LU85127A1 - NEW DRUG ASSOCIATION BASED ON A HYDROGEN ALKALOID OF ERGOT AND HEPARIN - Google Patents
NEW DRUG ASSOCIATION BASED ON A HYDROGEN ALKALOID OF ERGOT AND HEPARIN Download PDFInfo
- Publication number
- LU85127A1 LU85127A1 LU85127A LU85127A LU85127A1 LU 85127 A1 LU85127 A1 LU 85127A1 LU 85127 A LU85127 A LU 85127A LU 85127 A LU85127 A LU 85127A LU 85127 A1 LU85127 A1 LU 85127A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- component
- composition according
- pharmaceutically acceptable
- molecular weight
- heparin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
«"
La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse et des compositions pharmaceutiques utilisables pour la prophylaxie des thromboses, en particulier pour la prévention des thromboses post-opératoires.The subject of the present invention is a new drug combination and pharmaceutical compositions which can be used for the prophylaxis of thromboses, in particular for the prevention of postoperative thromboses.
5 L'héparine est un mucopolysaccharide dextrogyre fortement sulfaté, possédant des propriétés anticoagulantes spécifiques et est couramment utilisée entre autres dans la prévention des thromboses post-opératoires. Elle est un constituant naturel de divers tissus, en particulier le foie et les poumons, chez une variété de 10 mammifères et des préparations isolées a partir dè différentes sources naturelles sont disponibles sur le marché, sous forme libre et sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de divers sels de métaux alcalins et alcali no-terreux.5 Heparin is a highly sulphated dextrorotatory mucopolysaccharide with specific anticoagulant properties and is commonly used inter alia in the prevention of postoperative thrombosis. It is a natural constituent of various tissues, in particular the liver and lungs, in a variety of mammals and preparations isolated from different natural sources are available on the market, in free form and in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example in the form of various alkali metal and alkaline-earth salts.
L'héparine entière, c'est-à-dire telle qu'obtenue 15 directement a partir de différentes sources naturelles selon les méthodes d'isolement habituelles, comprend des unités polymères de poids moléculaire non-uniforme couramment compris entre 6.000 et 20.000, le poids moléculaire moyen étant de 14.000 a 18.000, dans laquelle la chaîne polymère de base se compose de restes de 20 D-glucosamine et d'acide D-glucuronique. La constitution chimique et physique spécifique, par exemple le degré précis de sulfatation et les caractéristiques du poids moléculaire varient suivant la source, c'est-a-dire la matière animale dont elle provient, ainsi que des moyens précis d'isolement. Comme indiqué ci-après, diverses 25 techniques sont connues et ont été décrites dans la littérature pour l'obtention de préparations d'héparine d'un poids moléculaire moyen plus faible que les préparations d'héparine entière, par exemple obtenues directement de la source animale par d'autres moyens.Whole heparin, i.e. as obtained directly from various natural sources according to the usual isolation methods, comprises polymer units of non-uniform molecular weight commonly between 6,000 and 20,000, the average molecular weight being 14,000 to 18,000, in which the basic polymer chain consists of residues of D-glucosamine and D-glucuronic acid. The specific chemical and physical constitution, for example the precise degree of sulfation and the characteristics of the molecular weight vary according to the source, that is to say the animal material from which it comes, as well as precise means of isolation. As indicated below, various techniques are known and have been described in the literature for obtaining heparin preparations of lower average molecular weight than whole heparin preparations, for example obtained directly from the source. animal by other means.
On sait également que l'administration d'héparine en 30 association avec des alcaloïdes hydrogénés de l'ergot de seigle exerçant un effet vaso-constricteur, en particulier la dihydroergotamine, présente un avantage particulier en relation avec la prophylaxie des thromboses, spécialement la prévention des thromboses post-opératoires (voir par exemple la demande de brevet 35 britanique n° 1 557 331) et la thérapie a base d'héparine/ 2 dihydroergotamine est a présent un traitement efficace et couramment suivi par les patients présentant des risques de thrombose, en particulier a la suite d'une opération grave. L'administration est généralement effectuée par voie parentérale, a savoir par injection 5 intraveineuse, et diverses formulations présentant par exemple des caractéristiques de stabilité améliorées par rapport aux solutions simples destinées a une telle utilisation, sont décrites dans la littérature ou sont disponibles sur le marché (voir par exemple la demande de brevet américain N° 4 402 949).It is also known that the administration of heparin in combination with hydrogenated ergot alkaloids exerting a vasoconstrictive effect, in particular dihydroergotamine, has a particular advantage in relation to the prophylaxis of thromboses, especially prevention. post-operative thrombosis (see for example British patent application No. 1 557 331) and heparin / 2 dihydroergotamine therapy is now an effective treatment commonly followed by patients at risk of thrombosis, especially after a serious operation. The administration is generally carried out parenterally, namely by intravenous injection, and various formulations exhibiting, for example, improved stability characteristics compared to simple solutions intended for such use, are described in the literature or are available on the market. (see for example American patent application No. 4,402,949).
10 Conformément a la présente invention on a maintenant trouvé de façon surprenante que lorsqu'on applique une thérapie combinée telle que décrite ci-dessus, on obtient des résultats particulièrement avantageux si l'héparine est une héparine a bas poids moléculaire. On a trouvé en particulier qu'en utilisant de 15 l'héparine a bas poids moléculaire en association avec un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un· effet vaso-constricteur, en particulier la dihydroergotamine, a la place des préparations d'héparine entière utilisées habituellement, l'efficacité thérapeutique, a savoir la durée de l'effet anti-thrombotique, est 20 fortement augmentée, la dose quotidienne d'héparine et d'alcaloïde hydrogéné de l'ergot seigle nécessaire pour une thérapie prophylactique efficace pouvant être réduite de façon correspondante.In accordance with the present invention it has now surprisingly been found that when a combination therapy as described above is applied, particularly advantageous results are obtained if the heparin is a low molecular weight heparin. It has been found in particular that by using low molecular weight heparin in combination with a hydrogenated ergot alkaloid having a vasoconstrictive effect, in particular dihydroergotamine, in place of the preparations of whole heparin usually used, the therapeutic efficacy, namely the duration of the anti-thrombotic effect, is greatly increased, the daily dose of heparin and hydrogenated ergot alkaloid necessary for effective prophylactic therapy can be reduced accordingly.
La présente invention présente ainsi le très grand 25 avantage de permettre une réduction significative de la médication quotidienne nécessaire pour le traitement des patients. Tel que précédemment indiqué, étant donné que le traitement se fait généralement par injection intraveineuse, la présente invention présente donc également l'avantage de permettre la réduction du 30 nombre d'injections quotidiennes et par la même réduit sensiblement les désagréments du patient. Ceci est particulièrement important dans le cas de patients devant subir ou ayant subi une opération grave.The present invention thus has the very great advantage of allowing a significant reduction in the daily medication required for the treatment of patients. As previously indicated, since the treatment is generally carried out by intravenous injection, the present invention therefore also has the advantage of allowing the reduction in the number of daily injections and at the same time substantially reduces the patient's discomfort. This is particularly important in the case of patients undergoing or having undergone a serious operation.
Conformément a ce qui précède, la présente invention 35 concerne, a titre de médicament, l'association de: ? 3 t i) un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un effet vaso-constricteur, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et ii) une héparine a bas poids moléculaire ou un sel 5 pharmaceutiquement acceptable de ce composé.In accordance with the above, the present invention relates, as a medicament, to the combination of: 3 ti) a hydrogenated ergot alkaloid having a vasoconstrictive effect, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and ii) a low molecular weight heparin or a pharmaceutically acceptable salt thereof this compound.
^ L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant les composants i) et ii) tels que définis ci-dessus.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising components i) and ii) as defined above.
Le composant i) du médicament et de la composition de 10 l'invention est avantageusement un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle de formule IComponent i) of the medicament and the composition of the invention is advantageously a hydrogenated ergot alkaloid of formula R
o «i ο» Γ—| C-NH---- 15 ^.Γθ° Ü)o "i ο" Γ— | C-NH ---- 15 ^ .Γθ ° Ü)
XXXX
dans laquelle 20 R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,in which 20 R represents hydrogen or a C1-C4 alkyl group,
Rl représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R2 représente un groupe isopropyle, sec.-butyle, isobutyle ou benzyle et X représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, 25 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.R1 represents a methyl, ethyl or isopropyl group, R2 represents an isopropyl, sec.-butyl, isobutyl or benzyl group and X represents hydrogen or a methoxy group, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of this compound .
Le composant i) est de préférence la dihydroergotamine, la 6-nor-isopropyl-9,10-dihydro-2' pi-méthyl-5'a-benzyl-ergopeptine ou la dihydroergovaline,ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement 30 acceptable de ces composés, la dihydroergotamine et les sels d'addition d'acides de ce composé étant tout particulièrement préférés. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables appropriés sont, par exemple, les méthanesulfonates, maléates et tartrates, et, dans le cas de la dihydroergotamine, 35 spécialement le méthanesulfonate.Component i) is preferably dihydroergotamine, 6-nor-isopropyl-9,10-dihydro-2 'pi-methyl-5'a-benzyl-ergopeptine or dihydroergovaline, or a pharmaceutically acid addition salt Acceptable of these compounds, dihydroergotamine and the acid addition salts of this compound being most particularly preferred. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts are, for example, methanesulfonates, maleates and tartrates, and, in the case of dihydroergotamine, especially methanesulfonate.
44
Par Texpression "une héparine à bas poids moléculaire" on entend une héparine préparée par exemple par des procédés d'isolement ou de dêpolymérisation tels que décrits ci-après, afin d'arriver a une réduction significative du poids moléculaire moyen 5 comparé aux préparations d'héparine entière.By the expression "a low molecular weight heparin" is meant a heparin prepared for example by isolation or depolymerization methods as described below, in order to achieve a significant reduction in the average molecular weight compared to the preparations of whole heparin.
Les composants ii) tels qu'utilisés dans la présente invention ont de préférence un poids moléculaire moyen d'environ 10.000 ou moins, plus préférablement d'environ 8.000 ou moins. Cependant, le poids moléculaire moyen n'est de préférence pas 10 inférieur a environ 4.000, plus préférablement pas inférieur à environ 5.000, tout particulièrement pas inférieur a environ 6.000. Les composants ii) spécialement préférés ont ainsi un poids moléculaire moyen compris entre environ 10.000 et environ 4.000, en particulier entre environ 8.000 et environ 5.000, par exemple 15 d'environ 7.000 ± 1.000 ou d'environ 6.000 ± 1.000. On préfère en outre que les composants ii) aient un poids moléculaire relativement uniforme, par exemple avec au moins 60 %, plus préférablement 80 % d'unités polymères ayant un poids moléculaire compris dans les limites de poids moléculaire moyen défini plus haut, c'est-à-dire un 20 poids moléculaire de 10.000 ou moins.Components ii) as used in the present invention preferably have an average molecular weight of about 10,000 or less, more preferably about 8,000 or less. However, the average molecular weight is preferably not less than about 4,000, more preferably not less than about 5,000, most preferably not less than about 6,000. The especially preferred components ii) thus have an average molecular weight of between about 10,000 and about 4,000, in particular between about 8,000 and about 5,000, for example about 7,000 ± 1,000 or about 6,000 ± 1,000. It is further preferred that the components ii) have a relatively uniform molecular weight, for example with at least 60%, more preferably 80% of polymer units having a molecular weight within the limits of average molecular weight defined above, c ' i.e., a molecular weight of 10,000 or less.
Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés des héparines a bas poids moléculaire comme composants ii), sont par exemple le sel de calcium et le sel de potassium, en particulier le sel de sodium.Suitable pharmaceutically acceptable salts of low molecular weight heparins as components ii) are for example the calcium salt and the potassium salt, in particular the sodium salt.
25 L'héparine à bas poids moléculaire ou le sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé utilisé comme composant ii), peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple par isolement de fractions à bas poids moléculaire a partir de préparations d'héparine entière, par exemple par précipitation 30 fractionnée et filtration, par exemple tel que décrit dans la demande de brevet allemand DOS 29 45 591, ou par dépolymérisation de fractions a poids moléculaire élevé d'héparine entière, par exemple par scission chimique, comme décrit par exemple dans le brevet belge N°. 888 864 ou dans la demande de brevet européen N°. 27 089. 35 Alternativement, les composants ii) peuvent être obtenus par 5 combinaison de telles techniques, par exemple par séparation d'héparine a bas poids moléculaire a partir de préparations d'héparine entière, puis dépolymérisation des fractions restantes d'héparine a poids moléculaire plus élevé pour obtenir de l'héparine 5 supplémentaire a bas poids moléculaire et, éventuellement, le mélange des deux préparations d'héparine à bas poids moléculaire ainsi obtenues.Low molecular weight heparin or the pharmaceutically acceptable salt of this compound used as component ii) can be obtained by known methods, for example by isolating low molecular weight fractions from whole heparin preparations, by example by fractional precipitation and filtration, for example as described in German patent application DOS 29 45 591, or by depolymerization of high molecular weight fractions of whole heparin, for example by chemical scission, as described for example in the Belgian patent N °. 888 864 or in European patent application N °. Alternatively, components ii) can be obtained by a combination of such techniques, for example by separation of low molecular weight heparin from whole heparin preparations, then depolymerization of the remaining heparin fractions by weight higher molecular weight to obtain additional low molecular weight heparin and, optionally, the mixture of the two low molecular weight heparin preparations thus obtained.
Lorsque l'héparine a bas poids moléculaire est préparée par scission chimique, les restes des chaînes individuellespeuvent 10 subir certaines modifications chimiques en particulier une dé-sulfatation. Lorsque de telles modifications ont lieu sur le produit destiné a être utilisé selon la présente invention, les composants ii) ainsi produits peuvent, si nécessaire, être ultérieurement reconstitués ou modifiés de façon appropriée selon 15 des techniques connues, par exemple de manière analogue a celle décrite dans le brevet belge N°. 888 864.When low molecular weight heparin is prepared by chemical cleavage, the residues of the individual chains may undergo certain chemical modifications, in particular de-sulfation. When such modifications take place on the product intended to be used according to the present invention, the components ii) thus produced can, if necessary, be subsequently reconstituted or modified in an appropriate manner according to known techniques, for example in a manner analogous to that described in Belgian patent N °. 888 864.
Lorsque les préparations d'héparine a bas poids moléculaire obtenues par scission chimique sont utilisées dans les compositions de l'invention, il s'agit de préférence de préparations 20 n'ayant subi aucune ou essentiellement aucune autre modification chimique.When the low molecular weight heparin preparations obtained by chemical cleavage are used in the compositions of the invention, they are preferably preparations which have undergone no or essentially no other chemical modification.
Les composants i) et ii) sont avantageusement présents dans un rapport de 1 mg du composant i): 300 a 70.000 (par exemple 500 a 70.000), de préférence 300 a 35.000 UI du composant ii). Les 25 composants i) et ii) sont plus préférablement présents dans un rapport de 1 mg du composant i): 1.000 a 20.000 (par exemple 2.000 a 20.000), tout particulièrement 1,000 à 10.000 UI du composant ii). Lorsque le composant i) et/ou ii) est présent sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, on utilise la quantité équivalente de 30 sel fournissant les rapports indiqués.Components i) and ii) are advantageously present in a ratio of 1 mg of component i): 300 to 70,000 (for example 500 to 70,000), preferably 300 to 35,000 IU of component ii). The components i) and ii) are more preferably present in a ratio of 1 mg of component i): 1,000 to 20,000 (for example 2,000 to 20,000), especially 1,000 to 10,000 IU of component ii). When component i) and / or ii) is present in the form of a pharmaceutically acceptable salt, the equivalent quantity of salt providing the indicated ratios is used.
Comme indiqué précédemment, les compositions de l'invention seront généralement administrées par injection. Pour une application directe elles seront donc sous forme liquide. Bien que, par exemple, de simples solutions aqueuses ou hydroalcooliques 35 soient possibles, elles ne sont généralement pas préférées car, en «* 6 l'absence de stabilisants, les composants i) et ii) réagieront pour former des sels difficilement solubles qui précipitent de la solution. De ce fait, de simples solutions ne peuvent pas être conservées au delà de quelques heures et ont donc une valeur 5 pratique limitée.As indicated above, the compositions of the invention will generally be administered by injection. For direct application, they will therefore be in liquid form. Although, for example, simple aqueous or hydroalcoholic solutions are possible, they are generally not preferred because, in the absence of stabilizers, components i) and ii) will react to form sparingly soluble salts which precipitate of the solution. Therefore, simple solutions cannot be stored for more than a few hours and therefore have limited practical value.
Les compositions préférées selon la présente invention sont des solutions stabilisées du type de celles décrites dans le brevet américain n° 4 402 949 déjà cité, utilisant par exemple un composant supplémentaire iii) qui est un sel de calcium ou de 10 magnésium de l'acide éthylènediamine-tétraacétique (EDTA) pharmaceutiquement acceptable, en tant que stabilisant. Pour de telles solutions, le milieu solvant comprend de préférence iv) de l'eau et v) un mono- ou polyalcool.The preferred compositions according to the present invention are stabilized solutions of the type described in US Pat. No. 4,402,949 already cited, using for example an additional component iii) which is a calcium or magnesium salt of the acid. Pharmaceutically acceptable ethylenediamine tetraacetic (EDTA) as a stabilizer. For such solutions, the solvent medium preferably comprises iv) water and v) a mono- or polyalcohol.
Les sels de magnésium ou de calcium de 1'EDTA indiqués 15 comme composant iii) sont les sels mono-magnésiens ou mono-calciques,y compris les sels poly-métalliques pharmaceutiquement acceptables comprenant du magnésium ou, de préférence, du calcium avec des ions métalliques monovalents, par exemple les ions sodium ou potassium. Le sel d'EDTA préféré pour une 20 utilisation selon l'invention est le sel mono-calcique disodique (CaNa2 EDTA) aussi connu sous le nom de cal ci umti triplex. Le sel mono-magnésien dipotassique (MgK2 EDTA) peut aussi être mentionné.The magnesium or calcium salts of EDTA indicated as component iii) are the mono-magnesium or mono-calcium salts, including the pharmaceutically acceptable poly-metallic salts comprising magnesium or, preferably, calcium with ions monovalent metals, for example sodium or potassium ions. The preferred EDTA salt for use according to the invention is the disodium mono-calcium salt (CaNa2 EDTA) also known as cal ci umti triplex. The dipotassium mono-magnesium salt (MgK2 EDTA) can also be mentioned.
Le composant iii) est de préférence présent en une quantité comprise entre environ 1 et environ 50 mg, plus 25 préférablement de 1 à 25 mg, tout particulièrement de 1 à 10 mg, basée sur une quantité de 5.000 UI du composant ii).Component iii) is preferably present in an amount between about 1 and about 50 mg, more preferably 1 to 25 mg, most preferably 1 to 10 mg, based on an amount of 5,000 IU of component ii).
Lorsque le milieu solvant comprend les composants iv) et v), c'est-à-dire comme diluant ou véhicule, ils représentent de préférence respectivement de 45 à 72% et 28 à 55%, basé sur le 30 volume total de la composition.When the solvent medium comprises components iv) and v), that is to say as diluent or vehicle, they preferably represent 45 to 72% and 28 to 55% respectively, based on the total volume of the composition .
Les composants v) préférés sont l'éthanol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol (avantageusement d'un poids moléculaire moyen d'environ 400), le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol et le glycérol, ainsi que les mélanges de ces 35 composés. Plus préférablement, le composant v) comprend un mélange 7 a) d'éthanol et b) de triéthyléneglycol ou un mélange c) de glycérol et d) de propylèneglycol. Dans de tels mélanges, a) et b) sont de préférence présents dans un rapport pondéral de 1:6 a 10, plus préférablement 1:8, et c) et d) sont de préférence présents dans un 5 rapport pondéral de 1:8 à 12, plus préférablement 1:10.Preferred components v) are ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (preferably with an average molecular weight of about 400), diethylene glycol, triethylene glycol and glycerol, as well as mixtures of these compounds. More preferably, component v) comprises a mixture 7 a) of ethanol and b) of triethylene glycol or a mixture c) of glycerol and d) of propylene glycol. In such mixtures, a) and b) are preferably present in a weight ratio of 1: 6 to 10, more preferably 1: 8, and c) and d) are preferably present in a weight ratio of 1: 8 to 12, more preferably 1:10.
Selon une variante préférée de l'invention, les solutions ci-dessus contiennent également comme autre composant vi), un anesthésique physiologiquement acceptable. Les composants anesthésiques vi) sont de préférence des "anesthésiques 10 acêtanilides" terme sous lequel on entend tout membre de la classe des dérivés de 1'acétani1ide physiologiquement acceptables exerçant une activité anesthésique, y compris les divers dérivés connus du 2-amino-N-phényle-acétanilide actifs comme anesthésiques, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les anesthésiques acétanilides 15 préférés sont le 2-(diéthylamino)-N-(2,6-diméthylphényl)-acétamide (aussi connu sous le nom de 1idocaïne), le 2-(butylamino)-N-(2-chloro-6-méthyl-phényl)-acétamide (aussi connu sous le nom de hostacaïne) et l'ester méthylique de l'acide 2-(2-diéthylamino-acétamido)-m-toluique (aussi connu sous le nom de baycaïne). Les 20 sels pharmaceutiquement acceptables couramment utilisés pour de tels anesthésiques acétanilides comprennent, par exemple, les chlorhydrates. Lorsque le composant vi) est présent, il représente de préférence de 1 a 2% en poids du poids total de la composition.According to a preferred variant of the invention, the above solutions also contain, as another component vi), a physiologically acceptable anesthetic. The anesthetic components vi) are preferably "acetanilide anesthetics" term by which is meant any member of the class of physiologically acceptable acetaniide derivatives exerting anesthetic activity, including the various known derivatives of 2-amino-N- phenylacetanilide active as anesthetics, and their pharmaceutically acceptable salts. The preferred acetanilide anesthetics are 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide (also known as 1idocaine), 2- (butylamino) -N- (2-chloro-6- methyl-phenyl) -acetamide (also known as hostacaine) and the 2- (2-diethylamino-acetamido) -m-toluic acid methyl ester (also known as baycaine). The pharmaceutically acceptable salts commonly used for such acetanilide anesthetics include, for example, hydrochlorides. When component vi) is present, it preferably represents from 1 to 2% by weight of the total weight of the composition.
Les solutions de la présente invention, destinées par 25 exemple aux injections, ont de façon appropriée un pH de 4 à 6.The solutions of the present invention, for example for injections, suitably have a pH of 4 to 6.
Il convient de noter que bien que les solutions, par exemple comme décrit plus haut, soient généralement celles convenant le mieux et qui sont préférées, la présente invention comprend aussi d'autres formes appropriées de compositions contenant les composants 30 i) et ii), telles que les préparations lyophylisées, par exemple celles que Ton met en solution ou sous une autre forme liquide appropriée, avant l'administration. Les compositions de l'invention peuvent contenir tout autre additif désiré, par exemple des véhicules, diluants, stabilisants, agents de conservation, colorants 35 et agents tensio-actifs connus.It should be noted that although the solutions, for example as described above, are generally those most suitable and which are preferred, the present invention also includes other suitable forms of compositions containing components i) and ii), such as lyophilized preparations, for example those which are put in solution or in another suitable liquid form, before administration. The compositions of the invention may contain any other desired additive, for example known carriers, diluents, stabilizers, preservatives, colorants and surfactants.
88
La nouvelle association, par exemple sous forme d'une composition pharmaceutique telle que décrite précédemment,est indiquée pour l'utilisation dans la prophylaxie des thromboses, en particulier dans la prévention des thromboses post-opératoires.The new combination, for example in the form of a pharmaceutical composition as described above, is indicated for use in the prophylaxis of thromboses, in particular in the prevention of post-operative thromboses.
5 Les propriétés avantageuses de la nouvelle association par rapport a celles précédemment utilisées peuvent, par exemple, êtremises en évidence par des essais cliniques, par exemple a l'aide de l'essai de fixation du fibrinogène marqué a l'iode 125 décrit par K.H. Frey et coll.CMed. Klin.,70 (1975), pp. 1553-1558)3, essai 10 dans lequel on effectue chez les patients une mesure externe de la radioactivité du fibrinogène marqué à l'iode 125 qui est concentré sélectivement dans la matière thrombotique des veines de la jambe.The advantageous properties of the new combination compared to those previously used can, for example, be demonstrated by clinical trials, for example with the aid of the binding test for fibrinogen labeled with iodine 125 described by KH Frey et al. Ced. Klin., 70 (1975), pp. 1553-1558) 3, trial 10 in which an external measurement of the radioactivity of fibrinogen labeled with iodine 125, which is selectively concentrated in the thrombotic material of the leg veins, is carried out in patients.
Les patients devant subir une opération grave, par exemple une chirurgie plastique de l'articulation de la hanche, 15 reçoivent par voie parentérale 100 pci de fibrinogène marqué a l'iode 125 la veille de l'opération et on mesure quotidiennement sur les jambes la radioactivité du fibrinogène marqué a l'iode 125 pendant les 2 à 3 semaines qui suivent l'opération. L'injection de fibrinogène est répétée 8 à 10 jours après l'administration initiale 20 si la radioactivité mesurée est faible. On utilise un compteur Logic 121 pour enregistrer la radioactivité, le comptage étant effectué selon la méthode décrite par Kakkar et coll.ü Lancet, 1 (1970), p.540J. La thrombose veineuse profonde (TVP) est diagnostiquée si le comptage sur n'importe quel site diffère de 20% 25 ou plus de ceux situés en un point adjacent sur la même jambe ou situé a un endroit identique sur l'autre jambe, et si cette différence persiste ou augmente dans les 24 heures qui suivent.Patients having to undergo a serious operation, for example a plastic surgery of the hip joint, 15 receive by the parenteral route 100 pci of fibrinogen marked with iodine 125 the day before the operation and the legs are measured daily. radioactivity of fibrinogen labeled with iodine 125 during the 2 to 3 weeks following the operation. The fibrinogen injection is repeated 8-10 days after the initial administration if the measured radioactivity is low. A Logic 121 counter is used to record the radioactivity, the counting being carried out according to the method described by Kakkar et al., Lancet, 1 (1970), p.540J. Deep vein thrombosis (DVT) is diagnosed if the count at any site differs by 20% or more from those located at an adjacent point on the same leg or located at an identical location on the other leg, and if this difference persists or increases within 24 hours.
Dans un tel essai clinique, les patients sont répartis en deux groupes. Le Groupe 1 reçoit 0,5 mg de méthanesulfonate de 30 dihydroergotamine et 2.500 UI d'héparinate de sodium a bas poids moléculaire (poids moléculaire moyen d'environ 7.000 ±1.000) # 9 administrés par voie intraveineuse 1 fois par jour sous forme d'une s solution stabilisée. Le Groupe 2 reçoit 0,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 5.000 UI d'héparinate de sodium entier aussi administrés par voie intraveineuse 2 fois par jour sous forme 5 d'une solution stabilisée. Les résultats du Groupe 1 recevant la composition selon la présente invention sont comparés avec ceux du Groupe 2 recevant la thérapie habituelle. On a trouvé que la réduction de l'incidence de la TVP sur les deux groupes était équivalente.In such a clinical trial, the patients are divided into two groups. Group 1 receives 0.5 mg of dihydroergotamine methanesulfonate and 2,500 IU of low molecular weight sodium heparinate (average molecular weight of approximately 7,000 ± 1,000) # 9 administered intravenously once a day as a stabilized solution. Group 2 receives 0.5 mg dihydroergotamine methanesulfonate and 5,000 IU whole sodium heparinate also administered intravenously twice a day as a stabilized solution. The results of Group 1 receiving the composition according to the present invention are compared with those of Group 2 receiving the usual therapy. The reduction in the incidence of PST on the two groups was found to be equivalent.
10 Des résultats comparables à ceux obtenus dans l'essai clinique ci-dessus avec une injection quotidienne d'une seule dose comprenant 0,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 2.500 UI d'héparinate de sodium a bas poids moléculaire (7.000 ± 1.000), peuvent également être obtenus lorsque la dose d'héparine a bas 15 poids moléculaire est réduite a 1.500 UI.10 Results comparable to those obtained in the above clinical trial with a daily injection of a single dose comprising 0.5 mg of dihydroergotamine methanesulfonate and 2,500 IU of low molecular weight sodium heparinate (7,000 ± 1,000) , can also be obtained when the dose of low molecular weight heparin is reduced to 1,500 IU.
La dose quotidienne indiquée, pour les compositions de l'invention sera en conséquence de l'ordre du 1/3 des doses quotidiennes utilisées avec les compositions connues contenant de l'héparine entière ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce 20 composé, avec en outre une réduction de la dose habituelle d'héparine, par exemple une réduction a 1.500 UI par jour étant possible. Ainsi, la dose quotidienne indiquée pour le composant i) sera de Tordre d'environ 0,2 à environ 1,5 mg, par exemple environ 0,5 mg, et pour le composant ii) d'environ 1.000 à environ 10.000 25 UI, par exemple environ 1.500 à environ 5.000 UI. Si nécessaire, la dose quotidienne peut être administrée en doses fractionnées, par exemple 2 a 4 fois par jour. Cependant, elle est administrée de préférence en une seule dose 1 fois par jour, par exemple sous forme d'une dose unitaire. Si nécessaire, les composants i) et ii) peuvent 30 aussi être administrées séparément.The daily dose indicated, for the compositions of the invention will therefore be of the order of 1/3 of the daily doses used with the known compositions containing whole heparin or a pharmaceutically acceptable salt of this compound, with in addition a reduction in the usual dose of heparin, for example a reduction to 1,500 IU per day being possible. Thus, the daily dose indicated for component i) will be of the order of approximately 0.2 to approximately 1.5 mg, for example approximately 0.5 mg, and for component ii) from approximately 1,000 to approximately 10,000 IU , for example around 1,500 to around 5,000 IU. If necessary, the daily dose can be administered in divided doses, for example 2 to 4 times a day. However, it is preferably administered in a single dose once a day, for example in the form of a unit dose. If necessary, components i) and ii) can also be administered separately.
i 10i 10
Les doses unitaires appropriées pour les compositions de l'invention, par exemple pour les solutions injectables stabilisées telles que décrites plus haut comprenant par exemple les composants iii), iv), v) et, éventuellement, vi), comprennent les ampoules a 5 injection et les seringues a usage unique contenant une quantité prédéterminée de la composition. De telles doses unitaires contiennent de façon appropriée environ 0,2 a environ 1,5 mg, de préférence environ 0,5 mg, du composant i) et d'environ 1.000 (par exemple environ 1.500) à environ 10.000 UI, de préférence environ 10 1.500 UI (par exemple environ 2.500) a environ 5.000 UI du composant ii). Plus préférablement elles contiennent environ 0,5 mg du composant i) et environ 1.500, environ 2.500 ou environ 5.000 UI du composant ii).Unit doses suitable for the compositions of the invention, for example for stabilized injectable solutions as described above comprising for example the components iii), iv), v) and, optionally, vi), include ampoules for injection. and disposable syringes containing a predetermined amount of the composition. Such unit doses suitably contain from about 0.2 to about 1.5 mg, preferably about 0.5 mg, of component i) and from about 1,000 (e.g. about 1,500) to about 10,000 IU, preferably about 10 1,500 IU (for example approximately 2,500) to approximately 5,000 IU of component ii). More preferably they contain about 0.5 mg of component i) and about 1,500, about 2,500 or about 5,000 IU of component ii).
L'invention concerne également un procédé de préparation 15 d'une composition pharmaceutique selon l'invention, procédé selon lequel on mélange intimement le composant i) avec le composant ii), par exemple le composant i) avec le composant ii) en solution dans un milieu solvant pharmaceutiquement acceptable. Lorsque les solutions sont préparées avec les composants supplémentaires iii), 20 iv) et v) et, éventuellement, vi) tels que décrits plus haut, le procédé est avantageusement effectué par étapes comprenant 1) la préparation d'une solution du composant i) et, éventuellement, du composant vi) dans un milieu solvant contenant le composant v); 25 2) la préparation d'une solution du composant ii) et du composant iii) dans un milieu solvant contenant le composant iv); 3) la combinaison des solutions obtenues par l'intermédiaire des étapes 1) et 2), et 4) éventuellement l'addition supplémentaire du composant iv) et/ou 30 v).The invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, a process in which component i) is intimately mixed with component ii), for example component i) with component ii) in solution in a pharmaceutically acceptable solvent medium. When the solutions are prepared with the additional components iii), iv) and v) and, optionally, vi) as described above, the process is advantageously carried out in stages comprising 1) the preparation of a solution of component i) and, optionally, of component vi) in a solvent medium containing component v); 2) preparing a solution of component ii) and component iii) in a solvent medium containing component iv); 3) the combination of the solutions obtained via steps 1) and 2), and 4) optionally the additional addition of component iv) and / or 30 v).
1111
Pour la préparation des solutions, le procédé de l'invention est effectué de préférence sous gaz protecteur, par exemple sous atmosphère de CO2. Si le pH de la solution obtenue n'est pas de l'ordre de 4 a 6, on l'ajuste de préférence a cet ordre 5 de grandeur, par exemple par addition d'une quantité appropriée d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple un acide organique pharmaceutiquement acceptable. Lorsqu'on utilise un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable comme composant i), l'acide ajouté correspondra de préférence au sel employé. Ainsi, lorsque le 10 composant i) est sous forme de méthanesulfonate, tout réglage nécessaire du pH sera effectué de préférence par addition d'acide méthane-sulfonique.For the preparation of the solutions, the process of the invention is preferably carried out under a protective gas, for example under a CO2 atmosphere. If the pH of the solution obtained is not of the order of 4 to 6, it is preferably adjusted to this order of magnitude, for example by adding an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable acid, for example example a pharmaceutically acceptable organic acid. When a pharmaceutically acceptable acid addition salt is used as component i), the added acid will preferably correspond to the salt used. Thus, when component i) is in the form of methanesulfonate, any necessary adjustment of the pH will preferably be carried out by addition of methane sulfonic acid.
La composition obtenue peut être mise sous forme d'une dose unitaire telle que décrite plus haut, par exemple dans le cas 15 de solutions injectables, par remplissage des ampoules après filtration, de préférence sous gaz protecteur* par exemple sous atmosphère de gaz carbonique.The composition obtained can be in the form of a unit dose as described above, for example in the case of injectable solutions, by filling the ampoules after filtration, preferably under protective gas *, for example under carbon dioxide atmosphere.
La présente invention a également pour objet un conditionnement ou système de conditionnement unitaire adapté pour 20 une présentation ou administration simultanée des composants i) et ii) mentionnés plus haut, lesdits composants étant contenus a part dans ledit conditionnement ou système de conditionnement . Les composants i) et ii) sont chacun avantageusement contenus dans le conditionnement ou système de conditionnement sous forme de 25 doses unitaires, les quantités de composants i) et ii) dans chaque * 12 dose unitaire étant, par exemple, telles que spécifiées plus haut, c'est-a-dire comprenant tout particulièrement environ 0,5 mg du composant i) et 1.500, 2.500 ou 5.000 UI du composant ii). Le conditionnement ou système de conditionnement contient de préférence 5 les instructions pour l'administration simultanée d'une quantité prédéterminée de chacun des composants i) et ii).The present invention also relates to a unitary packaging or packaging system suitable for the simultaneous presentation or administration of the components i) and ii) mentioned above, said components being contained separately in said packaging or packaging system. The components i) and ii) are each advantageously contained in the packaging or packaging system in the form of 25 unit doses, the quantities of components i) and ii) in each * 12 unit dose being, for example, as specified above. , that is to say very particularly comprising about 0.5 mg of component i) and 1,500, 2,500 or 5,000 IU of component ii). The packaging or packaging system preferably contains the instructions for the simultaneous administration of a predetermined quantity of each of the components i) and ii).
Le système de conditionnement approprié selon la présente invention comprend des seringues multiples, par exemple a deux compartiments, dans lesquelles les composants i) et ii) se trouvent 10 dans des compartiments séparés et adaptés pour unè administration par injection simultanée ou immédiatement consécutive des composés contenus. De telles seringues a deux compartiments sont connues.The suitable packaging system according to the present invention comprises multiple syringes, for example with two compartments, in which the components i) and ii) are in separate compartments and suitable for administration by simultaneous or immediately consecutive injection of the compounds contained. . Such syringes with two compartments are known.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
15 EXEMPLE 115 EXAMPLE 1
Procédé pour la préparation d'héparinates de sodium a bas poids moléculaire ayant un poids moléculaire moyen d'environ 6.000 a environ 9.000Process for the preparation of low molecular weight sodium heparinates having an average molecular weight of about 6,000 to about 9,000
On dissout 1.000 g d'héparinate de sodium entier ayant un 20 poids moléculaire moyen de 15.000 dans 6,66 litres d'eau distillée, on ajuste le pH à 2,7 par addition d'environ 145 ml d'HCl à 25%, et on fait passer le tout a travers un filtre plié N° 520 b 1/2 (0 320 mm) de la firme Schleicher et Schüll. On pompe le filtrat obtenu a travers une membrane de filtration moléculaire ayant une limite 25 d'exclusion d'unités de poids moléculaire de 10.000 (filtre cassette Pelllicon: catalogue n°. PT GC 00001 de la firme Millipore), a la température ambiante et a l'abri de la lumière. Les conditions . suivantes sont réunies: 131,000 g of whole sodium heparinate having an average molecular weight of 15,000 are dissolved in 6.66 liters of distilled water, the pH is adjusted to 2.7 by adding approximately 145 ml of 25% HCl, and the whole is passed through a folded filter No. 520 b 1/2 (0 320 mm) from the firm Schleicher and Schüll. The filtrate obtained is pumped through a molecular filtration membrane having an exclusion limit of molecular weight units of 10,000 (Pelllicon cassette filter: catalog no. PT GC 00001 from the firm Millipore), at room temperature and protected from light. Conditions . are gathered: 13
Pression d'entrée: 3,2 x 105 Pa.Inlet pressure: 3.2 x 105 Pa.
Pression sur le résidu: 1,2 x 105 Pa.Pressure on the residue: 1.2 x 105 Pa.
Débit total: environ 200 ml/min.Total flow: about 200 ml / min.
Débit du résidu: environ 196 ml/min.Residue flow: approximately 196 ml / min.
5 Débit du filtrat: environ 4 ml/min.5 Flow rate of the filtrate: approximately 4 ml / min.
Après pompage pendant 1 heure, le filtrat est dirigé vers un récipient séparé et est recueilli. On arrête la filtration après environ 24 heures. On réajuste le pH du filtrat (environ 1000 - 1200 ml) à la valeur du pH de la solution d'héparinate de sodium entier 10 d'origine (environ pH 7) par addition d'environ 3 ml de NaOH aqueux a 30¾. Cette solution constitue la FRACTION I.After pumping for 1 hour, the filtrate is directed to a separate container and is collected. The filtration is stopped after approximately 24 hours. The pH of the filtrate (approximately 1000 - 1200 ml) is readjusted to the pH value of the original whole sodium heparinate solution (approximately pH 7) by addition of approximately 3 ml of aqueous NaOH at 30¾. This solution constitutes FRACTION I.
On ajuste le pH du résidu a 3,5 en ajoutant environ 10 ml de NaOH aqueux à 30¾ et on refiltre pendant environ 24 heures sous les mêmes conditions qu'indiquées précédemment. On ajuste le pH du 15 filtrat (environ 800 ml) a la valeur du pH de la solution d'héparinate de sodium entier d'origine (environ pH 7) par addition de NaOH aqueux. Cette solution constitue la FRACTION II.The pH of the residue is adjusted to 3.5 by adding approximately 10 ml of aqueous NaOH at 30¾ and is filtered for approximately 24 hours under the same conditions as indicated above. The pH of the filtrate (about 800 ml) is adjusted to the pH value of the original whole sodium heparinate solution (about pH 7) by addition of aqueous NaOH. This solution constitutes FRACTION II.
On ajuste le pH du résidu a 4,2 par addition d'environ 60 ml de NaOH aqueux à 30¾ et on refiltre pendant environ 24 heures, 20 la encore sous les mêmes conditions que celles déjà indiquées plusThe pH of the residue is adjusted to 4.2 by the addition of approximately 60 ml of aqueous NaOH at 30¾ and is filtered for approximately 24 hours, again under the same conditions as those already indicated more
haut. On ajuste le pH du filtrat (environ 500 ml) à la valeur du pHhigh. The pH of the filtrate (approximately 500 ml) is adjusted to the pH value
de la solution d'héparinate de sodium entier d'origine (environ pH 7). Cette solution constitue la FRACTION III.original whole sodium heparinate solution (approximately pH 7). This solution constitutes FRACTION III.
Les 3 fractions sont ensuite traitées chacune séparément 25 de la manière suivante:The 3 fractions are then each treated separately as follows:
On fait précipiter tout d'abord l'héparinate de sodium par addition de 1,1 volume d'acétone, on laisse décanter pendant la nuit le précipité huileux et visqueux et on élimine le solvant. On sr reprend le résidu avec environ 3 fois son volume de méthanol et on 30 agite le tout à fond à environ 1000 tours par minute. On fait 14 précipiter ensuite Vhéparinate de sodium sous forme d'un précipité blanchâtre que Ton granule dans un mortier avec du méthanol. On filtre la suspension obtenue et on sèche le résidu à 60eC sous une pression d'environ 200 Pa. Dans le cas où la teneur en NaCl est 5 supérieure à 0,5%, on fait reprécipiter la suspension selon le même procédé.First of all, the sodium heparinate is precipitated by adding 1.1 volumes of acetone, the oily and viscous precipitate is left to settle overnight and the solvent is removed. The residue is taken up with approximately 3 times its volume of methanol and the whole is stirred thoroughly at approximately 1000 revolutions per minute. The sodium heparinate is then precipitated as a whitish precipitate which is granulated in a mortar with methanol. The suspension obtained is filtered and the residue is dried at 60 ° C. under a pressure of approximately 200 Pa. In the case where the NaCl content is greater than 0.5%, the suspension is reprecipitated according to the same process.
Les 3 fractions ainsi obtenues ont les caractéristiques suivantes: / /The 3 fractions thus obtained have the following characteristics: / /
SS
/ / / / / s/ / / / / s
SS
/ / / / / / / / Z_ 15/ / / / / / / / Z_ 15
FRACTION__FRACTION FRACTIONFRACTION__FRACTION FRACTION
I__Π__Lii_I__Π__Lii_
ANALYSE ELEMENTAIREELEMENTARY ANALYSIS
_C__23,7 %__24,9 %__24,4 %_ 5 _H_ 3,3 % 3,1 % 3,2 % N 2,9 % 2,4 % 2,7 % O 47,1 % 45,9 % 46,8 % 10 S 11,7 % 11,9 % 11,6 %_C__23.7% __ 24.9% __ 24.4% _ 5 _H_ 3.3% 3.1% 3.2% N 2.9% 2.4% 2.7% O 47.1% 45.9% 46 , 8% 10 S 11.7% 11.9% 11.6%
Na 12,3¾ 11,8¾ 11,3¾Na 12.3¾ 11.8¾ 11.3¾
Activité (essai PTT), -' basée sur la norme III , nn+_;IT/ nn+CIIT/ ~ 75-5 UI/mg ~ 80-5UI/mg 90-5UI/mgActivity (PTT test), - 'based on standard III, nn + _; IT / nn + CIIT / ~ 75-5 IU / mg ~ 80-5UI / mg 90-5UI / mg
15 de TOMS15 of TOMS
20 Activité anti Xa ·ν< 150-10 U/mg 155-10 U/mg 160-10 U/ mg 25 Poids moléculaire ^ 6,000-1,000 v 8.000-1,000 - 9.000-1,000 moyen _ η- r, <0,5 % <0,5 % <0,5 % 33 Teneur en daCl ? * ’ s 16 EXEMPLE 220 Anti Xa activity ν <150-10 U / mg 155-10 U / mg 160-10 U / mg 25 Molecular weight ^ 6,000-1,000 v 8,000-1,000 - 9,000-1,000 average _ η- r, <0.5 % <0.5% <0.5% 33 DaCl content? * ’S 16 EXAMPLE 2
Préparation d'une solution injectable stable contenant 1.500 UIPreparation of a stable injectable solution containing 1,500 IU
d'héparine a bas poids moléculaire et 0,5 mq de dihydroergotamine 1) On verse 18,4 kg de propylèneglycol et 1,84 kg de glycérol 5 anhydre dans un agitateur de 50 litres et on agite le mélange pendant 10 minutes sous atmosphère de gaz carbonique. Tout en continuant d'agiter sous atmosphère de gaz carbonique, on ajoute a ce mélange, en l'espace de 30 minutes, 0,0286 kg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 0,426 kg de 10 chlorhydrate de lidocaïne, ce qui donne une solution.low molecular weight heparin and 0.5 mq of dihydroergotamine 1) 18.4 kg of propylene glycol and 1.84 kg of anhydrous glycerol are poured into a 50-liter stirrer and the mixture is stirred for 10 minutes under an atmosphere of carbon dioxide. While continuing to stir under a carbon dioxide atmosphere, 0.0286 kg of dihydroergotamine methanesulfonate and 0.426 kg of lidocaine hydrochloride are added to this mixture over 30 minutes to give a solution.
2) On verse 18,4 kg d'eau (pour injections) dans un agitateur de 30 litres et on agite pendant environ 10 minutes sous atmosphère de gaz carbonique. Tout en continuant d'agiter sous atmosphère de gaz carbonique, on dissout en l'espace de 30 minutes 85,71 15 millions d'UI (= environ 1,7 a 2,5 kg) d'héparinate de sodium * ayant un poids moléculaire moyen de 6.000 * 1.000 et 0,114 kg de CaNa2 EDTA hexahydraté (calcium edetate de sodium hexahydraté disponible sur le marché sous le nom de calciumtitriplex).2) 18.4 kg of water (for injections) are poured into a 30 liter agitator and the mixture is stirred for approximately 10 minutes under an atmosphere of carbon dioxide. While continuing to stir under a carbon dioxide atmosphere, 85.71 15 million IU (= approximately 1.7 to 2.5 kg) of sodium heparinate * having a weight is dissolved within 30 minutes average molecular weight of 6,000 * 1,000 and 0.114 kg of CaNa2 EDTA hexahydrate (calcium sodium edetate hexahydrate available commercially under the name calciumtitriplex).
3) A la solution obtenue à l'étape 1), on ajoute sous agitation et 20 sous atmosphère de gaz carbonique la solution obtenue a l'étape 2) ci-dessus. On lave ensuite le récipient dans lequel la solution 2) est obtenue avec 1 kg d'eau (pour injections) et on ajoute cette eau à la solution de l'étape 1). On agite les solutions réunies pendant encore 10 minutes sous atmosphère de 25 gaz carbonique. Le pH de la solution est d'environ 5,5.3) To the solution obtained in step 1), the solution obtained in step 2) above is added with stirring and under a carbon dioxide atmosphere. The container in which solution 2) is obtained is then washed with 1 kg of water (for injections) and this water is added to the solution of step 1). The combined solutions are stirred for a further 10 minutes under an atmosphere of carbon dioxide. The pH of the solution is approximately 5.5.
4) On complète la solution avec de l'eau (pour injections) afin d'obtenir un poids de 42,810 kg (ou 40 litres).4) The solution is completed with water (for injections) in order to obtain a weight of 42.810 kg (or 40 liters).
5) On préfiltre la solution obtenue en utilisant un filtre a membrane (0,2 pm: Ultipor pm Pal 1) et on la filtre directement 30 sous gaz carbonique dans une machine de remplissage d'ampoules, sur un dispositif de filtration stérile ayant un filtre a membrane (0,2 pm: Ultipor pm P al 1) sous une pression de 1,7 bar.5) The solution obtained is prefiltered using a membrane filter (0.2 μm: Ultipor pm Pal 1) and is filtered directly under carbon dioxide in an ampoule filling machine, on a sterile filtration device having a membrane filter (0.2 pm: Ultipor pm P al 1) under a pressure of 1.7 bar.
1717
On remplit sous des conditions stériles des ampoules de 1 ml avec la solution (volume de remplissage 0,8 ml).1 ml ampoules are filled under sterile conditions with the solution (filling volume 0.8 ml).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Préparation de solutions injectables contenant 0,5 mg de 5 dihydroergotamine et 2.500 ou 5.000 UI d'héparine a bas poids moléculairePreparation of injectable solutions containing 0.5 mg of 5 dihydroergotamine and 2,500 or 5,000 IU of low molecular weight heparin
On répète le procédé de l'exemple 2 en utilisant les mêmes quantités relatives de tous les ingrédients mais en utilisant une proportion relative d'héparinate de sodium (poids moléculaire 10 moyen = 6.000 ± 1.000) de 1 et 2/3 pour la première étape et 3 et 1/3 pour la deuxième étape.The process of Example 2 is repeated using the same relative amounts of all the ingredients but using a relative proportion of sodium heparinate (average molecular weight = 6,000 ± 1,000) of 1 and 2/3 for the first step and 3 and 1/3 for the second step.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Préparation de solutions injectables contenant de la dihydroergotamine et de l'héparine a bas poids moléculaire ( poids 15 moléculaire moyen = 7.000 ± 1.000 et 8.000 * 1.000)Preparation of injectable solutions containing dihydroergotamine and low molecular weight heparin (average molecular weight = 7,000 ± 1,000 and 8,000 * 1,000)
On répète les procédés des exemples 2 et 3 mais en remplaçant l'héparinate de sodium de poids moléculaire moyen de 6.000 ± 1.000 par 1) de l'héparinate de sodium de poids moléculaire moyen de 7.000 ± 1.000 ou 2) de l'héparinate de sodium de poids 20 moléculaire moyen de 8.000 ± 1.000. Dans chaque cas, les proportions relatives de tous les ingrédients restent les mêmes que pour l'exemple 2. Les proportions relatives d'héparinate de sodium utilisées sont respectivement environ 3.000, environ 5.000 et environ 10.000 UI/1 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine.The procedures of Examples 2 and 3 are repeated, but replacing the sodium heparinate with an average molecular weight of 6,000 ± 1,000 by 1) of the sodium heparinate with an average molecular weight of 7,000 ± 1,000 or 2) with the heparin of sodium with an average molecular weight of 8,000 ± 1,000. In each case, the relative proportions of all the ingredients remain the same as for Example 2. The relative proportions of sodium heparinate used are respectively approximately 3,000, approximately 5,000 and approximately 10,000 IU / 1 mg of dihydroergotamine methanesulfonate.
**
Claims (31)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3245695 | 1982-12-10 | ||
DE3245695 | 1982-12-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LU85127A1 true LU85127A1 (en) | 1984-10-22 |
Family
ID=6180290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LU85127A LU85127A1 (en) | 1982-12-10 | 1983-12-09 | NEW DRUG ASSOCIATION BASED ON A HYDROGEN ALKALOID OF ERGOT AND HEPARIN |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0672101B2 (en) |
AT (1) | AT382514B (en) |
AU (1) | AU570658B2 (en) |
BE (1) | BE898356A (en) |
CA (1) | CA1224416A (en) |
CH (1) | CH656533A5 (en) |
CY (1) | CY1509A (en) |
DD (1) | DD215469B3 (en) |
DK (1) | DK162475C (en) |
FR (1) | FR2537435B1 (en) |
GB (1) | GB2131691B (en) |
GR (1) | GR79745B (en) |
HK (1) | HK23290A (en) |
HU (1) | HU190513B (en) |
IE (1) | IE56366B1 (en) |
IL (1) | IL70406A (en) |
IT (1) | IT1172368B (en) |
LU (1) | LU85127A1 (en) |
NL (1) | NL8304221A (en) |
NZ (1) | NZ206523A (en) |
PH (1) | PH23451A (en) |
PT (1) | PT77803B (en) |
SE (1) | SE468973B (en) |
SG (1) | SG53989G (en) |
ZA (1) | ZA839200B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3432661A1 (en) * | 1984-09-05 | 1986-03-06 | Albert Prof. Dr. 6907 Nußloch Landsberger | CARCINOM THERAPEUTIC |
EP0337327A1 (en) * | 1988-04-09 | 1989-10-18 | Bioiberica, S.A. | Process for the preparation of new oligosaccharide fractions by controlled chemical depolimerization of heparin |
IT1245761B (en) * | 1991-01-30 | 1994-10-14 | Alfa Wassermann Spa | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING GLYCOSAMINOGLICANS ABSORBABLE ORALLY. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2554533C3 (en) * | 1975-12-04 | 1984-08-30 | Sandoz-Patent-Gmbh, 7850 Loerrach | Use of dihydroergotamine and heparin |
DE2809618A1 (en) * | 1978-03-06 | 1979-09-20 | Sandoz Ag | NEW THERAPEUTIC PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
SE441142B (en) * | 1975-12-04 | 1985-09-16 | Sandoz Ag | PROCEDURE FOR PREPARING A THERAPEUTIC PREPARATION WITH ANTITHROMOBOTIC PROPERTIES |
DE3020895A1 (en) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Sandoz Ag | ERGOPEPTIN DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE ERGOPEPTIN DERIVATIVES |
DE2945636A1 (en) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | STABLE SOLUTIONS OF HYDRATED ERGOTAL CALOIDS OR YOUR SALTS AND HEPARIN OR ITS SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1983
- 1983-11-30 CH CH6407/83A patent/CH656533A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-02 BE BE1/10914A patent/BE898356A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-02 FR FR8319446A patent/FR2537435B1/en not_active Expired
- 1983-12-06 PH PH29930A patent/PH23451A/en unknown
- 1983-12-07 GB GB08332653A patent/GB2131691B/en not_active Expired
- 1983-12-07 IT IT49456/83A patent/IT1172368B/en active
- 1983-12-07 CY CY1509A patent/CY1509A/en unknown
- 1983-12-07 NL NL8304221A patent/NL8304221A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-12-07 AT AT0428483A patent/AT382514B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-08 SE SE8306792A patent/SE468973B/en unknown
- 1983-12-08 DK DK565783A patent/DK162475C/en active
- 1983-12-08 CA CA000442829A patent/CA1224416A/en not_active Expired
- 1983-12-08 NZ NZ206523A patent/NZ206523A/en unknown
- 1983-12-08 GR GR73193A patent/GR79745B/el unknown
- 1983-12-08 HU HU834202A patent/HU190513B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-08 IL IL70406A patent/IL70406A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-08 AU AU22221/83A patent/AU570658B2/en not_active Ceased
- 1983-12-09 PT PT77803A patent/PT77803B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-09 ZA ZA839200A patent/ZA839200B/en unknown
- 1983-12-09 LU LU85127A patent/LU85127A1/en unknown
- 1983-12-09 IE IE2896/83A patent/IE56366B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-09 JP JP58233457A patent/JPH0672101B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-09 DD DD83257744A patent/DD215469B3/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-23 SG SG539/89A patent/SG53989G/en unknown
-
1990
- 1990-03-29 HK HK232/90A patent/HK23290A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2233924C (en) | Novel stable liquid paracetamol compositions, and method for preparing same | |
EP1968711B2 (en) | Dermatological viscoelastic gel | |
FR2547727A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
FR2588189A1 (en) | LIQUID-GEL PHASE TRANSITION PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
WO1994015607A1 (en) | Application of lamotrigine in the treatment of parkinson's disease and parkinsonian syndromes | |
AU2002306329B2 (en) | Aqueous cilostazol preparation for injection | |
LU87513A1 (en) | PROCESS FOR IMPROVING THE ADHESIVE OF AN ADHESIVE ON THE SURFACE OF A HARD TISSUE | |
BE1003647A5 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ADMINISTRATION PARENTERAL nicardipine. | |
LU86172A1 (en) | AQUEOUS COMPOSITION OF SODIUM CROMOGLYCATE | |
LU85127A1 (en) | NEW DRUG ASSOCIATION BASED ON A HYDROGEN ALKALOID OF ERGOT AND HEPARIN | |
LU86484A1 (en) | FUROSEMIDE SALTS | |
JP4063341B2 (en) | Glaucoma treatment and intraocular pressure-lowering agent | |
FR2631037A1 (en) | ADHESIVE COMPOSITIONS BASED ON PHOSPHORIC ESTER | |
HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
BE1001704A3 (en) | Aqueous compositions containing acid derivative piperidinylcyclopentylheptenoique. | |
CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
HUT58513A (en) | Treatment of chemical addiction by using sertraline | |
JP2003261449A (en) | Famotidine-containing aqueous injection preparation and method for producing the same | |
DK155144B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING STABLE SOLUTIONS OF A MIXTURE OF HYDROGENERED ERGOTAL CALOIDS AND HEPARIN | |
JPH0366617A (en) | Phenitoin sodium preparation for intravenous administration | |
EP0735873A1 (en) | Use of pyridone derivatives as anesthetic drugs | |
FR2763848A1 (en) | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARINS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF TRAUMA IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
CA2039120C (en) | Complexes of tiaprofenic acid, or of its insoluble or partly insoluble esters, with cyclodextrines or their derivatives | |
JP2002322056A (en) | Solution preparation of triazole derivative | |
FR3108841A1 (en) | TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF AQUEOUS GEL CONTAINING AT LEAST AMITRIPTYLINE |