CH656533A5

CH656533A5 - THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING HYDRATED ERGOTAL CALOIDS AND LOW MOLECULAR HEPARINE.

Info

Publication number: CH656533A5
Application number: CH6407/83A
Authority: CH
Inventors: Hans Dr Buehlmann; Dieter Dr Welzel
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-12-10
Filing date: 1983-11-30
Publication date: 1986-07-15
Also published as: DD215469A5; AU570658B2; FR2537435B1; FR2537435A1; DD215469B3; NL8304221A; JPS59116222A; HK23290A; SG53989G; GR79745B; IE832896L; IT1172368B; GB8332653D0; ZA839200B; GB2131691A; HU190513B; SE468973B; NZ206523A; SE8306792D0; AT382514B

Description

15 Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Präparat, das ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung bzw. dessen pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze und ein niedermolekulares Heparin bzw. dessen pharm, unbedenkliche Salze enthält, sowie Verfahren zu dessen Her-20 Stellung, gemäss den Ansprüchen 1 bis 9. 15 The invention relates to a therapeutic preparation which contains a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictive action or its pharm, harmless acid addition salts and a low molecular weight heparin or its pharm, harmless salts, and methods for its preparation, according to claims 1 to 9 .

Es ist bekannt, dass die Verabreichung von natürlichem Heparin (mittl. Molgew. 14 000—18 000) zusammen mit einem hydrierten Ergotalkaloid, das vasokonstriktorische Eigenschaften besitzt, insbesondere Dihydroergotamin, beson-25 dere Vorteile bei der Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen, besitzt (siehe beispielsweise DE-AS 2 554 533) und dementsprechend ist die Heparin/Dihydroergotamin-Therapie eine wertvolle und allgemein verbreitete Behandlungsart bei Patienten mit hohem 30 Thromboserisiko, insbesondere als Folge von Operationen. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen parenteral, d.i. mittels intravenöser Injektion und verschiedener Zusammensetzungen, beispielsweise mit verbesserter Stabilität verglichen mit gewöhnlichen Lösungen zur Verwendung in der 35 obigen Indikation sind aus der Literatur bekannt (siehe US-PS 4 402 929) und im Handel erhältlich. It is known that the administration of natural heparin (mean molecular weight 14,000-18,000) together with a hydrogenated ergot alkaloid which has vasoconstrictive properties, in particular dihydroergotamine, has particular advantages in the prophylaxis of thromboses, in particular postoperative thromboses , (see for example DE-AS 2 554 533) and accordingly the heparin / dihydroergotamine therapy is a valuable and widely used type of treatment for patients with a high risk of thrombosis, in particular as a result of operations. Administration is generally parenteral, i.e. by intravenous injection and various compositions, for example with improved stability compared to conventional solutions for use in the above indication are known from the literature (see US Pat. No. 4,402,929) and commercially available.

Erfindungsgemäss wurde überraschenderweise gefunden, dass man besonders gute Resultate bei der Prophylaxe von postoperativen Thrombosen erhält, falls die Heparin-40 Komponente der beispielsweise aus der DE-AS 2 554 533 bekannten Kombination ein im Vergleich zum natürlichen Heparin niedriges mittleres Molekulargewicht besitzt. Im besonderen wurde gefunden, dass bei Verwendung von niedermolekularem Heparin zusammen mit hydrierten Ergotalka-45 loiden, die vasokonstriktorische Eigenschaften besitzen, insbesondere Dihydroergotamin, anstelle der bekannten Zusammensetzungen, die natürliches Heparin enthalten, die therapeutische Verwendbarkeit, d.i. die Dauer der antithrombotischen Wirkung dramatisch verbessert wird, wobei so die täglich benötigte Dosis der Heparin und der hydrierten Ergotalkaloid-Komponente zur wirksamen Thromboseprophylaxe entsprechend reduziert werden kann. According to the invention, it has surprisingly been found that particularly good results are obtained in the prophylaxis of postoperative thrombosis if the heparin-40 component of the combination known, for example, from DE-AS 2 554 533 has a low average molecular weight compared to natural heparin. In particular, it was found that when using low molecular weight heparin together with hydrogenated Ergotalka-45 loids, which have vasoconstrictive properties, especially dihydroergotamine, instead of the known compositions containing natural heparin, the therapeutic utility, i.e. the duration of the antithrombotic effect is dramatically improved, the daily dose of heparin and the hydrogenated ergot alkaloid component for effective thrombosis prophylaxis being reduced accordingly.

Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend ein therap. Präparat, mit dessen Hilfe es möglich ist, die für die 55 prophylaktische Behandlung von Thrombosen benötigte Dosis der Kombination eines hydrierten Ergotalkaloids mit vasokonstriktorischer Eigenschaft und Heparin wesentlich zu senken. Nachdem die Kombination zweckmässigerweise mittels Injektion verabreicht wird, gelingt es mit Hilfe des er-60 findungsgemässen therapeutischen Präparates auch infolge nur einmaliger Verabreichung pro Tag, das Unbehagen des Patienten zu vermindern. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die sich von schweren Operationen erholen. The present invention accordingly relates to a therap. Preparation with the aid of which it is possible to substantially reduce the dose of the combination of a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictive properties and heparin required for the prophylactic treatment of thrombosis. After the combination is expediently administered by injection, the therapeutic preparation according to the invention reduces the patient's discomfort even as a result of only one administration per day. This is particularly important for patients recovering from major operations.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein 65 therapeutisches Präparat, enthaltend i) ein hydriertes Ergotalkaloid mit vasokonstriktorischer Wirkung oder dessen pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze und Accordingly, the present invention relates to a therapeutic preparation containing i) a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictive action or its pharm, harmless acid addition salts and

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ii) ein niedermolekulares Heparin oder dessen pharm. ii) a low molecular weight heparin or its pharm.

unbedenkliche Salze. harmless salts.

Als hydrierte Ergotalkaloide gemäss i) verwendet man insbesondere Verbindungen der Formel I, Compounds of the formula I used in particular as hydrogenated ergot alkaloids according to i) are

worin wherein

R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

Ri für Methyl, Äthyl oder Isopropyl, Ri for methyl, ethyl or isopropyl,

R2 für Isopropyl, sek. Butyl, Isobutyl oder Benzyl und R2 for isopropyl, sec. Butyl, isobutyl or benzyl and

X für Wasserstoff oder Methoxy stehen, X represents hydrogen or methoxy,

oder deren pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze. _ or their pharm, harmless acid addition salts. _

Besonders bevorzugt sind gemäss i) das Dihydroergotamin, das 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin und das Dihydrovalin oder deren pharm, unbedenkliche Säureadditionssalze. According to i), dihydroergotamine, 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzyl-ergopeptin and dihydrovaline or their pharm, harmless acid addition salts are particularly preferred.

Insbesondere verwendet man als Salze der hydrierten Ergotalkaloide die Methansulfonate, Maleinate und Tartrate. Das Dihydroergotamin wird insbesondere als Methansulfo-nat verabreicht. In particular, methanesulfonates, maleinates and tartrates are used as salts of the hydrogenated ergot alkaloids. The dihydroergotamine is administered in particular as methanesulfonate.

Als «niedermolekulares Heparin» gemäss ii) wird erfin-dungsgemäss ein Heparin verwendet, das beispielsweise mit Hilfe der Isolierung der kurzkettigen Anteile oder durch Spaltung der Ketten des natürlichen Heparins erhalten wird. Hierdurch gelingt es, das mittlere Molekulargewicht des Heparins wesentlich zu senken. According to the invention, a “low molecular weight heparin” according to ii) is a heparin which is obtained, for example, by isolating the short-chain portions or by cleaving the chains of natural heparin. This enables the average molecular weight of heparin to be significantly reduced.

Das erfindungsgemäss verwendete niedermolekulare Heparin besitzt vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 oder weniger, insbesondere von 8000 oder weniger. Vorzugsweise beträgt das mittlere Molekulargewicht nicht weniger als 4000, insbesondere nicht weniger als 5000, ganz besonders nicht weniger als 6000. Besonders bevorzugte Komponenten gemäss ii) besitzen ein mittleres Molekulargewicht von 4000 bis 10 000, insbesondere von 5000 bis 8000, beispielsweise von 7000 + 1000 oder von 6000 ± 1000. Es ist ferner bevorzugt, dass die Komponente ii) von relativ einheitlicher Molekulargewichtsverteilung ist, wobei beispielsweise zumindest 60%, insbesondere 80% der Polymereinheiten ein Molekulargewicht besitzen, das sich innerhalb der vorgenannten Grenzen befindet, d.i. das Molekulargewicht 10 000 oder weniger beträgt. The low molecular weight heparin used according to the invention preferably has an average molecular weight of 10,000 or less, in particular 8000 or less. The average molecular weight is preferably not less than 4,000, in particular not less than 5,000, very particularly not less than 6,000. Particularly preferred components according to ii) have an average molecular weight of 4,000 to 10,000, in particular 5,000 to 8,000, for example 7,000 + 1,000 or from 6000 ± 1000. It is further preferred that component ii) has a relatively uniform molecular weight distribution, for example at least 60%, in particular 80%, of the polymer units having a molecular weight which is within the abovementioned limits, ie the molecular weight is 10,000 or less.

Geeignete pharm, unbedenkliche Salze des niedermolekularen Heparins als Komponente ii) sind die Calcium- und Kalium-, insbesondere jedoch die Natriumsalze. Suitable pharm, safe salts of low molecular weight heparin as component ii) are the calcium and potassium, but especially the sodium salts.

Das niedermolekulare Heparin oder dessen pharm, unbedenkliche Salze, die als Komponente ii) verwendet werden, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Isolierung der Niedrig-Molekulargewichts-fraktionen aus natürlichem Heparin, beispielsweise durch fraktionierte Fällung und Ultrafiltration wie in der DE-OS 29 45 591 beschrieben oder durch Depolymerisation der hochmolekularen Fraktionen des natürlichen Heparins, beispielsweise durch chemischen Abbau wie beispielsweise in der belg. Patentschrift No. 888 864 oder der europ. Patentanmeldung No. 27 089 beschrieben. Die Komponente ii) The low molecular weight heparin or its pharm, harmless salts which are used as component ii) can be prepared in a manner known per se, for example by isolating the low molecular weight fractions from natural heparin, for example by fractional precipitation and ultrafiltration as in DE -OS 29 45 591 or by depolymerization of the high molecular weight fractions of natural heparin, for example by chemical degradation as for example in the Belgian patent no. 888 864 or the European. Patent application No. 27 089. Component ii)

kann aber auch durch Kombination dieser Verfahren beispielsweise durch Abtrennung der niedermolekularen Antei-5 le aus dem natürlichen Heparin gefolgt von der Depolymerisation der verbleibenden hochmolekularen Anteile erfolgen, wobei ein niedermolekulares Heparin erhalten wird, das gegebenenfalls mit dem durch Abtrennung erhaltenen niedermolekularen Heparin vermischt wird, io Erfindungsgemäss wird ein niedermolekulares Heparin bevorzugt, das keine oder keine wesentliche chemische Veränderung erfahren hat. but can also be done by combining these processes, for example by separating the low molecular weight fraction from the natural heparin followed by the depolymerization of the remaining high molecular weight fraction, a low molecular weight heparin being obtained which is optionally mixed with the low molecular weight heparin obtained by separation, io According to the invention, a low molecular weight heparin is preferred which has undergone no or no significant chemical change.

Die Komponenten i) und ii) des erfmdungsgemässen the-rap. Präparates sind zweckmässigerweise anwesend in einem ls Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 300 bis 70 000 (beispielsweise 500 bis 70 000), vorzugsweise 300 bis 35 000 IE (internat. Einheiten) der Komponente ii). Insbesondere sind die Komponenten i) und ii) anwesend in einem Verhältnis von 1 mg der Komponente i) zu 1000 bis 20 000 (bei-20 spielsweise 2000 bis 20 000), insbesondere 1000 bis 10 000 IE der Komponente ii). Falls die Komponenten i) und/oder ii) in Form von pharm, annehmbaren Salzen anwesend sind, Components i) and ii) of the inventive rap. Preparations are expediently present in a ratio of 1 mg of component i) to 300 to 70,000 (for example 500 to 70,000), preferably 300 to 35,000 IU (international units) of component ii). In particular, components i) and ii) are present in a ratio of 1 mg of component i) to 1000 to 20,000 (for example 2000 to 20,000), in particular 1000 to 10,000 IU of component ii). If components i) and / or ii) are present in the form of pharmaceutically acceptable salts,

soll die äquivalente Menge des Salzes verwendet werden, die den angegebenen Verhältnissen der Komponenten ent-25 spricht. the equivalent amount of salt should be used, which corresponds to the specified proportions of the components.

Das erfindungsgemässe Präparat wird zweckmässigerweise mittels Injektion verabreicht. Dementsprechend soll sich das Präparat in flüssiger Form befinden. Obzwar es möglich wäre, eine einfache wässrige oder wässrig alkoholi-30 sehe Lösung herzustellen, ist dieser Weg nicht empfehlenswert, nachdem die Komponenten i) und ii) bei Abwesenheit eines Stabilators miteinander unter Bildung eines schwerlöslichen Salzes reagieren würden. Dementsprechend sind solche einfachen Lösungen wegen ihrer geringen Lagerfähigkeit 35 ohne praktischen Wert. The preparation according to the invention is expediently administered by injection. Accordingly, the preparation should be in liquid form. Although it would be possible to prepare a simple aqueous or aqueous alcoholic solution, this route is not recommended since components i) and ii) would react with one another to form a poorly soluble salt in the absence of a stabilizer. Accordingly, such simple solutions are of no practical value because of their low shelf life 35.

Bevorzugte Zusammensetzungen entsprechen denjenigen, die beispielsweise im US-Patent No. 4 402 949 beschrieben werden und als zusätzliche Komponente iii) ein pharm, unbedenkliches Calcium oder Magnesiumsalz der Äthylen-40 diamintetraessigsäure (EDTA) als Stabilisierungsmittel enthalten. Das Lösungsmittelmedium enthält hierbei vorzugsweise IV) Wasser und V) einen pharm, unbedenklichen Mono- oder Polyalkohol. Preferred compositions correspond to those described, for example, in US Pat. No. 4,402,949 and contain, as additional component iii), a pharm, harmless calcium or magnesium salt of ethylene-40-diamine tetraacetic acid (EDTA) as stabilizing agent. The solvent medium preferably contains IV) water and V) a pharmaceutically acceptable mono or polyalcohol.

Empfohlene Calcium- und Magnesiumsalze von EDTA 45 als Komponente iii) sind die Mono-Magnesium- und Mono-Calciumsalze und umfassen ebenfalls pharm, unbedenkliche Polymetallsalze, die neben den Calcium- und Magnesiumionen noch weitere monovalente Metallionen, wie Natriumoder Kaliumionen, enthalten. Das erfindungsgemäss bevor-50 zugte Salz ist das Mono-Calcium-bis-Natriumsalz (Ca Na2 EDTA), ebenfalls bekannt als Calciumtitriplex. Das Mono-Magnesium-bis-Kaliumsalz (Mg K2 EDTA) ist hierbei ebenfalls als verwendbar zu erwähnen. Recommended calcium and magnesium salts of EDTA 45 as component iii) are the mono-magnesium and mono-calcium salts and also include pharm, harmless polymetal salts which, in addition to the calcium and magnesium ions, also contain other monovalent metal ions, such as sodium or potassium ions. The preferred salt according to the invention is the mono-calcium-bis-sodium salt (Ca Na2 EDTA), also known as calcium titriplex. The mono-magnesium-bis-potassium salt (Mg K2 EDTA) should also be mentioned as usable.

Die Komponente iii) ist vorzugsweise anwesend in einem 55 Anteil von 1 bis 50 mg, insbesondere 1 bis 25 mg, ganz besonders 1 bis 10 mg, bezogen auf einen Anteil von 5000 IE der Komponente ii). Die Komponenten IV und V des Lösungsmittelgemisches sind vorzugsweise anwesend in einem Anteil von 45 bis 72% und 28 bis 55% bezogen auf das Ge-60 samtvolumen des Präparates. Als Komponente V werden Äthanol, Propylenglykol, Polyäthylenglykol (mittl. Molgew. von ca. 400), Diäthylenglykol, Triäthylenglykol und Glyzerin als auch deren Gemische bevorzugt. Insbesondere besteht die Komponente V aus a) Äthanol und b) Triäthylenglykol 65 oder c) Glyzerin und d) Propylenglykol. In solchen Gemischen sind die Komponenten a) und b) vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 6 bis 10, insbesondere 1 zu 8 (Gewichtsverhältnisse) und die Komponenten c) und d) Component iii) is preferably present in a proportion of 1 to 50 mg, in particular 1 to 25 mg, very particularly 1 to 10 mg, based on a proportion of 5000 IU of component ii). Components IV and V of the solvent mixture are preferably present in a proportion of 45 to 72% and 28 to 55% based on the total volume of the preparation. As component V, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (average molecular weight of approx. 400), diethylene glycol, triethylene glycol and glycerol and mixtures thereof are preferred. In particular, component V consists of a) ethanol and b) triethylene glycol 65 or c) glycerin and d) propylene glycol. In such mixtures, components a) and b) are preferably present in a ratio of 1 to 6 to 10, in particular 1 to 8 (weight ratios) and components c) and d)

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sind vorzugsweise anwesend in einem Verhältnis von 1 zu 8 bis 12, insbesondere 1 zu 10 (Gewichtsverhältnisse). In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Lösungen der Komponenten i) und ii) als weitere Komponente vi) ein physiologisch unbedenkliches Anästhetikum. Eine anästhetische Komponente vi) ist vorzugsweise ein Anästhetikum mit Ace-tanilid-Struktur. Es handelt sich hierbei um Acetanilide, insbesondere um 2-Amino-N-phenyl-acetanilid-Derivate oder deren pharm, unbedenkliche Salze, die eine anästhetische Wirkung entwickeln. Bevorzugte Acetanilide sind 2-(Diäthylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid (ebenfalls als Lidocain bekannt), 2-(Butylamino)-N-(2-chlor-6-methyl-phenyl)-acetamid (ebenfalls als Hostacain bekannt) und 2-(2-Diäthylamino-acetamido)-m-toluolsäuremethyl-ester (ebenfalls als Baycain bekannt). are preferably present in a ratio of 1 to 8 to 12, in particular 1 to 10 (weight ratios). In a preferred embodiment, the solutions of components i) and ii) contain, as further component vi), a physiologically acceptable anesthetic. An anesthetic component vi) is preferably an anesthetic with an acetanilide structure. These are acetanilides, in particular 2-amino-N-phenyl-acetanilide derivatives or their pharm, harmless salts which develop an anesthetic effect. Preferred acetanilides are 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) -acetamide (also known as lidocaine), 2- (butylamino) -N- (2-chloro-6-methyl-phenyl) -acetamide (also known as Hostacaine) and 2- (2-diethylamino-acetamido) -m-toluenic acid methyl ester (also known as Baycaine).

Üblicherweise verwendete Salze dieser Acetanilide sind beispielsweise die Hydrochloride. Falls die Komponente vi) anwesend ist, so soll ihr Anteil von 1 bis 2% bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates betragen. The salts of these acetanilides commonly used are, for example, the hydrochlorides. If component vi) is present, its proportion should be 1 to 2% based on the total weight of the preparation.

Es wird noch daraufhingewiesen, dass zwar Lösungen wie oben angegeben für die Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung am besten geeignet sind, andererseits aber die Möglichkeit besteht, andere Verabreichungsformen zu verwenden. Beispiele dieser anderen Formen wären lyophilisierte Präparate, die vor der Verabreichung in Lösung gebracht werden müssen. Die Präparate gemäss der Erfindung können noch weitere Zusätze wie Träger, Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, oberflächenaktive Stoffe usw. enthalten. It is pointed out that while solutions as indicated above are best suited for use in accordance with the present invention, on the other hand there is the possibility of using other forms of administration. Examples of these other forms would be lyophilized preparations that must be solubilized before administration. The preparations according to the invention can also contain further additives such as carriers, diluents, stabilizers, preservatives, dyes, surface-active substances, etc.

Das erfindungsgemässe therapeutische Präparat ist in Form eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Thrombosen, insbesondere von postoperativen Thrombosen verwendbar. The therapeutic preparation according to the invention can be used in the form of a medicament for the prophylaxis of thromboses, in particular of postoperative thromboses.

Die günstige anti-thrombotische Wirkung des erfin-dungsgemässen Präparates zeigt sich insbesondere im I125-Fibrinogen-Test. The favorable anti-thrombotic effect of the preparation according to the invention is particularly evident in the I125 fibrinogen test.

Das Prinzip dieses Tests beruht auf der externen Registrierung der Strahlung von JI25-Fibrinogen, das sich selektiv in thrombotischem Material der Beinvenen anreichert [K.H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975), Seiten 1553 -1558, insbesondere Seite 1555]. The principle of this test is based on the external registration of the radiation from JI25 fibrinogen, which selectively accumulates in thrombotic material of the leg veins [K.H. Frey et al., Med. Klin. 70 (1975), pages 1553-1558, in particular page 1555].

Beim Vergleich der o.e. beispielsweise aus der DE-AS 25 54 533 bekannten Kompositionen mit der erfindungsge-mässen Komposition hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemässe Komposition von i) und ii) bei einmal täglicher Verabreichung in Dosen von 0,5 mg Dihydroergotamin methansulfonat und 2500 IE niedermolek. Heparin (MW. 7000 + 1000), wobei die Dosis des niedermolek. Heparins sogar gesenkt werden kann auf 1500 IE die gleiche prophylaktische Aktivität gegen Thrombosen, insbesondere postoperativen Thrombosen besitzt wie die drei Mal tägliche Verabreichung der aus der DE-AS 25 54 533 bekannten Komposition. When comparing the above For example, from compositions known from DE-AS 25 54 533 with the composition according to the invention, it has been found that the composition according to the invention of i) and ii) when administered once daily in doses of 0.5 mg of dihydroergotamine methanesulfonate and 2500 IU of low molecular weight. Heparin (MW. 7000 + 1000), the dose of the low molecular weight. Heparin can even be reduced to 1500 IU, which has the same prophylactic activity against thrombosis, in particular postoperative thrombosis, as the three times daily administration of the composition known from DE-AS 25 54 533.

Eine empfohlene tägliche Dosis der Komponente i) soll von 0,2 bis ca. 1,5 mg, insbesondere 0,5 mg, und der Komponente ii) ca. 1000 bis ca. 10 000 IE, insbesondere ca. 1500 bis ca. 5000 IE, betragen. Falls erwünscht, kann das erfindungsgemässe Präparat in kleineren Dosen 2 bis 4 mal täglich verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung in einer einzigen Dosis einmal täglich in einer Einheitsdosisform. Andererseits ist es aber auch möglich, dass die Komponenten i) und ii) voneinander unabhängig verabreicht werden. A recommended daily dose of component i) should be from 0.2 to approximately 1.5 mg, in particular 0.5 mg, and of component ii) approximately 1000 to approximately 10,000 IU, in particular approximately 1500 to approximately 5000 IE. If desired, the preparation according to the invention can be administered in smaller doses 2 to 4 times a day. Preferably, administration is in a single dose, once a day, in a unit dosage form. On the other hand, it is also possible for components i) and ii) to be administered independently of one another.

Geeignete Einheitsdosen enthalten vorzugsweise für 0,5 mg der Komponente i) ca. 1500, ca. 2500 oder ca. 5000 IE der Komponente ii). Suitable unit doses preferably contain about 1500, about 2500 or about 5000 IU of component ii) for 0.5 mg of component i).

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen therap. Präparates. Hierbei wird entweder a) die Komponente i) mit der Komponente ii) innig vermischt oder b) die Komponente i) zusammen mit der Komponente ii) in einem pharmazeutisch unschädlichen Lösungsmittel ge- The present invention further relates to a method for producing the therap according to the invention. Preparation. Here either a) component i) is intimately mixed with component ii) or b) component i) together with component ii) in a pharmaceutically harmless solvent.

s löst oder c) 1) eine Lösung der Komponente i) und gegebenen falls der Komponente vi) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente v) hergestellt, ferner io 2) eine Lösung der Komponente ii) und der Komponente iii) in einem Lösungsmittelmilieu enthaltend die Komponente iv) hergestellt und 3) die Lösungen gemäss 1) und 2) vereinigt. s dissolves or c) 1) a solution of component i) and optionally component vi) in a solvent medium containing component v), further io 2) a solution of component ii) and component iii) in a solvent medium containing the Component iv) is produced and 3) the solutions according to 1) and 2) are combined.

Falls notwendig, können noch weitere Anteile der Komis ponenten iv) und/oder v) der Lösung gemäss c) zugesetzt werden. If necessary, further proportions of components iv) and / or v) can be added to the solution according to c).

Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise C02-Atmosphäre, durchgeführt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung beispielsweise 20 durch Zugabe einer geeigneten pharm, unbedenklichen Säure, beispielsweise der Methansulfonsäure (bei Verwendung des Methansulfonates der Komponente i)) auf 4 bis 6 eingestellt. Falls andere Salze der Komponente i) verwendet werden, soll die pH-Wert-Einstellung mit den entsprechenden 25 Säuren erfolgen. Die so erhaltenen Präparate können in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise können die erhaltenen, für die Injektion geeigneten, Lösungen nach Filtration in Injektionsampullen abgefüllt werden, zweckmässigerweise unter C02-Begasung. 30 Ein besonders bevorzugtes therapeutisches Präparat gemäss der Erfindung enthält neben 0,5 mg Dihydroergot-aminmethansulfonat 2500, vorzugsweise jedoch 1500 IE niedermolek. Heparin (mittl. Molgew. 7000 + 1000). The process is expediently carried out in an inert gas atmosphere, for example a CO 2 atmosphere, and the pH of the solution obtained is adjusted, for example, to 4 to 6 by adding a suitable pharmaceutically acceptable acid, for example methanesulfonic acid (when using the methanesulfonate of component i)) . If other salts of component i) are used, the pH should be adjusted with the corresponding 25 acids. The preparations obtained in this way can be brought into the desired administration form; for example, the solutions obtained, which are suitable for injection, can be filled into injection ampoules after filtration, expediently with CO 2 gassing. A particularly preferred therapeutic preparation according to the invention contains, in addition to 0.5 mg of dihydroergot amine methanesulfonate, 2500, but preferably 1500 IU, low molecular weight. Heparin (mean molecular weight 7000 + 1000).

35 Beispiel 1 35 Example 1

Herstellung einer stabilen Injektionslösung enthaltend 1500 IE niedermolekulares Heparin Preparation of a stable solution for injection containing 1500 IU of low molecular weight heparin

(MW 6000 + 1000) und 0,5 mg Dihydroergotamin (MW 6000 + 1000) and 0.5 mg dihydroergotamine

40 a) Herstellung der Dihydroergotamin-Lösung 40 a) Preparation of the dihydroergotamine solution

In eine 50 Liter Rührapparatur werden 18,4 kg Propylenglykol und 1,84 kg Glyzerin wasserfrei gegeben und das Gemisch unter C02-Begasung während 10 Minuten gerührt. Unter weiterem Rühren und C02-Begasung während ca. 30 45 Minuten werden dem Gemisch 0,0286 kg Dihydroergot-amin-mesilat und 0,426 kg Lidocainhydrochlorid zugegeben und darin gelöst. 18.4 kg of propylene glycol and 1.84 kg of glycerol are added anhydrous to a 50 liter stirrer and the mixture is stirred for 10 minutes with CO 2 gassing. With further stirring and CO 2 gassing for about 30 45 minutes, 0.0286 kg of dihydroergot amine mesilate and 0.426 kg of lidocaine hydrochloride are added to the mixture and dissolved therein.

b) Herstellung der Lösung des nidermolekularen Heparins b) Preparation of the solution of the low molecular weight heparin

50 In eine 30 Liter Rührapparatur werden 18,4 kg Wasser (für Injektionszwecke) gegeben und 10 Minuten unter C02-Begasung gerührt. Unter weiterem Rühren und C02-Bega-sung werden während ca. 30 Minuten 85,71 Mio. I.E. niedermolekulares Heparin (MW 6000 + 1000) in Form des Na-55 triumsalzes (entspricht 1,7 bis 2,5 kg Natriumsalz des niedermolek. Heparins entsprechend seiner Aktivität) und 0,114 kg Calciumtitriplex (Mono-Calcium- bis-Natriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure) zugegeben und darin gelöst. 50 18.4 kg of water (for injection purposes) are placed in a 30 liter stirrer and stirred for 10 minutes with aeration of CO 2. With further stirring and C02 fumigation, 85.71 million IU. low molecular weight heparin (MW 6000 + 1000) in the form of the sodium 55 trium salt (corresponds to 1.7 to 2.5 kg sodium salt of the low molecular weight heparin according to its activity) and 0.114 kg calcium titriplex (mono calcium bis sodium salt of ethylenediamine tetraacetic acid ) added and dissolved in it.

60 c) Mischung der unter a) und b) hergestellten Lösungen 60 c) Mixing the solutions prepared under a) and b)

Die gemäss b) hergestellte Lösung wird unter C02-Bega-sung der gemäss a) hergestellten Lösung zugesetzt. Danach wird das Gefäss, in dem die Lösung b) hergestellt wurde, mit 1 kg Wasser (für Injektionszwecke) ausgespült und dieses 65 ebenfalls der gemäss a) hergestellten Lösung zugefügt. Die vereinigten Lösungen werden während 10 Minuten unter COi-Begasung gerührt (der pH-Wert der vereinigten Lösungen soll hierbei ca. 5,5 betragen) und danach durch Zugabe The solution prepared according to b) is added to the solution prepared according to a) with CO 2 gassing. The vessel in which solution b) was prepared is then rinsed out with 1 kg of water (for injection purposes) and this is also added to the solution prepared in accordance with a). The combined solutions are stirred for 10 minutes with gassing with COi (the pH of the combined solutions should be about 5.5) and then by addition

656 533 656 533

von Wasser (für Injektionszwecke) auf ein Endgewicht von 42,810 kg (entspricht 40 Ltr. Flüssigkeit) gebracht. of water (for injections) brought to a final weight of 42.810 kg (corresponds to 40 liters of liquid).

d) Filtration dj) Vorfiltration: die Vorfiltration erfolgt durch ein d) Filtration dj) Prefiltration: the prefiltration takes place through a

Membranfilter (0,2 |im - Ultipor um Pali). d2) Sterilfiltration: die gemäss c) hergestellte und vorfiltrierte Lösung wird direkt an der Abfüllmaschine mit C02 über ein sterilisiertes Druckfiltrationsgerät mit Membranfilter (0,2 um - Ultipor um Pali) unter 1,7 bar Druck filtriert. Membrane filter (0.2 | im - Ultipor around Pali). d2) Sterile filtration: the solution prepared and pre-filtered according to c) is filtered directly on the filling machine with C02 using a sterilized pressure filtration device with membrane filter (0.2 µm - Ultipor around Pali) under 1.7 bar pressure.

Die sterilfiltrierte Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt (Füllvolumen 0,8 ml). The sterile-filtered solution is filled into 1 ml ampoules under aseptic conditions (filling volume 0.8 ml).

Beispiel 2 Herstellung einer Injektionslösung enthaltend 0,5 mg Dihydroergotamin und 2500 und 5000 IE niedermolekulares Heparin Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und der dort angegebenen Bestandteile mit der Ausnahme, dass man den Anteil des Natriumheparinats durch eine l2/3 und eine 373-fache Menge von Natriumheparinat (mittl. MW 6000 + 1000) ersetzt, gelangt man zu der im Titel des Beispiels beschriebenen Komposition. EXAMPLE 2 Preparation of an Injection Solution Containing 0.5 mg of Dihydroergotamine and 2500 and 5000 IU of Low Molecular Weight Heparin Using the method described in Example 1 and the constituents specified therein, with the exception that the proportion of sodium heparinate is determined by an l2 / 3 and a 373- times the amount of sodium heparinate (mean MW 6000 + 1000) replaced, one arrives at the composition described in the title of the example.

Beispiel 3 Herstellung einer Injektionslösung, Example 3 Preparation of an Injection Solution

die 0,5 mg Dihydroergotamin-methansulfonat und niedermolekulares Heparin (MW 7000 ± 1000 und 8000 ± 1000) enthält Unter Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Ersatz des dort verwendeten Natriumheparinats (mittl. MW 6000 ± 1000) durch 1) Natriumheparinat (mittl. MW 7000 + 1000) oder 2) Natriumheparinat (mittl. MW 8000 ± 1000), gelangt man zu der im Titel des Beispiels genannten Komposition. In jedem Fall verbleiben die relativen Verhältnisse der Bestandteile dieselben wie im Beispiel 1. Die relativen Anteile des verwendeten Natriumheparinats betragen ca. 3000, ca. 5000 und ca. 10 000 IE pro 1 mg Dihydroergotamin-methansulfonat. which contains 0.5 mg dihydroergotamine methanesulfonate and low molecular weight heparin (MW 7000 ± 1000 and 8000 ± 1000) using the methods described in Examples 1 and 2, but replacing the sodium heparinate used there (mean MW 6000 ± 1000) by 1) sodium heparin (mean MW 7000 + 1000) or 2) sodium heparin (mean MW 8000 ± 1000), one arrives at the composition mentioned in the title of the example. In any case, the relative proportions of the constituents remain the same as in Example 1. The relative proportions of the sodium heparinate used are approximately 3000, approximately 5000 and approximately 10,000 IU per 1 mg of dihydroergotamine methanesulfonate.

Die Herstellung von in den obigen Beispielen verwendbaren Heparin-Natriumfraktionen im Bereich von 6000 bis 9000 Molekulargewichtseinheiten kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen: Heparin sodium fractions in the range from 6000 to 9000 molecular weight units which can be used in the above examples can be prepared as described below:

1000 g Heparin-Natrium mit einem mittl. Molekulargewicht von ca. 15 000 werden in 6,66 Ltr. destilliertem Wasser gelöst und am pH-Meter der pH-Wert dieser Lösung ermittelt. Diese Lösung wird mit ca. 145 ml 25%-iger Salzsäure 1000 g heparin sodium with an average. The molecular weight of approximately 15,000 is dissolved in 6.66 liters of distilled water and the pH of this solution is determined on the pH meter. This solution is mixed with about 145 ml of 25% hydrochloric acid

10 10th

auf pH 2,7 eingestellt und über ein Faltenfilter Nr. 520 b '/2 (320 mm) der Firma Schleicher & Schüll filtriert. Das Filtrat wird eine Stunde durch eine Molekularfiltrationsmembran mit einer nominalen Ausschlussgrenze von 10 000 Moleku-5 largewichtseinheiten bei folgenden Bedingungen unter Lichtschutz umgepumpt und anschliessend filtriert. adjusted to pH 2.7 and filtered through a pleated filter No. 520 b '/ 2 (320 mm) from Schleicher & Schüll. The filtrate is pumped through a molecular filtration membrane with a nominal cut-off limit of 10,000 molecular weight units under the following conditions under light protection and then filtered.

Temperatur: Raumtemperatur Temperature: room temperature

Filter: Pellicon Filterkassette Filters: Pellicon filter cassette

(Cat. Nr. PTGC 00001 Fa. Milli-pore) (Cat.No. PTGC 00001 Milli-pore)

Druck eingangsseitig: 3.2 • 105 Pa Druck retentatseitig: 1.2 • 105 Pa Gesamtdurchfluss: ~ 200 ml/Min. Inlet pressure: 3.2 • 105 Pa Retentate side pressure: 1.2 • 105 Pa Total flow: ~ 200 ml / min.

Durchfluss Retentat: ~ 196 ml/Min. Flow rate retentate: ~ 196 ml / min.

15 Durchfluss Filtrat: — 4 ml/Min. 15 flow rate of filtrate: - 4 ml / min.

Nach einstündigem Umpumpen wird der Filtratfluss in ein separates Gefäss geleitet und aufgefangen. Die Filtration wird nach ca. 24 Std. abgebrochen. Das Filtrat, ca. 1000—1200 ml, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert 20 der Heparin-Natrium-Lösung, ~ pH 7, mit ca. 3 ml 30% Natronlauge eingestellt. Diese Lösung ist die 1. Fraktion. After pumping around for one hour, the filtrate flow is directed into a separate vessel and collected. The filtration is stopped after approx. 24 hours. The filtrate, approx. 1000-1200 ml, is adjusted to the initial value 20 of the heparin sodium solution, pH 7, with approx. 3 ml of 30% sodium hydroxide solution using the pH meter. This solution is the 1st fraction.

Das Retentat wird mit ca. 10 ml 30% Natronlauge auf pH 3,5 eingestellt und nochmals, unter den oben angegebenen Bedingungen, 24 Stunden filtriert. Das erhaltene Filtrat, 25 ca. 800 ml, wird am pH-Meter wieder auf den Ausgangswert ~ pH 7 eingestellt. Diese Lösung ist die 2. Fraktion. The retentate is adjusted to pH 3.5 with about 10 ml of 30% sodium hydroxide solution and filtered again under the conditions given above for 24 hours. The filtrate obtained, 25 approx. 800 ml, is adjusted to the starting value ~ pH 7 on the pH meter. This solution is the 2nd fraction.

Das Retentat dieser Filtration wird mit ca. 60 ml 30%-iger Natronlauge auf pH 4,2 eingestellt und nochmals unter den oben angegebenen Bedingungen 24 Std. filtriert. Das er-30 haltene Filtrat, ca. 500 ml, wird am pH-Meter auf den Ausgangswert ~ pH 7 eingestellt. Diese Lösung ist die 3. Fraktion. The retentate of this filtration is adjusted to pH 4.2 with about 60 ml of 30% sodium hydroxide solution and filtered again under the conditions given above for 24 hours. The filtrate obtained, approx. 500 ml, is adjusted to the initial value ~ pH 7 on the pH meter. This solution is the 3rd fraction.

Die drei Fraktionen werden wie folgt getrennt aufgearbeitet: Das neutralisierte Filtrat wird mit dem 1,1-fachen Vo-35 lumen Aceton versetzt und das im Filtrat befindliche Hepa-rin-Natrium ausgefällt. Den Niederschlag (ölige, viskose Flüssigkeit) lässt man über Nacht absitzen und dekantiert das überstehende Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit ca. der dreifachen Menge Methanol überschichtet und mit 40 einem Rührer bei ca. 1000 U/Min. gut verrührt. Dadurch fallt das Heparin in Form eines weisslichen Niederschlages an, der anschliessend in einer Reibschale unter Methanol granuliert werden kann. Die daraus erhaltene Suspension wird abfiltriert. Der Rückstand wird dann bei 60 °C und ca. 45 200 Pa im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Sollte der Gehalt an NaCl >0,5% sein, so ist eine 2. Fällung erforderlich. The three fractions are worked up separately as follows: The neutralized filtrate is mixed with 1.1 times Vo-35 lumen acetone and the heparin sodium contained in the filtrate is precipitated. The precipitate (oily, viscous liquid) is allowed to sit overnight and the supernatant solvent is decanted off. The residue is covered with about three times the amount of methanol and 40 with a stirrer at about 1000 rpm. mixed well. As a result, the heparin accumulates in the form of a whitish precipitate, which can then be granulated in a rubbing pan under methanol. The suspension obtained from this is filtered off. The residue is then dried at 60 ° C. and approx. 45 200 Pa in a vacuum drying cabinet. If the NaCl content is> 0.5%, a second precipitation is necessary.

Die so erhaltenen Fraktionen haben folgende Spezifikationen: The fractions thus obtained have the following specifications:

Elementaranalyse Elemental analysis

Fraktion 1 Fraction 1

Fraktion 2 Fraction 2

Fraktion3 Faction3

C C.

23,7% 23.7%

24,9% 24.9%

24,4% 24.4%

H H

3,3 3.3

3,1 3.1

3,2 3.2

N N

2,9 2.9

2,4 2.4

2,7 2.7

O O

47,1% 47.1%

45,9% 45.9%

46,8% 46.8%

S S

11,7% 11.7%

11,9% 11.9%

11,6% 11.6%

Na N / A

12,3% 12.3%

11,8% 11.8%

11,3% 11.3%

Heparin-Aktivität (PTT-Test, Heparin activity (PTT test,

~ 75 ±5 IE/mg ~ 75 ± 5 IU / mg

~ 80 + 5 IE/mg ~ 80 + 5 IU / mg

-90 + 5 IE/mg bezogen auf WHO-Standard III) -90 + 5 IU / mg based on WHO standard III)

Anti Xa-Aktivität Anti Xa activity

— 150+10 U/mg - 150 + 10 U / mg

~ 155+10 U/mg ~ 155 + 10 U / mg

-160+10 U/mg -160 + 10 U / mg

Häufigstes Molekular-gewicht Most common molecular weight

-6000+1000 -6000 + 1000

-8000+1000 -8000 + 1000

-9000 ±1000 -9000 ± 1000

NaCl-Gehalt NaCl content

<0,5% <0.5%

s s

Claims

656 533 PATENT CLAIMS

1. Therapeutic preparation containing i) a hydrogenated ergot alkaloid with vasoconstrictive effect or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and ii) a low molecular weight heparin or its pharmaceutically acceptable salts.

2) a solution of component ii) and a magnesium or calcium salt of ethylenediamine-tetraacetic acid is prepared in a solvent medium containing water and s 3) the solutions according to 1) and 2) are combined.

2. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that a hydrogenated ergot alkaloid is a compound of the formula I,

wherein

R represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

Ri for methyl, ethyl or isopropyl,

R2 for isopropyl, sec. Butyl, isobutyl or benzyl, and

X represents hydrogen or methoxy,

or their pharmaceutically acceptable acid addition salts used.

3. Therapeutic preparation according to claims 1 and 2, characterized in that the hydrogenated ergot alkaloid dihydroergotamine, the 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'ß-methyl-5'a-benzylergopeptin or the dihy- droergovalin used.

4. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that one uses the hydrogenated ergot alkaloid in the form of methanesulfonate, maleinate or tartrate and the low molecular weight heparin in the form of its sodium, potassium or calcium salt.

5. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that one uses a low molecular weight heparin with an average molecular weight of 10,000 or less.

6. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that a low molecular weight heparin with an average molecular weight of

7000 + 1000 used.

7. Therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that a low molecular weight heparin with an average molecular weight of

6000 + 1000 used.

8. A method for producing a therapeutic preparation according to claim 1, characterized in that either a) component i) is intimately mixed with component ii) or b) component i) is dissolved together with component ii) in a pharmaceutically harmless solvent or c) 1) a solution of component i) in a solvent medium containing a pharmaceutically acceptable mono- or polyalcohol, furthermore

9. A method for producing a therapeutic preparation according to claim 8, characterized in that an anesthetic acetanilide is added to the solution according to 1) of method c).