NL8304221A

NL8304221A - Nieuw therapeutisch preparaat dat gehydrogeneerde ergotalkaloiden en heparine bevat, alsmede werkwijze voor het bereiden van een dergelijk preparaat.

Info

Publication number: NL8304221A
Application number: NL8304221A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-12-10
Filing date: 1983-12-07
Publication date: 1984-07-02
Also published as: DD215469B3; DK162475B; HUT34124A; IE56366B1; ZA839200B; CA1224416A; DD215469A5; GB2131691B; CH656533A5; AU570658B2; HU190513B; PH23451A; GB8332653D0; IL70406A; NZ206523A; LU85127A1; IT8349456A0; SE468973B; IE832896L; JPH0672101B2

Description

^ t - 1 -

Nieuw therapeutisch preparaat dat gehydrogeneerde ergot-alkaloïden en heparine bevat, alsmede werkwijze voor het bereiden van een dergelijk preparaat.

5 De uitvinding heeft betrekking op een therapeutisch preparaat dat een gehydrogeneerd ergot-alkaloide met vaatvemauwende werking respektievelijk de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan, en een laag-molekulair heparine, respektievelijk de farmaceu-10 tisch toelaatbare zouten daarvan, bevat, alsmede op werk wijzen voor het bereiden van een dergelijk preparaat.

Het therapeutische preparaat volgens de uitvinding kan voor de profylaxe van thrombose, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, worden toegepast.

15 Het is bekend dat het toedienen van natuur lijke heparine (gemiddeld molekuulgewicht I4000-18000) tezamen met een gehydrogeneerd ergotalkaloide, dat vaatver-nauwende eigenschappen bezit, in het bijzonder dihydro-ergotamine, bijzondere voordelen bij de profylaxe van 20 thrombosen, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, bezit (zie bijvoorbeeld DE-AS 2 554 533) en dientengevolge is de heparine-dihydroergotaminetherapie een waardevolle en algemeen verspreide behandelingsmethode bij patiënten met een hoog thromboserisico, in het bijzonder als gevolg 25 van operaties. Het toedienen geschiedt in het algemeen parenteraal, dat wil zeggen door middel van intraveneuze injektie en verschillende preparaten, bijvoorbeeld met een verbeterde stabiliteit vergeleken met gebruikelijke *en · · oplossing voor het toepassen bij de hiervoor genoemde

30 indicatie, zijn uit de literatuur bekend (zie US-PS

4 402 929) en in de handel verkrijgbaar.

Volgens de uitvinding heeft men verrassender-wijze gevonden dat men bijzonder goede resultaten bij de profylaxe van postoperatieve thrombosen verkrijgt indien 35 de heparinecomponent, bijvoorbeeld die uit de combinatie 8304221 * ·* - 2 - welke bekend is uit DE-AS 2 554 533, een ten opzichte van natuurlijk heparine laag gemiddeld molekuulgewicht bezit.

In het bijzonder werd gevonden dat bij toepassing van laag— molekulair heparine tezamen met gehydrogeneerde ergot-5 alkaloïden, die vaatvemauwende eigenschappen bezitten, in het bijzonder dihydroergotamine, inplaats van de bekende preparaten die natuurlijk heparine bevatten, de therapeutische toepasbaarheid, dat wil zeggen de duur van de anti-thrombotische werking^drastisch wordt verbeterd, waar-10 bij de dagelijks benodigde dosis van heparine en het ge hydrogeneerde ergotalkaloide-bestanddeel voor de werkzame thromboseprofylaxe dienovereenkomstig verlaagd kan worden.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op een therapeutisch preparaat, met behulp waarvan het moge-15 lijk is, de voor de profylactische behandeling van throm- bosen benodigde dosis van de combinatie van een gehydro-geneerd ergotalkaloide met vaatvernauwende eigenschappen en heparine aanzienlijk te verlagen. Aangezien de combinatie doelmatig via een injektie wordt toegediend, gelukt 20 het met behulp van het therapeutische preparaat volgens de uitvinding, eveneens ten gevolge van het slechts eenmaal toedienen per dag, het onbehagen van de patiënten te verminderen. Dit is bijzonder belangrijk bij patiënten die zich van een zware operatie herstellen.

25 Dientengevolge heeft de onderhavige uit vinding betrekking op een therapeutisch preparaat dat i) een gehydrogeneerd ergotalkaloide met een vaatvemauwende werking of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditLezouten daarvan, en 30 ii) een laag molekulair heparine of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, bevat.

Als gehydrogeneerde ergotalkaloiden volgens i) gebruikt men in het bijzonder verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 35 koolstofatomen, Rj een methyl-, ethyl- of isopropylgroep, 8304221

*- I

- 3 - een isopropyl-, sec.butyl-, isobutyl- of benzylgroep en X een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen, of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan.

5 Bijzonder aanbevolen worden volgens i) dihydroergotamine, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2 -methyl-5'&C -benzyl-ergopeptine en dihydrovaline, of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan.

Men gebruikt vooral als zouten van gehydro-10 geneerde ergotalkaloiden de methaansulfonaten, maleinaten en tartraten. Dihydroergotamine wordt in het bijzonder als methaansulfonaat toegediend.

Als "laag.molekulair heparine" volgens ii) wordt volgens de uitvinding een heparine toegepast dat 15 bijvoorbeeld met behulp van de isolering van de bestand delen met korte keten of door splitsing van de keten van het natuurlijke heparine wordt verkregen. Hierdoor gelukt het het gemiddelde molekuulgewicht van heparine in aanzienlijke mate te verlagen.

20 Het volgens de uitvinding toegepaste heparine met laag molekuulgewicht heeft een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 10000 of minder, in het bijzonder van ongeveer 8000 of minder. Bij voorkeur is het gemiddelde molekuulgewicht niet lager dan ongeveer 4000, in het bij-25 zonder niet lager dan ongeveer 5000, meer in het bijzonder niet lager dan ongeveer 6000. Vooral aanbevolen bestanddelen volgens ii) bezitten een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 4000 tot ongeveer 10000, in het bijzonder van ongeveer 5000 totoongeveer 8000, bijvoorbeeld van ongeveer 30 7000 + 1000, of van ongeveer 6000 1000. Het verdient verder aanbeveling dat bestanddeel ii) een betrekkelijk uniforme verdeling van het molekuulgewicht heeft, waarbij bijvoorbeeld tenminste 60 %, in het bijzonder 80 %, van de polymeereenheden een molekuulgewicht hebben dat 35 zich binnen de hiervoor genoemde grenzen bevindt, dat wil 9 3 0 "· 2 2 t ψ -* - 4 - zeggen het molekuulgewicht 10000 of minder is.

Geschikte farmaceutisch toelaatbare zouten van het laag_molekulaire heparine als bestanddeel ii) zijn de calcium- en kaliumzouten, in het bijzonder echter 5 het natriumzout.

Het laag_molekulaire heparine of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, die als bestanddeel ii) worden toegepast, kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid, in het bijzonder door iso-10 lering van de frakties met laag molekuul- gewicht uit natuurlijk heparine, bijvoorbeeld door gefraktioneerde precipitatie en ultrafiltratie, zoals bijvoorbeeld be-beschreven in DE-OS 29 45 591, of door depolymerisatie van hoog-molekulaire frakties van het natuurlijk heparine, 15 bijvoorbeeld door chemische afbraak, zoals bijvoorbeeld beschreven is in het Belgische octrooischrift 888 864 of in de Europese octrooiaanvrage 27 087. Bestanddeel ii) kan eveneens door combinatie van deze werkwijzen worden verkregen, bijvoorbeeld door afscheiding van de laag-20 molekulaire bestanddelen uit het natuurlijke heparine, ge volgd door depolymerisatie van de aanwezige bestanddelen met hoog molekuulgewicht, waardoor een heparine met laag molekuulgewicht wordt verkregen, dat desgewenst met het door afscheiden verkregen heparine met laag molekuul-25 gewicht wordt gemengd.

Volgens de uitvinding wordt de voorkeur gegeven aan een heparine met laag molekuulgewicht dat geen of geen aanzienlijke chemische verandering heeft ondergaan.

30 De bestanddelen i) en ii) van het farma ceutische preparaat volgens de uitvinding zijn geschikt aanwezig in een verhouding van 1 mg bestanddeel i) tot 300-70000 (bijvoorbeeld 500-70000), bij voorkeur 300-35000 I.E. (Internationale Eenheden) bestanddeel ii).

35 In het bijzonder zijn de bestanddelen i) en ii) aanwezig in p*?, .1 i 9 9 i •r f - 5 - een verhouding van 1 mg bestanddeel i) tot 1000-20000 (bijvoorbeeld 2000 - 20000), in het bijzonder 1000-10000, I.E. bestanddeel ii). Indien de bestanddelen i) en/of ii) in de vorm van farmaceutisch toelaatbare zouten aanwezig 5 zijn, zal de equivalente hoeveelheid zout worden toegepast die overeenkomt met de vermelde verhoudingen van de bestanddelen.

Het preparaat volgens de uitvinding wordt geschikt door injekteren toegediend. Dientengevolge zal 10 het preparaat in vloeibare vorm zijn. Hoewel het mogelijk zou zijn een eenvoudige waterige of waterig alkoholische oplossing te bereiden, is dit niet aanbevelingswaardig, omdat de bestanddelen i) en ii) in afwezigheid van een stabilisator met elkaar onder vorming van een slecht 15 oplosbaar zout zouden reageren. Dientengevolge zijn derge lijke eenvoudige oplossingen zonder praktische waarde omdat ze vrijwel niet opgeslagen kunnen worden.

Aanbevolen preparaten zijn die welke bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.402.949 20 zijn beschreven en als extra bestanddeel iii) een farma ceutisch toelaatbaar calcium- of magnesiumzout van ethyleen-diaminetetraazijnzuur (EDTA) als stabilisator bevatten.

Het oplosmiddelmedium bevat hierbij bij voorkeur iv) water en v) een farmaceutisch toelaatbaar mono- of polyalkohol.

25 Aanbevolen calcium- en magnesiumzouten van EDTA als bestanddeel iii) zijn de mono-magnesium- en mono-calciumzouten en omvatten eveneens farmaceutisch toelaatbare polymetaalzouten, die behalve de calcium- en magnesiumionen nog andere monovalente metaalionen, zoals 30 natrium- of kaliumionen, bevatten. Het voor de uitvinding aanbevolen zout is het mono-calcium-bisnatriumzout, (CaNa^EDTA), eveneens bekend als calciumtitriplex. Het mono-magnesium-biskaliumzout (Mg^ EDTA) moet hierbij eveneens worden genoemd.

35 Bestanddeel iii) is bij voorkeur aanwezig in p. j o 4 p 7 1 » * - 6 - een hoeveelheid van 1-50 mg, in het bijzonder 1-25 mg, vooral 1-10 mg, betrokken op een hoeveelheid van 5000 I.E. bestanddeel ii). De bestanddelen iv) en v) van het oplosmiddelmengsel zijn bij voorkeur aanwezig in een 5 hoeveelheid van 45-72 % en 28-55 %, ten opzichte van het totale volume van het preparaat. Als bestanddeel v) worden : ethanol, propyleenglycol, polyethyleenglycol (gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 400), diethyleen-glycol, triethyleenglycol en glycerol, evenals mengsels 10 daarvan, aanbevolen. In het bijzonder bestaat bestanddeel v) uit a) ethanol en b) triethyleenglycol of c) glycerol en d) propyleenglycol. In dergelijke mengsels zijn de bdstanddelen a) en b) bij voorkeur aanwezig in een verhouding van 1 tot 6-10, in het bijzonder 1 tot 8 (gewichts-15 verhoudingen) en de bestanddelen c) en d) zijn bij voorkeur aanwezig in .een verhouding van 1 tot 8-12, in het bijzonder 1 tot 10 (gewichtsverhoudingen). In een aanbevolen uitvoeringsvorm bevatten de oplossingen van de bestanddelen i) en ii) als verder bestanddeel vi) een fysiologisch toe-20 laatbaar anestheticum. Een anesthetisch bestanddeel vi) is bij voorkeur een anestheticum met een aceetanilide-struktuur. Het betreft hierbij aceetaniliden, in het bijzonder 2-amino-N-fenyl-aceetanilidederivaten of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, die een anesthe-25 tische werking ontwikkelen. Aceetaniliden die de voorkeur hebben zijn 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceet-amide (eveneens als Lidocaine bekend), 2-(butylamino)-N-(2-chloor-6-methyl-fenyl)-aceetamide (eveneens bekend als Hostacaine) en 2-(2-diethylamino-aceetamido)~m-tolueen- 30 zuurmethylester (eveneens als Baycaine bekend).

Gewoonlijk toegepaste zouten van deze aceetaniliden zijn bijvoorbeeld de hydrochloriden. Is bestanddeel vi) aanwezig, dan zal de hoeveelheid hiervan 1-2 %, ten opzichte van het totale gewicht van het preparaat, 35 bedragen.

8304221 * - 7 -

Er wordt nog op gewezen, dat oplossingen, zoals hiervoor beschreven, weliswaar voor de toepassing volgens de onderhavige uitvinding het beste geschikt zijn, doch dat anderzijds de mogelijkheid bestaat andere toedienings-5 vormen aan te wenden. Voorbeelden van deze andere vormen zijn gelyofyliseerde preparaten, die voor de toediening moeten worden opgelost. De preparaten volgens de uitvinding kunnen nog andere toevoegsels, zoals dragers, verdunningsmiddelen, stabilisatoren, verduurzamingsmiddelen, kleurstoffen, opper-10 vlakteaktieve middelen enzovoorts, bevatten.

Het therapeutische preparaat volgens de uitvinding wordt ter voorkoming van postoperatieve thrombosen toegepast.

De gunstige antithrombotische werking 15 van het preparaat volgens de uitvinding blijkt in het bijzon- 125 der bij de J -fibrinogeenproef.

Het principe van deze proef berust op de 125 externe meting van de straling van J -fibrinogeen, dat zich selektief in het thrombotische materiaal in de aderen in de 20 benen ophoopt / K. H. Frey en med., Med. Klin. 70 (1975), blz 1553-1558, in het bijzonder blz 1555_7.

Bij vergelijking van het hiervoor genoemde, bijvoorbeeld uit het DE-AS 2554533 bekende, preparaat met het preparaat volgens de uitvinding bleek, dat het preparaat 25 volgens de uitvinding van i) en ii) bij een eenmalige, dagelijkse toediening in doses van 0,5 mg dihydroergotamine-methaansulfonaat en 2500 I.E. laag„molekulair heparine (mole-kuulgewicht 7000 ± 1000), waarbij de dosis van het heparine zelfs verlaagd kan worden tot 1500 I.E., dezelfde profylak-30 tische werking tegen thrombosen, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, bezit als het drie maal daags toedienen van het uit DE-AS 2554533 bekende preparaat.

Een aanbevolen dagelijkse ^dosis van bestanddeel i) zal tussen 0,2 tot ongeveer 1,5 mg, in het bij-35 zonder 0,5 mg en van bestanddeel ii) ongeveer 1000 tot ongeveer 35H22 1 * - 8 - 10000 I.E., in het bijzonder ongeveer 1500 tot ongeveer 5000 I.E,, liggen. Desgewenst kan het preparaat volgens de uitvinding in kleinere doses twee tot vier malen daags worden toegediend. Bij voorkeur geschiedt het toedienen in een enke- 5 le dosis een maal daags in een eenheidsdoseringsvorm. Aan de andere kant is het echter eveneens mogelijk dat de bestanddelen i) en ii) onafhankelijk van elkaar worden toegediend.

Geschikte eenheidsdoses bevatten bij voorkeur voor 0,5 mg van bestanddeel i) ongeveer 1500, onge- 10 veer 2500 of ongeveer 5000 I.E. van bestanddeel ii).

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de therapeutische preparaten volgens de uitvinding. Hierbij kan bestanddeel i) innig met bestanddeel ii) worden gemengd of bestanddeel i) kan 15 tezamen met bestanddeel ii) in een farmaceutisch toelaatbaar oplosmiddel worden opgelost. Moeten oplossingen worden bereid, die behalve de bestanddelen iii), iv), v) en desgewenst eveneens vi) bevatten, dan kan de werkwijze op de volgende wijze worden uitgevoerd: 20 1) bereiding van een oplossing van bestand deel i) en desgewenst bestanddeel vi) in een oplosmiddel-milieu dat bestanddeel v) bevat, 2) bereiding van een oplossing van bestanddeel ii) en. bestanddeel iii) in een oplosmiddelmilieu dat 25 ' bestanddeel iv) bevat, 3) samenvoeging van de oplossingen volgens 1) en 2) en 4) desgewenst toevoeging van verdere hoeveelheden van de bestanddelen iv) en/of v).

30 De werkwijze wordt geschikt in de atmos feer van een inert gas, bijvoorbeeld van kooldioxyde, uitgevoerd en de pH van de verkregen oplossing wordt bijvoorbeeld door toevoegen van een geschikt, farmaceutisch toelaatbaar, zuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur (bij toepassing van het 35 methaansulfonaat van bestanddeel i)) op 4-6 ingesteld. Gebruikt O r. η Λ 9 9 j * - J i 5. Air ΐί· 5 '' r - 9 - men andere zouten van bestanddeel i), dan zal de instelling van de pH met overeenkomstige zuren geschieden. De aldus verkregen preparaten kunnen in de gewenste toedieningsvorm worden gebracht, zo kunnen bijvoorbeeld de verkregen, voor 5 injekties geschikte, oplossingen na filtreren in injektie- ampullen worden gebracht,, desgewenst onder spoelen met kool-dioxydegas.

Verder heeft de uitvinding betrekking op het toepassen van de in de therapeutische preparaten vol-10 gens de uitvinding aanwezige bestanddelen i) en ii) voor de profylaktische behandeling van thrombosen, in het bijzonder van postoperatieve thrombosen. Vooral aanbeveling verdient hiervoor een therapeutisch preparaat dat behalve 0,5 mg dihydroergotaminemethaansulfonaat 2500, bij voorkeur echter 15 1500 I.E., laag-molekulair heparine (gemiddeld molekuulgewicht 7000 ± 1000) bevat.

Voorbeeld I; Bereidingsvoorschrift voor hepa-rine-natriumfrakties met moleku-20 lair gewichteenheden tussen 6000 en ongeveer 9000.

Men lost 1000 g heparine-natrium met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 15000 op in 6,66 liter 25 gedestilleerd water en bepaalt met een pH-meter de pH van deze oplossing. De pH van deze oplossing wordt met ongeveer 145 ml 25% zoutzuur ingesteld op 2,7 en door een vouwfilter Nr. 520 b 1/2 (0 320 mm) van de firma Schleicher & Schuil gefiltreerd. Het filtraat wordt een uur door een molekulair 30 filtratiemembraan met een nominale toelaatbaarheidsgrens van 10000 molekuulgewichtseenheden onder de volgende omstandigheden onder uitsluiting van licht rondgepompt en vervolgens gefiltreerd.

8304221 - 10 -

Temperatuurt kamertemperatuur filter: Pellicon filtercassette (Cat. Nr. PTGC 00001 Fa. Millipore) druk aan de kant van 5 5 de ingang: 3,2 . 10 Pa druk aan de kant van het retentaat: 1,2 . 10^Pa totale hoeveelheid die doorstroomt: /v200 ml/min.

10 doorstroming van het retentaat: /V196 ml/min.

doorstroming van het filtraat: /v 4 ml/min.

15 Na 1 uur rondpompen wordt de filtraat- stroom naar een afzonderlijk vat geleid en opgevangen. De filtratie wordt na ongeveer 24 uren afgebroken. Het filtraat, ongeveer 1000-1200 ml, wordt met behulp van een pH-meter met ongeveer 3 ml 30% natronloog op de uitgangs pH-waarde van de 20 heparine-natriumoplossing ingesteld, /vpH 7.

Deze oplossing is de eerste fraktie.

De pH van het retentaat wordt met ongeveer 10 ml 30% natronloog op 3,5 ingesteld en nog eens, onder de hiervoor vermelde omstandigheden, 24 uren gefiltreerd. Het 25 verkregen filtraat, ongeveer 800 ml, wordt met behulp van een pH-meter weer op de uitgangs pH-waarde ^pH 7 ingesteld. Deze oplossing is de tweede fraktie.

De pH van het retentaat van deze filtratie wordt met ongeveer 60 ml 30% natronloog op 4,2 ingesteld en 30 nog eens onder de hiervoor vermelde omstandigheden gedurende 24 uren gefiltreerd. De pH van het verkregen filtraat, ongeveer 500 ml, wordt met behulp van een pH-meter op de uitgangs pH-waarde van <vpH 7 ingesteld. Deze oplossing is de derde fraktie.

35 De drie frakties worden als volgt gescheiden 8 3 0 4 2 2 1 -- ·i - 11 - opgewerkt:

Aan het geneutraliseerde filtraat wordt het 1,1-voudige volume aceton toegevoegd en het in het filtraat aanwezige heparine-natrium plaat neer. Men laat het 5 neerslag (een olieachtige, viskeuze vloeistof) een nacht staan en decanteert het bovenstaande oplosmiddel. Het residu wordt met ongeveer de drievoudige hoeveelheid methanol bedekt en goed met een roerder bij ongeveer 1000 omwentelingen per minuut geroerd. Hierdoor slaat het heparine in de vorm van 10 een witachtig neerslag neer, dat vervolgens in een schaal onder methanol kan worden verkorreld. De hieruit verkregen suspensie wordt afgefiltreerd. Het residu wordt daarna bij 60°C en ongeveer 2000 Pa in een vakuumdroogkast gedroogd.

Is het gehalte aan NaCl>0,5Z, dan is een tweede precipitatie 15 noodzakelijk.

De aldus verkregen frakties hebben de volgende eigenschappen:

Elementairanalyse fraktie 1 fraktie 2 fraktie 3

20 C 23,7 Z 24,9 Z 24,4 Z

H 3,3 Z 3,1 Z 3,2 Z

N 2,9 Z 2,4 Z 2,7 Z

0 47,1 Z 45,9 Z 46,8 Z

S 11,7 Z 11,9 Z 11,6 Z

25 Na 12,3 Z 11,8 Z 11,3 Z

heparineaktiviteit /^75±5 80±5 /v90±5 (PTT-proef, ten op- I.E./mg I.E./mg I.E./mg zichte van de WHO-standaard III) 30 Anti X -aktiviteit ~150±10 /V155+10 ~160±10 cL ” U/mg U/mg ü/mg

Het meest voorkomende /^6000± /*·8000± /^9000± molékuulgewicht 1000 1000 1000

35 NaCl-gehalte <0,5Z <0,5Z <0,5Z

3 3 0 4 2 2 1 - 12 -

Voorbeeld IX: Bereiding van een stabiele, - injektéérbare, oplossing die 1500 I.E. laagmólekulair hepa-ritié (molekuulgewicht 6000 + 5 1000) en 0,5 mg dihydroergot- axiri.në bevat.

a) Bereiding van de dihydroergotamine- oplossing.

10

In een roerinrichting van 50 liter worden 18.4 kg propyleenglykol en 1,84 kg watervrij glycerol gebracht en het mengsel wordt 10 minuten onder inleiden van kooldioxyde geroerd. Onder verder roeren en inleiden van kooldioxyde ge- 15 durende ongeveer 30 minuten worden aan het mengsel 0,0286 kg dihydroergotamine-mesilaat en 0,426 kg lidocainehydrochloride toegevoegd en daarin opgelost.

b) Bereiding van de oplossing van het laag- 20 molekulaire heparine.

In een roerinrichting van 30 liter worden 18.4 kg water (voor injektiedoeleinden) gebracht en dit wordt 10 minuten onder inleiden van kooldioxyde geroerd. Onder ver™ 25 der roeren en inleiden van kooldioxyde worden gedurende ongeveer 30 minuten 85,71 Mio. I.E. laagmólekulair heparine (molekuulgewicht 6000±1000) in de vorm van het natriumzout (dat overeenkomstig zijn aktiviteit overeenkomt met 1,7-2,5 kg natriumzout van het laagmolekulaire heparine) en 0,114 kg 30 calciumtitriplex (mono-calcium-bis-natriumzout van het ethy- leendiamine-tetraazijnzuur) toegevoegd en daarin opgelost.

c) Mengsel van de onder a) en b) bereide oplossingen.

35 De volgens b) bereide oplossing wordt onder 8304221 - 13 - inleiden van kooldioxyde aan de volgens a) bereide oplossing toegevoegd. Daarna, wordt het vat, waarin oplossing b) werd bereid, met 1 kg water (voor injektiedoeleinden) gespoeld en dit wordt eveneens aan de volgens a) bereide oplossing toege-5 voegd. De samengevoegde oplossingen worden gedurende 10 minu ten onder inleiden van kooldioxyde geroerd (de pH van de samengevoegde oplossingen zal hierbij ongeveer 5,5 zijn) en daarna door toevoegen van water (voor injektiedoeleinden) op een eindgewieht van 42,810 kg (hetgeen overeenkomt met 10 40 liter vloeistof) gebracht.

d) Filtratie d^) Voorfiltratie: de voorfiltratie vindt 15 plaats door een membraanfilter (0,2 ^um - Ultipor ^um Pali).

d^) Steriele filtratie: de volgens c) bereide en van tevoren gefiltreerde oplossing wordt rechtstreeks bij de vulmachine met kooldioxyde door een gesteriliseerde 20 drukfiltratieinrichting met membraanfilter (0,2 ^um - Ultipor ^um Pali) onder 1,7 bar druk gefiltreerd.

De steriel gefiltreerde oplossing wordt onder aseptische omstandigheden in ampullen van 1 ml gebracht 25 (vulvolume 0,8 ml).

Voorbeeld III: Bereiding van een injekteer-hare oplossing 4ie 0»5 mg dihydroergotamlne en 2500 30 en 5000 I.E. laagmolekulair heparinè bevat.

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven werkwijze en de aldaar vermelde bestanddelen, met 35 de uitzondering, dat men de hoeveelheid natriumheparinaat door 3304221 - 14 - een 1 ‘ /3 en een 1 /3 voudige hoeveelheid natriumheparinaat (gemiddeld molekuulgewicht 6000±1000) vervangt, verkrijgt men het in. de titel van het voorbeeld genoemde preparaat.

5 Voorbeeld IVt Bereiding van een injekteer- bare oplossing die 0,5 mg di-hydroergotamine-methaansulfo-naat en laagmOlekulair hepari-ne (molekuulgewicht 7000±1000 10 en 8000±1000) bevat.

Onder toepassing van de in de voorbeelden II en III beschreven werkwijze, echter onder vervanging van het aldaar toegepaste natriumheparinaat (gemiddeld molekuul- 15 gewicht 6000±1000) door 1) natriumheparinaat (gemiddeld mole kuulgewicht 7000±1000) of 2) natriumheparinaat (gemiddeld molekuulgewicht 8000±1000), verkrijgt men de in de titel van dit voorbeeld genoemde preparaat. Telkens blijven de relatieve verhoudingen van de bestanddelen gelijk aan die in voor- 20 beeld II. De relatieve hoeveelheden van het gebruikte natrium heparinaat bedragen ongeveer 3000, ongeveer 5000 en ongeveer 10000 I.E. per 1 mg dihydroergotamine-methaansulfonaat.

25 «304221

Claims

1. Therapeutisch preparaat dat i) een gehydrogeneerd ergotalkaloide met vaatvernauwende werking of de farmaceutisch toelaatbare zuur-additiezouten daarvan, en 5 ii) een laagmolekulair heparine of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, bevat.

2. Therapeutisch preparaat volgens con clusie 1, met het kenmerk, dat men als gehydrogeneerd ergotalkaloide een verbinding met formule 1, waarin R een waterstof- 10 atoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een methyl-, ethyl- of isopropylgroep, R£ een isopropyl-, sec.butyl-, iso-butyl- of benzylgroep en X een waterstofatoom of een methoxy-groep voorstellen, of de farmaceutisch toelaatbare zuuraddi-tiezouten daarvan, toepast.

3. Therapeutisch preparaat· volgens de con clusies 1 en 2, met het kenmerk, dat men als gehydrogeneerd ergotalkaloide dihydroergotamine, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2’/3-methyl-5To^-benzylergopeptine en/of dihydroergo-valine gebruikt.

4. Therapeutisch preparaat volgens conclu sies 1, 2 of 3, met het kenmerk, dat men het gehydrogeneerde ergotalkaloide in de vorm van het methaansulfonaat, maleinaat en/of tartraat toepast.

5. Therapeutisch preparaat volgens conclu- 25 sie 1, met het kenmerk, dat men een laagmolekulair heparine met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 10000 of minder gebruikt.

6. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met hét kenmerk, dat men een laagmolekulair heparine 8304211 -v V - 16 -Λ> met een gemiddeld molekuulgewicht van 4000-10000 toepast.

7. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een laagmolekulair heparine met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 5000 tot onge- 5 veer 8000 gebruikt.

8. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk,. dat men een laagmolekulair heparine met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 700011000 'toepast.

9. Therapeutisch preparaat volgens conclu sie 1, met het kenmerk, dat men een laagmolekulair heparine met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 600011000 gebruikt .

10. Therapeutisch preparaat volgens conclu- 15 sie 1, met het kenmerk, dat de bestanddelen i) en ii) in een gewichtsverhouding van 1 mg tot 1000-10000 I.E. aanwezig zijn.

11. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de eenheidsdosis bestanddeel i) in een dosering van 0,5 mg en bestanddeel ii) in een dosering 20 van ongeveer 1500, ongeveer 2500 en ongeveer 5000 I.E. bevat.

12. Therapeutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men het laag-molekulaire heparine in de vorm van zijn natrium-, kalium-en/of calciumzout gebruikt.

13. Werkwijze voor het bereiden of vervaar digen van een therapeutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men hetzij het bestanddeel i) innig mengt met het bestanddeel ii) of bestanddeel i) tezamen met bestanddeel ii) in een farmaceutisch toelaatbaar oplosmiddel oplost, 30 hetzij 1. een oplossing van bestanddeel i) en desgewenst een anesthetisch werkend aceetanilide in een oplos-middelmilieu dat een farmaceutisch toelaatbaar mono- of poly-alkohol bevat bereidt, verder 35 2) een oplossing van bestanddeel ii) en het 8304221 - 17 - magnesium- en/of calciumzout van ethyleendiaminetetraazijnzuur in een oplosmiddelmilieu dat water bevat bereidt en 3. de oplossingen volgens 1) en 2) verenigt en 5 4) desgewenstede samengevoegde oplossingen 1. en. 2) nog verdere hoeveelheden van water en/of mono- en/of polyalkoholen toevoegt.

14. Toepassing van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 voor de profylaktische behandeling 10 van thrombosen, in het bijzonder postoperatieve thrombosen.

15. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 V' 8304221