FI72045B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil loesning av dihydroergotaminmetansulfonat och natriumheparinat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en stabil loesning av dihydroergotaminmetansulfonat och natriumheparinat Download PDFInfo
- Publication number
- FI72045B FI72045B FI803456A FI803456A FI72045B FI 72045 B FI72045 B FI 72045B FI 803456 A FI803456 A FI 803456A FI 803456 A FI803456 A FI 803456A FI 72045 B FI72045 B FI 72045B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- dihydroergotamine
- heparin
- process according
- propylene glycol
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 claims description 11
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAADQKZYINAAAR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca].CC(=O)ON(OC(C)=O)CCN(OC(C)=O)OC(C)=O Chemical compound [Na].[Na].[Ca].CC(=O)ON(OC(C)=O)CCN(OC(C)=O)OC(C)=O PAADQKZYINAAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NRPTXWYBRKRZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C IYBQHJMYDGVZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 3
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 3
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- -1 methanesulfonate Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N butanilicaine Chemical compound CCCCNCC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl VWYQKFLLGRBICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N tolycaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C(=O)OC UDKICLZCJWQTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 72045
Menetelmä dihydroergotamiinimetaanisulfonaatin ja natrium-heparinaatin stabiilin liuoksen valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää dihydroergotamiinimetaani-5 sulfonaatin ja natriumheparinaatin stabiilin liuoksen valmistamiseksi, jossa liuoksessa on dihydroergotamiinia (mg:ssa) ja hepariinia (IU:na) suhteessa 1:500 - 70 000.
Käytettäessä dihydroergotamiinin tai sen suolojen, kuten metaanisulfonaatin, ja hepariinin tai sen suolojen, 10 erityisesti natriumsuolan kombinaatiota farmaseuttisessa valmisteessa ei tähänmennessä ole ollut mahdollista valmistaa kirkkaita ja pitemmän ajanjakson ajan säilyviä liuoksia. Molemmat komponentit ovat fysiologisesti hyväksyttävissä liuottimissa tai niiden seoksissa huonosti keskenään säily-15 viä ja reagoivat muodostaen huonosti liukenevan suolan.
Tätä suolanmuodostusta voidaan toisaalta hidastaa käyttämällä esimerkiksi dihydroergotamiinimetaanisulfonaat-tia kiinteänä liuoksena kollidonin kanssa, mutta ajanmittaan sitä ei voida kokonaan estää, havainto, joka on johtanut 20 lyofilisaatin kehittämiseen lääkeaineena injektiota varten. Toisaalta on myös mahdollista hidastaa molempien vaikuttavien aineiden reaktiota valitsemalla sopiva liuotinseos. Tähän ominaisuuteen perustuu valmisteen kehittäminen kaksikam-mioruiskeena. Se sisältää esimerkiksi dihydroergotamiini-25 metaanisulfonaatin liuosta ja hepariinin tai sen suolojen, erityisesti hepariininatriumin liuosta. Liuokset voidaan sekoittaa ruiskeessa, ja seos säilyy muutaman tunnin ajan.
Nyt on havaittu, että dihydroergotamiinimetaanisulfo-naatin ja natriumheparinaatin stabiileja liuoksia, joissa 30 on dihydroergotamiinia (mg:ssa) ja hepariinia (IU:na) suhteessa 1:500 - 70 000, edullisesti 1:2 000 - 20 000, voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että dihydroergotamiinimetaanisulfonatti liuotetaan propyleeniglykoliin ja glyseroliin 2-(dietyyli-35 amino)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetamidin läsnäollessa ja liuos yhdistetään natriumheparinaatin vesipitoiseen liuok- 2 72045 seen monokalsiumdinatriumetyleenidiamiinitetra-asetaatin läsnäollessa ja yhdistettyjen liuosten pH säädetään arvoon noin 5,7.
Keksinnön mukaisesti väliaineessa käytetään yhdessä 5 veden kanssa, jota käytetään osuudessa 45-72 %, alifaatti-sia mono- ja/tai polyalkoholeja osuudessa 28-55 % (kulloinkin ottaen huomioon liuotinseoksen lopputilavuus), jolloin alkoholeina tai polyalkoholeina voidaan käyttää esimerkiksi etanolia, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia (kes-10 kimääräinen molekyylipaino 400), dietyleeniglykolia ja gly-seriiniä. Etanolin ja trietyleeniglykolin (painosuhde 1:6 — 1:10, edullisesti 1:8) ja glyseriinin ja propyleeniglykolin (painosuhde 1:8-1:12, edullisesti 1:10) kombinaatioita pidetään tällöin edullisina. Aniliinin N-asyyli-johdannaisten 15 ryhmästä peräisin olevina stabilisaattoreina käytetään edullisesti 2-(dietyyliamino)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetaattia, 2-(butyyliamino)-N-(2-kloori-6-metyylifenyyli)asetamidia ja 2-(2-dietyyliaminoasetamido)-m-tolueenihappometyyliesteriä tai niiden suoloja, esimerkiksi hydroklorideja. Näitä ai-20 neita tulisi olla läsnä konsentraatiossa 1-2 %, ottaen huo-mioo valmiiin valmisteen kokonaismäärä. Virtsa-ainetta tai monokalsiumdinatriummetyleenidiamiinitetra-asetaattia tulisi olla seoksessa osuudessa, joka on 2-5 mg, laskettuna hepariinimäärälle 5000 ky.
25 Menetelmä suoritetaan edullisesti siten, että ensiksi valmistetaan käyttäen suojakaasua, erityisesti CC^-suoja-kaasua, dihydroergotamiinimetaanisulfonaatin (mesilaatin) liuos alkoholiseoksessa, esimerkiksi glyserolin ja propyleeniglykolin seoksessa, stabilisaattorin läsnäollessa ja 30 tähän liuokseen lisätään lopuksi samoin käyttäen suojakaasua, erityisesti CC^-suojakaasua, vesipitoinen, hepariini-suolan, erityisesti natriumsuolan liuos, ja etyleenidiamii-nitetraetikkahapon kalsiumsuolaa (kaupan nimellä "Calcium-titriplex").
35 Näin saadun stabiloidun aineen pH:n säätäminen arvoon 4-6 tapahtuu tarkoituksenmukaisesti lisäämällä orgaanisia happoja, erityisesti metaanisulfonihappoa.
3 72045
Saatuihin liuoksiin voidaan lisätä vielä säilöntäaineita, esimerkiksi kloorikresolia tai trikloori-tert.-buta-nolia osuuden ollessa 0,2-1 % ottaen huomioon lopullinen koostumus. Saadut liuokset täytetään tarkoituksenmukaisesti 5 steriilisuodatuksen jälkeen aseptisissa olosuhteissa edullisesti inertissä kaasuatmosfäärissä ampulleihin tai kertakäyttöruiskuihin. Tässä muodossa keksinnön mukaisesti valmistetut stabiilit liuokset ovat säilyviä pitemmän ajanjakson ajan, so. 2-5 vuoden ajan. Näin saatujen stabiilien liuos-10 ten antaminen tapahtuu käyttämällä ihonalaista injektiota kuten on kuvattu DE-patenttijulkaisussa 2 554 533.
Esimerkki 1
Hepariini- (5000 ky) dihydroergotamiini- (0,5 mg) liuoksen valmistaminen injektiota varten 15 a) Dihydroergotamiini-1juoksen valmistus 50 litran sekoituslaitteeseen asetetaan 18,4 kg pro-pyleeniglykolia ja 1,84 kg glyseriiniä vedettömästi ja seosta sekoitetaan CC^-atmosfäärissä 10 min. ajan. Edelleen sekoittaen ja käyttäen CC>2~suojakaasua lisätään noin 30 min.
20 sisällä seokseen 0,0286 kg dihydroergotamiiniesilaattia ja 0,426 kg lidokaiinihydrokloridia (2-(dietyyliamino)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetamidihydrokloridi) ja liuotetaan siihen.
b) Heparlini-1juoksen valmistus 30 litran sekoituslaitteeseen laitetaan 18,4 kg vettä 25 (injektiotarkoitusta varten) ja sekoitetaan 10 min. ajan C02_atmosfäärissä. Edelleen sekoittaen ja käyttäen CC^-suojakaasua lisätään noin 30 min. sisällä 1,898 kg heparii-ni-natriumia (vastaten 285,7 milj. ky:tä) ja 0,114 kg Cal-ciumtitriplex1iä (etyleenidiamiinitetraetikkahapon kalsium-30 suolaa) ja liuotetaan siihen.
c) Kohdissa a) ja b) valmistettujen liuosten seos
Kohdan b) mukaisesti valmistettu liuos lisätään CC^- atmosfäärissä kohdan a) mukaisesti valmistettuun liuokseen. Tämän jälkeen astia, jossa liuos b) valmistettiin, huuhdel-35 laan 1 kg:11a vettä (injektiotarkoitusta varten) ja tämä lisätään samoin kohdan a) mukaisesti valmistettuun liuokseen. Yhdistettyjä liuoksia sekoitetaan 10 minuutin ajan 4 72045 C02-atmosfäärissä (yhdistettyjen liuosten pH:n tulee tällöin olla noin 5,7) ja tämän jälkeen saatetaan lisäämällä vettä (injektiota varten) loppupainoksi 42,810 kg (vastaa 40 litraa nestettä).
5 d) Suodatus d^) Esisuodatus; Esisuodatus tapahtuu membraanisuodat-timen lävitse (0,2 um - Ultipor nm Pali).
d2) Steriilisuodatus: Kohdan c) mukaisesti valmistettu ja esisuodatettu liuos suodatetaan suoraan täyttölaitteessa 10 käyttäen CC>2:ta, steriloidun painesuodatuslaitteen lävitse, jossa on membraanisuodatin (0,2 um - Ultipor nm Pali) 1,7 barin paineessa.
Steriilisuodatettu liuos täytetään aseptisissa olosuhteissa 1 ml:n ampulleihin (täyttötilavuus 0,8 ml).
15 Esimerkki 2
Hepariini- (2500 ky) dihydroergotamiini- (0,5 mg) liuoksen valmistaminen injektiota varten a) Dihydroergotamiinl-1juoksen valmistus
Liuos valmistetaan käyttäen esimerkissä 1a) kuvattua 20 menetelmää ja käyttäen 15,3 kg propyleeniglykolia, 1,53 kg glyseriiniä, 0,03 kg dihydroergotamiinimesilaattia ja 0,32 kg lidokaiinihydrokloridia (2-(dietyyliamino)-N-(2,6-dimetyy-lifenyyli)asetamidihydrokloridi).
b) Hepariini-liuoksen valmistus 25 Liuos valmistetaan käyttäen esimerkissä 1b) kuvattua menetelmää sekä käyttäen 0,997 kg hepariininatriumia (vastaten 150 milj. ky:tä) ja 0,12 kg Calciumtitriplex·6H20:ta.
c)
Kohtien a) ja b) mukaisesti valmistetut liuokset yh-30 distetään, yhdistettyä liuosta sekoitetaan CC>2-atmosfääris-sä 10 min. ajan (pH-arvon tulee olla noin 5,7) ja täytetään vedellä (injektiotarkoitusta varten), kunnes loppupaino on 32,04 kg.
d) Suodatus 35 Esisuodatus:
Membraanisuodatin 0,2 nm (Ultipor um Pali) 11
Claims (4)
1. Menetelmä dihydroergotamiinimetaanisulfonaatin ja natriumheparinaatin stabiilin liuoksen valmistamiseksi, jossa liuoksessa on dihydroergotamiinia (mg:ssa) ja hepariinia (IU:na) suhteessa 1:500 - 70 000, tunnettu siitä, että dihydroergotamiinimetaanisulfonaatti liuotetaan 15 propyleeniglykoliin ja glyseroliin 2-(dietyyliamino)-N-(2,6-dimetyylifenyyli)asetamidin läsnäollessa ja liuos yhdistetään natriumheparinaatin vesipitoiseen liuokseen monokalsiumdi-natriumetyleenidiamiinitetra-asetaatin läsnäollessa ja yhdistettyjen liuosten pH säädetään arvoon noin 5,7.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että liuoksessa on dihydroergotamiinia (mg:ssa) ja hepariinia (IU:na) suhteessa 0,5 - 2500 tai 5000.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stabiloivassa väliaineessa on vettä 25 osuudessa 45 - 72 % ja propyleeniglykoli/glyserolia osuudessa 28 - 55 %.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(dietyyliamino)-N-(2,6-dimetyyli-fenyyli)asetamidia on läsnä pitoisuudessa 1 - 2 %, laskettuna 30 valmiin liuoksen kokonaismäärästä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792945636 DE2945636A1 (de) | 1979-11-12 | 1979-11-12 | Stabile loesungen von hydrierten ergotalkaloiden bzw. ihren salzen und heparin bzw. seinen salzen sowie verfahren zu deren herstellung |
| DE2945636 | 1979-11-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803456L FI803456L (fi) | 1981-05-13 |
| FI72045B true FI72045B (fi) | 1986-12-31 |
| FI72045C FI72045C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=6085779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803456A FI72045C (fi) | 1979-11-12 | 1980-11-05 | Foerfarande foer framstaellning av en stabil loesning av dihydroergotaminmetansulfonat och natriumheparinat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0028813B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5686116A (fi) |
| AT (1) | AT371997B (fi) |
| AU (1) | AU535357B2 (fi) |
| BE (1) | BE886008A (fi) |
| CA (1) | CA1165692A (fi) |
| CH (1) | CH650930A5 (fi) |
| CY (1) | CY1332A (fi) |
| DE (2) | DE2945636A1 (fi) |
| DK (1) | DK155144C (fi) |
| FI (1) | FI72045C (fi) |
| GB (1) | GB2062468B (fi) |
| GR (1) | GR72128B (fi) |
| HK (1) | HK40386A (fi) |
| HU (1) | HU183244B (fi) |
| IE (1) | IE50372B1 (fi) |
| IL (1) | IL61447A (fi) |
| KE (1) | KE3623A (fi) |
| MY (1) | MY8500165A (fi) |
| PH (1) | PH22800A (fi) |
| PT (1) | PT72041B (fi) |
| ZA (1) | ZA807005B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227122A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| CH656533A5 (de) * | 1982-12-10 | 1986-07-15 | Sandoz Ag | Therapeutisches praeparat enthaltend hydrierte ergotalkaloide und niedermolekulares heparin. |
| DE3432661A1 (de) * | 1984-09-05 | 1986-03-06 | Albert Prof. Dr. 6907 Nußloch Landsberger | Carcinom-therapeutikum |
| AT381232B (de) * | 1985-05-13 | 1986-09-10 | Kwizda Fa F Johann | Verfahren zur herstellung stabiler fluessiger loesungen von ergolinderivaten |
| AU2003278962B2 (en) * | 2002-06-20 | 2006-11-23 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal compositions comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2735587A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Sandoz Ag | Stabile loesungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE2809618A1 (de) * | 1978-03-06 | 1979-09-20 | Sandoz Ag | Neues therapeutisches praeparat und verfahren zu dessen herstellung |
| DE2625403A1 (de) * | 1976-06-05 | 1977-12-08 | Sandoz Ag | Neue therapeutische mischung und verfahren zu deren herstellung |
| DE2555481C3 (de) * | 1975-12-10 | 1985-10-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Herstellung stabiler Tropflösungen von hydrierten Ergotalkaloiden |
| DE2945677A1 (de) * | 1979-11-12 | 1981-05-21 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Verwendung eines zweikammersystems zur verabreichung einer antithrombotischen mischung |
-
1979
- 1979-11-12 DE DE19792945636 patent/DE2945636A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-11-03 BE BE1/10018A patent/BE886008A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-11-04 CH CH8192/80A patent/CH650930A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-05 FI FI803456A patent/FI72045C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-06 EP EP80106843A patent/EP0028813B1/de not_active Expired
- 1980-11-06 DE DE8080106843T patent/DE3068719D1/de not_active Expired
- 1980-11-10 CA CA000364330A patent/CA1165692A/en not_active Expired
- 1980-11-10 IL IL61447A patent/IL61447A/xx unknown
- 1980-11-10 GB GB8036009A patent/GB2062468B/en not_active Expired
- 1980-11-10 AT AT0550480A patent/AT371997B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 PT PT72041A patent/PT72041B/pt unknown
- 1980-11-10 GR GR63321A patent/GR72128B/el unknown
- 1980-11-10 CY CY1332A patent/CY1332A/en unknown
- 1980-11-10 HU HU802692A patent/HU183244B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 DK DK477880A patent/DK155144C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-10 PH PH24834A patent/PH22800A/en unknown
- 1980-11-11 JP JP15937680A patent/JPS5686116A/ja active Granted
- 1980-11-11 AU AU64265/80A patent/AU535357B2/en not_active Ceased
- 1980-11-11 IE IE2340/80A patent/IE50372B1/en unknown
- 1980-11-12 ZA ZA00807005A patent/ZA807005B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY165/85A patent/MY8500165A/xx unknown
-
1986
- 1986-04-14 KE KE3623A patent/KE3623A/xx unknown
- 1986-05-29 HK HK403/86A patent/HK40386A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU183244B (en) | 1984-04-28 |
| FI72045C (fi) | 1987-04-13 |
| JPS5686116A (en) | 1981-07-13 |
| EP0028813A2 (de) | 1981-05-20 |
| DK155144C (da) | 1989-07-03 |
| AU535357B2 (en) | 1984-03-15 |
| GB2062468A (en) | 1981-05-28 |
| BE886008A (fr) | 1981-05-04 |
| ZA807005B (en) | 1982-06-30 |
| AT371997B (de) | 1983-08-25 |
| ATA550480A (de) | 1983-01-15 |
| DE3068719D1 (en) | 1984-08-30 |
| PH22800A (en) | 1988-12-12 |
| GB2062468B (en) | 1983-08-24 |
| IL61447A0 (en) | 1980-12-31 |
| CY1332A (en) | 1986-06-27 |
| CH650930A5 (de) | 1985-08-30 |
| DK477880A (da) | 1981-05-13 |
| JPH021126B2 (fi) | 1990-01-10 |
| CA1165692A (en) | 1984-04-17 |
| HK40386A (en) | 1986-06-06 |
| IE802340L (en) | 1981-05-12 |
| MY8500165A (en) | 1985-12-31 |
| AU6426580A (en) | 1981-05-21 |
| GR72128B (fi) | 1983-09-16 |
| EP0028813B1 (de) | 1984-07-25 |
| DK155144B (da) | 1989-02-20 |
| KE3623A (en) | 1986-05-16 |
| EP0028813A3 (en) | 1982-08-25 |
| DE2945636A1 (de) | 1981-05-21 |
| IL61447A (en) | 1983-11-30 |
| FI803456L (fi) | 1981-05-13 |
| PT72041A (en) | 1980-12-01 |
| IE50372B1 (en) | 1986-04-02 |
| PT72041B (en) | 1982-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84315C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil, vattenhaltig, injekterbar piroxikamloesning. | |
| Krantz et al. | SUGAR ALCOHOLS: XXVI. Pharmacodynamic studies of polyoxyalkylene derivatives of hexitol anhydride partial fatty acid esters | |
| CA1302278C (en) | Injection solutions of torasemide which are ready to use and processes for their preparation thereof | |
| EP0546018A1 (en) | FLORFENICOL CONTAINING MEDICINAL PRODUCT. | |
| FI109659B (fi) | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia | |
| CA2446837C (en) | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative | |
| FI72045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil loesning av dihydroergotaminmetansulfonat och natriumheparinat | |
| PL182095B1 (pl) | Roztwory do iniekcji lub wlewów PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP2005532288A (ja) | アロステリックエフェクター化合物を含んだ安定製剤の製造と使用 | |
| US20020169199A1 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| FI70793C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil 4'-(9-akridinylamino)metansulfon -m-anisidin(m-amsa)-komposition | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| US4289783A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| US4696814A (en) | Parenteral phenytoin compositions | |
| EP1098646A1 (en) | Stabilized carvedilol injection solution | |
| RU2241488C1 (ru) | Раствор даларгина для инъекций | |
| US4518606A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2003261449A (ja) | ファモチジン含有水性注射剤およびその製造法 | |
| JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 | |
| WO2003099288A1 (en) | Medicinal composition | |
| US4088759A (en) | Injectable pharmaceutical solutions | |
| JP2001261559A (ja) | 高濃度ビタミンｃ組成物及びその調製方法 | |
| RU2666148C1 (ru) | Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана | |
| US4663458A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
| CA1282703C (en) | Stable injectable antiemetic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |