario, como se ha descrito anteriormente, este sena preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 dfas, incluyendo regfmenes de dosificacion mas cortos y mas largos segun lo determine el medico de un paciente. En particular, se contemplan expresamente regfmenes de dosificacion de aproximadamente 7 a aproximadamente 24 dfas, y de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 dfas.

Un aspecto preferido de la presente invencion se relaciona con la administracion de 4-cloroquinurenina conjuntamente con L-DOPA para reducir la disquinesia asociada a las dosis de mantenimiento (tfpicamente determinadas de manera empmca para cada paciente por el medico) de L-DOPA, o para reducir la dosis minima efectiva de L-DOPA, retrasando asf la aparicion y/o reduciendo la severidad de la disquinesia. Las composiciones farmaceuticas segun la presente invencion pueden ser administradas en combinacion con L-DOPA, al mismo tiempo o lo suficientemente cerca en el tiempo como para mejorar los efectos colaterales de la administracion de L-DOPA. Los protocolos para la administracion de L-DOPA son bien conocidos, como lo son las disquinesias asociadas. Vease, por ejemplo, Tambasco, N. et al., "Clinical Aspects and Management of Levodopa-Induces Dyskinesia", Parkinson's Disease 2012, Artfculo ID 745947, doi:10.1155/2012/745947.

La composicion farmaceutica segun la presente invencion puede ser, por ejemplo, una tableta, una capsula, una suspension lfquida, una solucion solida, un gel blando, un inyectable, una preparacion topica o transdermica, un supositorio y una preparacion para administracion nasal. Adicionalmente, una composicion farmaceutica de la presente invencion puede tambien ser una forma de liberacion modificada, tal como, aunque sin limitacion, una forma de liberacion bimodal o prolongada.

En general, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden ser preparadas por metodos convencionales conocidos en la tecnica de las formulaciones farmaceuticas. Por ejemplo, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). En una forma de dosificacion solida, se puede mezclar L-4-cloroquinurenina con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicalcico, o (a) cargas o expansores, tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico; (b) ligantes, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, almidon, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma de acacia; (c) humectantes, tales como, por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o de tapioca, acido algmico, croscarmelosa sodio, silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) retardadores de solucion, tales como, por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorcion, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes hidratantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetflico y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares; (h) adsorbentes, tales como, por ejemplo, caolm y bentonita, e (i) lubricantes, tales como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, o sus mezclas. En el caso de las capsulas, de las tabletas y de las pfldoras, las formas de dosificacion pueden tambien incluir agentes tamponantes.

Tambien se pueden usar adyuvantes farmaceuticamente aceptables conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica en las composiciones farmaceuticas de la invencion. Estos incluyen, aunque sin limitacion, agentes conservantes, hidratantes, suspensores, edulcorantes, saborizantes, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede asegurar la prevencion de la accion de los microorganismos mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, acido sorbico y similares. Puede ser tambien deseable incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio y similares. Si se desea, una composicion farmaceutica de la invencion puede tambien contener cantidades menores de substancias auxiliares, tales como agentes hidratantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, antioxidantes y similares, tales como, por ejemplo, acido cftrico, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.

Se pueden preparar formas de dosificacion solidas como las antes descritas con revestimientos y envueltas, tales como revestimientos entericos y otros bien conocidos en la tecnica. Pueden contener agentes opacificantes, y pueden tambien ser de una composicion tal que liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de un modo retardado. Son ejemplos no limitantes de composiciones embebidas que pueden ser usadas substancias polimericas y ceras. Los compuestos activos pueden estar tambien en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes antes mencionados.

Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, tales como, por

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, esteres de polioxietilensorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas substancias, y similares.

Las composiciones para administracion rectal son, por ejemplo, supositorios, que pueden ser preparados mezclando la sal de sodio de genistema cristalina dihidrato segun la invencion con, por ejemplo, excipientes o soportes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que puede ser solida a temperatures ordinarias, pero que puede ser lfquida a la temperatura corporal y, por lo tanto, fundirse mientras esta en una cavidad corporal adecuada y liberar el componente activo en ella.

Estudio clmico:

Se realizo un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de un solo sitio y de Fase 1b que implicaba multiples dosis orales de AV-101 en varones y mujeres sanas. Se distribuyo aleatoriamente a los sujetos en una de tres cohortes (360, 1.080 y 1.440 mg) y recibieron una dosis oral diaria durante 14 dfas consecutivos. Cada cohorte inclrna originalmente a 12 sujetos con farmaco activo y 4 sujetos con placebo. Se valoraron la seguridad, la farmacocinetica (FC), la tolerabilidad del tratamiento y el efecto antihiperalgesico de AV-101 sobre la hiperalgesia inducida con capsaicina.

Se derivaron los siguientes parametros FC a partir de los perfiles de concentracion plasmatica frente al tiempo para determinar el perfil FC con una sola dosis y con multiples dosis de AV-101 (L-4-cloroquinurenina) y el metabolito activo, el acido 7-cloroquinurenico: Concentracion maxima (Cmax), Semivida de eliminacion terminal (t1/2), Tiempo hasta la concentracion maxima (Tmax), Area bajo la curva de la concentracion del farmaco del estudio en plasma frente al tiempo desde el Tiempo 0 hasta el tiempo de la ultima concentracion medible (AUC0-t) y Area bajo la curva de la concentracion del farmaco del estudio en plasma frente al tiempo desde el Tiempo 0 extrapolada hasta el infinito (AUC0-<»).

Se recogio sangre en tubos Vacutainer con heparina litio de 6 ml. Se centrifugaron las muestras y se separo el plasma de las celulas y se congelo en los 30 minutos siguientes a la centrifugacion. Se pusieron las muestras centrifugadas sobre hielo hasta colocarlas en el congelador. Se almacenaron las muestras de plasma congeladas a aproximadamente -20°C hasta su envfo a un contratista para su analisis.

Se recogieron muestras basales (0 minutos) antes de administrar el farmaco el Dfa 1 y el Dfa 14. Se recogieron entonces muestras a las 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas tras la dosificacion el Dfa 1 y el Dfa 14.

Se uso un ensayo de cromatograffa lfquida con espectrometna de masas en tandem para la determinacion del acido 7-cloroquinurenico y la L-4-cloroquinurenina en el plasma humano. El rango de la curva patron era de 2,00 a 1.000 ng/ml para el acido 7-cloroquinurenico, con un lfmite inferior de cuantificacion de 2,00 ng/ml. El rango de la curva patron era de 0,05 a 50 |ig/ml para la L-4-Cl-KYN, con un lfmite inferior de cuantificacion de 0,05 |ig/ml. Ambos ensayos usaron un volumen de muestra de plasma de 50,0 |il.

Se caracterizo por completo la FC de AV-101 en todo el rango de dosis del estudio. Los perfiles de concentracion plasmatica-tiempo obtenidos para la L-4-cloroquinurenina y el acido 7-cloroquinurenico tras la administracion de una sola dosis y de multiples dosis orales una vez al dfa de 360, 1.080 o 1.440 mg eran consistentes con la rapida absorcion de la dosis oral y la eliminacion de primer orden de ambos analitos, con evidencia de cinetica de multiples compartimentos, en particular para el metabolito acido 7-cloroquinurenico. Los valores medios de Tmax para la L-4- cloroquinurenina aumentaron al aumentar el nivel de dosis, alcanzando casi 2 horas para el grupo de la dosis mas alta. Los valores medios de t1/2 eran bastante consistentes en todas las dosis, yendo de 1,64 a 1,82 horas. Los valores medios de Cmax y AUC0-<» para la L-4-cloroquinurenina parecieron ser aproximadamente lineales con la dosis, aunque no proporcionales. Los valores medios de Cmax el Dfa 1 iban de 27,7 |ig/ml tras la dosis de 360 mg a 64,4 |ig/ml tras la dosis de 1.440 mg. Los valores medios de AUC0-t el Dfa 1 iban de 64 |igh/ml tras la dosis mas baja a 196 |igh/ml tras la dosis de 1.440 mg. Los valores medios de Cmax y AUC0-t eran la mayona de las veces ligeramente inferiores el Dfa 14 a los del Dfa 1.

En general, como se espera para un metabolito, las concentraciones maximas de acido 7-cloroquinurenico se produdan al mismo tiempo o despues que las de la L-4-cloroquinurenina, con valores medios de Tmax de 1,67 a 2,34 horas. Se muestra esto en las Figs. 1 y 2. Los valores medios de t1/2, que iban de 2,52 a 3,23 horas, eran ligeramente mas variables a traves de las dosis que los de la L-4-cloroquinurenina. Los valores medios de t1/2 no paredan estar relacionados con la dosis. Los valores medios de Cmax y AUC0-t del acido 7-cloroquinurenico tambien paredan ser aproximadamente lineales con la dosis. Los valores medios de Cmax el Dfa 1 iban de 42,7 ng/ml tras la dosis de 360 mg a 314 ng/ml tras la dosis de 1.440 mg. Los valores medios de AUC0-t el Dfa 1 iban de 156 ngh/ml tras la dosis mas baja a 985 ngh/ml tras la dosis de 1.440 mg. De forma similar al compuesto parental, los valores medios de Cmax y AUC0-t para el acido 7-cloroquinurenico eran generalmente ligeramente inferiores el Dfa 14 a los del Dfa 1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo de referencia 1: Efecto antihiperalgesico de L-4-cloroquinurenina sobre la hiperalgesia inducida por capsaicina.

El Dfa 1 y el Dfa 14 del estudio clmico, se inyectaron dos inyecciones intradermicas de 250 |ig de capsaicina secuencialmente en la cara volar de antebrazos alternos para producir ardor, hiperalgesia secundaria y una erupcion. Se preparo la capsaicina USP (Farmacopea de los Estados Unidos) segun el procedimiento estandar del sitio y se disolvio en ciclodextrina al 20% a una concentracion de 10 mg/ml.

Se administro la primera inyeccion de capsaicina en un antebrazo 1 hora despues de la administracion oral de AV- 101 o placebo, y se administro la segunda inyeccion de capsaicina en el otro antebrazo 2 horas despues de la administracion de AV-101 o placebo. El estudio neurosensorial comenzo inmediatamente en cada inyeccion de capsaicina. Se hicieron las valoraciones de dolor seriadas usando una escala analoga visual (EAV) de 100 mm en la preinyeccion y a los 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos despues de cada inyeccion de capsaicina. El examinador pidio al sujeto que valorara la intensidad usando la EAV del dolor espontaneo y del dolor provocado por la aplicacion de un pelo 5,18 von Frey, sonda de 40°C y suaves golpes con un cepillo de espuma de 1 pulgada. La EAV consistfa en una lmea de 100 mm con "sin dolor" escrito en el extremo de los 0 mm y el "peor dolor imaginable" escrito en el extremo de los 100 mm. La distancia en milfmetros proporcionaba la medicion del dolor.

Se determinaron los lfmites del area hiperalgesica para un pelo 5,18 von Frey moviendo desde un area de la piel que no produda dolor tangencialmente hacia el centro del area dolorosa en un radio progresivamente mas proximo hasta que el sujeto refirio dolor o sensibilidad. Se hicieron al menos ocho determinaciones de los lfmites del area hiperalgesica usando las mismas valoraciones y comenzando en diferentes angulos. Ademas, se pidio a los sujetos que valoraran la intensidad del dolor de un estimulo de calor de 45°C durante 1 minuto (breve estimulacion termica) aplicado al muslo anterior a las 4,5 horas (+5 minutos) despues de la administracion del farmaco del estudio, y luego cada 30 minutos (+5 minutos) hasta las 6 horas despues de la administracion del farmaco del estudio. Se aplico una sonda de temperatura radiante para fijar la temperatura de la piel a 36°C durante las valoraciones del dolor. Los sujetos utilizaron la EAV para todas las valoraciones del dolor.

Todos los puntos temporales de valoracion del estudio fueron anclados en el Tiempo 0, el tiempo de la administracion del farmaco del estudio. Para la inyeccion de capsaicina a 1 hora tras la dosificacion, el intervalo de valoracion (es decir, el tiempo tras la dosificacion del farmaco del estudio) era de 60 a 120 minutos, durante los cuales se hicieron las valoraciones a aproximadamente 60, 65, 70 y 75 minutos y luego cada 15 minutos hasta el punto de tiempo de los 120 minutos (es decir, 0, 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos tras la inyeccion de capsaicina). Se administro la segunda inyeccion de capsaicina aproximadamente 2 horas despues de la dosificacion del material de la prueba clmica (MPC), y el intervalo de valoracion (es decir, el tiempo tras la dosificacion del MPC) era de 120 a 180 minutos. Las valoraciones de dolor seriadas siguieron el mismo esquema, como se describe tras la primera inyeccion de capsaicina.

El criterio de valoracion primario de la eficacia era la respuesta analgesica al dolor espontaneo a cada nivel de dosis de AV-101 de 120 a 180 minutos despues de la dosificacion el Dfa 14. No hubo cambios significativos en el area bajo la curva del dolor-tiempo (AUPC) para la valoracion del dolor espontaneo entre los grupos de tratamiento y de placebo. De igual modo, no hubo cambios significativos entre los grupos de tratamiento y de placebo para cualquiera de los criterios de valoracion secundarios de la eficacia (AUPC para el dolor espontaneo para el intervalo de tiempo de 120 a 180 minutos tras la dosificacion el Dfa 1; y AUPC para el dolor espontaneo, el dolor provocado por el pelo de von Frey y el dolor provocado por la sonda a 40°C para el intervalo de tiempo de 60 a 180 minutos tras la dosificacion los Dfas 1 y 14). Sin embargo, los presentes inventores vieron una disminucion consistente en las medias de los mmimos cuadrados del AUPC para el dolor de alodinia, el dolor de hiperalgesia mecanica y el dolor de hiperalgesia por calor entre los sujetos que recibieron 1.080 mg de AV-101 (Cohorte 2) y los sujetos que recibieron placebo. Estos datos son mostrados en la Tabla 1.

Tabla 1: Puntuaciones de la evaluacion del dolor

Alogesia por calor

placebo

1.080 mg

Alogesia mecanica

placebo

1.080 mg

Dolor por alodinia (cepillo de espuma) placebo

n: Dolor max. DM Desv. est.

4: 84,75 5,74

13: 78,85 16,22

n: Dolor max. DM Desv. est.

4: 79,75 7,93

13: 66,23 25,60

n: Dolor max. DM Desv. est.

4: 79,50 9,68

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

1.080 mg: 13 70,92 21,63

Dolor espontaneo: n Dolor max. DM Desv. est.

placebo: 4 77,00 10,23

1.080 mg: 13 75,08 23,33

Ejemplo 2: Actividad antidepresiva de la L-4-cloroquinurenina

Los presentes inventores tambien vieron sorprendentemente una actividad potenciadora del humor o antidepresiva de la L-4-cloroquinurenina. En el estudio clmico descrito en esta solicitud, 5 de 26 sujetos (en contraste con cero sujetos en el grupo del placebo) refirieron afirmativamente sensaciones de bienestar. Esto es consistente con informes de que el sistema glutamatergico contribuye a la fisiopatologfa de la depresion y de que el estres puede inducir cambios en los receptores de NMDA. Vease, por ejemplo, Calabrese et al., "Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment", PLoS ONE 2012, 7(5): e37916. doi:10,1371/journal.pone,0037916.

Resumiendo, la invencion descrita en esta solicitud se relaciona, en general, con formas de dosificacion de L-4- cloroquinurenina y con metodos de tratamiento de afecciones neurologicas caracterizadas por una transmision glutamatergica hiperactiva mediada por los receptores de N-metil-D-aspartato, como se ha descrito anteriormente. Aunque ciertas realizaciones ejemplares han sido descritas con detalle en lo que antecede y se muestran en las figuras de dibujos acompanantes, hay que entender que dichas realizaciones son meramente ilustrativas y no restrictivas de la amplia invencion. En particular, se ha de reconocer que las ensenanzas de la invencion se aplican a una amplia variedad de enfermedades. Los expertos en la tecnica reconoceran que se pueden hacer diversas modificaciones en las realizaciones ilustradas y en otras realizaciones de la invencion antes descrita, sin desviarse de su amplio alcance inventivo. Por lo tanto, se entendera que la invencion no se limita a las realizaciones o disposiciones particulares desveladas, sino que mas bien pretende cubrir cualquier cambio, adaptacion o modificacion que se encuentre dentro del alcance y del espmtu de la invencion tal como queda definida por las reivindicaciones adjuntas.

Referencias:

Se mencionan los siguientes artfculos de revistas en esta solicitud:

(1) Carter AJ. Glycine antagonist: Regulation of the NMDA receptor channel complex by the strychnine- insensitive glycine site. Drugs Future 1992;17:595-613.

(2) Catarzi et al., Competitive Gly/NMDA receptor antagonists, Curr. Top. Med. Chem. 2006;6(8):809-21.

(3) Hokari M, Wu H-Q, Schwarcz R, Smith QR. Facilitated brain uptake of 4-chlorokynurenine and conversion to 7- chlorokynurenic acid. Neuroreport 1996;8(1):15-18.

(4) Kemp JA, Foster AC, Leeson PD, Priestley T, Tridgett R, Iversen LL,et al. 7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex. Proc Natl Acads Sci U.S.A. 1988;85(17):6547-6550.

(5) Lee S-C, Schwarcz R. Excitotoxic injury stimulates pro-drug-induced 7-chlorokynurenate formation in the rat striatum in vivo. Neuroscience Lett 2001;304(3):185-188.

(6) Leeson PD, Iversen LL. The glycine site on the NMDA receptor: Structure-activity relationships and therapeutic potential. J Med Chem 1994;37(24):4053-4067.

(7) Linderholm, et al., Activation of rat ventral tegmental area dopamine neurons by endogenous kynurenic acid: a pharmacological analysis, Neuropharmacology 2007;53(8):918-924.

(8) Parsons CG, Danysz W, Quack G, Hartmann S, Lorenz B, Wollenburg C, et al. Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor: electrophysiological, biochemical and behavioral characterization. J Pharmacol Exp Ther 1997;283(3):1264-1275.

(9) Rao TS, Gray NM, Dappen MS, Cler JA, Mick SJ, Emmett MR, et al. Indole-2-carboxylates, novel antagonists of the N-methyl-D-aspartate (NMDA)-associated glycine recognition sites: in vivo characterization. Neuropharmacol 1993;32(2):139-147.

(10) Rundfeldt C, Wlaz P, Loscher W. Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in the kindling model of epilepsy. Brain Res 1994;653(1-2):125-130.

(11) Wu HQ, Lee SC, Scharfman HE, Schwarcz R. L-4-chlorokynurenine attenuates kainate-induced seizures and lesions in the rat. Exp Neurol 2002;177(1):222-232.

(12) Wu H-Q, Lee S-C, Schwarcz R. Systemic administration of 4-chlorokynurenine prevents quinolinate neurotoxicity in the rat hippocampus. Eur J Pharm 2000;390:267-274.

Claims

REIVINDICACIONES

1. L-4-cloroquinurenina para uso en un metodo de tratamiento de la depresion, mediante administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de L-4-cloroquinurenina a un paciente.

5
2. Composicion farmaceutica que, por unidad de dosis, consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de 50 a 1,800 mg, junto con ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como soportes y excipientes, para uso en un metodo de tratamiento de la depresion por administracion de la composicion a un paciente.

10 3. La composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la depresion segun la reivindicacion 2,

donde la composicion es administrada durante 1 a 30 dfas.
4. La composicion farmaceutica para uso en un metodo de tratamiento de la depresion segun la reivindicacion 2, donde la administracion de la composicion induce o aumenta las sensaciones de bienestar en el paciente.

15
5. Un producto farmaceutico de combinacion que incluye L-DOPA y una composicion farmaceutica que, por unidad de dosis, consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una cantidad de 50 a 1,800 mg, junto con ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como soportes y excipientes.

20 6. Formulacion farmaceutica que, por unidad de dosis, consiste esencialmente en L-4-cloroquinurenina en una

cantidad de 50 a 1,800 mg, junto con ingredientes farmaceuticamente aceptables, tales como soportes y excipientes, para uso en un metodo para reducir las disquinesias asociadas a la L-DOPA, consistente en la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de 7-cloroquinurenina.

imagen1

Figura 1. Concentraciones plasmaticas medias (n = 12 o 13) de L-4- cloroquinurenina los Dias 1 y 14 tras la administracion oral de dosis de AV-101 una vez al dia.

imagen2

Tiempo (h)

Figura 2. Concentraciones plasmaticas medias (n = 12 o 13) de acido 7- cloroquinurenico los Dias 1 y 14 tras la administracion oral de dosis de AV-101 una vez al dia.