KR20230003410A - L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 - Google Patents
L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230003410A KR20230003410A KR1020227044517A KR20227044517A KR20230003410A KR 20230003410 A KR20230003410 A KR 20230003410A KR 1020227044517 A KR1020227044517 A KR 1020227044517A KR 20227044517 A KR20227044517 A KR 20227044517A KR 20230003410 A KR20230003410 A KR 20230003410A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- chlorokynurenine
- pain
- dose
- administration
- present
- Prior art date
Links
- HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 31
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 24
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 12
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 12
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 9
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- -1 L-4-chlorokynurenine Chemical class 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical class OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubricants (AREA)
Abstract
L-4-클로로키뉴레닌의 조성물 및 신경학적 기능이상의 치료 방법을 제공한다.
Description
<관련 출원의 상호 참조>
본원은 "L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도(DOSAGE FORMS AND THERAPEUTIC USES OF L-4-CHLOROKYNURENINE)"라는 제목으로 2013년 1월 22일 출원된 미국 가출원 61/849,191호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 전체로서 참조문헌으로 본원에 포함된다.
<국가 지원 연구와 관련된 진술>
본원에 나타낸 데이터는 적어도 부분적으로 미국 국립 보건원으로부터 허가 번호 2R44DA018515-02에 의해 지원되었다. 정부는 본 발명에서 특정한 권리를 갖는다.
<기술 분야>
본 발명은 단위 투여량 형태의 L-4-클로로키뉴레닌(L-4-Cl-KYN) 조성물 및 신경학적 병태의 치료를 위한 이 조성물의 용도에 관한 것이다.
글루탐산은 포유류의 중추 신경계의 주요 흥분성 신경전달물질이고, 여러 상이한 경로의 조절에 관여한다. 지나친 내생적 글루탐산과 뇌경색, 뇌전증, 루게릭병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 급성 및 만성의 다양한 신경학적 장애 사이의 연관성이 보고되었다.
N-메틸-D-아스파트산염(NMDA) 수용체(NMDA-R)를 통한 지나친 글루탐산 전달은 예를 들어 신경병성 통증과 같은 다양한 신경학적 병태에서 주요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 그러나, 직접 작용하는 NMDA-R 길항제는 정신병과 같은 여러 부작용을 발생시키고, 이로 인해 치료적 유용성이 제한되었다. NMDA-R 길항 작용은 글리신 B(GlyB) 공작용제 위치로 알려진, NMDA-R 상의 조절 위치 차단을 통해 또한 달성될 수 있다. (참조문헌 8, 및 이 참조문헌에 대한 인용 및 이러한 방식으로 언급한 다른 것들은 아래에 나타낸다). 전형적인 NMDA-R 길항제와 비교할 때, GlyB 길항제는 훨씬 우수한 안전 프로파일을 갖고 "전형적인" NMDA-R 길항제와 관련된 부정적인 부작용을 발생시키지 않는다. (참조문헌 1, 6 및 10).
GlyB 길항제는 또한 체 외 및 동물 신경병성 통증 모델에서 통각 과민증 및 이질통증을 감소시키는 것으로 나타났고, 전형적인 NMDA-R 길항제보다 적은 부작용을 가져, 잠재적인 진통제로서 더 안전한 대안이 된다. 예를 들어, 참조문헌 2를 참조하기 바란다.
현재 알려진 가장 강력하고 유효한 GlyB 길항제 중의 하나는 내생적 신경조절물질인 키뉴렌산의 합성, 염소화 유사체인 7-클로로키뉴렌산(7-Cl-KYNA)이다. 7-클로로키뉴렌산은 흥분독성 및 허혈성 신경 손상을 방지하는 것으로 나타냈지만 대부분의 GlyB 길항제와 같이 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 따라서, 그 임상 이용은 제한된다. (참조문헌 4 및 9).
반면, 7-클로로키뉴렌산의 전구 약물인 L-4-클로로키뉴레닌은, 투여 후 중추 신경계(CNS)에 용이하게 접근한다. (참조문헌 3, 5, 11 및 12). L-4-클로로키뉴레닌은 활성화된 성상세포 내에서 7-클로로키뉴렌산으로 효율적으로 전환되고, (참조문헌 5) 7-클로로키뉴렌산의 뇌중 농도는 성상세포 활성화의 결과로 신경 손상 또는 흥분독성 손상 위치에서 증가한다. (참조문헌 5)
전임상 시험에서, L-4-클로로키뉴레닌은 쥐에서 항-경련 활성을 나타냈다. (참조문헌 11). 화합물은 또한 쥐의 뇌에서 도파민성 뉴런의 점화 속도 및 방출 점화 활성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. (참조문헌 7).
L-4-클로로키뉴레닌을 포함한 4,6-이치환 키뉴레닌 유도체류의 합성 방법, 및 NMDA 수용체에 대한 길항제로서의 이들의 용도는 팔프레이만(Palfreyman) 등에게 부여된 미국 특허 5,547,991호(1996)에 기술되어 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이들의 치료적 용도 또한 기술되어 있다.
본 발명 및 다양한 실시태양을 본원의 일부를 형성하는 청구항에 나타낸다.
전술한 바를 제한함 없이, 바람직한 측면에서, 본 발명은 담체 및 부형제와 같은 제약학적으로 허용가능한 성분과 함께, 단위 투여량 당 약 360, 1,080 또는 1,440 mg의 양의 L-4-클로로키뉴레닌으로 필수적으로 구성되는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 신경학적 기능이상에 의한 병태, 장애 및 질환의 치료를 위한 치료적 유효량의 이들 화합물의 투여를 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 1 내지 약 14 또는 1 내지 약 30 일, 보다 바람직하게는 약 7 내지 약 24 일, 및 가장 바람직하게는 약 12 내지 약 16 일의 일일 투여량의 투여와 같은, 본 발명의 조성물의 투여 프로토콜에 관한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 측면은 치료적 유효량의 L-4-클로로키뉴레닌의 투여에 의한 우울증의 치료 및 통각 과민증을 포함한 다양한 종류의 통증의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기술한 7-클로로키뉴렌산의 혈장 농도를 생산하는 양의 L-4-클로로키뉴레닌을 투여하는 제약 조성물 및 관련 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 측면은 약 15 ng/mL 내지 550 ng/mL의 범위 내인 7-클로로키뉴렌산의 혈장 농도를 생산하기에 충분한 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌의 투여에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 L-DOPA 및 본원에서 기술한 L-4-클로로키뉴레닌의 제약 조성물을 포함하는 제형을 포함하는 병용 제약품 및 관련 방법, 및 L-DOPA 관련 운동이상을 감소시키기 위한 본원에서 기술한 투여량의 이들의 동시 또는 순차적인 공동-투여에 관한 것이다.
특허 출원 및 간행물을 포함한 본원에서 인용하는 모든 참조문헌은 전체로서 참조문헌으로 포함된다.
본 발명은 다른 동등하게 효과적인 실시태양을 허용하므로, 아래에 나타내고 본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 다음의 도면은, 본원에 따른 예시적인 실시태양을 설명하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다. 도면은 반드시 비율에 맞는 것은 아니고, 도면의 특정한 특징 및 특정한 관점은 명확성 및 간결성을 위해 비율 및 도식에서 과장되어 나타낼 수 있다.
도 1은 일일-일회 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌의 경구 투여 후 1 및 14 일째의 L-4-클로로키뉴레닌의 평균(n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 일일-일회 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌의 경구 투여 후 1 및 14 일째의 7-클로로키뉴렌산의 평균(n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.
도 1은 일일-일회 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌의 경구 투여 후 1 및 14 일째의 L-4-클로로키뉴레닌의 평균(n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.
도 2는 일일-일회 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌의 경구 투여 후 1 및 14 일째의 7-클로로키뉴렌산의 평균(n = 12 또는 13) 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명을 상세한 예시적인 실시태양을 참조하여 아래에서 기술한다. 본 발명은 다양한 형태로 실시될 수 있고, 그 중 일부는 개시된 실시태양과 꽤 상이할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 따라서, 아래에서 개시하는 특정한 구조적, 기능적 세부사항은 예시에 불과하며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
국립 보건원의 허가에 의해 지원되는 연구에서, L-4-클로로키뉴레닌(비스타젠(VistaGen) AV-101으로 또한 알려짐)이 부작용의 징후 없이 말초 조직 염증 및 신경 손상의 세 동물 모델에서 유효한 항 통각 과민 활성 효능을 갖는 것으로 나타났다. 대체로, 동물 모델에서, L-4-클로로키뉴레닌은 잘 받아들여졌고, 동물 모델에서 항 통각 과민 효과를 나타내는 투여량에서 안전성 또는 독성을 나타내지 않았다.
본 발명은 특정한 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌이 상당한 부작용 또는 임의의 현저한 역효과 없이 인간에게 사실 안전하고 받아들여진다는 본 발명자들의 임상적 발견에 기초한다. 또한, 놀랍게도 이러한 투여량에서, 대상이 신경병성 통증, 특히, 통각 과민증 통증의 경감을 보고했다는 것을 발견했다. 본 화합물은 항 통각 과민성이다. 또한 놀랍게도 상당수의 임상 시험 대상이 L-4-클로로키뉴레닌의 투여로부터, 항-우울 활성의 지표인 "행복"한 긍정적 감정을 보고한 반면, 위약 대조군에 의해서는 보고되지 않았다는 것을 발견했다.
본 발명은 다음에 의한 것과 같은 다양한 종류의 신경학적 장애, 신경병(중추 및 말초 모두) 및 기능이상을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다: (a) 화학요법 및 항-바이러스 약제의 결과와 같은 약물 독성 및 손상; (b) 당뇨병, 암, 바이러스 감염, 다발성 경화증, 척추염, 다발성 신경염, 수술, 절단, 뇌전증, 경련, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 및 알츠하이머 병 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체를 통한 지나친 글루탐산 전달을 수반하는 질환 및 병태와 같은 질환 및 신경변성 장애; 및 (c) 우울증 및 다른 정신 장애와 관련된 신경전달물질, 수용체 및 신호전달 경로의 불균형. 신경성 통증, 자발 통증, 이질통증 통각 과민증 통증, 기계적 통각 과민증 통증 및 열 통각 과민증 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통증 치료를 명백하게 고려한다. 또한, 우울증 치료 또한 본 발명의 측면으로 명백하게 고려한다.
정의:
명시된 양의 제약 활성 약제로 "필수적으로 구성되는" 것은 추가적인 양의 그 약제가 없다는 것을 의미한다. 다른 성분, 예를 들어, 부형제 및/또는 윤활제 등, 또는 조합으로 상이한 제약 활성 성분의 존재는 배제되지 않는다. 예를 들어, L-DOPA의 4-클로로키뉴레닌과의 조합 및, 동시 또는 순차적이지만 단일 병용 제약품으로 투여된 것과 같이 실질적으로 동일한 치료 효과를 갖는 시간 프레임으로 주어지는 4-클로로키뉴레닌에 더한 다른 활성 성분을 포함하는 다른 조성물 및 그 투여 방법을 명백하게 고려한다.
"제약학적 단위 투여량", "단위 투여량" 또는 "단위 투여량 형태"는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 투여량인 채로, 대상에 투여될 수 있고, 용이하게 취급 및 포장될 수 있는 단일 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌을 의미한다.
"치료적 유효"는 투여되고 7-클로로키뉴렌산으로 변환되는 L-4-클로로키뉴레닌의 양이, 신경병성 통증의 감소, 또는 행복한 감정의 증가와 같은 신경학적 기능의 임상적 개선을 나타내기에 충분한 NMDA-R 매개된 신호 전달을 하향-조절하는 역할을 하는 것을 의미한다.
"현저한 부작용 없이"는 L-4-클로로키뉴레닌이 투여된 실질적으로 모든 환자가 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 정의된 "약한" 부정적 결과 이상을 갖지 않을 것을 의미한다. FDA는 "약한 부정적 결과"를 최소한의 불편함을 유발하고 일상생활을 방해하지 않으면서 대상에 의해 쉽게 받아들여지는 결과로 정의한다. 반면, "보통 부정적 결과"는 보통의 일상생활을 방해할 정도로 충분히 불편한 결과이다.
제약 조성물:
L-4-클로로키뉴레닌은 미국 특허 5,547,991호, 팔프레이만(Palfreyman) 등의 방법에 의해 합성되어 왔다. 보다 최근의 합성 방법이 또한 문헌 [Salituro et al. "Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor", J. Med. Chem. 1994;37-334,336]과 같은 의학 문헌에 보고되었다. L-4-클로로키뉴레닌은 또한 BOC 사이언시즈(Sciences)(미국 뉴욕주 셜리 소재) 및 어드밴스드 테크놀로지 앤 인더스트리얼 컴퍼니 리미티드(Advanced Technology & Industrial Co., Ltd.)(중국 홍콩 소재)를 포함한 다양한 출처로부터 상업적으로 입수 가능하다. 캠브리지 메이저 라보래토리즈(Cambridge Major Laboratories)(미국 위스콘신주 저먼타운 소재)가 본원에서 기술한 임상 시험에 사용된 L-4-클로로키뉴레닌을 제조했다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 제약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 함께 경구 투여용으로 조제된 치료적 유효량의 L-4-클로로키뉴레닌의 단위 투여형을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명에 따른 L-4-클로로키뉴레닌을 포함하고 본원에 기술한 7-클로로키뉴렌산의 혈장 농도를 생산하는 임의의 제약학적 형태로 만들어질 수 있다. 본 발명에 기술한 범위 내로 투여될 정확한 투여량의 L-4-클로로키뉴레닌은 안전하고 효과적일 것이고, 본원의 도 2 및 다른 부분에 기술한 대로 L-4-클로로키뉴레닌의 투여 결과로 7-클로로키뉴렌산의 혈장 농도를 생산하는 것으로 고려한다. 따라서, 약 15 ng/mL 내지 약 65 ng/m, 약 65 ng/mL 내지 약 300 ng/mL 및 약 300 ng/mL 내지 약 550 ng/mL의 7-클로로키뉴렌산 혈장 범위를 명백히 고려한다. 또한 본 발명의 단위 투여 제형은 4-클로로키뉴레닌 농도가 치료적 유효량의 7-클로로키뉴렌산으로 상승되는 기간을 연장하기 위해, 일일 일회 이상 투여될 수 있는 것으로 고려한다.
경구 투여용 L-4-클로로키뉴레닌의 단위 투여 제약 조성물은 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 1,800 mg, 보다 바람직하게는 약 260 mg 내지 약 1,540 mg, 보다 바람직하게는 약 260 mg 내지 약 460 mg, 약 310 mg 내지 약 410 mg, 약 980 mg 내지 약 1,180 mg, 약 1,030 mg 내지 약 1,130 mg, 약 1,340 내지 약 1,540 mg, 약 1,390 mg 내지 약 1,490 mg 및 가장 바람직하게는 약 360, 1,080 또는 1,440 mg을 포함한다.
본 발명의 조성물의 투여 요법이 치료적으로 유효한 것으로 고려한다. 앞에서 기술한 대로 일일 투여 요법이 고려되지만, 이는 환자의 의사의 결정에 따라 더 짧고 긴 투여 요법을 포함하여 바람직하게는 약 5 내지 약 30 일일 것이다. 특히, 약 7 내지 약 24 일, 및 약 12 내지 약 16 일의 투여 요법을 명백히 고려한다.
본 발명의 바람직한 측면은 L-DOPA의 유지 투여량(통상적으로, 각 환자에 대해 의사에 의해 경험적으로 결정됨)과 관련된 운동이상을 줄이거나; L-DOPA의 최소 유효량을 줄임으로써, 운동이상의 발생을 늦추고/거나 강도를 낮추기 위해 L-DOPA과 함께 4-클로로키뉴레닌을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 동시에 또는 L-DOPA 투여의 부작용을 개선하기에 충분히 가까운 시간의 근접도로, L-DOPA과 병용 투여될 수 있다. L-DOPA의 투여를 위한 프로토콜 및 관련 운동이상은 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Tambasco, N. et al “Clinical Aspects and Management of Levodopa-Induces Dyskinesia,” Parkinson’s Disease 2012, Article ID 745947, doi:10.1155/2012/745947]을 참고하기 바란다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁액, 고용체, 소프트겔, 주사제, 국소, 또는 경피, 또는 좌제 및 비강 전달제일 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 또한 이봉성 또는 연장 방출 형태와 같은 변형 방출 형태 일 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 제약 제제 기술 분야에서 공지된 전통적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 참조문헌으로 본원에 포함된, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참고하기 바란다. 고체 투여형에서, L-4-클로로키뉴레닌은 예를 들어, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 제약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 검 아카시아와 같은 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤과 같은 연석제, (d) 예를 들어, 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 소듐, 규산염 복합체, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 습윤제, (h) 예를 들어, 고령토 및 벤토나이트와 같은 흡착제, 및 (i) 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합될 수 있다. 캡슐제, 정제, 및 알약의 경우, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
제약 제제 기술 분야에서 공지된 제약학적으로 허용가능한 보조제 또한 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착향제, 방향제, 유화제 및 디스펜싱제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 미생물 활동의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등의 포함에 의해 담보될 수 있다. 등장제, 예를 들어, 당, 염화 나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 원하는 경우, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어, 구연산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등과 같은 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 산화방지제, 등과 같은 적은 양의 보조제를 또한 포함할 수 있다.
위에서 기술한 고체 제형은 기술 분야에서 공지된 장용성 코팅 등과 같은 코팅 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 유백제를 포함할 수 있고, 또한 활성 화합물 또는 화합물들을 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출하는 조성의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 비-제한적 예는 고분자 물질 및 밀랍이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
활성 화합물에 더하여 현탁액은, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 본 발명에 따른 결정질 제니스타인 소듐 염 이수화물을, 예를 들어, 상온에서는 고체일 수 있지만 체온에서는 액체일 수 있고, 따라서, 적합한 체강에 있을 때 녹고 그곳에서 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 밀랍과 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
임상 시험:
건강한 남성 및 여성을 대상으로 복수의 경구 투여량의 AV-101을 포함하는 1b 상, 단일-기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-대조, 시험을 수행했다. 대상은 세 코호트(360, 1,080, 및 1,440 mg) 중 하나로 무작위 배정되고 연이은 14 일 동안 일일 경구 투여량을 받았다. 각 코호트는 원래 활성 약제 복용 12 대상 및 위약 복용 4 대상을 포함했다. 안전성, 약리역학(PK), 치료 내성, 및 캡사이신-유도된 통각 과민증에 대한 AV-101의 항 통각 과민 효과를 평가했다.
다음의 PK 파라미터를 혈장 농도 대 시간 프로필로부터 유도하여 AV-101(L-4-클로로키뉴레닌) 및 활성 대사물질인 7-클로로키뉴렌산의 단일-투여 및 복수-투여 PK 프로파일을 평가했다: 최대 농도(Cmax), 최종 소실 반감기(t1/2), 최대 농도까지의 시간(Tmax), 시간 0에서 측정 가능한 최후 농도 시간까지의 혈장 시험 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC0-t) 및 시간 0에서 무한대까지 추정한 혈장 시험 약물 농도 대 시간 곡선 아래의 면적(AUC0-∞).
혈액을 6-mL 리튬 헤파린 배큐테이너(Vacutainer) 튜브에 수집했다. 샘플을 원심분리하고, 혈장을 세포에서 분리하고 원심분리 후 30 분 이내에 냉동했다. 원심분리된 샘플을 냉동실에 둘 때까지 얼음 위에 두었다. 혈장 샘플을 분석을 위해 업자에게 운송할 때까지 약 -20 ℃에서 언 채로 보관했다.
1 일째 및 14 일째에 약물을 투여하기 전에 기본선 샘플(0 분)을 수집했다. 이어서 1 일째 및 14 일째에 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 및 24 시간에 샘플을 수집했다.
직렬 질량 분석기를 갖춘 액체 크로마토그래피를 사용하여 인간 혈장에서 7-클로로키뉴렌산 및 L-4-클로로키뉴레닌을 확인했다. 7-클로로키뉴렌산에 대한 표준 곡선 범위는 2.00 내지 1,000 ng/mL이고, 정량화 하한은 2.00 ng/mL였다. L-4-Cl-KYN에 대한 표준 곡선 범위는 0.05 내지 50 ㎍/mL이고 정량화 하한은 0.05 ㎍/mL였다. 모든 분석기는 50.0 μL의 혈장 샘플 부피를 사용했다.
시험에서의 투여량 범위에 걸쳐 AV-101의 PK를 완전히 특징지었다. 단일 및 복수의, 360, 1,080, 또는 1,440 mg의 일일 일회 경구 투여량을 투여한 후 L-4-클로로키뉴레닌 및 7-클로로키뉴렌산에 대해 얻어진 혈장 농도-시간 프로파일은 구강 투여량의 빠른 흡수 및 두 분석물의 1차 소실과 일치하여, 특히 대사물질 7-클로로키뉴렌산에 대한 다구획 동역학(multicompartment kinetics)을 시사했다. 평균 L-4-클로로키뉴레닌 Tmax 값은 투여량이 증가함에 따라 증가했고, 최고 투여량군의 경우 거의 2 시간에 달했다. 평균 t1/2 값은 1.64 내지 1.82 시간 범위로, 투여량에 걸쳐 대체로 일관적이었다. 평균 L-4-클로로키뉴레닌 Cmax 및 AUC0-∞ 값은 투여량에 비례하지는 않지만 대략적으로 선형으로 나타났다. 1 일째의 평균 Cmax 값은 360-mg 투여 후 27.7 ㎍/mL에서 1,440-mg 투여 후 64.4 ㎍/mL까지의 범위였다. 1 일째의 평균 AUC0-t 값은 최저량 투여 후 64 ㎍·h/mL에서 1,440-mg 투여 후 196 ㎍·h/mL까지의 범위였다. 대부분의 시간 동안 평균 Cmax 및 AUC0-t 값은 1 일째보다 14 일째에 약간 낮았다.
전반적으로, 대사물질인 7-클로로키뉴렌산에 대해 예상대로 최대 농도는 L-4-클로로키뉴레닌의 것과 동시 또는 늦게 나타났고, 평균 Tmax 값은 1.67 내지 2.34 시간이었다. 이를 도 1 및 2에 나타낸다. 2.52 내지 3.23 시간 범위의 평균 t1/2 값은, L-4-클로로키뉴레닌에 대한 값보다 투여량에 따라 약간 더 변동이 있었다. 평균 t1/2 값은 투여량 관련인 것으로 보이지 않았다. 평균 7-클로로키뉴렌산 Cmax 및 AUC0-t 값 또한 대략적으로 투여량에 선형으로 나타났다. 1 일째의 평균 Cmax 값은 360-mg 투여 후 42.7 ng/mL에서 1,440-mg 투여 후 314 ng/mL까지의 범위였다. 1 일째의 평균 AUC0-t 값은 최저량 투여 후 156 ng·h/mL에서 1,440-mg 투여 후 985 ng·h/mL까지의 범위였다. 모 화합물과 유사하게, 7-클로로키뉴렌산에 대한 평균 Cmax 및 AUC0-t 값은 일반적으로 1 일째보다 14 일째에 약간 낮았다.
실시예 1: 캡사이신-유도된 통각 과민증에 대한 L-4-클로로키뉴레닌의 항 통각 과민 효과.
임상 시험 1 일 및 14 일째에, 250 ㎍의 캡사이신의 두 피내 주사를 두 팔의 손바닥에 교대로 순차적으로 주사하여 작열통, 이차 통각 과민증, 및 발적을 일으켰다. 캡사이신 USP(United States Pharmacopeia)를 사이트의 표준 방법에 따라 제조하고 10 mg/mL의 농도로 20% 시클로덱스트린에 용해시켰다.
첫 번째 캡사이신 주사를 AV-101 또는 위약의 경구 투여 1 시간 후에 한쪽 팔에 주고, 두 번째 캡사이신 주사를 AV-101 또는 위약의 투여 2 시간 후 다른 팔에 주었다. 각 캡사이신 주사 직후 감각 신경 시험을 시작했다. 100-mm 시각적 아날로그 척도(VAS)를 사용한 일련의 통증 평가를 주사 전 및 각 캡사이신 주사 0, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60 분 후에 수행했다. 조사관은 대상이 자발 통증 및 5.18 폰 프레이 헤어의 사용, 40 ℃ 탐침, 및 1-인치 폼 브러쉬를 사용한 부드러운 타격으로부터의 유발 통증의 강도를 VAS를 사용하여 평가하도록 했다. VAS는 0-mm 말단에 "고통 없음"이라고 적히고 100-mm 말단에 "상상할 수 있는 최악의 고통"이라고 적힌 100-mm 선으로 구성되었다. 밀리미터 단위의 길이가 통증 측정을 제공한다.
고통을 발생시키지 않는 피부 부위에서 대상이 고통 또는 부드러움을 보고할 때까지 점점 가까운 반경에서 접선으로 고통스러운 부위의 중심을 향해 이동함으로써 5.18 폰 프레이 헤어에 대한 통각 과민 부위의 경계를 확인했다. 동일한 평가를 사용하고 상이한 각도에서 시작하여 여덟 개 이상의 통각 과민 부위 경계의 확인이 이루어졌다. 추가적으로, 대상에게 시험 약물 투여 4.5 시간(±5 분) 후, 이어서 시험 약물 투여 6 시간 후까지 30 분(±5 분) 마다 허벅지 앞쪽에 가해진 1-분 45 ℃ 열 자극(짧은 열 자극)의 통증 강도를 평가하도록 했다. 통증 평가 중 피부 온도를 36 ℃로 고정하도록 복사 온도 탐침을 사용했다. 대상은 모든 통증 평가에 VAS를 사용했다.
모든 연구 평가 시점은 시험 약물 투여 시간인 시간 0에 고정했다. 투여 1 시간 후의 캡사이신 주사에 대해, 평가 간격(즉, 시험 약물 투여 후의 시간)은 60 내지 120 분이었고, 이 시간 중 약 60, 65, 70, 및 75 분 및 이어서 120-분 시점까지 매 15 분마다(즉, 캡사이신 주사 후 0, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60 분) 평가를 수행했다. 두 번째 캡사이신 주사를 임상 시험 물질(CTM) 투여 약 2 시간 후 투여했고, 평가 간격(즉, CTM 투여 후의 시간)은 120 내지 180 분이었다. 연속적인 통증 평가는 첫 번째 캡사이신 주사 후에 기술한 것과 동일한 스케줄을 따랐다.
일차 효능 종점(primary efficacy endpoint)은 14 일째의 투여 120 내지 180 분 후 각 투여 수준의 AV-101에서의 자발 통증에 대한 진통 반응이었다. 치료와 위약군 사이에 자발 통증 평가에 대한 통증 시간 곡선 아래의 면적(AUPC)의 뚜렷한 차이는 없었다. 마찬가지로, 임의의 이차 효능 종점(1 일째의 투여 120 내지 180 분 후의 시간 간격에 대한 자발 통증의 AUPC; 및 1 및 14 일째의 투여 60 내지 180 분의 시간 간격에 대한 자발 통증, 폰 프레이 헤어로부터의 유발 통증, 및 40 ℃ 탐침으로부터의 유발 통증의 AUPC)에 대해 치료와 위약군 사이에 뚜렷한 차이는 없었다. 그러나, 본 발명자들은 1,080 mg AV-101(코호트 2)을 받은 대상과 위약을 받은 대상 사이에서 이질통 통증, 기계적 통각 과민증 통증, 및 열 통각 과민증 통증에 대한 AUPC의 최소 제곱 평균의 일관된 감소를 발견했다. 이들 데이터를 표 1에 나타낸다.
표 1: 통증 평가 점수
실시예 2: L-4-클로로키뉴레닌의 항-우울 활성
본 발명자들은 또한 놀랍게도 L-4-클로로키뉴레닌의 기분 개선 또는 항-우울 활성을 발견했다. 본원에서 기술하는 임상 시험에서, 26 중 5 대상이(위약군의 0 대상과 대비하여) 행복한 감정을 확정적으로 보고했다. 이는 글루탐산 시스템이 우울증의 병리 생리학의 원인이 되고 스트레스가 NMDA 수용체의 변화를 유발할 수 있다는 보고와 일치한다. 예를 들어, 문헌 [Calabrese et al. "Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment," PLoS ONE 2012, 7(5): e37916. doi:10.1371/journal.pone.0037916]을 참고하기 바란다.
요약하면, 본원에 기술한 본 발명은 위에서 기술한 대로 L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 N-메틸-D-아스파트산염 수용체에 의해 매개되는 지나친 글루탐산 전달로 특징지어지는 신경학적 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 특정한 예시적 실시태양을 위에서 자세히 기술하고 첨부된 도면에 나타냈지만, 이러한 실시태양은 넓은 발명의 예시에 불과하며 제한하는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 교시가 다양한 질환에 적용된다는 것을 알아야 한다. 당업자는 넓은 발명의 범위에서 벗어나지 않고 위에서 기술한 본 발명의 설명 및 다른 실시태양에 다양한 변형이 가해질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명이 개시된 특정한 실시태양 또는 방식에 제한되지 않고, 오히려 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 및 사상 이내인 임의의 변경, 개조 또는 변형을 포함하도록 의도된다는 것을 이해할 것이다.
참조문헌:
다음의 학술 논문 및 본원에서 언급된 모든 다른 간행물, 특허 및 문헌은 전체로서 참조문헌으로 포함된다.
Claims (1)
- 치료적 유효량의 L-4-클로로키뉴레닌의 투여에 의한 우울증의 치료 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020237021428A KR20230098711A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361849191P | 2013-01-22 | 2013-01-22 | |
| US61/849,191 | 2013-01-22 | ||
| PCT/US2014/012598 WO2014116739A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | Dosage forms and therapeutic uses l-4-chlorokynurenine |
| KR1020217039478A KR20210149905A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217039478A Division KR20210149905A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237021428A Division KR20230098711A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230003410A true KR20230003410A (ko) | 2023-01-05 |
Family
ID=51228003
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227044517A KR20230003410A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020217039478A KR20210149905A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020217015432A KR102335919B1 (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020237021428A KR20230098711A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020157022405A KR102257284B1 (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217039478A KR20210149905A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020217015432A KR102335919B1 (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020237021428A KR20230098711A (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
| KR1020157022405A KR102257284B1 (ko) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L-4-클로로키뉴레닌의 투여형 및 치료적 용도 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9993450B2 (ko) |
| EP (4) | EP3598971B1 (ko) |
| JP (5) | JP6436913B2 (ko) |
| KR (5) | KR20230003410A (ko) |
| CN (4) | CN105073108A (ko) |
| AU (4) | AU2014209466B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015017535A2 (ko) |
| CA (3) | CA3216579A1 (ko) |
| CY (1) | CY1122403T1 (ko) |
| DK (3) | DK3598971T3 (ko) |
| ES (3) | ES2635353T3 (ko) |
| HK (1) | HK1217170A1 (ko) |
| HR (2) | HRP20240812T1 (ko) |
| IL (3) | IL291831A (ko) |
| MX (2) | MX2015009277A (ko) |
| PL (2) | PL3598971T3 (ko) |
| PT (3) | PT3228313T (ko) |
| RS (1) | RS59687B1 (ko) |
| SI (1) | SI3228313T1 (ko) |
| WO (1) | WO2014116739A1 (ko) |
| ZA (2) | ZA201505569B (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105073108A (zh) | 2013-01-22 | 2015-11-18 | 维斯塔津治疗公司 | L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途 |
| ES2925274T3 (es) * | 2015-05-22 | 2022-10-14 | Designados Vistagen Therapeutics Inc | Usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina |
| CA2996308A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Cephalon, Inc. | Prodrugs of chlorokynurenines |
| US11427530B2 (en) | 2018-02-09 | 2022-08-30 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Synthesis of 4-chlorokynurenines and intermediates |
| CN109223785A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国药科大学 | 犬尿喹啉酸或其衍生物在制备改善慢性精神应激相关病理损伤药物中的应用 |
| WO2022082100A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Cocrystals of l-4-chlorokynurenine, compositions and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5086072A (en) * | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| US5360814A (en) | 1991-02-28 | 1994-11-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5484814A (en) * | 1991-02-28 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5763393A (en) | 1996-05-17 | 1998-06-09 | Neurotherapeutics L.P. | Neuroactive peptides |
| TW518218B (en) | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
| NZ531785A (en) | 2001-08-20 | 2007-03-30 | Maiken Nedergaard | Treatment of glial tumors with ionotropic glutamate receptor antagonists |
| EP1545551A4 (en) | 2002-09-06 | 2008-10-22 | Durect Corp | DISTRIBUTION OF MODULATORS OF THE GLUTAMAT-MEDIATED NEUROTRANSMISSION TO THE INNER EAR |
| US20060063802A1 (en) | 2004-03-29 | 2006-03-23 | Matthieu Guitton | Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity |
| EP2007734A1 (en) | 2006-04-12 | 2008-12-31 | Probiodrug AG | Enzyme inhibitors |
| EP1903028A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | Werner Tschollar | Conjugates of glutamate and NMDA receptor channel blockers without excito-toxic effects |
| CA2606658A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-13 | Mike Tyers | Compositions and methods for treating neurological disorders or damage |
| JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
| WO2009135091A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Use of asenapine and related compounds for the treatment of neuronal or non-neuronal diseases or conditions |
| JP2012500800A (ja) * | 2008-08-21 | 2012-01-12 | リヒター ゲデオン ニルバーノシャン ミーケデーレスベニュタールシャシャーグ | 神経因性疼痛の治療法 |
| WO2010121973A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Universität Zürich | Blockers of nmda receptor for the treatment of sickle cell anemia |
| MX2011013860A (es) * | 2009-06-17 | 2012-01-30 | Targacept Inc | Inversion de la discinesia inducida por levopoda mediante los ligandos del receptor nicotinico neural. |
| CN104777314B (zh) | 2009-08-12 | 2017-01-04 | 福满代谢组技术有限公司 | 抑郁症的生物标记物、抑郁症的生物标记物的测定方法、计算机程序及记录介质 |
| US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
| EP2338873A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| AR081931A1 (es) | 2010-06-15 | 2012-10-31 | Gruenenthal Gmbh | Combinacion farmaceutica |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| CN105073108A (zh) | 2013-01-22 | 2015-11-18 | 维斯塔津治疗公司 | L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途 |
| US20160031800A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-02-04 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Synthesis of chiral kynurenine compounds and intermediates |
| CN112321678A (zh) | 2013-10-28 | 2021-02-05 | 诺雷克斯股份有限公司 | Nmda受体调节剂及其前药、盐和用途 |
| ES2925274T3 (es) | 2015-05-22 | 2022-10-14 | Designados Vistagen Therapeutics Inc | Usos terapéuticos de la L-4-cloroquinurenina |
-
2014
- 2014-01-22 CN CN201480010060.XA patent/CN105073108A/zh active Pending
- 2014-01-22 CN CN202110387961.2A patent/CN112933073A/zh active Pending
- 2014-01-22 EP EP19196366.9A patent/EP3598971B1/en active Active
- 2014-01-22 JP JP2015553921A patent/JP6436913B2/ja active Active
- 2014-01-22 SI SI201431410T patent/SI3228313T1/sl unknown
- 2014-01-22 KR KR1020227044517A patent/KR20230003410A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 PT PT171700792T patent/PT3228313T/pt unknown
- 2014-01-22 AU AU2014209466A patent/AU2014209466B2/en active Active
- 2014-01-22 ES ES14743570.5T patent/ES2635353T3/es active Active
- 2014-01-22 KR KR1020217039478A patent/KR20210149905A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 CN CN202110384159.8A patent/CN113116877A/zh active Pending
- 2014-01-22 EP EP17170079.2A patent/EP3228313B1/en active Active
- 2014-01-22 WO PCT/US2014/012598 patent/WO2014116739A1/en active Application Filing
- 2014-01-22 CA CA3216579A patent/CA3216579A1/en active Pending
- 2014-01-22 KR KR1020217015432A patent/KR102335919B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-22 PL PL19196366.9T patent/PL3598971T3/pl unknown
- 2014-01-22 CA CA3128321A patent/CA3128321C/en active Active
- 2014-01-22 US US14/762,015 patent/US9993450B2/en active Active
- 2014-01-22 PT PT147435705T patent/PT2948140T/pt unknown
- 2014-01-22 DK DK19196366.9T patent/DK3598971T3/da active
- 2014-01-22 CA CA2898619A patent/CA2898619C/en active Active
- 2014-01-22 IL IL291831A patent/IL291831A/en unknown
- 2014-01-22 ES ES19196366T patent/ES2980120T3/es active Active
- 2014-01-22 BR BR112015017535A patent/BR112015017535A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-22 CN CN202110387953.8A patent/CN113209068A/zh active Pending
- 2014-01-22 ES ES17170079T patent/ES2751138T3/es active Active
- 2014-01-22 EP EP14743570.5A patent/EP2948140B1/en active Active
- 2014-01-22 PT PT191963669T patent/PT3598971T/pt unknown
- 2014-01-22 DK DK17170079T patent/DK3228313T3/da active
- 2014-01-22 DK DK14743570.5T patent/DK2948140T3/en active
- 2014-01-22 MX MX2015009277A patent/MX2015009277A/es active IP Right Grant
- 2014-01-22 EP EP24164414.5A patent/EP4385563A3/en active Pending
- 2014-01-22 KR KR1020237021428A patent/KR20230098711A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 PL PL17170079T patent/PL3228313T3/pl unknown
- 2014-01-22 KR KR1020157022405A patent/KR102257284B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-22 HR HRP20240812TT patent/HRP20240812T1/hr unknown
- 2014-01-22 RS RS20191519A patent/RS59687B1/sr unknown
-
2015
- 2015-07-17 MX MX2020009966A patent/MX2020009966A/es unknown
- 2015-07-22 IL IL240090A patent/IL240090B/en active IP Right Grant
- 2015-08-03 ZA ZA2015/05569A patent/ZA201505569B/en unknown
-
2016
- 2016-02-08 US US15/018,219 patent/US9993453B2/en active Active
- 2016-05-05 HK HK16105132.0A patent/HK1217170A1/zh unknown
- 2016-11-02 ZA ZA2016/07581A patent/ZA201607581B/en unknown
-
2018
- 2018-05-14 US US15/978,855 patent/US10632091B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,816 patent/US10980758B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,793 patent/US10617663B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,804 patent/US20180369180A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-13 JP JP2018171786A patent/JP6804497B2/ja active Active
- 2018-10-26 AU AU2018253600A patent/AU2018253600B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-27 CY CY20191101244T patent/CY1122403T1/el unknown
- 2019-12-04 HR HRP20192189TT patent/HRP20192189T1/hr unknown
-
2020
- 2020-07-01 AU AU2020204420A patent/AU2020204420A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-03 JP JP2020115273A patent/JP7021298B2/ja active Active
- 2020-07-16 IL IL276126A patent/IL276126B/en unknown
-
2022
- 2022-02-03 JP JP2022015622A patent/JP2022070894A/ja active Pending
- 2022-06-21 US US17/845,105 patent/US12036198B2/en active Active
- 2022-08-22 AU AU2022221382A patent/AU2022221382B2/en active Active
-
2024
- 2024-02-27 JP JP2024027330A patent/JP2024069257A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12036198B2 (en) | Dosage forms and therapeutic uses of L-4-chlorokynurenine | |
| NZ710121B2 (en) | Dosage forms and therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |