DK155144B - Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin Download PDFInfo
- Publication number
- DK155144B DK155144B DK477880AA DK477880A DK155144B DK 155144 B DK155144 B DK 155144B DK 477880A A DK477880A A DK 477880AA DK 477880 A DK477880 A DK 477880A DK 155144 B DK155144 B DK 155144B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- heparin
- solution
- salts
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N dihydroergovaline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 NQRDVLDEYJYWQR-SZGCSELGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAADQKZYINAAAR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca].CC(=O)ON(OC(C)=O)CCN(OC(C)=O)OC(C)=O Chemical compound [Na].[Na].[Ca].CC(=O)ON(OC(C)=O)CCN(OC(C)=O)OC(C)=O PAADQKZYINAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 4
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 3
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- -1 2-diethylamino-acetamido Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 155144 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger af en blanding af forbindelser med den almene formel I
o R, °"JTT}
C—NH-K
>Ao H «2 hn_y 5 hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, betegner methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betegner isopropyl, sek.butyl, isobutyl eller benzyl, og X betegner hydrogen eller methoxy, 10 eller salte deraf og heparin eller salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser forbindelser med formlen I eller salte deraf og heparin eller salte deraf i en blanding bestående af vand og aliphatiske mono- og/eller polyalkoholer sammen med en stabilisator af klassen bestående af N-acylderivater af anilin, samt 15 urinstof og/eller mono-calcium-di-natrium-ethylendiamintetraacetat og eventuelt indstiller den vundne opløsning på en pH-værdi på 4 - 6.
Ved kombination af forbindelser med formlen I, især af dihydroergot-amin eller salte deraf, f.eks. methansulfonatet, dihydroergovalin eller salte deraf, f.eks. methansulfonatet, og 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihy-20 dro-2'p-methyl-5'a-benzylergopeptin eller salte deraf, f.eks. maleatet, og heparin eller salte deraf, især natriumsaltet, i et farmaceutisk præparat har det ikke tidligere været muligt at fremstille klare opløsninger, der var holdbare i længere tid. De to komponenter sammen har dårlig holdbarhed i fysiologisk tolerable opløsningsmidler eller 25 blandinger deraf og reagerer under dannelse af et tungtoplo :;!igt salt.
2
DK 155144 B
Denne saltdannelse kan på den ene side forsinkes i nogen tid ved anvendelse af f.eks. dihydroergotaminmethansulfonat i form af en fast opløsning med kollidon, men den kan ikke helt undertrykkes i det lange løb, et faktum, som har ført til udviklingen af lyofilisatet som 5 lægemiddelform til injektionsbrug. På den anden side er det også muligt ved valget af en egnet opløsningsmiddelblanding at forsinke omsætningen mellem de to aktivstoffer. Dette ligger til grund for udviklingen af et præparat i form af en to-kammersprøjte. Denne indeholder i de adskilte kamre en opløsning af forbindelser med formlen I 10 eller salte deraf, især dihydroergotaminmethansulfonatet, henholdsvis heparin eller salte deraf, især heparinnatrium. Opløsningerne kan blandes i sprøjten, og blandingen er holdbar i nogle timer.
Det har nu vist sig, at man kan fremstille opløsninger af forbindelser med formlen I og heparin i et forhold mellem forbindelser med formlen 15 I (i mg) og heparin (i I.E.) på 1:500 - 70.000, fortrinsvis på 1:2000 - 20.000, hvorhos begge bestanddele kan foreligge i form af salte, og holde dem stabile i længere tid, såfremt man som stabiliserende medium anvender en blanding af vand og aliphatiske mono-og/eller polyalkoholer sammen med en stabilisator af den klasse, der 20 består af N-acylderivater af anilin, og urinstof og/eller mono-calci-um-di-natrium-ethylendiamintetraacetat og eventuelt derefter indstiller opløsningen på en pH-værdi på 4 - 6.
I det stabiliserende medium anvendes sammen med vand, hvis andel udgør 45 - 72%, de aliphatiske mono- og/eller polyalkoholer i en andel 25 på 28 - 55% (alt beregnet på opløsningsmiddelblandingens slutvolu-men), idet der som henholdsvis alkoholer og polyalkoholer anvendes ethanol, propylenglycol, polyethylenglycol (gennemsnitlig molekylvægt 400), diethylenglycol og glycerol. Kombinationer af ethanol og triethy-lenglycol (vægtforhold 1:6 - 10, især 8) og glycerol og propylenglycol 30 (vægtforhold 1:8 - 12, især 10) foretrækkes. Som stabilisatorer af klassen bestående af N-acylderivater af anilin anvendes fortrinsvis 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetat, 2-(butylamino)-N- (2-chlor-6-methylphenyl)acetamid og 2-(2-diethylamino-acetamido)-m-toluensyre-methylester eller salte deraf, f.eks. hydrochloriderne.
35 Disse stoffer bør forekomme i en koncentration på 1 - 2%, beregnet på 3
DK 155144 B
det færdige præparats totalvægt. Urinstof eller mono-calcium-di-na-trium-ethylendiamintetraacetat bør forekomme i blandingen i en mængde på 2 - 5 mg, beregnet på en andel på 5000 I.E. heparin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis på den måde, 5 at man i nærværelse af stabilisatoren og under beskyttelsesgas, især CC>2, først fremstiller en opløsning af forbindelser med formlen I eller salte deraf, især dihydroergotamin eller salte deraf, især methansulfo-natet (mesilatet) i alkoholblandingen, f.eks. i blandingen af glycerol og propylenglycol, hvorefter man til denne opløsning, ligeledes under 10 beskyttelsesgas, især CC^, sætter en vandig opløsning af et heparin-salt, især af natriumsaltet, og Urinstof og/eller mono-calcium-di-natri-um-ethylendiamintetraacetat (i handelen under navnet "Calciumtitri-plex").
Indstillingen af pH-værdien på 4 - 6 i det således vundne stabilise-15 rede medium foretages hensigtsmæssigt ved tilsætning af organiske syrer, især methansulfonsyre.
Til de vundne opløsninger kan der yderligere sættes konserveringsmidler, f.eks. chlorcresol eller trichlor-tert.butanol i en mængde på 0,2 - 1%, beregnet på s lutpræparatet. De vundne opløsninger tappes 20 hensigtsmæssigt efter sterilfiltrering under aseptiske betingelser, fortrinsvis under inert gas, i ampuller eller éngangssprøjter. I denne form er de stabile opløsninger af forbindelser med formlen I eller salte deraf, f.eks. methansulfonaterne, -maleaterne eller tartraterne, og heparin eller salte deraf, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumsaltet, 25 holdbare i længere tid, dvs. i 2 - 5 år. Administrationen af de således vundne stabile opløsninger foretages ved subcutan injektion, f.eks. som beskrevet i vesttysk offentliggørelsesskrift nr. 25 54 533.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: 4
DK 155144 B
Eksempel 1.
Fremstilling af en heparin-dihydroergotaminopløsning til injektionsbrug og indeholdende 5000 I.E. heparin og 0,5 mg dihydroergotamin pr. ml.
5 a) Fremstilling af dihydroergotaminopløsningen.
I et 50 liters røreapparatur hældes 18,4 kg propylenglycol og 1,84 kg vandfrit glycerol, og blandingen omrøres i 10 minutter under CC^- . atmosfære. Under yderligere omrøring og CC^-atmosfære sættes i løbet af ca. 30 minutter 0,0286 kg dihydroergotamin-mesilat og 0,426 kg * 10 lidocain-hydrochlorid til blandingen og opløses deri.
b) Fremstilling af hepa ri nopløs ni ngen.
I et 30 liters røreapparatur hældes 18,4 kg vand (til injektionsbrug), og der omrøres i 10 minutter under CC^-atmosfære. Under yderligere omrøring og under CC^-atmosfære tilsættes i løbet af ca. 30 minutter 15 1,898 kg heparinnatrium (svarende til 285,7 mill. I.E.) og 0,114 kg "Calciumtitriplex" (calciumsaltet af ethylendiamin-tetraeddikesyre) og opløses deri.
c) Blanding af de under a) og b) fremstillede opløsninger.
Den ifølge b) fremstillede opløsning sættes under CC^-atmosfære til 20 den ifølge a) fremstillede opløsning. Derefter skylles den beholder, hvori opløsning b) blev fremstillet, med 1 kg vand (til injektionsbrug), og dette vand sættes ligeledes til den ifølge a) fremstillede opløsning. De sammenhældte opløsninger omrøres i 10 minutter under CC^-atmosfære (pH-værdien i de kombinerede opløsninger skal her 25 ligge på ca. 5,7), hvorefter der ved tilsætning af vand (til injektionsbrug) fyldes op til en slutvægt på 42,810 kg (svarende til 40 liter væske).
DK 155144 B
5 d) Filtrering.
d.l) Forfiltrering: Forfiltreringen foretages gennem et membranfilter (0,2 ym - "Ultipor nm Pali”).
d.2) Sterilfiltrering: Den ifølge c) fremstillede og forfiltrerede 5 opløsning filtreres direkte på .aftapningsmaskinen med CC^ via et steriliseret trykfiltreringsapparatur med membranfilter (0,2 ym "Ultipor nm Pali") under et tryk på 1,7 bar.
Den sterilfiltrerede opløsning aftappes under aseptiske betingelser i 1 ml’s ampuller (fyldvolumen 0,8 ml).
10 Eksempel 2.
Fremstilling af en heparin-dihydroergotaminopløsning til injektionsbrug og indeholdende 2500 LE. heparin og 0,5 mg dihydroergotamin pr. ml.
a) Fremstilling af dihydroergotaminopløsningen.
15 Opløsningen fremstilles under anvendelse af den i eksempel 1 a) beskrevne fremgangsmåde med 15,3 kg propylenglycol, 1,53 kg glycerol, 0,03 kg dihydroergotamin-mesilat og 0,32 kg lidocain-hydro-chlorid.
b) Fremstilling af hepa ri nopløsningen.
20 Opløsningen fremstilles under anvendelse af den i eksempel 1 b) beskrevne fremgangsmåde med 0,997 kg heparinnatrium (svarende til 150 mill. I.E.) og 0,12 kg "Calciumtitriplex^et^O.
c) De ifølge a) og b) fremstillede opløsninger sammenhældes, den samlede opløsning omrøres i 10 minutter under (X^-atmosfære (pH-værdi- 25 en bør ligge på ca. 5,7) og fyldes op med vand til injektionsbrug til en slutvægt på 32,04 kg.
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger af en blanding af forbindelser med den almene formel I; o «1 fHkrj II U.o . J c—NH-jr x ΓηΊ O . HN_!i hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer,
15 R| betegner methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betegner isopropyl, sek.butyl, isobutyl eller benzyl, og X betegner hydrogen eller methoxy, eller salte deraf og heparin eller salte deraf, kendetegnet ved, at man opløser forbindelser med formlen 20 I eller salte deraf og heparin eller salte deraf i en blanding bestående af vand og aliphatiske mono- og/eller polyalkoholer sammen med en i stabilisator af klassen bestående af N-acylderivater af anilin, samt i DK 155144 B urinstof og/eller mono-calcium-di-natrium-ethylendiamintetraacetat og eventuelt indstiller den vundne opløsning på en pH-værdi på 4 - 6.
2. Fremgangsmåde til fremstilling afen stabil opløsning ifølge krav 1, kendeteg n et ved, at ænan opløser dihydroergotamin som 5 forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf og heparin eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf i en blanding af vand, aliphatiske mono- og/eller polyalkoholer, 2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid eller 2-(butylamino)-N-(2-chlor-6-meth-ylphenyl)acetamid eller 2- (2-diethylamino-acetamido) -m-toluensyre- 10 methylester eller salte deraf og urinstof og/eller mono-calcium-di-natrium-ethylendiamintetraacetat og eventuelt indstiller den vundne opløsning på en pH-værdi på 4-6.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som forbindelser med formlen I 15 anvendes dihydroergovalin og 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'3-me-thyl-5'a-benzyl-ergopeptin eller salte deraf.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 3, kendetegnet ved, at der i opløsningen forekommer forbin-20 delser med formlen I (i mg) og heparin (i I.E.) i et forhold på 1:500 - 70.000.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegn et ved, at der i opløsningen forekommer forbin-25 delser med formlen I (i mg) og heparin (i I.E.) i et forhold på 0,5:2.500 eller 5.000.
5 Opløsningen filtreres direkte på aftapningsmaskinen med CC^ via et steriliseret trykfiltreringsapparatur med membranfilter 0,2 ym ("Ultipor um Pali") under et tryk på 1,7 bar. Den sterilfiltrerede opløsning aftappes under aseptiske betingelser i 1 ml's ampuller.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at der i det stabiliserende medium fore-30 kommer vand i en andel på 45 - 72%, og at mono- og/eller polyal-koholerne forekommer i en andel på 28 - 55%. DK 155144 B
7. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger ifølge et hvilket som helst af kravene Ί - 3, kendetegnet ved, at stabilisatoren forekommer i en koncentration på 1 - 2%, beregnet på den færdige opløsnings totalmængde.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af stabile opløsninger ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, kendetegnet ved, at man som forbindelser med formlen I anvender dihydroergotamin i form af methansulfonat, dihydroergovalin i form af methansulfonat og 6-nor-6-isopropyl-9,10-dihydro-2'(5-meth-10 yl-5'o-benzyl-ergopeptin i form af maleat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792945636 DE2945636A1 (de) | 1979-11-12 | 1979-11-12 | Stabile loesungen von hydrierten ergotalkaloiden bzw. ihren salzen und heparin bzw. seinen salzen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2945636 | 1979-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK477880A DK477880A (da) | 1981-05-13 |
| DK155144B true DK155144B (da) | 1989-02-20 |
| DK155144C DK155144C (da) | 1989-07-03 |
Family
ID=6085779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK477880A DK155144C (da) | 1979-11-12 | 1980-11-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0028813B1 (da) |
| JP (1) | JPS5686116A (da) |
| AT (1) | AT371997B (da) |
| AU (1) | AU535357B2 (da) |
| BE (1) | BE886008A (da) |
| CA (1) | CA1165692A (da) |
| CH (1) | CH650930A5 (da) |
| CY (1) | CY1332A (da) |
| DE (2) | DE2945636A1 (da) |
| DK (1) | DK155144C (da) |
| FI (1) | FI72045C (da) |
| GB (1) | GB2062468B (da) |
| GR (1) | GR72128B (da) |
| HK (1) | HK40386A (da) |
| HU (1) | HU183244B (da) |
| IE (1) | IE50372B1 (da) |
| IL (1) | IL61447A (da) |
| KE (1) | KE3623A (da) |
| MY (1) | MY8500165A (da) |
| PH (1) | PH22800A (da) |
| PT (1) | PT72041B (da) |
| ZA (1) | ZA807005B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227122A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| CH656533A5 (de) * | 1982-12-10 | 1986-07-15 | Sandoz Ag | Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. |
| DE3432661A1 (de) * | 1984-09-05 | 1986-03-06 | Albert Prof. Dr. 6907 Nußloch Landsberger | Carcinom-therapeutikum |
| AT381232B (de) * | 1985-05-13 | 1986-09-10 | Kwizda Fa F Johann | Verfahren zur herstellung stabiler fluessiger loesungen von ergolinderivaten |
| AU2003278962B2 (en) * | 2002-06-20 | 2006-11-23 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal compositions comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2625403A1 (de) * | 1976-06-05 | 1977-12-08 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735587A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Sandoz Ag | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE2809618A1 (de) * | 1978-03-06 | 1979-09-20 | Sandoz Ag | Neues therapeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2555481C3 (de) * | 1975-12-10 | 1985-10-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Herstellung stabiler Tropflösungen von hydrierten Ergotalkaloiden |
| DE2945677A1 (de) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Verwendung eines zweikammersystems zur verabreichung einer antithrombotischen mischung |
-
1979
- 1979-11-12 DE DE19792945636 patent/DE2945636A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-11-03 BE BE1/10018A patent/BE886008A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-04 CH CH8192/80A patent/CH650930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-05 FI FI803456A patent/FI72045C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-06 DE DE8080106843T patent/DE3068719D1/de not_active Expired
- 1980-11-06 EP EP80106843A patent/EP0028813B1/de not_active Expired
- 1980-11-10 CA CA000364330A patent/CA1165692A/en not_active Expired
- 1980-11-10 GR GR63321A patent/GR72128B/el unknown
- 1980-11-10 HU HU802692A patent/HU183244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 GB GB8036009A patent/GB2062468B/en not_active Expired
- 1980-11-10 DK DK477880A patent/DK155144C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 PH PH24834A patent/PH22800A/en unknown
- 1980-11-10 PT PT72041A patent/PT72041B/pt unknown
- 1980-11-10 AT AT0550480A patent/AT371997B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 IL IL61447A patent/IL61447A/xx unknown
- 1980-11-10 CY CY1332A patent/CY1332A/en unknown
- 1980-11-11 JP JP15937680A patent/JPS5686116A/ja active Granted
- 1980-11-11 IE IE2340/80A patent/IE50372B1/en unknown
- 1980-11-11 AU AU64265/80A patent/AU535357B2/en not_active Ceased
- 1980-11-12 ZA ZA00807005A patent/ZA807005B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY165/85A patent/MY8500165A/xx unknown
-
1986
- 1986-04-14 KE KE3623A patent/KE3623A/xx unknown
- 1986-05-29 HK HK403/86A patent/HK40386A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2625403A1 (de) * | 1976-06-05 | 1977-12-08 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6426580A (en) | 1981-05-21 |
| IE50372B1 (en) | 1986-04-02 |
| IL61447A0 (en) | 1980-12-31 |
| CA1165692A (en) | 1984-04-17 |
| FI72045B (fi) | 1986-12-31 |
| CH650930A5 (de) | 1985-08-30 |
| AT371997B (de) | 1983-08-25 |
| ATA550480A (de) | 1983-01-15 |
| DK155144C (da) | 1989-07-03 |
| DK477880A (da) | 1981-05-13 |
| AU535357B2 (en) | 1984-03-15 |
| FI803456L (fi) | 1981-05-13 |
| GB2062468A (en) | 1981-05-28 |
| CY1332A (en) | 1986-06-27 |
| PT72041A (en) | 1980-12-01 |
| DE2945636A1 (de) | 1981-05-21 |
| PH22800A (en) | 1988-12-12 |
| JPS5686116A (en) | 1981-07-13 |
| DE3068719D1 (en) | 1984-08-30 |
| HU183244B (en) | 1984-04-28 |
| IL61447A (en) | 1983-11-30 |
| MY8500165A (en) | 1985-12-31 |
| PT72041B (en) | 1982-01-26 |
| HK40386A (en) | 1986-06-06 |
| EP0028813B1 (de) | 1984-07-25 |
| EP0028813A2 (de) | 1981-05-20 |
| JPH021126B2 (da) | 1990-01-10 |
| GR72128B (da) | 1983-09-16 |
| ZA807005B (en) | 1982-06-30 |
| BE886008A (fr) | 1981-05-04 |
| IE802340L (en) | 1981-05-12 |
| FI72045C (fi) | 1987-04-13 |
| EP0028813A3 (en) | 1982-08-25 |
| GB2062468B (en) | 1983-08-24 |
| KE3623A (en) | 1986-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR830001643B1 (ko) | X-선 조영제의 생리적으로 허용되는 멸균 주사용 용액을 제조하는 방법 | |
| DK168322B1 (da) | Ethanoliske opløsninger af oxazaphosphoriner med forbedret stabilitet | |
| JPH055810B2 (da) | ||
| DK155144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af stabile oploesninger af en blanding af hydrogenerede ergotalkaloider og heparin | |
| SU1072789A3 (ru) | Способ получени соли стероида дл парентерального введени | |
| JP3720262B2 (ja) | 安定化したカルベジロール注射溶液 | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| AU707220B2 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral application containing an indole-carboxylic acid | |
| EP0356143A1 (en) | Injectable solutions | |
| CA1140048A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| JPS6245524A (ja) | ナトリウムフエニトイン水性製剤 | |
| US7868016B2 (en) | Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride | |
| JP3917820B2 (ja) | オザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法 | |
| RU2038080C1 (ru) | Лекарственное средство для парентерального введения | |
| EP0052962B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives | |
| JPH02124822A (ja) | セファロスポリン含有注射用組成物 | |
| HU190513B (en) | Process for producing of new preparates consisting of hydrogenised ergot-alcaloids and hepharine with therapeutical effect | |
| WO2011027365A9 (en) | Ophthalmic compositions containing dorzolamide, timolol and brimonidine | |
| CA1282703C (en) | Stable injectable antiemetic compositions | |
| NO155428B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil loesning av hydrogenerte ergotalkaloider. | |
| RU2666148C1 (ru) | Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана | |
| KR830000526B1 (ko) | 에토 미데이트를 함유한 주사제의 제조방법 | |
| FI72651C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin. | |
| JPH01299232A (ja) | 安定なカンレノ酸カリウム凍結乾燥注射薬の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |