FR2537435A1

FR2537435A1 - Nouvelle association medicamenteuse a base d'un alcaloide hydrogene de l'ergot de seigle et d'heparine

Info

Publication number: FR2537435A1
Application number: FR8319446A
Authority: FR
Inventors: Hans Buhlmann; Dieter Welzel
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-12-10
Filing date: 1983-12-02
Publication date: 1984-06-15
Also published as: JPS59116222A; IT8349456A0; DK565783A; DK162475C; GB2131691B; IE832896L; CH656533A5; IE56366B1; PH23451A; CY1509A; PT77803A; SE8306792L; GB2131691A; LU85127A1; DK565783D0; GB8332653D0; ATA428483A; DD215469A5; AU570658B2; ZA839200B

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UNE ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE COMPRENANT I UN ALCALOIDE HYDROGENE DE L'ERGOT DE SEIGLE EXERCANT UN EFFET VASO-CONSTRICTEUR, PAR EXEMPLE LA DIHYDROERGOTAMINE, OU UN SEL D'ADDITION D'ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CE COMPOSE, ET II UNE HEPARINE A POIDS MOLECULAIRE MOYEN INFERIEUR A 10000 OU UN SEL PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE DE CE COMPOSE. L'ASSOCIATION EST SPECIALEMENT UTILE POUR LA PREVENTION DES THROMBOSES POST-OPERATOIRES.

Description

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse

et des compositions pharmaceutiques utilisables pour la prophylaxie des thromboses, en particulier pour

la prévention des thromboses post-opératoires.

L'héparine est un mucopolysaccharide dextrogyre fortement sulfaté, possédant des propriétés anticoagulantes spécifiques et est couramment utilisée entre autres dans la prévention des thromboses post-opératoires Elle est un constituant naturel de divers tissus, en particulier le foie et les poumons, chez une variété de mammifères et des préparations isolées à partir de différentes sources naturelles sont disponibles sur le marché, sous forme libre et sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous

forme de divers sels de métaux alcalins et alcalino-terreux.

L'héparine entière, c'est-à-dire telle qu'obtenue directement à partir de différentes sources naturelles selon les méthodes d'isolement habituelles, comprend des unités polymères de poids moléculaire non-uniforme couramment compris entre 6 000 et 20.000, le poids moléculaire moyen étant de 14 000 à 18 000, dans laquelle la chaîne polymère de base se compose de restes de D-glucosamine et d'acide D-glucuronique La constitution chimique et physique spécifique, par exemple le degré précis de sulfatation et les caractéristiques du poids moléculaire varient suivant la source, c'est-à-dire la matière animale dont elle provient, ainsi que des moyens précis d'isolement Comme indiqué ci-après, diverses techniques sont connues et ont été décrites dans la littérature pour l'obtention de préparations d'héparine d'un poids moléculaire moyen plus faible que les préparations d'héparine entière, par-exemple

obtenues directement de la source animale par d'autres moyens.

On sait également que l'administration d'héparine en association avec des alcaloïdes hydrogénés de l'ergot de seigle exerçant un effet vasoconstricteur, en particulier la dihydroergotamine, présente un avantage particulier en relation avec la prophylaxie des thromboses, spécialement la prévention des thromboses post-opératoires (voir par exemple la demande de brevet britanique no 1 557 331) et la thérapie à base d'héparine/ dihydroergotamine est à présent un traitement efficace et couramment suivi par les patients présentant des risques de thrombose, en particulier à la suite d'une opération grave L'administration est généralement effectuée par voie parentérale, à savoir par injection intraveineuse, et diverses formulations présentant par exemple des caractéristiques de stabilité améliorées par rapport aux solutions simples destinées à une telle utilisation, sont décrites dans la littérature ou sont disponibles sur le marché (voir par exemple la

demande de brevet américain No 4 402 949).

Conformément à la présente invention on a maintenant trouvé de façon surprenante que lorsqu'on applique une thérapie combinée telle que décrite ci-dessus, on obtient des résultats particulièrement avantageux si l'héparine est une héparine à bas poids moléculaire On a trouvé en particulier qu'en utilisant de l'héparine à bas poids moléculaire en association avec un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un effet vaso-constricteur, en particulier la dihydroergotamine, èàla place des préparations d'héparine entière utilisées habituellement, l'efficacité thérapeutique, a savoir la durée de l'effet anti- thrombotique, est fortement augmentée, la dose quotidienne d'héparine et d'alcaloïde hydrogéné de l'ergot seigle nécessaire pour une thérapie prophylactique efficace pouvant être réduite de façon correspondante. La présente invention présente ainsi le très grand avantage de permettre une réduction significative de la médication quotidienne nécessaire pour le traitement des patients Tel que précédemment indiqué, étant donné que le traitement se fait généralement par injection intraveineuse, la présente invention présente donc également l'avantage de permettre la réduction du nombre d'injections quotidiennes et par la même réduit sensiblement les désagréments du patient Ceci est particulièrement important dans le cas de patients devant subir ou ayant subi une opération grave. Conformément a ce qui précède, la présente invention concerne, à titre de médicament, l'association de: i) un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un effet vaso-constricteur, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et ii) une héparine à bas poids moléculaire ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant les composants i) et ii) tels que définis ci-dessus. Le composant i) du médicament et de la composition de l'invention est avantageusement un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle de formule I C-:HH ^ u

R O

NN

H H R

UN dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C 4, R 1 représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R 2 représente un groupe isopropyle, sec -butyle, isobutyle ou benzyle et X représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Le composant i) est de préférence la dihydroergotamine, la 6-nor-isopropyl-9,10-dihydro-2 ' frméthyl-5 'a-benzyl-ergopeptine ou la dihydroergovaline,ou un sel d'laddition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ces composés, la dihydroergotamine et les sels d'addition d'acides de ce composé étant tout particulièrement préférés Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables appropriés sont, par exemple, les méthanesulfonates, maléates et tartrates, et, dans le cas de la dihydroergotamine,

spécialement le méthanesulfonate.

2537435-

Par l'expression "une héparine à bas poids moléculaire" on entend une héparine préparée par exemple par des procédés d'isolement ou de dépolymérisation tels que décrits ci-après, afin d'arriver à une réduction significative du poids moléculaire moyen comparé aux préparations d'héparine entière. Les composants ii) tels qu'utilisés dans la présente invention ont de préférence un poids moléculaire moyen d'environ

10.000 ou moins, plus préférablement d'environ 8 000 ou moins.

Cependant, le poids moléculaire moyen n'est de préférence pas inférieur à environ 4 000, plus préférablement pas inférieur à

environ 5 000, tout particulièrement pas inférieur à environ 6 000.

Les composants ii) spécialement préférés ont ainsi un poids moléculaire moyen compris entre environ 10 000 et environ 4 000, en particulier entre environ 8 000 et environ 5 000, par exemple d'environ 7 000 1 000 o d'environ 6 000 1 000 On préfère en outre que les composants ii) aient un poids moléculaire relativement uniforme, par exemple avec au moins 60 %, plus préférablement 80 % d'unités polymères ayant un poids moléculaire compris dans les limites de poids moléculaire moyen défini plus haut, c'est-à-dire un

poids moléculaire de 10 000 ou moins.

Les sels pharmaceutiquement acceptables appropriés des héparines à bas poids moléculaire comme composants ii), sont par exemple le sel de calcium et le sel de potassium, en particulier le

sel de sodium.

L'héparine à bas poids moléculaire ou le sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé utilisé comme composant ii), peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple par isolement de fractions à bas poids'moléculaire à partir de préparations d'héparine entière, par exemple par précipitation fractionnée et filtration, par exemple tel que décrit dans la demande de brevet allemand DOS 29 45 591, ou par dépolymérisation de fractions à poids moléculaire élevé d'héparine entière, par exemple par scission chimique, comme décrit par exemple dans le brevet

belge No 888 864 ou dans la demande de brevet européen N O 27 089.

Alternativement, les composants ii) peuvent être obtenus par combinaison de telles techniques, par exemple par séparation d'héparine_à bas poids moléculaire à partir de préparations d'héparine entière, puis dépolymérisation des fractions restantes d'héparine à poids moléculaire plus élevé pour obtenir de l'héparine supplémentaire à bas poids moléculaire et, éventuellement, le mélange des deux préparations d'héparine à bas poids moléculaire

ainsi obtenues.

Lorsque l'héparine à bas poids moléculaire est préparée par scission chimique, les restes des chaînes individuellespeuvent subir-certaines modifications chimiques en particulier une dé-sulfatation Lorsque de telles modifications-ont lieu sur le produit destiné à être utilisé selon la présente invention, les composants ii) ainsi produits peuvent, si nécessaire, être ultérieurement reconstitués ou modifiés de façon appropriée selon des techniques connues, par exemple de manière analogue à celle

décrite dans le brevet belge N O 888 864.

Lorsque les préparations d'héparine à bas poids moléculaire obtenues par scission chimique sont utilisées dans les compositions de l'invention, il s'agit de préférence de préparations n'ayant subi aucune ou essentiellement aucune autre modification chimique. Les composants i) et ii) sont avantageusement présents dans un rapport de 1 mg du composant i) : 300 à 70 000 (par exemple 500 à 70 000), de préférence 300 à 35 000 UI du composant ii) Les composants i) et ii) sont plus préférablement présents dans un rapport de 1 mg du composant i): 1 000 à 20 000 (par exemple 2 000 à

20.000), tout particulièrement 1 000 à 10 000 UI du composant ii).

Lorsque le composant i) et/ou ii) est présent sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable, on utilise la quantité équivalente de

sel fournissant les rapports indiqués.

Comme indiqué précédemment, les compositions de l'invention seront généralement administrées par injection Pour une application directe elles seront donc sous forme liquide Bien que, par exemple, de simples solutions aqueuses ou hydroalcooliques soient possibles, elles ne sont généralement pas préférées car, en l'absence de stabilisants, les composants i) et ii) réagieront pour former des sels difficilement solubles qui précipitent de la solution De ce fait, de simples solutions ne peuvent pas être conservées au delà de quelques heures et ont donc une valeur pratique limitée. Les compositions préférées selon la présente invention sont des solutions stabilisées du type de celles décrites dans le brevet américain n 4 402 949 déjà cité, utilisant par exemple un composant supplémentaire iii) qui est un sel de calcium ou de magnésium de l'acide éthylènediamine-tétraacétique (EDTA) pharmaceutiquement acceptable, en tant que stabilisant Pour de telles solutions, le milieu solvant comprend de préférence iv) de

l'eau et v) un mono ou polyalcool.

Les sels de magnésium ou de calcium de l'EDTA indiqués comme composant iii) sont les sels mono-magnésiens ou mono-calciques,y compris les sels poly-métalliques pharmaceutiquement acceptables comprenant du magnésium ou, de préférence, du calcium avec des ions métalliques monovalents, par exemple les ions sodium ou potassium Le sel d'EDTA préféré pour une utilisation selon l'invention est le sel mono-calcique disodique (Ca Na 2 EDTA) aussi connu sous le nom de"Calciumtitriple'x" Le sel

mono-magnésien dipotassique (Mg K 2 EDTA) peut aussi être mentionné.

Le composant iii) est de préférence présent en une quantité comprise entre environ 1 et environ 50 mg, plus préférablement de i à 25 mg, tout particulièrement de 1 à 10 mg,

basée sur une quantité de 5 000 UI du composant ii).

Lorsque le milieu solvant comprend les composants iv) et v), c'est-à-dire comme diluant ou véhicule, ils représentent de préférence respectivement de 45 à 72 % et 28 à 55 %, basé sur le

volume total de la composition.

Les composants v) préférés sont l'éthanol, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol (avantageusement d'un poids moléculaire moyen d'environ 400), le diéthylèneglycol, le triéthylèneglycol et le glycérol, ainsi que les mélanges de ces composés Plus préférablement, le composant v) comprend un mélange a) d'éthanol et b) de triéthylèneglycol ou un mélange c) de glycérol et d) de propylèneglycol Dans de tels mélanges, a) et b) sont de préférence présents dans un rapport pondérai de 1:6 à 10, plus préférablement 1:8, et c) et d) sont de préférence présents dans un rapport pondéral de 1:8 a 12, plus préférablement 1:10. Selon une variante préférée de l'invention, les solutions ci-dessus contiennent également comme autre composant vi), un anesthésique physiologiquement acceptable Les composants anesthésiques vi) sont de préférence des "anesthésiques acétanilides" terme sous lequel on entend tout membre de la classe des dérivés de l'acétanilide physiologiquement acceptables exerçant une activité anesthésique, y compris les divers dérivés connus du 2-amino=N-phényle-acétanilide actifs comme anesthésiques, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables Les anesthésiques acétanilides préférés sont le 2-(diéthylamino)-N-( 2,6-diméthylphényl)-acétamide

(aussi connu sous le nom de lidocaine), le 2-(butylamino)-N-( 2-

chloro-6-méthyl-phényl)-acétamide (aussi connu sous le nom de

"Hostacané'")et l'ester méthylique de l'acide 2-( 2-diéthylamino-

acétamido)-m-toluique (aussi connu sous le nom de "Baycane") Les sels pharmaceutiquement acceptables couramment utilisés pour de tels anesthésiques acétanilides comprennent, par exemple, les chlorhydrates Lorsque le composant vi) est présent, il représente

de préférence de i à 2 % en poids du poids total de la composition.

Les solutions de la présente invention, destinées par

exemple aux injections, ont de façon appropriée un p H de 4 à 6.

Il convient de noter que bien que les solutions, par exemple comme décrit plus haut, soient généralement celles convenant le mieux et qui sont préférées, la présente invention comprend aussi d'autres formes appropriées de compositions contenant les composants i) et ii), telles que les préparations lyophylisées, par exemple celles que l'on met en solution ou sous une autre forme liquide appropriée, avant l'administration Les compositions de l'invention peuvent contenir tout autre additif désiré, par exemple des véhicules, diluants, stabilisants, agents de conservation, colorants

et agents tensio-actifs connus.

La nouvelle association, par exemple sous forme d'une composition pharmaceutique telle que décrite précédemmentest indiquée pour l'utilisation dans la prophylaxie des thromboses, en

particulier dans la prévention des thromboses post-opératoires.

Les propriétés avantageuses de la nouvelle association par rapport à celles précédemment utilisées peuvent, par exemple, êtremises en évidence par des essais cliniques, par exemple à l'aide de l'essai de fixation du fibrinogène marqué à l'iode 125 décrit par K.H Frey et coll Med Klin,70 ( 1975), pp 1553-1558)l, essai dans lequel on effectue chez les patients une mesure externe de la radioactivité du fibrinogène marqué à l'iode 125 qui est concentré

sélectivement dans la matière thrombotique des veines de la jambe.

Les patients devant subir une opération grave, par exemple une chirurgie plastique de l'articulation de la hanche, reçoivent par voie parentérale 100 pci de fibrinogène marqué à l'iode 125 la veille de l'opération et on mesure quotidiennement sur les jambes la radioactivité du fibrinogène marqué à l'iode 125 pendant les 2 à 3 semaines qui suivent l'opération L'injection de fibrinogène est répétée 8 à 10 jours après l'administration initiale si la radioactivité mesurée est faible On utilise un compteur Logic 121 pour enregistrer la radioactivité, le comptage étant effectué selon la méthode décrite par Kakkar et coll -' Lancet, 1 ( 1970), p 5403 La thrombose veineuse profonde (TVP) est diagnostiquée si le comptage sur n'importe quel site diffère de 20 % ou plus de ceux situés en un point adjacent sur la même jambe ou situé à un endroit identique sur l'autre jambe, et si cette

différence persiste ou augmente dans les 24 heures qui suivent.

Dans un tel essai clinique, les patients sont répartis en deux groupes Le Groupe 1 reçoit 0,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 2 500 UI d'héparinate de sodium à bas poids moléculaire (poids moléculaire moyen d'environ 7 000 * 1 000) administrés par voie intraveineuse 1 fois par jour sous forme d'une solution stabilisée Le Groupe 2 reçoit 0,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 5 000 UI d'héparinate de sodium entier aussi administrés par voie intraveineuse 2 fois par jour sous forme d'une solution stabilisée Les résultats du Groupe 1 recevant la composition selon la présente invention sont comparés avec ceux du Groupe 2 recevant la thérapie habituelle On a trouvé que la réduction de l'incidence de la TVP sur les deux groupes était équivalente. Des résultats comparables à ceux obtenus dans l'essai clinique ci-dessus avec une injection quotidienne d'une seule dose comprenant 0,5 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 2 500 UI d'héparinate de sodium à bas poids moléculaire ( 7 000 1 000), peuvent également être obtenus lorsque la dose d'héparine à bas

poids moléculaire est réduite à 1 500 UI.

La dose quotidienne indiquée pour les compositions de l'invention sera en conséquence de l'ordre du 1/3 des doses quotidiennes utilisées avec les compositions connues contenant de l'héparine entière ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, avec en outre une réduction de la dose habituelle d'héparine, par exemple une réduction à 1 500 UI par jour étant possible Ainsi, la dose quotidienne indiquée pour le composant i) sera de l'ordre d'environ 0,2 à environ 1,5 mg, par exemple environ 0,5 mg, et pour le composant ii) d'environ 1 000 à environ 10 000 UI, par exemple environ 1 500 à environ 5 000 UI Si nécessaire, la dose quotidienne peut être administrée en doses fractionnées, par exemple 2 à 4 fois par jour Cependant, elle est administrée de préférence en une seule dose 1 fois par jour, par exemple sous-forme d'une dose unitaire Si nécessaire, les composants i) et ii) peuvent

aussi être administrées séparément.

Les doses unitaires appropriées pour les compositions de l'invention, par exemple pour les solutions injectables stabilisées telles que décrites plus haut comprenant par exemple les composants iii), iv), v) et, éventuellement, vi), comprennent les ampoules à injection et les seringues à usage unique contenant une quantité prédéterminée de la composition De telles doses unitaires contiennent de façon appropriée environ 0,2 a environ 1,5 mg, de préférence environ 0,5 mg, du composant i) et d'environ 1 000 (par exemple environ 1 500) à environ 10 000 UI, de préférence environ 1 500 UI (par exemple environ 2 500) à environ 5 000 UI du composant ii) Plus préférablement elles contiennent environ 0,5 mg du composant i) et environ 1 500, environ 2 500 ou environ 5 000 UI du

composant ii).

L'invention concerne également un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, procédé selon -lequel on mélange intimement le composant i) avec le composant ii), par exemple le composant i) avec le composant ii) en solution dans un milieu solvant pharmaceutiquement acceptable Lorsque les solutions sont préparées avec les composants supplémentaires iii), iv) et v) et, éventuellement, vi) tels que décrits plus haut, le procédé est avantageusement effectué par étapes comprenant 1) la préparation d'une solution du composant i) et, éventuellement, du composant vi) dans un milieu solvant contenant le composant v); 2) la préparation d'une solution du composant ii) et du composant iii) dans un milieu solvant contenant le composant iv); 3) la combinaison des solutions obtenues par l'intermédiaire des étapes 1) et 2) , et 4) éventuellement l'addition supplémentaire du composant iv) et/ou

v).

Pour la préparation des solutions, le procédé de l'invention est effectué de préférence sous gaz protecteur, par exemple sous atmosphère de C 02 Si le p H de la solution obtenue n'est pas de l'ordre de 4 à 6, on l'ajuste de préférence à cet ordre de grandeur, par exemple par addition d'une quantité appropriée d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple un acide organique pharmaceutiquement acceptable Lorsqu'on utilise un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable comme composant i), l'acide ajouté correspondra de préférence au sel employé Ainsi, lorsque le composant i) est sous forme de méthanesulfonate, tout réglage nécessaire du p H sera effectué de préférence par addition d'acide méthane-sulfonique. La composition obtenue peut être mise sous forme d'une dose unitaire telle que décrite plus haut, par exemple dans le cas de solutions injectables, par remplissage des ampoules après filtration, de préférence sous gaz protecteur, par exemple sous

atmosphère de gaz carbonique.

La présente invention a également pour objet un conditionnement ou système de conditionnement unitaire adapté pour une présentation ou administration simultanée des composants i) et ii) mentionnés plus haut, lesdits composants étant contenus à part dans ledit conditionnement ou système de conditionnement Les composants i) et ii) sont-chacun avantageusement contenus dans le conditionnement ou système de conditionnement sous forme de doses unitaires, les quantités de composants i) et ii) dans chaque dose unitaire étant, par exemple, telles que spécifiées plus haut, c'est-à-dire comprenant tout particulièrement environ 0,5 mg du composant i) et 1 500, 2 500 ou 5 000 UI du composant ii) Le conditionnement ou système de conditionnement contient de préférence les instructions pour l'administration simultanée d'une quantité

prédéterminée de chacun des composants i) et ii).

Le système de conditionnement approprié selon la présente invention comprend des seringues multiples, par exemple à deux compartiments, dans lesquelles les composants i) et ii) se trouvent dans des compartiments séparés et adaptés pour unè administration par injection simultanée ou immédiatement consécutive des composés

contenus De telles seringues à deux compartiments sont connues.

Les exemples suivants illustrent la présente invention

sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE 1-

Procédé pour la préparation d'héparinates de sodium à bas poids moléculaire ayant un poids moléculaire moyen d'environ 6 000 à environ 9 000 On dissout 1 000 g d'héparinate de sodium entier ayant un poids moléculaire moyen de 15 000 dans 6,66 litres d'eau distillée, on ajuste le p H à 2,7 par addition d'environ 145 ml d'H Cl à 25 %, et on fait passer le tout à travers un filtre plié N O 520 b 1/2 ( O 320 mm) de la firme Schleicher et Sch Ull On pompe le filtrat obtenu à travers une membrane de filtration moléculaire ayant une limite d'exclusion d'unités de poids moléculaire de 10 000 (filtre cassette Pelllicon: catalogue N O PT GC 00001 de la firme Millipore), à la température ambiante et à l'abri de la lumière Les-conditions suivantes sont réunies:

Pression d'entrée: 3,2 x 105 Pa.

Pression sur le résidu: 1,2 x 105 Pa.

Débit total: environ 200 ml/min.

Débit du résidu: environ 196 ml/min.

Débit du filtrat: environ 4 ml/min. Après pompage pendant 1 heure, le filtrat est dirigé vers un récipient séparé et est recueilli On arrête la filtration après environ 24 heures On réajuste le p H du filtrat (environ 1000 1200 ml) à la valeur du p H de la solution d'héparinate de sodium entier d'origine (environ-p H 7) par addition d'environ 3 ml de Na OH aqueux à 30 % Cette solution constitue la FRACTION I. On ajuste le p H du résidu à 3,5 en ajoutant environ 10 ml de Na OH aqueux à 30 % et on refiltre pendant environ 24 heures sous les mêmes conditions qu'indiquées précédemment On ajuste le p H du filtrat (environ 800 ml) à la valeur du p H de la solution d'héparinate de sodium entier d'origine (environ p H 7) par addition

de Na OH aqueux Cette solution constitue la FRACTION Il.

On ajuste le p H du résidu à 4,2 par addition d'environ ml de Na OH aqueux à 30 % et on refiltre pendant environ 24 heures, là encore sous les mêmes conditions que celles déjà indiquées plus haut On ajuste le p H du filtrat (environ 500 ml) à la valeur du p H de la solution d'héparinate de sodium entier d'origine (environ p H

7) Cette solution constitue la FRACTION III.

Les 3 fractions sont ensuite traitées chacune séparément de la manière suivante: On fait précipiter tout d'abord l'héparinate de sodium par addition de 1,1 volume d'acétone, on laisse décanter pendant la

nuit le précipité huileux et visqueux et on élimine le solvant On -

reprend le résidu avec environ 3 fois son volume de méthanol et on agite le tout à fond à environ 1000 tours par minute On fait 2 53 r 435 précipiter ensuite l'héparinate de sodium sous forme d'un précipité blanchâtre que l'on granule dans un mortier avec du méthanol On filtre la suspension obtenue et on sèche le résidu à 600 C sous une pression d'environ 200 Pa Dans le cas o la teneur en Na Cl est supérieure à 0,5 %, on fait reprécipiter la suspension selon le même procédé. Les 3 fractions ainsi obtenues ont les caractéristiques suivantes:

ANALYSE ELEMENTAIRE

c

FRACTION FRACTION FRACTION

23,7 %

24,9 %

24,4 %

H 3,3 % 3,1 % 3,2 %

N 2,9 % 2,4 % 2,7 %

O 47,1 % 45,9 % 46,8 %

S 11,71 % 11,9 % 11,6 %

Na 12,3 %Y 11,8 % 11,3 % Activité (essai PTT), basée sur la norme III 75 + U+m 8 +U/m 04 I de l'OM 575 U Im 8051 m 90 U/g Actività anti Xa l 5 Ot 11 O U Inig155-b OU/mg160-10 O U/rn 11 Poids moléculaire 6 000 tl 000 8 OO Oil OOO 9 00 oi 1 O 00 moyen Teneur en Ha Ci < O 5 % < 0,5 % < 0,5 % b a

EXEMPLE 2

Préparation d'une solution injectable stable contenant 1 500 UI d'héparine à bas poids moléculaire et 0,5 mg de dihydroergotamine 1) On verse 18,4 kg de propylèneglycol et 1,84 kg de glycérol anhydre dans un agitateur de 50 litres et on agite le mélange pendant 10 minutes sous atmosphère de gaz carbonique Tout en continuant d'agiter sous atmosphère de gaz carbonique, on ajoute à ce mélange, en l'espace de 30 minutes, 0, 0286 kg de méthanesulfonate de dihydroergotamine et 0,426 kg de

chlorhydrate de lidocaïne, ce qui donne une solution.

2) On verse 18,4 kg d'eau (pour injections) dans un-agitateur de 30 litres et on agite pendant environ 10 minutes sous atmosphère de gaz carbonique Tout en continuant d'agiter sous atmosphère de gaz carbonique, on dissout en l'espace de 30 minutes 85,71 millions d'UI (= environ 1,7 a 295 kg) d'héparinate de sodium ayant un poids moléculaire moyen de 6 000 i 1 000 et 0,114 kg de Ca Na 2 EDTA hexahydraté (calcium edetate de sodium hexahydraté

disponible sur le marché sous le nom de"Clciumtitriplex").

3) A la solution obtenue à l'étape 1), on ajoute sous agitation et sous atmosphère de gaz carbonique la solution obtenue à l'étape 2) ci-dessus On lave ensuite le récipient dans lequel la solution 2) est obtenue avec i kg d'eau (pour injections) et on ajoute cette eau à la solution de l'étape 1) On agite les solutions réunies pendant encore 10 minutes sous atmosphère de

gaz carbonique Le p H de la solution est d'environ 5,5.

4) On complète la solution avec de l'eau (pour injections) afin

d'obtenir un poids de 42,810 kg (ou 40 litres).

) On préfiltre la solution obtenue en utilisant un filtre à membrane ( 0,2 pm: Ultipor Mm Pall) et on la filtre directement sous gaz carbonique dans une machine de remplissage d'ampoules, sur un dispositif de filtration stérile ayant un filtre à

membrane ( 0,2 Mm: Ultipor pm Pall) sous une pression de 1,7 bar.

On remplit sous des conditions stériles des ampoules de 1 ml avec la

solution (volume de remplissage 0,8 ml).

EXEMPLE 3

Préparation de solutions injectables contenant 095 mg de dihydroergotamine et 2 500 ou 5 000 UI d'héparine à bas poids moléculaire On répète le procédé de l'exemple 2 en utilisant les mêmes quantités relatives de tous les ingrédients mais en utilisant une proportion relative d'héparinate de sodium (poids moléculaire moyen = 6 000 1 000) de 1 et 2/3 pour la première étape et 3 et

1/3 pour la deuxième étape.

EXEMPLE 4

Préparation de solutions injectables contenant de la dihydroergotamine et de l'héparine à bas poids moléculaire ( poids moléculaire moyen = 7 000 i 1 000 et 8 000 1 000) On répète les procédés des exemples 2 et 3 mais en remplaçant l'héparinate de sodium de poids moléculaire moyen de 6.000 t 1 000 par 1) de l'héparinate de sodium de poids moléculaire moyen de 7 000 1 000 ou 2) de l'héparinate de sodium de poids moléculaire moyen de 8 000 * 1 000 Dans chaque cas, les proportions relatives de tous les ingrédients restent les mêmes que pour l'exemple 2 Les proportions relatives d'héparinate de sodium utilisées sont respectivement environ 3 000, environ 5 000 et

environ 10 000 UI/1 mg de méthanesulfonate de dihydroergotamine.

Claims

REVENDICATIONS

1 A titre de médicament, l'association de i) un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un effet vaso-constricteur, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et ii) une héparine à bas poids moléculaire, ou un sel

pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

2 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend: i) un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle exerçant un effet vasoconstricteur, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et ii) une héparine à bas poids moléculaire, ou un sel

pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

3 Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composant i) est un alcaloïde hydrogéné de l'ergot de seigle de formule I

2 O,1 H

l)

H ^ 4 H R

I l 1 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 1 représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R 2 représente un groupe isopropyle, sec -butyle, isobutyle ou benzyle et X représente l'hydrogène ou un groupe méthoxy, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 4 Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composant i) est la dihydroergotamine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Une composition selon la revendication 3,

caractérisée en ce que le composant i) est la 6-nor-6-isopropyl-

9,10-dihydro-2 '6-méthyl-5 'x-benzylergopeptine, ou la dihydroergovaline, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement

acceptable de ces composés.

6 Une composition selon l'une quelconque des

revendications 2 à 5, caractérisée en ce que le composant i) est le

méthanesulfonate, maléate ou tartrate d'un alcaloïde de l'ergot de

seigle exerçant un effet vaso-constricteur.

7 Une composition selon l'une quelconque des

revendications-2 à 6, caractérisée en ce que le composant ii) a un

poids moléculaire moyen d'environ 10 000 ou moins.

8 Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le composant ii) a un poids moléculaire moyen

non inférieur à environ 4 000.

9 Une composition selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce qu'au moins 60 % des unités polymères du composant

ii) ont un poids moléculaire de 10 000 ou moins.

10 Une composition selon l'une quelconque des

revendications 2 à 9, caractérisée en ce que le composant ii) est le

sel de sodium, de potassium ou de calcium d'une héparine à bas poids moléculaire. 11 Une compositon selon l'une quelconque des

revendications 2 à 10, caractérisée en ce que les composants i) et

ii) sont présents dans un rapport de l mg du composant i) et 300 à

70.000 UI du composé ii).

12 Une composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le rapport est de 1 mg du composant i) et

1 000 à 10 000 UI du composant ii).

13 Une composition selon l'une-quelconque des

revendications 2 à 12, caractérisée en ce qu'elle se présente sous

forme d'une solution dans un milieu solvant pharmaceutiquement acceptable, comprenant en plus iii) un sel de calcium ou de magnésium d'EDTA pharmaceutiquement acceptable. 14 Une composition selon la revendication 13,

caractérisée en ce que le composant iii) est le Ca Na 2 EDTA.

Une composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée en ce que le composant iii) est présent en une quantité d'environ 1 à environ 50 mg basée sur une quantité d'environ 5 000

UI du composant ii).

16 Une composition selon la revendication 15,

caractérisée en ce que la quantité est d'environ 1 à environ 10 mg.

17 Une composition selon l'une quelconque des

16 revendications 13 à 16, caractérisée en ce que le milieu solvant

comprend: iv) de l'eau et

v) un mono ou polyalcool pharmaceutiquement acceptable.

18 Une composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composant iv) présent représente de 45 à

72 % basé sur le volume total de la composition.

19 Une composition selon la revendication 17 ou 18, caractérisée en ce que le composant v) représente de 28 à 55 % basé

sur le volume total de la composition.

20 Une composition selon la revendication 17 ou 19, caractérisée en ce que le composant v) comprend a) de l'éthanol et

b) du triéthylèneglycol, ou c) du glycérol et d) du propylèneglycol.

21 Une composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que a) et b) sont présents dans un rapport pondérai de 1:6 à 10, ou c) et d) sont présents dans un rapport

pondéral de 1:8 à 12.

22 Une composition selon l'une quelconque des

revendications 2 à 21, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus

vi) un anesthésique physiologiquement-acceptable.

23 Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le composant vi) est un anesthésique acétanilide ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement

acceptable de ce composé.

24 Une composition selon la revendication 22 ou 23, caractérisée en ce que le composant vi) présent représente de 1 à 2 %

en poids basé sur le poids total de la composition.

Une composition selon l'une quelconque des

revendications 2 à 24, caractérisée en ce qu'elle se présente sous

forme de dose unitaire.

26 Une composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une ampoule pour injection. 27 Une composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 0,2 à environ 1,5 mg du composant i) et d'environ lo OCO à environ 10 000 UI du composant ii)- 28 Un procédé pour la préparation d'une composition

pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 2 à 27,

caractérisé en ce qu'on mélange intimement le composant i) avec le composant ii), par exemple le composant i) avec le composant ii) en

solution dans un milieu solvant pharmaceutiquement acceptable.

29 Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque

des revendications 2 à 27 pour l'utilisation dans le traitement

prophylactique des thromboses, en particulier pour la prévention des

thromboses post-opératoires.

Un conditionnement ou système de conditionnement adapté pour une présentation ou une administration essentiellement simultanée d'un composant i) tel que défini à l'une quelconque des

revendications 2 h 6 et d'un composant ii) tel que défini à l'une

quelconque des revendication 1 et 7 à 12, lesdits composants i) et ii) étant contenus à part dans ledit conditionnement ou système de conditionnement.