JPS61183287A - ６‐チオキサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、６−キサンチン誘導体に関し、ざらに詳しく
は喘息の痙寧を鎮静させる気管支拡張−剤として用いる
新規な６−キサンチン誘導体に関する。

［発明の背景コ いくつかのキサンチン誘導体は喘息の痙寧を鎮静させる
気管支拡張剤としてすでに使用されている。例えばエン
プロフィリン（３−プロピルキサンチン）及びテオフィ
リン（１，３−ジメチルキサンチン）はいずれも痙申鎮
静及び気管支拡張剤として公知である。”　Ａ　ｌ　ｌ
ｅｒｇｙ”　１９８３年、ｖｏｌ　３８、７５−７９は
エンプロフィリンの気管支拡張作用を分析し、”Ｍｅｄ
ｉｃａｌ　　１−（ｙｐｏｔｈｅｓｅｓ　”　１９６２
年、ｖｏｌ　８．５１５−５２６はエンプロフィリンが
テオフィリンの４＝３− 〜５倍も有効であり、しかもテオフィリンに見られるよ
うなアデノシン拮抗作用を呈しないとの所見を報告して
いる。

しかし、エンプロフィリンの半減期は２時間以下であり
、テオフィリンの場合と同様、好ましくない副作用であ
る嘔吐作用を呈する。

１−非置換チオキサンチン誘導体として特定の１種類だ
け、特に３−イソブチル−６−チオキサンチンが調製さ
れ、その気管支拡張作用が検討された（Ｂｒｔｌ、Ｊ、
　　ｐｌ＋ａｒｍａｃｏ１．１９６１年、ｖｏｌ　１７
．１９Ｇ−２０７）。この化合物（第４表化合物Ｎ０．
３０）が６−チオテオブロミン（３，７−シ置換６−チ
オキサンチン）及び６−チオカフェイン（’１．３゜７
−１〜り置換６−チオキサンチン）と共□に試験された
。この化合物の気管支拡張作用を検討する実験は２回し
か行われず、実験回数が少なく、データに対づる統射的
検討は行われなかった。

［発明の概要］ 本発明者はいくつかの６−チオキサンチン誘導体が気管
支拡張作用を改善するだけでなく、従来使用されている
対応のキサンチン誘導体気管支拡張剤よりも半減期を長
くし、しかも副作用を軽減するという所見を得た。

本発明は軽微な副作用ですぐれた気管支拡張作用を有す
るいくつかの新規のキサンチン誘導体に係わる。これら
の化合物は公知の気管支拡張剤に比較して半減期が長い
゛という長所をも具える。

従って、本発明の目的は喘息患者における気管支拡張効
果を高めることにある。

本発明の他の目的は気管支拡張効果を高めると共に副作
用を軽減することにある。

本発明のさらに他の目的はすぐれた気管支拡張作用を達
成するための、経時安定性のすぐれた新しい化合物、組
成物、及び方法を提供することにある。

本発明はこれらの目的を、Ｒ３がエチル、０−プロピル
またはｎ−ブチルであり、Ｒ［ｌが水素、メチルまたは
エチルであるとして、式 Ｒ″′ で表わされ、副作用が少なく、安定性、特に半減期が従
来使用されて来た対応の化合物及び組成物よりもすぐれ
、しかも従来よりも顕著な気管支拡張作用を♀する化合
物によって達成する。本発明はまた、気管支拡張を必要
とする患者に、上記式で表わされる化合物を気管支拡張
有効量だけ投与することに」；って、副作用の少ない気
管支拡張を達成する方法をも提供する。

本発明の化合物は従来気管支拡張用に使用されて来た対
応のキサンチン誘導体、特にエンプロフィリンに比較し
て、生体内安定性、即ち、半減期においてすぐれている
。本発明はまた、他のキサンチン誘導体、例えばエンプ
ロフィリンよりもすぐれた気管支拡張作用を、しかし軽
微な副作用で提供】−る。

［詳細な説明］ 本発明の３−エチル−６−チオキサンチン、３−プロピ
ル−６−チオキサンチン、及び３−ｎ−ブチル−６−チ
オキサンチンは上記構造式から明らかなように、８位置
でメチルま１ごはエチルで置換することができる。本発
明の化合物はＪ、Ｃｈｅｍ。

３　ｏｃ、　１９６２年、１８６３−１８６３に発表さ
れたＷｏｏｌｄｒｉｄｇｅ及び３１ａｃｋの方法による
適当な先駆物質から合成することができる。

本発明の化合物は公知の薬剤用として許容できる賦形剤
または佐薬と共に、個々の患者に投与するだめの組成物
に組込むことができる。化合物は遊離の形または非毒性
の、薬剤用として許容できる塩の形で組成物に組込むこ
とができる。本発明化合物の薬剤用として許容できる塩
は当量の有機または無ｍ塩基との公知の反応によって得
られる。

このような薬剤用として許容できる塩としては、カリウ
ム、ナトリウム、塩素、及び塩基性アミノ酸塩などが挙
げられる。

本発明の組成物は公知の注射用液状キャリア、＝７＝ 例えば水または適当なアルコールと組合わせて腸管外（
非経口）投与することができる。この往側可能な組成物
には、公知の注射佐薬、例えば、安定化剤、可溶化剤、
緩衝剤を含めることができる。

これらの組成物は筋肉、腹膜内、または静脈注射するこ
とができる。

本発明の組成物は１種類または複数種類の生理的に適合
性のある賦形剤または佐薬を含有する固形または液状の
経口投与組成物として調合することもできる。これらの
組成物は公知の成分、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、
許容できる潤滑剤などを含有してもよい。また、組成物
は錠剤、カプセル、糖衣錠、水性または油性懸濁液、■
フルジョン、または、直接放出させるか、制御下に放出
させるかに応じて、使用前に水またはその他の適当な液
状媒と再配合するのに適した粉末状など、任意の形態を
取ることができる。

液状経口投与形式の場合、甘味料、香料、防腐剤、乳化
剤などの添加物を含有してもよい。非水性液状経口投与
組成物として調合することも可能であり、この場合には
食用油を含有する。このような液状組成物は１回の投与
量ごとに例えばゼラチンのカプセルに封入ずれば便利で
ある。

本発明の組成物はエアロゾルとして局所投与することも
できる。本発明の特徴として、気管支拡張を必要とする
患者に、気管支拡張有効量の上記式の化合物を投与する
ことにより、副作用としての嘔吐作用を軽微に抑制しな
がら気管支拡張を達成する。

本発明の目的に利用される投与量は上下限の幅が広く、
個々の患者の条件など種々の要因に左右される。適当な
経口投与量は５０−１０１（１０Ｏ］を１日に１へ一４
回、適当な非経口投与量は２０−５（１０ｍｇである。

以下、実施例に従って本発明をさらに詳細に説明する。

［実施例■］　−エ　ルー６−チ　　　ン　１１０１１
１ｆｆｉのピリジン中に１１．７ｇ（６５ＩＩＩＭ＞・
の３−エチルキサンチンを懸濁させたものを、１．３５
ｍ、Ｑのピリジン中に２３．５（１（１０６ｍＭ）の５
硫化燐を加えたもので処理した。温度は２５℃から４０
°Ｃまで上昇した。

反応混合物を４時間に亘って（溶解させながら）還流さ
せ、３５０ｍ　Ｑの水をゆっくり添加して冷却させた。

得られた淡緑色の懸濁液を約２（１０ｍ　Ｑに濃縮し、
固形物を回収した。

未だ湿潤している生成物を１ｏｏｍＱの２Ｎ　　Ｎａ０
　＋−１中に懸濁させ、濾液を回収し、５Ｎ　　ＨＣｆ
！でｐＨ２−３まで酸性化した。

得られた沈澱物を回収して５０ｍ１！の２Ｎ　　ＮａＯ
Ｈに溶かし、この溶液を０．４ｇの木炭で処理した後、
濾過し、２Ｎ＋−１ｃＩ！で再びｐＨ２まで酸性化した
。

得られた沈澱物を回収し、氷水で洗浄し、乾燥させた。

融点２７８−２８０℃の３−エチル−６−チオキサンチ
ン１０，３ｉ）　　（収率８０．７％）を得た。

０ＬｊＬａ上」Ｌ １」」Ｌ　　　　　犬ｊｕｔ Ｃ４２，８５％　　　　　４２．９７　　％Ｈ４、，１
１％　　　　　４．１４　％Ｎ　　　　　　２８．５５
　　％　　　　　２８．４４　　％Ｑ８．１５　　％　
　　　　７．９６　％３　　　　　１６．３４　　％　
　　　　１６．４９　　％［実施例１１１３−プロピル
−６−チオキサンチン８０ｍ９のピリジンに９，３２０
　（４８ｍＭ　）の３−プロピルキサンチンを懸濁させ
たものを、８０ｎｌのピリジンに１７．３３（１（７８
ｍＱ　＞の５硫化燐を加えたもので処理し、以下、実施
例１と同様の手順を実施した。８．９ｇの３−プロピル
−６−チオキサンチンを得た。メタノール・アセトンか
ら再結晶させ、融点２４９−２５０℃の釘状結晶７．４
ａ　　（収率５９％）を得た。

ＯＳ　　　　　　　２１０．２６ の］、Ｌ分［１ し１組　　　実測値 Ｃ４５，７０％　　　４５．８８％ Ｈ４，７９％　　　４．８４％ Ｎ　　’　　２６．６５％　　　２６．６６％０７．６
１％　　　７．３６％ ８　　　１５．２５％　　　１５．２６％１１．８ｇ（
５０ｍＭ　）の３−ブチル−８−エチルーキザンチン（
融点３０４−３０９℃）及び１８．２ｏ　　（８２１Ｍ
）の５硫化燐を１７０ｍＱのピリジン中で２時間速流さ
せ、この溶液を周囲温度まで冷却させ、１１０ｍｇの水
でゆっくり処理した（発熱反応）。得られた懸濁液を６
０℃、真空中で１（１０ａ＋　Ｑに濃縮し、ざらに１４
０＋ｕＥの水で希釈し、再び約１２０＋ｎ悲に濃縮した
。粗生成物を回収し、氷水で洗浄した。乾燥した生成物
（１１，１（］　）を約１（１０ｍ　Ｑのクロロホルム
に溶かし、この溶液を５５ｇのシリカゲルで濾過した。

クロロホルムを蒸発させ、残留物をアセトン・エーテル
から結晶させた。融点２０６−２０７℃の３−ブチル−
８−エチル−６−チオキサンチン７．２ｇ（収率５７．
５％）を得た。母液から２次生成物２．１（１’（１６
，３％　）　　を　止り　ｌご　。

りｊし寒ｊ」酊１− ＬＬＬ　　　　　Ｌ！ＬｆＬ Ｃ５２，３６％　　　５２．２６％ １−１　　　　６．３９％　　　　６．４８％Ｎ　　　
　２２．２０％　　　２２．２５％［実施例■］ 実施例Ｔ、ＩＩ及び■に述べた３−エチル−６−チオキ
サンチン、３−プロビル−６−チオキサンチン、または
３−ブチル−８−エチル−６−チオオキサンチンと同様
に、３−エチル−８−メチル−６−チオキサンチン、３
−エチル−８−エチル−〇−チオキサンチン、３−プロ
ピル−８−メチル−６−チオキサンチン、３−プロピル
−８−エチル−６−チオキサンチン、３−ブチル−６−
チオキサンチン、及び３−ブチル−８−メチル−６＝チ
オキサンチンを合成づることができる。

以上、本発明を実施例に関連して説明したが、これらの
実施例が本発明の範囲を制限するものではない。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｒ＾３がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチル
   であり、Ｒ＾８が水素、メチルまたはエチル、及びその
   塩であるとして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされることを特徴とする６−チオキサンチン誘導
   体。
2. （２）Ｒ＾３がエチルである特許請求の範囲第（１）項
   に記載の６−チオキサンチン誘導体。
3. （３）Ｒ＾３がｎ−プロピルである特許請求の範囲第（
   １）項に記載の６−チオキサンチン誘導体。
4. （４）Ｒ＾３がｎ−ブチルである特許請求の範囲第（１
   ）項に記載の６−チオキサンチン誘導体。
5. （５）Ｒ＾８が水素である特許請求の範囲第（１）項に
   記載の６−チオキサンチン誘導体。
6. （６）Ｒ＾８がメチルである特許請求の範囲第（１）項
   に記載の６−チオキサンチン誘導体。
7. （７）Ｒ＾８がエチルである特許請求の範囲第（１）項
   に記載の６−チオキサンチン誘導体。
8. （８）３−エチル−６−チオキサンチンである特許請求
   の範囲第（１）項に記載の６−チオキサンチン誘導体。
9. （９）−プロピル−６−チオキサンチンである特許請求
   の範囲第（１）項に記載の６−チオキサンチン誘導体。
10. （１０）Ｒ＾３がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
    ルであり、Ｒ＾８が水素、メチルまたはエチル、または
    その薬剤用として許容できる塩であるとして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を、気管支拡張を必要とする患者に
    気管支拡張有効長だけ投与することにより、副作用の軽
    微な気管支拡張を達成する方法。
11. （１１）気管支拡張有効量の３−エチル−６−チオキサ
    ンチンを投与する特許請求の範囲第（１０）項に記載の
    方法。
12. （１２）気管支拡張有効量の３−プロピル−６−チオキ
    サンチンを投与する特許請求の範囲第（１０）項に記載
    の方法。
13. （１３）Ｒ＾３がエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
    ルであり、Ｒ＾８が水素、メチルまたはエチル、及びそ
    の塩であるとして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を、薬剤用として許容できる賦形剤
    中に気管支拡張有効量分布させたことを特徴とする副作
    用の軽微な気管支拡張組成物。
14. （１４）経口投与形式である特許請求の範囲第（１３）
    項に記載の組成物。
15. （１５）腸管外投与形式である特許請求の範囲第（１３
    ）項に記載の組成物。