NL8304221A - A NEW THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING HYDROGENATED ERGOTAL CALOIDES AND HEPARINE, AND A METHOD FOR PREPARING SUCH A PREPARATION. - Google Patents
A NEW THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING HYDROGENATED ERGOTAL CALOIDES AND HEPARINE, AND A METHOD FOR PREPARING SUCH A PREPARATION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8304221A NL8304221A NL8304221A NL8304221A NL8304221A NL 8304221 A NL8304221 A NL 8304221A NL 8304221 A NL8304221 A NL 8304221A NL 8304221 A NL8304221 A NL 8304221A NL 8304221 A NL8304221 A NL 8304221A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- molecular weight
- component
- heparin
- preparation according
- therapeutic preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Description
^ t - 1 -^ t - 1 -
Nieuw therapeutisch preparaat dat gehydrogeneerde ergot-alkaloïden en heparine bevat, alsmede werkwijze voor het bereiden van een dergelijk preparaat.Novel therapeutic composition containing hydrogenated ergot alkaloids and heparin, and method of preparing such a preparation.
5 De uitvinding heeft betrekking op een therapeutisch preparaat dat een gehydrogeneerd ergot-alkaloide met vaatvemauwende werking respektievelijk de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan, en een laag-molekulair heparine, respektievelijk de farmaceu-10 tisch toelaatbare zouten daarvan, bevat, alsmede op werk wijzen voor het bereiden van een dergelijk preparaat.The invention relates to a therapeutic composition containing a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictor activity and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, and a low molecular weight heparin and its pharmaceutically permissible salts, and methods for preparing such a preparation.
Het therapeutische preparaat volgens de uitvinding kan voor de profylaxe van thrombose, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, worden toegepast.The therapeutic composition according to the invention can be used for the prophylaxis of thrombosis, in particular postoperative thromboses.
15 Het is bekend dat het toedienen van natuur lijke heparine (gemiddeld molekuulgewicht I4000-18000) tezamen met een gehydrogeneerd ergotalkaloide, dat vaatver-nauwende eigenschappen bezit, in het bijzonder dihydro-ergotamine, bijzondere voordelen bij de profylaxe van 20 thrombosen, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, bezit (zie bijvoorbeeld DE-AS 2 554 533) en dientengevolge is de heparine-dihydroergotaminetherapie een waardevolle en algemeen verspreide behandelingsmethode bij patiënten met een hoog thromboserisico, in het bijzonder als gevolg 25 van operaties. Het toedienen geschiedt in het algemeen parenteraal, dat wil zeggen door middel van intraveneuze injektie en verschillende preparaten, bijvoorbeeld met een verbeterde stabiliteit vergeleken met gebruikelijke *en · · oplossing voor het toepassen bij de hiervoor genoemdeIt is known that the administration of natural heparin (average molecular weight 14000-18000) together with a hydrogenated ergot alkaloid, which has vaso-narrowing properties, in particular dihydroergotamine, have special advantages in the prophylaxis of thromboses, in particular postoperative thromboses, (see, for example, DE-AS 2 554 533), and consequently heparin dihydroergotamine therapy is a valuable and widely used treatment method in patients with high thrombosis risk, particularly as a result of surgery. Administration is generally parenteral, i.e., by intravenous injection and various preparations, for example, with improved stability compared to conventional * and solution for use in the aforementioned
30 indicatie, zijn uit de literatuur bekend (zie US-PS30 indication, are known from the literature (see US-PS
4 402 929) en in de handel verkrijgbaar.4 402 929) and commercially available.
Volgens de uitvinding heeft men verrassender-wijze gevonden dat men bijzonder goede resultaten bij de profylaxe van postoperatieve thrombosen verkrijgt indien 35 de heparinecomponent, bijvoorbeeld die uit de combinatie 8304221 * ·* - 2 - welke bekend is uit DE-AS 2 554 533, een ten opzichte van natuurlijk heparine laag gemiddeld molekuulgewicht bezit.According to the invention it has surprisingly been found that particularly good results are obtained in the prophylaxis of postoperative thromboses if the heparin component, for example that of the combination 8304221 * - 2 - which is known from DE-AS 2 554 533, has a low average molecular weight relative to natural heparin.
In het bijzonder werd gevonden dat bij toepassing van laag— molekulair heparine tezamen met gehydrogeneerde ergot-5 alkaloïden, die vaatvemauwende eigenschappen bezitten, in het bijzonder dihydroergotamine, inplaats van de bekende preparaten die natuurlijk heparine bevatten, de therapeutische toepasbaarheid, dat wil zeggen de duur van de anti-thrombotische werking^drastisch wordt verbeterd, waar-10 bij de dagelijks benodigde dosis van heparine en het ge hydrogeneerde ergotalkaloide-bestanddeel voor de werkzame thromboseprofylaxe dienovereenkomstig verlaagd kan worden.In particular, it has been found that when using low molecular heparin together with hydrogenated ergot-5 alkaloids, which have vasoconstrictor properties, especially dihydroergotamine, instead of the known formulations containing natural heparin, the therapeutic utility, i.e. the duration of the anti-thrombotic activity is drastically improved, whereby the daily dose of heparin and the hydrogenated ergot alkaloid component required for the active thrombosis prophylaxis can be reduced accordingly.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een therapeutisch preparaat, met behulp waarvan het moge-15 lijk is, de voor de profylactische behandeling van throm- bosen benodigde dosis van de combinatie van een gehydro-geneerd ergotalkaloide met vaatvernauwende eigenschappen en heparine aanzienlijk te verlagen. Aangezien de combinatie doelmatig via een injektie wordt toegediend, gelukt 20 het met behulp van het therapeutische preparaat volgens de uitvinding, eveneens ten gevolge van het slechts eenmaal toedienen per dag, het onbehagen van de patiënten te verminderen. Dit is bijzonder belangrijk bij patiënten die zich van een zware operatie herstellen.The invention therefore relates to a therapeutic composition, by means of which it is possible to considerably reduce the dose of the combination of a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictor properties and heparin required for the prophylactic treatment of thrombos. Since the combination is effectively administered by injection, it is possible to reduce the patient's discomfort with the aid of the therapeutic composition according to the invention, also as a result of the administration only once a day. This is particularly important in patients recovering from major surgery.
25 Dientengevolge heeft de onderhavige uit vinding betrekking op een therapeutisch preparaat dat i) een gehydrogeneerd ergotalkaloide met een vaatvemauwende werking of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditLezouten daarvan, en 30 ii) een laag molekulair heparine of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, bevat.Accordingly, the present invention relates to a therapeutic composition comprising i) a hydrogenated ergot alkaloid having a vasoconstrictor action or its pharmaceutically acceptable acid addition salts, and ii) a low molecular weight heparin or its pharmaceutically acceptable salts.
Als gehydrogeneerde ergotalkaloiden volgens i) gebruikt men in het bijzonder verbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 35 koolstofatomen, Rj een methyl-, ethyl- of isopropylgroep, 8304221As hydrogenated ergot alkaloids according to i), compounds of formula 1 are used in particular, in which R is a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, Rj is a methyl, ethyl or isopropyl group, 8304221
*- I* - I.
- 3 - een isopropyl-, sec.butyl-, isobutyl- of benzylgroep en X een waterstofatoom of een methoxygroep voorstellen, of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan.- 3 - represents an isopropyl, sec.butyl, isobutyl or benzyl group and X represents a hydrogen atom or a methoxy group, or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
5 Bijzonder aanbevolen worden volgens i) dihydroergotamine, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2 -methyl-5'&C -benzyl-ergopeptine en dihydrovaline, of de farmaceutisch toelaatbare zuuradditiezouten daarvan.Particularly recommended are according to i) dihydroergotamine, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2-methyl-5 '& C-benzyl-ergopeptin and dihydrovaline, or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Men gebruikt vooral als zouten van gehydro-10 geneerde ergotalkaloiden de methaansulfonaten, maleinaten en tartraten. Dihydroergotamine wordt in het bijzonder als methaansulfonaat toegediend.Mainly used as salts of hydrogenated ergot alkaloids are the methanesulfonates, maleinates and tartrates. In particular, dihydroergotamine is administered as methanesulfonate.
Als "laag.molekulair heparine" volgens ii) wordt volgens de uitvinding een heparine toegepast dat 15 bijvoorbeeld met behulp van de isolering van de bestand delen met korte keten of door splitsing van de keten van het natuurlijke heparine wordt verkregen. Hierdoor gelukt het het gemiddelde molekuulgewicht van heparine in aanzienlijke mate te verlagen.As the "low molecular heparin" according to ii), a heparin is used according to the invention which is obtained, for example, by means of the isolation of the short-chain components or by splitting the chain of the natural heparin. This succeeds in significantly reducing the average molecular weight of heparin.
20 Het volgens de uitvinding toegepaste heparine met laag molekuulgewicht heeft een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 10000 of minder, in het bijzonder van ongeveer 8000 of minder. Bij voorkeur is het gemiddelde molekuulgewicht niet lager dan ongeveer 4000, in het bij-25 zonder niet lager dan ongeveer 5000, meer in het bijzonder niet lager dan ongeveer 6000. Vooral aanbevolen bestanddelen volgens ii) bezitten een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 4000 tot ongeveer 10000, in het bijzonder van ongeveer 5000 totoongeveer 8000, bijvoorbeeld van ongeveer 30 7000 + 1000, of van ongeveer 6000 1000. Het verdient verder aanbeveling dat bestanddeel ii) een betrekkelijk uniforme verdeling van het molekuulgewicht heeft, waarbij bijvoorbeeld tenminste 60 %, in het bijzonder 80 %, van de polymeereenheden een molekuulgewicht hebben dat 35 zich binnen de hiervoor genoemde grenzen bevindt, dat wil 9 3 0 "· 2 2 t ψ -* - 4 - zeggen het molekuulgewicht 10000 of minder is.The low molecular weight heparin used according to the invention has an average molecular weight of about 10000 or less, in particular about 8000 or less. Preferably, the average molecular weight is not less than about 4000, especially not less than about 5000, more particularly not less than about 6000. Especially recommended components of ii) have an average molecular weight of about 4000 to about 10000 , in particular from about 5000 to about 8000, for example from about 7000 + 1000, or from about 6000 1000. It is further recommended that component ii) has a relatively uniform molecular weight distribution, for example at least 60%, in particular 80% of the polymer units have a molecular weight that is within the aforementioned limits, that is, 9 3 0 "· 2 2 t ψ - * - 4 - that is, the molecular weight is 10000 or less.
Geschikte farmaceutisch toelaatbare zouten van het laag_molekulaire heparine als bestanddeel ii) zijn de calcium- en kaliumzouten, in het bijzonder echter 5 het natriumzout.Suitable pharmaceutically acceptable salts of the low molecular weight heparin as component ii) are the calcium and potassium salts, in particular, however, the sodium salt.
Het laag_molekulaire heparine of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, die als bestanddeel ii) worden toegepast, kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid, in het bijzonder door iso-10 lering van de frakties met laag molekuul- gewicht uit natuurlijk heparine, bijvoorbeeld door gefraktioneerde precipitatie en ultrafiltratie, zoals bijvoorbeeld be-beschreven in DE-OS 29 45 591, of door depolymerisatie van hoog-molekulaire frakties van het natuurlijk heparine, 15 bijvoorbeeld door chemische afbraak, zoals bijvoorbeeld beschreven is in het Belgische octrooischrift 888 864 of in de Europese octrooiaanvrage 27 087. Bestanddeel ii) kan eveneens door combinatie van deze werkwijzen worden verkregen, bijvoorbeeld door afscheiding van de laag-20 molekulaire bestanddelen uit het natuurlijke heparine, ge volgd door depolymerisatie van de aanwezige bestanddelen met hoog molekuulgewicht, waardoor een heparine met laag molekuulgewicht wordt verkregen, dat desgewenst met het door afscheiden verkregen heparine met laag molekuul-25 gewicht wordt gemengd.The low molecular weight heparin or its pharmaceutically acceptable salts used as component ii) may be prepared in a manner known per se, in particular by isolation of the low molecular weight fractions from natural heparin, for example by fractional precipitation and ultrafiltration, as described, for example, in DE-OS 29 45 591, or by depolymerization of high-molecular fractions of the natural heparin, for example by chemical degradation, as described, for example, in Belgian patent 888 864 or in the European patent application 27 087. Component ii) can also be obtained by combination of these methods, for example, by separation of the low-20 molecular constituents from the natural heparin, followed by depolymerization of the high molecular weight constituents present, thereby yielding a low-heparin molecular weight is obtained, optionally with the doo Separation of obtained low molecular weight heparin is mixed.
Volgens de uitvinding wordt de voorkeur gegeven aan een heparine met laag molekuulgewicht dat geen of geen aanzienlijke chemische verandering heeft ondergaan.According to the invention, preference is given to a low molecular weight heparin that has undergone little or no significant chemical change.
30 De bestanddelen i) en ii) van het farma ceutische preparaat volgens de uitvinding zijn geschikt aanwezig in een verhouding van 1 mg bestanddeel i) tot 300-70000 (bijvoorbeeld 500-70000), bij voorkeur 300-35000 I.E. (Internationale Eenheden) bestanddeel ii).The components i) and ii) of the pharmaceutical preparation according to the invention are suitably present in a ratio of 1 mg component i) to 300-70000 (eg 500-70000), preferably 300-35000 I.E. (International Units) item ii).
35 In het bijzonder zijn de bestanddelen i) en ii) aanwezig in p*?, .1 i 9 9 i •r f - 5 - een verhouding van 1 mg bestanddeel i) tot 1000-20000 (bijvoorbeeld 2000 - 20000), in het bijzonder 1000-10000, I.E. bestanddeel ii). Indien de bestanddelen i) en/of ii) in de vorm van farmaceutisch toelaatbare zouten aanwezig 5 zijn, zal de equivalente hoeveelheid zout worden toegepast die overeenkomt met de vermelde verhoudingen van de bestanddelen.In particular, components i) and ii) are present in p * ?,. 1 i 9 9 i • rf - 5 - a ratio of 1 mg of component i) to 1000-20000 (for example 2000 - 20000), in the especially 1000-10000, IE component ii). If the components i) and / or ii) are in the form of pharmaceutically acceptable salts, the equivalent amount of salt corresponding to the stated proportions of the components will be used.
Het preparaat volgens de uitvinding wordt geschikt door injekteren toegediend. Dientengevolge zal 10 het preparaat in vloeibare vorm zijn. Hoewel het mogelijk zou zijn een eenvoudige waterige of waterig alkoholische oplossing te bereiden, is dit niet aanbevelingswaardig, omdat de bestanddelen i) en ii) in afwezigheid van een stabilisator met elkaar onder vorming van een slecht 15 oplosbaar zout zouden reageren. Dientengevolge zijn derge lijke eenvoudige oplossingen zonder praktische waarde omdat ze vrijwel niet opgeslagen kunnen worden.The composition of the invention is conveniently administered by injection. As a result, the preparation will be in liquid form. Although it would be possible to prepare a simple aqueous or aqueous alcoholic solution, this is not recommended because components i) and ii) would react with each other to form a sparingly soluble salt in the absence of a stabilizer. As a result, such simple solutions are of no practical value because they are virtually non-storable.
Aanbevolen preparaten zijn die welke bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 4.402.949 20 zijn beschreven en als extra bestanddeel iii) een farma ceutisch toelaatbaar calcium- of magnesiumzout van ethyleen-diaminetetraazijnzuur (EDTA) als stabilisator bevatten.Recommended formulations are those described, for example, in U.S. Patent No. 4,402,949, and which contain, as an additional component, iii) a pharmaceutically permissible calcium or magnesium salt of ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA) as a stabilizer.
Het oplosmiddelmedium bevat hierbij bij voorkeur iv) water en v) een farmaceutisch toelaatbaar mono- of polyalkohol.The solvent medium preferably contains iv) water and v) a pharmaceutically acceptable mono- or polyalcohol.
25 Aanbevolen calcium- en magnesiumzouten van EDTA als bestanddeel iii) zijn de mono-magnesium- en mono-calciumzouten en omvatten eveneens farmaceutisch toelaatbare polymetaalzouten, die behalve de calcium- en magnesiumionen nog andere monovalente metaalionen, zoals 30 natrium- of kaliumionen, bevatten. Het voor de uitvinding aanbevolen zout is het mono-calcium-bisnatriumzout, (CaNa^EDTA), eveneens bekend als calciumtitriplex. Het mono-magnesium-biskaliumzout (Mg^ EDTA) moet hierbij eveneens worden genoemd.Recommended calcium and magnesium salts of EDTA as component iii) are the mono-magnesium and mono-calcium salts and also include pharmaceutically acceptable poly-metal salts, which contain other monovalent metal ions, such as sodium or potassium ions, in addition to the calcium and magnesium ions. The salt recommended for the invention is the mono-calcium bisodium salt, (CaNa · EDTA), also known as calcium titlex. The mono-magnesium bis-potassium salt (Mg ^ EDTA) should also be mentioned here.
35 Bestanddeel iii) is bij voorkeur aanwezig in p. j o 4 p 7 1 » * - 6 - een hoeveelheid van 1-50 mg, in het bijzonder 1-25 mg, vooral 1-10 mg, betrokken op een hoeveelheid van 5000 I.E. bestanddeel ii). De bestanddelen iv) en v) van het oplosmiddelmengsel zijn bij voorkeur aanwezig in een 5 hoeveelheid van 45-72 % en 28-55 %, ten opzichte van het totale volume van het preparaat. Als bestanddeel v) worden : ethanol, propyleenglycol, polyethyleenglycol (gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 400), diethyleen-glycol, triethyleenglycol en glycerol, evenals mengsels 10 daarvan, aanbevolen. In het bijzonder bestaat bestanddeel v) uit a) ethanol en b) triethyleenglycol of c) glycerol en d) propyleenglycol. In dergelijke mengsels zijn de bdstanddelen a) en b) bij voorkeur aanwezig in een verhouding van 1 tot 6-10, in het bijzonder 1 tot 8 (gewichts-15 verhoudingen) en de bestanddelen c) en d) zijn bij voorkeur aanwezig in .een verhouding van 1 tot 8-12, in het bijzonder 1 tot 10 (gewichtsverhoudingen). In een aanbevolen uitvoeringsvorm bevatten de oplossingen van de bestanddelen i) en ii) als verder bestanddeel vi) een fysiologisch toe-20 laatbaar anestheticum. Een anesthetisch bestanddeel vi) is bij voorkeur een anestheticum met een aceetanilide-struktuur. Het betreft hierbij aceetaniliden, in het bijzonder 2-amino-N-fenyl-aceetanilidederivaten of de farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan, die een anesthe-25 tische werking ontwikkelen. Aceetaniliden die de voorkeur hebben zijn 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylfenyl)-aceet-amide (eveneens als Lidocaine bekend), 2-(butylamino)-N-(2-chloor-6-methyl-fenyl)-aceetamide (eveneens bekend als Hostacaine) en 2-(2-diethylamino-aceetamido)~m-tolueen- 30 zuurmethylester (eveneens als Baycaine bekend).Component iii) is preferably present in p. 4 p 7 1 * - 6 - an amount of 1-50 mg, in particular 1-25 mg, especially 1-10 mg, based on an amount of 5000 I.U. component ii). The solvent mixture components iv) and v) are preferably present in an amount of 45-72% and 28-55%, relative to the total volume of the preparation. As component v): ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (average molecular weight of about 400), diethylene glycol, triethylene glycol and glycerol, as well as mixtures thereof are recommended. In particular, component v) consists of a) ethanol and b) triethylene glycol or c) glycerol and d) propylene glycol. In such mixtures, the components a) and b) are preferably present in a ratio of 1 to 6-10, in particular 1 to 8 (by weight ratios) and components c) and d) are preferably present in. a ratio of 1 to 8-12, especially 1 to 10 (weight ratios). In a recommended embodiment, the solutions of components i) and ii) as further component vi) contain a physiologically permissible anesthetic. An anesthetic component vi) is preferably an anesthetic with an acetanilide structure. These are acetanilides, in particular 2-amino-N-phenyl-acetanilide derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof, which develop an anesthetic effect. Preferred acetanilides are 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide (also known as Lidocaine), 2- (butylamino) -N- (2-chloro-6-methyl-phenyl) acetamide (also known as Hostacaine) and 2- (2-diethylamino-acetamido) -m-toluene acid methyl ester (also known as Baycaine).
Gewoonlijk toegepaste zouten van deze aceetaniliden zijn bijvoorbeeld de hydrochloriden. Is bestanddeel vi) aanwezig, dan zal de hoeveelheid hiervan 1-2 %, ten opzichte van het totale gewicht van het preparaat, 35 bedragen.Salts of these acetanilides commonly used are, for example, the hydrochlorides. If component vi) is present, the amount thereof will be 1-2%, relative to the total weight of the preparation.
8304221 * - 7 -8304221 * - 7 -
Er wordt nog op gewezen, dat oplossingen, zoals hiervoor beschreven, weliswaar voor de toepassing volgens de onderhavige uitvinding het beste geschikt zijn, doch dat anderzijds de mogelijkheid bestaat andere toedienings-5 vormen aan te wenden. Voorbeelden van deze andere vormen zijn gelyofyliseerde preparaten, die voor de toediening moeten worden opgelost. De preparaten volgens de uitvinding kunnen nog andere toevoegsels, zoals dragers, verdunningsmiddelen, stabilisatoren, verduurzamingsmiddelen, kleurstoffen, opper-10 vlakteaktieve middelen enzovoorts, bevatten.It is also pointed out that, although solutions as described above are best suited for the use according to the present invention, there is, on the other hand, the possibility of using other forms of administration. Examples of these other forms are lyophilized preparations which must be dissolved before administration. The compositions of the invention may also contain other additives such as carriers, diluents, stabilizers, preservatives, dyes, surfactants, and so forth.
Het therapeutische preparaat volgens de uitvinding wordt ter voorkoming van postoperatieve thrombosen toegepast.The therapeutic composition according to the invention is used to prevent postoperative thromboses.
De gunstige antithrombotische werking 15 van het preparaat volgens de uitvinding blijkt in het bijzon- 125 der bij de J -fibrinogeenproef.The favorable antithrombotic effect of the preparation according to the invention is particularly evident in the J-fibrinogen test.
Het principe van deze proef berust op de 125 externe meting van de straling van J -fibrinogeen, dat zich selektief in het thrombotische materiaal in de aderen in de 20 benen ophoopt / K. H. Frey en med., Med. Klin. 70 (1975), blz 1553-1558, in het bijzonder blz 1555_7.The principle of this test is based on the external measurement of the radiation of J-fibrinogen, which selectively accumulates in the thrombotic material in the veins in the legs / K. H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975), pp. 1553-1558, in particular pp. 1555-7.
Bij vergelijking van het hiervoor genoemde, bijvoorbeeld uit het DE-AS 2554533 bekende, preparaat met het preparaat volgens de uitvinding bleek, dat het preparaat 25 volgens de uitvinding van i) en ii) bij een eenmalige, dagelijkse toediening in doses van 0,5 mg dihydroergotamine-methaansulfonaat en 2500 I.E. laag„molekulair heparine (mole-kuulgewicht 7000 ± 1000), waarbij de dosis van het heparine zelfs verlaagd kan worden tot 1500 I.E., dezelfde profylak-30 tische werking tegen thrombosen, in het bijzonder postoperatieve thrombosen, bezit als het drie maal daags toedienen van het uit DE-AS 2554533 bekende preparaat.When comparing the aforementioned preparation, for example known from DE-AS 2554533, with the preparation according to the invention, it was found that the preparation according to the invention of i) and ii) in a single daily administration in doses of 0.5 mg dihydroergotamine methanesulfonate and 2500 IU low molecular heparin (molecular weight 7000 ± 1000), in which the dose of the heparin can even be reduced to 1500 IU, has the same prophylactic effect against thromboses, in particular postoperative thromboses, when administered three times a day. the preparation known from DE-AS 2554533.
Een aanbevolen dagelijkse ^dosis van bestanddeel i) zal tussen 0,2 tot ongeveer 1,5 mg, in het bij-35 zonder 0,5 mg en van bestanddeel ii) ongeveer 1000 tot ongeveer 35H22 1 * - 8 - 10000 I.E., in het bijzonder ongeveer 1500 tot ongeveer 5000 I.E,, liggen. Desgewenst kan het preparaat volgens de uitvinding in kleinere doses twee tot vier malen daags worden toegediend. Bij voorkeur geschiedt het toedienen in een enke- 5 le dosis een maal daags in een eenheidsdoseringsvorm. Aan de andere kant is het echter eveneens mogelijk dat de bestanddelen i) en ii) onafhankelijk van elkaar worden toegediend.A recommended daily dose of component i) will be between 0.2 to about 1.5 mg, especially 0.5 mg, and of component ii) will be about 1000 to about 35H22 1 * - 8 - 10000 IU, in especially about 1500 to about 5000 IU. If desired, the composition of the invention can be administered in smaller doses two to four times a day. Preferably, the administration is in a single dose once a day in unit dosage form. On the other hand, however, it is also possible for components i) and ii) to be administered independently.
Geschikte eenheidsdoses bevatten bij voorkeur voor 0,5 mg van bestanddeel i) ongeveer 1500, onge- 10 veer 2500 of ongeveer 5000 I.E. van bestanddeel ii).Suitable unit doses preferably contain about 1500 mg of component i) about 1500, about 2500 or about 5000 IU. of component (ii).
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de therapeutische preparaten volgens de uitvinding. Hierbij kan bestanddeel i) innig met bestanddeel ii) worden gemengd of bestanddeel i) kan 15 tezamen met bestanddeel ii) in een farmaceutisch toelaatbaar oplosmiddel worden opgelost. Moeten oplossingen worden bereid, die behalve de bestanddelen iii), iv), v) en desgewenst eveneens vi) bevatten, dan kan de werkwijze op de volgende wijze worden uitgevoerd: 20 1) bereiding van een oplossing van bestand deel i) en desgewenst bestanddeel vi) in een oplosmiddel-milieu dat bestanddeel v) bevat, 2) bereiding van een oplossing van bestanddeel ii) en. bestanddeel iii) in een oplosmiddelmilieu dat 25 ' bestanddeel iv) bevat, 3) samenvoeging van de oplossingen volgens 1) en 2) en 4) desgewenst toevoeging van verdere hoeveelheden van de bestanddelen iv) en/of v).The invention further relates to a method of preparing the therapeutic compositions according to the invention. Here, component i) can be intimately mixed with component ii) or component i) can be dissolved together with component ii) in a pharmaceutically acceptable solvent. If solutions are to be prepared which contain, in addition to components iii), iv), v) and optionally also vi), the process can be carried out in the following manner: 1) preparation of a solution of component i) and optionally component vi) in a solvent medium containing component v), 2) preparation of a solution of component ii) and. component iii) in a solvent medium containing 25 'component iv), 3) combining the solutions according to 1) and 2) and 4) optionally adding further amounts of components iv) and / or v).
30 De werkwijze wordt geschikt in de atmos feer van een inert gas, bijvoorbeeld van kooldioxyde, uitgevoerd en de pH van de verkregen oplossing wordt bijvoorbeeld door toevoegen van een geschikt, farmaceutisch toelaatbaar, zuur, bijvoorbeeld methaansulfonzuur (bij toepassing van het 35 methaansulfonaat van bestanddeel i)) op 4-6 ingesteld. Gebruikt O r. η Λ 9 9 j * - J i 5. Air ΐί· 5 '' r - 9 - men andere zouten van bestanddeel i), dan zal de instelling van de pH met overeenkomstige zuren geschieden. De aldus verkregen preparaten kunnen in de gewenste toedieningsvorm worden gebracht, zo kunnen bijvoorbeeld de verkregen, voor 5 injekties geschikte, oplossingen na filtreren in injektie- ampullen worden gebracht,, desgewenst onder spoelen met kool-dioxydegas.The process is suitably conducted in the atmosphere of an inert gas, for example, of carbon dioxide, and the pH of the resulting solution is adjusted, for example, by adding a suitable, pharmaceutically acceptable, acid, for example, methanesulfonic acid (using the methanesulfonate of component i)) set to 4-6. Uses O r. η Λ 9 9 j * - J i 5. Air ΐί · 5 '' r - 9 - with other salts of component i), the pH will be adjusted with corresponding acids. The preparations thus obtained can be brought into the desired dosage form, for example, the solutions suitable for injections obtained can be introduced into injection ampoules after filtration, if desired while purging with carbon dioxide gas.
Verder heeft de uitvinding betrekking op het toepassen van de in de therapeutische preparaten vol-10 gens de uitvinding aanwezige bestanddelen i) en ii) voor de profylaktische behandeling van thrombosen, in het bijzonder van postoperatieve thrombosen. Vooral aanbeveling verdient hiervoor een therapeutisch preparaat dat behalve 0,5 mg dihydroergotaminemethaansulfonaat 2500, bij voorkeur echter 15 1500 I.E., laag-molekulair heparine (gemiddeld molekuulgewicht 7000 ± 1000) bevat.The invention further relates to the use of the components i) and ii) present in the therapeutic preparations according to the invention for the prophylactic treatment of thromboses, in particular of postoperative thromboses. Particularly recommended for this is a therapeutic preparation which contains, in addition to 0.5 mg dihydroergotamine methanesulfonate 2500, preferably 15 1500 IU, low molecular weight heparin (average molecular weight 7000 ± 1000).
Voorbeeld I; Bereidingsvoorschrift voor hepa-rine-natriumfrakties met moleku-20 lair gewichteenheden tussen 6000 en ongeveer 9000.Example I; Preparation instruction for heparin sodium fractions with molecular weight units between 6000 and about 9000.
Men lost 1000 g heparine-natrium met een gemiddeld molekuulgewicht van ongeveer 15000 op in 6,66 liter 25 gedestilleerd water en bepaalt met een pH-meter de pH van deze oplossing. De pH van deze oplossing wordt met ongeveer 145 ml 25% zoutzuur ingesteld op 2,7 en door een vouwfilter Nr. 520 b 1/2 (0 320 mm) van de firma Schleicher & Schuil gefiltreerd. Het filtraat wordt een uur door een molekulair 30 filtratiemembraan met een nominale toelaatbaarheidsgrens van 10000 molekuulgewichtseenheden onder de volgende omstandigheden onder uitsluiting van licht rondgepompt en vervolgens gefiltreerd.1000 g of heparin sodium with an average molecular weight of about 15000 are dissolved in 6.66 liters of distilled water and the pH of this solution is determined with a pH meter. The pH of this solution is adjusted to 2.7 with approximately 145 ml of 25% hydrochloric acid and passed through a pleated filter No. 520 b 1/2 (0 320 mm) from Schleicher & Schuil filtered. The filtrate is pumped for one hour through a molecular filtration membrane with a nominal allowance of 10,000 molecular weight units under the following conditions, excluding light, and then filtered.
8304221 - 10 -8304221 - 10 -
Temperatuurt kamertemperatuur filter: Pellicon filtercassette (Cat. Nr. PTGC 00001 Fa. Millipore) druk aan de kant van 5 5 de ingang: 3,2 . 10 Pa druk aan de kant van het retentaat: 1,2 . 10^Pa totale hoeveelheid die doorstroomt: /v200 ml/min.Temperature room temperature filter: Pellicon filter cassette (Cat. No. PTGC 00001 Fa. Millipore) pressure on the side of 5 5 the inlet: 3.2. 10 Pa pressure on the retentate side: 1.2. 10 ^ Pa total flow rate: / v200 ml / min.
10 doorstroming van het retentaat: /V196 ml/min.10 flow through the retentate: / V196 ml / min.
doorstroming van het filtraat: /v 4 ml/min.flow-through of the filtrate: / v 4 ml / min.
15 Na 1 uur rondpompen wordt de filtraat- stroom naar een afzonderlijk vat geleid en opgevangen. De filtratie wordt na ongeveer 24 uren afgebroken. Het filtraat, ongeveer 1000-1200 ml, wordt met behulp van een pH-meter met ongeveer 3 ml 30% natronloog op de uitgangs pH-waarde van de 20 heparine-natriumoplossing ingesteld, /vpH 7.After circulating for 1 hour, the filtrate stream is passed to a separate vessel and collected. The filtration is stopped after about 24 hours. The filtrate, about 1000-1200 ml, is adjusted to the starting pH value of the heparin sodium solution, vpH 7, with the aid of a pH meter with about 3 ml of 30% caustic soda.
Deze oplossing is de eerste fraktie.This solution is the first fraction.
De pH van het retentaat wordt met ongeveer 10 ml 30% natronloog op 3,5 ingesteld en nog eens, onder de hiervoor vermelde omstandigheden, 24 uren gefiltreerd. Het 25 verkregen filtraat, ongeveer 800 ml, wordt met behulp van een pH-meter weer op de uitgangs pH-waarde ^pH 7 ingesteld. Deze oplossing is de tweede fraktie.The pH of the retentate is adjusted to 3.5 with about 10 ml of 30% sodium hydroxide solution and filtered again under the aforementioned conditions for 24 hours. The filtrate obtained, about 800 ml, is reset to the starting pH value pH pH 7 with the aid of a pH meter. This solution is the second fraction.
De pH van het retentaat van deze filtratie wordt met ongeveer 60 ml 30% natronloog op 4,2 ingesteld en 30 nog eens onder de hiervoor vermelde omstandigheden gedurende 24 uren gefiltreerd. De pH van het verkregen filtraat, ongeveer 500 ml, wordt met behulp van een pH-meter op de uitgangs pH-waarde van <vpH 7 ingesteld. Deze oplossing is de derde fraktie.The pH of the retentate from this filtration is adjusted to 4.2 with about 60 ml of 30% sodium hydroxide solution and filtered again under the aforementioned conditions for 24 hours. The pH of the obtained filtrate, about 500 ml, is adjusted to the starting pH value of <vpH 7 using a pH meter. This solution is the third fraction.
35 De drie frakties worden als volgt gescheiden 8 3 0 4 2 2 1 -- ·i - 11 - opgewerkt:35 The three fractions are separated as follows 8 3 0 4 2 2 1 - · i - 11 - worked up:
Aan het geneutraliseerde filtraat wordt het 1,1-voudige volume aceton toegevoegd en het in het filtraat aanwezige heparine-natrium plaat neer. Men laat het 5 neerslag (een olieachtige, viskeuze vloeistof) een nacht staan en decanteert het bovenstaande oplosmiddel. Het residu wordt met ongeveer de drievoudige hoeveelheid methanol bedekt en goed met een roerder bij ongeveer 1000 omwentelingen per minuut geroerd. Hierdoor slaat het heparine in de vorm van 10 een witachtig neerslag neer, dat vervolgens in een schaal onder methanol kan worden verkorreld. De hieruit verkregen suspensie wordt afgefiltreerd. Het residu wordt daarna bij 60°C en ongeveer 2000 Pa in een vakuumdroogkast gedroogd.The 1.1-fold volume of acetone is added to the neutralized filtrate and the heparin-sodium plate present in the filtrate is precipitated. The precipitate (an oily, viscous liquid) is left overnight and the supernatant is decanted. The residue is covered with about three times the amount of methanol and stirred well with a stirrer at about 1000 rpm. As a result, the heparin precipitates in the form of a whitish precipitate, which can then be granulated in a dish under methanol. The suspension obtained from this is filtered off. The residue is then dried in a vacuum drying cabinet at 60 ° C and about 2000 Pa.
Is het gehalte aan NaCl>0,5Z, dan is een tweede precipitatie 15 noodzakelijk.If the NaCl content is> 0.5Z, a second precipitation is necessary.
De aldus verkregen frakties hebben de volgende eigenschappen:The fractions thus obtained have the following properties:
Elementairanalyse fraktie 1 fraktie 2 fraktie 3Elementary analysis fraction 1 fraction 2 fraction 3
20 C 23,7 Z 24,9 Z 24,4 Z20 C 23.7 Z 24.9 Z 24.4 Z
H 3,3 Z 3,1 Z 3,2 ZH 3.3 Z 3.1 Z 3.2 Z
N 2,9 Z 2,4 Z 2,7 ZN 2.9 Z 2.4 Z 2.7 Z
0 47,1 Z 45,9 Z 46,8 Z0 47.1 Z 45.9 Z 46.8 Z
S 11,7 Z 11,9 Z 11,6 ZS 11.7 Z 11.9 Z 11.6 Z
25 Na 12,3 Z 11,8 Z 11,3 Z25 After 12.3 Z 11.8 Z 11.3 Z
heparineaktiviteit /^75±5 80±5 /v90±5 (PTT-proef, ten op- I.E./mg I.E./mg I.E./mg zichte van de WHO-standaard III) 30 Anti X -aktiviteit ~150±10 /V155+10 ~160±10 cL ” U/mg U/mg ü/mgheparin activity / ^ 75 ± 5 80 ± 5 / v90 ± 5 (PTT test, at IU / mg IU / mg IU / mg from WHO standard III) 30 Anti X activity ~ 150 ± 10 / V155 + 10 ~ 160 ± 10 cL ”U / mg U / mg ü / mg
Het meest voorkomende /^6000± /*·8000± /^9000± molékuulgewicht 1000 1000 1000The most common / ^ 6000 ± / * 8000 ± / ^ 9000 ± molecular weight 1000 1000 1000
35 NaCl-gehalte <0,5Z <0,5Z <0,5Z35 NaCl content <0.5Z <0.5Z <0.5Z
3 3 0 4 2 2 1 - 12 -3 3 0 4 2 2 1 - 12 -
Voorbeeld IX: Bereiding van een stabiele, - injektéérbare, oplossing die 1500 I.E. laagmólekulair hepa-ritié (molekuulgewicht 6000 + 5 1000) en 0,5 mg dihydroergot- axiri.në bevat.Example IX: Preparation of a stable injectable solution containing 1500 I.U. contains low molecular weight hepa-ritia (molecular weight 6000 + 5 1000) and 0.5 mg dihydroergotaxirin.
a) Bereiding van de dihydroergotamine- oplossing.a) Preparation of the dihydroergotamine solution.
1010
In een roerinrichting van 50 liter worden 18.4 kg propyleenglykol en 1,84 kg watervrij glycerol gebracht en het mengsel wordt 10 minuten onder inleiden van kooldioxyde geroerd. Onder verder roeren en inleiden van kooldioxyde ge- 15 durende ongeveer 30 minuten worden aan het mengsel 0,0286 kg dihydroergotamine-mesilaat en 0,426 kg lidocainehydrochloride toegevoegd en daarin opgelost.18.4 kg of propylene glycol and 1.84 kg of anhydrous glycerol are placed in a 50-liter stirrer and the mixture is stirred for 10 minutes with the introduction of carbon dioxide. With further stirring and introduction of carbon dioxide for about 30 minutes, 0.0286 kg of dihydroergotamine mesilate and 0.426 kg of lidocaine hydrochloride are added to the mixture and dissolved therein.
b) Bereiding van de oplossing van het laag- 20 molekulaire heparine.b) Preparation of the solution of the low molecular weight heparin.
In een roerinrichting van 30 liter worden 18.4 kg water (voor injektiedoeleinden) gebracht en dit wordt 10 minuten onder inleiden van kooldioxyde geroerd. Onder ver™ 25 der roeren en inleiden van kooldioxyde worden gedurende ongeveer 30 minuten 85,71 Mio. I.E. laagmólekulair heparine (molekuulgewicht 6000±1000) in de vorm van het natriumzout (dat overeenkomstig zijn aktiviteit overeenkomt met 1,7-2,5 kg natriumzout van het laagmolekulaire heparine) en 0,114 kg 30 calciumtitriplex (mono-calcium-bis-natriumzout van het ethy- leendiamine-tetraazijnzuur) toegevoegd en daarin opgelost.18.4 kg of water (for injection purposes) are placed in a 30-liter stirrer and this is stirred for 10 minutes with the introduction of carbon dioxide. While stirring and introducing carbon dioxide, 85.71 Mio. are added for about 30 minutes. I.E. low-molecular heparin (molecular weight 6000 ± 1000) in the form of the sodium salt (corresponding to its activity corresponding to 1.7-2.5 kg of sodium salt of the low-molecular heparin) and 0.114 kg of calcium titlex (mono-calcium bis-sodium salt of the ethylenediamine-tetraacetic acid) and dissolved therein.
c) Mengsel van de onder a) en b) bereide oplossingen.c) Mixture of the solutions prepared under a) and b).
35 De volgens b) bereide oplossing wordt onder 8304221 - 13 - inleiden van kooldioxyde aan de volgens a) bereide oplossing toegevoegd. Daarna, wordt het vat, waarin oplossing b) werd bereid, met 1 kg water (voor injektiedoeleinden) gespoeld en dit wordt eveneens aan de volgens a) bereide oplossing toege-5 voegd. De samengevoegde oplossingen worden gedurende 10 minu ten onder inleiden van kooldioxyde geroerd (de pH van de samengevoegde oplossingen zal hierbij ongeveer 5,5 zijn) en daarna door toevoegen van water (voor injektiedoeleinden) op een eindgewieht van 42,810 kg (hetgeen overeenkomt met 10 40 liter vloeistof) gebracht.The solution prepared according to b) is added to the solution prepared according to a) under introduction of carbon dioxide under introduction of carbon dioxide. Then, the vessel in which solution b) was prepared is rinsed with 1 kg of water (for injection purposes) and this is also added to the solution prepared according to a). The combined solutions are stirred for 10 minutes with the introduction of carbon dioxide (the pH of the combined solutions will be about 5.5 here) and then by adding water (for injection purposes) to a final weight of 42.810 kg (corresponding to 10 40 liters of liquid).
d) Filtratie d^) Voorfiltratie: de voorfiltratie vindt 15 plaats door een membraanfilter (0,2 ^um - Ultipor ^um Pali).d) Filtration d ^) Pre-filtration: the pre-filtration takes place through a membrane filter (0.2 µm - Ultipor µm Pali).
d^) Steriele filtratie: de volgens c) bereide en van tevoren gefiltreerde oplossing wordt rechtstreeks bij de vulmachine met kooldioxyde door een gesteriliseerde 20 drukfiltratieinrichting met membraanfilter (0,2 ^um - Ultipor ^um Pali) onder 1,7 bar druk gefiltreerd.d ^) Sterile filtration: The solution prepared according to c) and pre-filtered is filtered directly at the carbon dioxide filling machine through a sterilized pressure filtration device with membrane filter (0.2 µm - Ultipor µm Pali) under 1.7 bar pressure.
De steriel gefiltreerde oplossing wordt onder aseptische omstandigheden in ampullen van 1 ml gebracht 25 (vulvolume 0,8 ml).The sterile filtered solution is placed in 1 ml ampoules (filling volume 0.8 ml) under aseptic conditions.
Voorbeeld III: Bereiding van een injekteer-hare oplossing 4ie 0»5 mg dihydroergotamlne en 2500 30 en 5000 I.E. laagmolekulair heparinè bevat.Example III: Preparation of an injectable solution 4 0 5 mg of dihydroergotamine and 2500 and 5000 IU. contains low molecular weight heparin.
Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven werkwijze en de aldaar vermelde bestanddelen, met 35 de uitzondering, dat men de hoeveelheid natriumheparinaat door 3304221 - 14 - een 1 ‘ /3 en een 1 /3 voudige hoeveelheid natriumheparinaat (gemiddeld molekuulgewicht 6000±1000) vervangt, verkrijgt men het in. de titel van het voorbeeld genoemde preparaat.Using the method described in Example II and the ingredients listed therein, with the exception that the amount of sodium heparinate is added by 1/3 and 1/3-fold amount of sodium heparinate (average molecular weight 6000 ± 1000). it is obtained in. the title of the example mentioned preparation.
5 Voorbeeld IVt Bereiding van een injekteer- bare oplossing die 0,5 mg di-hydroergotamine-methaansulfo-naat en laagmOlekulair hepari-ne (molekuulgewicht 7000±1000 10 en 8000±1000) bevat.Example IVt Preparation of an injectable solution containing 0.5 mg dihydroergotamine methanesulfonate and low molecular weight heparin (molecular weight 7000 ± 1000 and 8000 ± 1000).
Onder toepassing van de in de voorbeelden II en III beschreven werkwijze, echter onder vervanging van het aldaar toegepaste natriumheparinaat (gemiddeld molekuul- 15 gewicht 6000±1000) door 1) natriumheparinaat (gemiddeld mole kuulgewicht 7000±1000) of 2) natriumheparinaat (gemiddeld molekuulgewicht 8000±1000), verkrijgt men de in de titel van dit voorbeeld genoemde preparaat. Telkens blijven de relatieve verhoudingen van de bestanddelen gelijk aan die in voor- 20 beeld II. De relatieve hoeveelheden van het gebruikte natrium heparinaat bedragen ongeveer 3000, ongeveer 5000 en ongeveer 10000 I.E. per 1 mg dihydroergotamine-methaansulfonaat.Using the method described in Examples II and III, but replacing the sodium heparinate used (average molecular weight 6000 ± 1000) with 1) sodium heparinate (average molecular weight 7000 ± 1000) or 2) sodium heparinate (average molecular weight 8000 ± 1000), the preparation mentioned in the title of this example is obtained. In each case, the relative proportions of the components remain the same as those in Example II. The relative amounts of the sodium heparinate used are about 3000, about 5000 and about 10000 IU. per 1 mg dihydroergotamine methanesulfonate.
25 «30422125 «304221
Claims (15)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3245695 | 1982-12-10 | ||
| DE3245695 | 1982-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8304221A true NL8304221A (en) | 1984-07-02 |
Family
ID=6180290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8304221A NL8304221A (en) | 1982-12-10 | 1983-12-07 | A NEW THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING HYDROGENATED ERGOTAL CALOIDES AND HEPARINE, AND A METHOD FOR PREPARING SUCH A PREPARATION. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0672101B2 (en) |
| AT (1) | AT382514B (en) |
| AU (1) | AU570658B2 (en) |
| BE (1) | BE898356A (en) |
| CA (1) | CA1224416A (en) |
| CH (1) | CH656533A5 (en) |
| CY (1) | CY1509A (en) |
| DD (1) | DD215469B3 (en) |
| DK (1) | DK162475C (en) |
| FR (1) | FR2537435B1 (en) |
| GB (1) | GB2131691B (en) |
| GR (1) | GR79745B (en) |
| HK (1) | HK23290A (en) |
| HU (1) | HU190513B (en) |
| IE (1) | IE56366B1 (en) |
| IL (1) | IL70406A (en) |
| IT (1) | IT1172368B (en) |
| LU (1) | LU85127A1 (en) |
| NL (1) | NL8304221A (en) |
| NZ (1) | NZ206523A (en) |
| PH (1) | PH23451A (en) |
| PT (1) | PT77803B (en) |
| SE (1) | SE468973B (en) |
| SG (1) | SG53989G (en) |
| ZA (1) | ZA839200B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432661A1 (en) * | 1984-09-05 | 1986-03-06 | Albert Prof. Dr. 6907 Nußloch Landsberger | CARCINOM THERAPEUTIC |
| EP0337327A1 (en) * | 1988-04-09 | 1989-10-18 | Bioiberica, S.A. | Process for the preparation of new oligosaccharide fractions by controlled chemical depolimerization of heparin |
| IT1245761B (en) * | 1991-01-30 | 1994-10-14 | Alfa Wassermann Spa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING GLYCOSAMINOGLICANS ABSORBABLE ORALLY. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE441142B (en) * | 1975-12-04 | 1985-09-16 | Sandoz Ag | PROCEDURE FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION WITH ANTITHROMOBOTIC PROPERTIES |
| DE2809618A1 (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-20 | Sandoz Ag | NEW THERAPEUTIC PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE2554533C3 (en) * | 1975-12-04 | 1984-08-30 | Sandoz-Patent-Gmbh, 7850 Loerrach | Use of dihydroergotamine and heparin |
| DE3020895A1 (en) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | ERGOPEPTIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE ERGOPEPTIN DERIVATIVES |
| DE2945636A1 (en) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | STABLE SOLUTIONS OF HYDRATED ERGOTAL CALOIDS OR YOUR SALTS AND HEPARIN OR ITS SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1983
- 1983-11-30 CH CH6407/83A patent/CH656533A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-02 FR FR8319446A patent/FR2537435B1/en not_active Expired
- 1983-12-02 BE BE1/10914A patent/BE898356A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 PH PH29930A patent/PH23451A/en unknown
- 1983-12-07 AT AT0428483A patent/AT382514B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-07 NL NL8304221A patent/NL8304221A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-12-07 CY CY1509A patent/CY1509A/en unknown
- 1983-12-07 GB GB08332653A patent/GB2131691B/en not_active Expired
- 1983-12-07 IT IT49456/83A patent/IT1172368B/en active
- 1983-12-08 GR GR73193A patent/GR79745B/el unknown
- 1983-12-08 AU AU22221/83A patent/AU570658B2/en not_active Ceased
- 1983-12-08 CA CA000442829A patent/CA1224416A/en not_active Expired
- 1983-12-08 DK DK565783A patent/DK162475C/en active
- 1983-12-08 HU HU834202A patent/HU190513B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-08 SE SE8306792A patent/SE468973B/en unknown
- 1983-12-08 NZ NZ206523A patent/NZ206523A/en unknown
- 1983-12-08 IL IL70406A patent/IL70406A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-09 PT PT77803A patent/PT77803B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-09 IE IE2896/83A patent/IE56366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-09 LU LU85127A patent/LU85127A1/en unknown
- 1983-12-09 ZA ZA839200A patent/ZA839200B/en unknown
- 1983-12-09 JP JP58233457A patent/JPH0672101B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-09 DD DD83257744A patent/DD215469B3/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-23 SG SG539/89A patent/SG53989G/en unknown
-
1990
- 1990-03-29 HK HK232/90A patent/HK23290A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5268467A (en) | Immunomodulatory polysaccharide fractions from Astragalus plants | |
| CA1224143A (en) | Increasing the enteral absorbability of heparin or heparinoids, and the heparin or heparinoid preparation thus obtainable | |
| CZ167997A3 (en) | Physicologically active peg-ifn alpha conjugate, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP2794667B1 (en) | Low anticoagulant heparins | |
| HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| EP2152312B1 (en) | Low-viscous anthracycline formulation | |
| EP0143478A1 (en) | Stable, aqueous, acidic solution of cis-platinum, suitable for injection | |
| AU2011304917B2 (en) | 5alpha-androstane (alkyl)-3beta,5,6beta-triol injection and preparation method therefor | |
| EP0833640A1 (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| NL8304221A (en) | A NEW THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING HYDROGENATED ERGOTAL CALOIDES AND HEPARINE, AND A METHOD FOR PREPARING SUCH A PREPARATION. | |
| CA1281650C (en) | Aqueous preparation containing cyclodextrin | |
| HUT62917A (en) | Process for producing hepqrin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| EP0410002A1 (en) | Anti-hiv drug | |
| EP0359148A1 (en) | Benzoyl urea compound-albumin complex | |
| FI90824B (en) | Process for the preparation of lyophilized pharmaceutical phenylquinolinecarboxylic acid compositions | |
| US5378456A (en) | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions | |
| EP3569608A1 (en) | Oligosaccharide compound for inhibiting endogenous coagulation factor x-enzyme complex, and preparation method therefor and uses thereof | |
| CZ299913B6 (en) | Stabilized pharmaceutical composition based on quinupristine and dalfopristine and process for preparing thereof | |
| AU626480B2 (en) | Pharmaceutical preparations | |
| EP0411619A1 (en) | Formulations of phenytoin sodium for intravenous administration | |
| KR0159934B1 (en) | Antitumor agent | |
| FI82378B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV INJISERBARA OXITETRACYKLINLOESNINGAR. | |
| KR970003049B1 (en) | Agents for prophylaxis and treatment of thrombopenia | |
| WO1993007873A1 (en) | Lyophilized composition containing s(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| JPS59222417A (en) | N,n-diethyl-5-methyl-2h-1-benzothiopyrano-(4,3,2-cd)- indazol-2-ethanamine composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |