FI84180C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84180C FI84180C FI860285A FI860285A FI84180C FI 84180 C FI84180 C FI 84180C FI 860285 A FI860285 A FI 860285A FI 860285 A FI860285 A FI 860285A FI 84180 C FI84180 C FI 84180C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- thioxanthine
- propyl
- compounds
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UUGPZBOSZRINCS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 UUGPZBOSZRINCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSWSAQXDOBNOHS-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 HSWSAQXDOBNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- RJOXFJDOUQJOMQ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-3,7-dihydropurin-2-one Chemical class S=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 RJOXFJDOUQJOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 abstract 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 3,7-disubstituted thioxanthines Chemical class 0.000 description 4
- YIJRGTUYSZLLFS-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-ethyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC(CC)=N2 YIJRGTUYSZLLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950000579 enprofylline Drugs 0.000 description 4
- ZQNSLXROOXQTGR-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical class S=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 ZQNSLXROOXQTGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXGUFCQCYWOWIA-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-3-propyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC(CC)=N2 ZXGUFCQCYWOWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QGQYTYQGUZHPRN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC(CC)=N2 QGQYTYQGUZHPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJNIGMMEESVMOL-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-methyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC(C)=N2 DJNIGMMEESVMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC=N2 OTUCSVCIIQRSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYQLROYAMMXTDK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-8-methyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC(C)=N2 RYQLROYAMMXTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESVXSGKVYVAIY-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC(CC)=N2 CESVXSGKVYVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTEICTHMXMPBFB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-propyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC(C)=N2 MTEICTHMXMPBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- GFRDFQPEFZPUTD-UHFFFAOYSA-N 3,8-diethyl-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound CCN1C(=O)NC(=S)C2=C1N=C(CC)N2 GFRDFQPEFZPUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJZZQWWJAQGQQ-UHFFFAOYSA-N 3,8-diethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CCN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(CC)N2 USJZZQWWJAQGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTMMMDNGKWSPK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-6-sulfanylidene-7h-purin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(CC(C)C)C2=C1NC=N2 PJTMMMDNGKWSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 RDIDOICNEQWODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSMNSJMFZKRMX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCCC)C2=C1NC(C)=N2 YDSMNSJMFZKRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRHVOHIFNLQBD-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-8-methyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C2=C1NC(C)=N2 CLRHVOHIFNLQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBBOLFQQRTZIHZ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC(C)=N2 VBBOLFQQRTZIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNLPIEVRSIHBRH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC=2NC(NC(C2N1)=S)=O.C(CC)N1C(N(C(C2=NC(N=C12)(CC)CCC)=O)CC)=O Chemical compound C(C)C1=NC=2NC(NC(C2N1)=S)=O.C(CC)N1C(N(C(C2=NC(N=C12)(CC)CCC)=O)CC)=O LNLPIEVRSIHBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 84180
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantii-nijohdannaisten valmistamiseksi
Tiettyjä ksantiinijohdannaisia on aikaisemmin käy-5 tetty saamaan aikaan antiastmaattista, keuhkoputkia laajentavaa hoitovaikutusta. Esimerkiksi enprofylliini (3-propyyliksantiini) ja teofylliini (1,3-dimetyyliksan-tiini) ovat molemmat tunnettuja astmalääkkeitä ja keuhkoputkia laajentavia aineita. Allergy 1983, 38, 75-79 ana-10 lysoi enprofylliinin keuhkoputkien jäykkyyttä laukaisevaa vaikutusta, kun taas Medical Hypotheses 8 (1962):515-526 havaitsee, että enprofylliini on neljästä viiteen kertaa tehokkaampi kuin teofylliini, eikä sillä ole teofylliinin adenosiini-antagonistista vaikutusta.
15 Enprofylliinillä on kuitenkin haitallisen lyhyt, alle kahden tunnin puoliintumisaika ja sillä on myös erittäin epämiellyttävä oksetusvaikutus kuten teofylliinillä-kin.
Vain yksi tietty 1-substituoimaton tioksantiini-20 johdannainen, nimittäin 3-isobutyyli-6-tioksantiini, on valmistettu ja sen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta tutkittu (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17,196-207). Tätä yhdistettä (yhdiste no 30 taulukossa 4) kokeiltiin yhdessä 6-tioteobromiinien (3,7-disubstituoitujen tioksantiinien) 25 ja 6-tiokofeiinien (1,3,7-trisubstituoitujen tioksantii nien) kanssa. Vain kaksi tämän yhdisteen keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta tutkivaa koetta suoritettiin, ja erikseen mainittiinkin, että suoritettujen kokeiden lukumäärä oli pieni, eikä materiaalia oltu mitenkään tutkittu tilas-30 tollisesti.
Nyt on yllättäen havaittu, etteivät tietyt 6-tio-ksantiinijohdannaiset ainoastaan aikaan saa parempaa keuhkoputkia laajentavaa vaikutusta, vaan ne myös aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia, samalla kun niillä on pidentynyt 35 puoliintumisaika aikaisemmin käytettyihin vastaaviin ksan- 2 84180 tiinijohdannaisia sisältäviin keuhkoputkia laajentaviin aineisiin verrattuna.
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantiini-5 johdannaisten, sekä niiden suolojen valmistamiseksi
S H
10 f I II (I)
10 0*A ^—N
i3 jossa R3 on etyyli, n-propyyli tai n-butyyli ja R8 on vety, 15 metyyli tai etyyli.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on parantunut kehkoputkia laajentava vaikutus ja vähemmän sivuvaikutuksia. Yhdisteillä on myös tunnettuihin keuhkoputkia laajentaviin aineisiin verrattuna etuna pidentynyt puoliintumis-20 aika.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että ksantiinijohdannainen, jolla on kaava II
Π H
H--N | j
0 -N
I (II) R3 : 30 jossa R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfidin, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on parantunut in 35 vivo - stabiilisuus, ts. pidentynyt puoliintumisaika ver- 3 84180 rattuna muihin vastaaviin ksantiinijohdannaisiin, joita on käytetty keuhkoputkien laajenemisen aikaansaamiseksi, nimenomaan enprofylliiniin verrattuna. Lisäksi tämä keksintö tuottaa parantuneen keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen, 5 samalla kun esiintyy vähemmän ei-toivottuja vaikutuksia toisiin ksantiinijohdannaisiin, kuten enprofylliiniin, verrattuna.
Kaavan (I) mukaiset 3-etyyli-, 3-propyyli- ja 3-n-butyyli-6-tioksantiinit voivat olla valinnaisesti metyyli-10 tai etyyliryhmällä substituoituja asemassa 8 kuten yllä olevasta rakennekaavasta käy ilmi. Erityisen edullisia yhdisteitä ovat 3-etyyli-6-tioksantiini ja 3-propyyli-6-tioksantiini. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida sopivista lähtöaineista Wooldrifgen ja Slackin, J. 15 Chem. Soc. 1962, 1863-1868, menetelmän mukaan.
Kaavan (I) mukaisten tioksantiiniyhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi verrattiin näiden in vitro bronkodilatorista aktiivisuutta teofylliinin ja EP-julkaisusta 10 531 tunnettujen vastaavien ksantiiniyhdisteiden 20 vastaaviin ominaisuuksiin. Koe suoritettiin bronkodilato-risten ominaisuuksien standarditestillä, jossa tutkittiin yhdisteiden kykyä relaksoida marsun eristetyn henkitorven sileää lihasta. Saadut tulokset (tutkittujen yhdisteiden relaksaatiovoimakkuudet) on ilmoitettu seuraavassa taulu-25 kossa.
Yhdiste Voimakkuus
Teofylliini 1 3-etyyliksantiini 1,3 30 3-etyyli-6-tioksantiini 3,2 3-etyyli-8-metyyliksantiini 0,5 3-etyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 7,4 3-etyyli-8-etyyliksantiini 6,3 3-etyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 37,2 35 3-propyyliksantiini 4,8 4 84180 3-propyyli-6-tioksantiini 5,1 3-propyyli-8-metyyliksantiini 4,2 3-propyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 8,3 3-propyyli-8-etyyliksantiini 1,8 5 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 33,9 3-butyyliksantiini 4,6 3-butyyli-6-tioksantiini 4,8 3-butyyli-8-metyyliksantiini 5,1 3-butyyli-8-metyyli-6-tioksantiini 11,2 10 3-butyyli-8-etyyliksantiini 4,4 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 15,1
Tuloksista havaitaan, että kaikilla substituoiduil-la ksantiineilla on korkeampi bronkodilatorinen aktiivi-15 suus kuin teofylliinillä ja että keksinnön mukaisilla tio-ksantiiniyhdisteillä on huomattavasti korkeampi bronkodilatorinen aktiivisuus kuin vastaavilla ksantiiniyhdisteil-lä (EP 10531).
Lisäksi tehtiin koesarja, josa tutkittiin teofyl-20 liinin, 3-propyyli-8-etyyliksantiinin ja keksinnön mukai sen 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiinin puoliintumisaikoja plasmassa. Kokeessa annettiin oraalisesti Wistar-urosro-tille tutkittavia yhdisteitä (10 mg/kg) ja rotista otettiin verinäytteet 1, 2, 3, 5, 8 ja 10 tunnin kuluttua yh-25 disteen annosta. Tutkittavien yhdisteiden pitoisuudet määritettiin seerumin supernatantista korkeapainenestekroma-tografisesti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Keskimääräinen pitoisuus seerumissa (+- SEM) (uq/ml) 30 Tunnit Teofylliini 3-propyyli-8- 3-propyyli-8-etyyli- etyyliksantiini etyyli-6-tioksantiini 1 13,3 ± 1,4 16,1 ± 2,4 39,4 ± 4,6 3 9,4 ± 0,8 18,5 ± 2,0 44,9 ± 3,3 5 6,3 ± 0,8 17,4 ± 1,3 48,7 ± 2,7 35 8 3,8 ± 1,4 14,4 ± 1,3 53,5 ± 6,1 10 2,0 ± 0,4 13,1 ± 1,4 47,4 ± 4,5 5 84180
Tuloksista havaitaan, että 10 tunnin kuluttua keksinnön mukaisen yhdisteen pitoisuus rotan seerumissa on huomattavasti korkeampi kuin vertailuyhdisteiden, mikä osoittaa paljon pitempää puoliintumisaikaa plasmassa.
5 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää far maseuttiseksi koostumukseksi minkä tahansa tavanomaisten farmaseuttisten kantajien tai täyteaineiden kanssa potilaalle annostelua varten. Yhdisteet voidaan yhdistää tällaiseksi koostumukseksi niiden vapaassa muodossa tai ei-10 toksisena, farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa tavanomaisella reaktiolla ekvivalenttien orgaanisten tai epäorgaanisten emäsmäärien kanssa. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat sisäl-15 tävät, mutta eivät rajoitu niihin, kalium-, natrium-, koliini- ja emäksiset aminohapposuolat.
Koostumukset voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolelle yhdessä tavanomaisten, injektoitavien, nestemäisten kantaja-aineiden kanssa, kuten veden tai sopivien 20 alkoholien kanssa. Tavanomaisia farmaseuttisia injektoitaessa käytettäviä adjuvantteja kuten stabiloivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita ja puskureita voidaan sisällyttää näihin injektoitaviin koostumuksiin. Nämä koostumukset voidaan injektoida lihakseen, vatsaonteloon tai 25 suoneen.
Koostumukset voidaan myös koostumuksiksi, formuloida suun kautta annosteltaviksi jotka sisältävät yhden tai useampia fysiologisesti sopivia kantajia tai täyteaineita kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Nämä koostumukset 30 voivat sisältää tavanomaisia aineosia kuten sitovia aineita, täyteaineita, voiteluaineita ja hyväksyttäviä kostuttavia aineita. Koostumukset voivat olla missä tahansa tavanomaisessa muodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pastilleina (lozenges), vesi- tai öljysuspensioina, emulsioi-35 na tai kuivajauhemuodossa, joka soveltuu liuotettavaksi 6 84180 veteen tai muuhun sopivaan nestemäiseen aineeseen ennen käyttöä, välittömän tai kontrolloidun vapautumisen aikaansaamiseksi.
Nestemäiset suun kautta annosteltavat muodot voivat 5 myös sisältää tiettyjä lisäaineita, kuten makeutusaineita, maku- ja säilöntäaineita sekä emulgoivia aineita. Voidaan myös formuloida vedettömiä, nestemäisiä ravintorasvoja sisältäviä koostumuksia, suun kautta tapahtuvaa annostelua varten. Nämä nestemäiset koostumukset voidaan helposti 10 kapseloida esimerkiksi gelatiinikapseleihin yksikköannos-määränä.
Koostumukset voidaan myös annostella paikallisesti aerosolina.
Keksinnön tarkoituksiin yleensä käytetty annostus 15 vaihtelee laajoissa rajoissa ja riippuu useista tekijöistä kuten yksittäisestä potilaasta. Edullinen suun kautta annettava annos voi olla 50-1000 mg 1-4 kertaa päivässä annettuna, kun taas edullinen ruuansulatuskanavan ulkopuolelle annettava annos voi olla 20-500 mg.
20 Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä yksi tyiskohtaisesti :
Esimerkki 1 3-etyyli-6-tioksantiini
Suspensiota, joka sisälsi 11,7 g (65 mmol/1) 25 3-etyyliksantiinia 110 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 23,5 g:11a (106 nunol/1) fosforipentasulfidia 135 ml:ssa pyridiiniä. Lämpötila kohosi 25 °C:sta 40 °C:een.
Reaktioseosta refluksoitiin (suspension liuotessa) 4 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja 350 ml vettä 30 lisättiin hitaasti. Syntynyt kirkkaanvihreä suspensio konsentroitiin noin 200 mlrksi, jonka jälkeen syntynyt kiinteä aine otettiin talteen.
Yhä kostea tuote suspendoitiin 100 ml:aan 2 mol/1 NaOH, jonka jälkeen suodos otettiin talteen ja tehtiin 35 happamaksi 5 mol/1 HCl:lla pH:hon 2-3.
7 84180
Syntynyt sakka otettiin sitten talteen ja liuotettiin 50 ml:aan 2 mol/1 NaOH:a, jonka jälkeen saatu liuos käsiteltiin 0,4 g:11a hiiltä ja suodatettiin ja suodos tehtiin taas happamaksi 2 mol/1 HCl:lla pH:hon 2.
5 Syntynyt sakka otettiin talteen, pestiin jäävedellä ja kuivattiin. Saatiin 10,3 g (80,7 %:n saanto) 3-etyyli- 6-tioksantiinia, jonka sulamispiste oli 278-280 °C. C7H8N40S:lle (mp. 196,24) laskettu analyysi Laskettu: C 42,85 % H 4,11 % N 28,55 % 0 8,15 % S 16,34 % 10 Saatu C 42,97 % H 4,14 % N 28,44 % 0 7,96 % S 16,49 %
Esimerkki II
3-propyyli-6-tioksantiini
Suspensiota, joka sisälsi 9,32 g (498 mmol/1) 3-propyyliksantiinia 80 ml:ssa pyridiiniä, käsiteltiin 15 17,33 g:11a (78 mmol/1) fosforipentasulfidia 80 ml:ssa pyridiiniä, ja seos käsiteltiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä I. Saatiin 8,9 g 3-propyyli-6-tioksantiinia. Kiteytys metanoli-asetoni-seoksesta tuotti 7,4 g (59 %:n saanto) neulaskiteitä, joiden sulamispiste oli 249-250 °C. 20 C8H10N4OS:lie (mp. 210,26) laskettu analyysi
Laskettu: C 45,70 % H 4,79 % N 26,65 % 0 7,61 % S 15,25 % Saatu: C 45,88 % H 4,84 % N 26,66 % 0 7,36 % S 15,26 %
Esimerkki III
3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini 25 11,8 g (50 mmol/1) 3-butyyli-8-etyyliksantiinia (sp. 304-9 °C) ja 18,2 g (82 mmol/1) fosforipentasulfidia refluksoitiin 170 ml:ssa pyridiiniä 2 tuntia. Liuos jäähdytettiin vallitsevaan ympäristön lämpötilaan ja sitä käsiteltiin hitaasti 110 ml:11a vettä (eksoterminen). Sus-30 pensio konsentroitiin 100 ml:ksi vakuumissa 60 °C:ssa, laimennettiin edelleen 140 ml:11a vettä ja konsentroitiin uudelleen noin 129 ml:ksi. Raakatuote kerättiin talteen ja pestiin jäävedellä. Kuivattu materiaali (11,1 g) liuotettiin noin 100 ml:aan kloroformia ja liuos suodatettiin 35 55 g silikageelin läpi. Kloroformi haihdutettiin ja jään- 8 84180 nös kiteytettiin asetonieetteri-seoksesta: 7,2 g (57,5%) 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiinia, sp. 206-7 °C. Kanta-liuoksesta saatiin toinen, 21,1 g:n (16,3%) suuruinen saanto.
5 C11H16N40S: lie (mp. 252,3) laskettu analyysi
Laskettu: C 52,36 % H 6,39 % N 22,20 % S 12,70 % Saatu: C 52,26 % H 6,48 % N 22,25 % S 12,66 %
Esimerkki IV
3-etyyli-8-metyyli-6-tioksantiini,3-etyyli-8-etyy-10 li-6-tioksantiini, 3-propyyli-8-metyyli-6-tioksantiini, 3-propyyli-8-etyyli-6-tioksantiini, 3-butyyli-6-tioksan-tiini ja 3-butyyli-8-metyyli-6-tioksantiini voidaan kaikki syntetisoida samalla tavalla kuin esimerkeissä 1, 2 ja 3 kuvatut 3-etyyli-6-tioksantiini, 3-propyyli-6-tioksantiini 15 tai 3-butyyli-8-etyyli-6-tioksantiini.
Edellä oleva tämän keksinnön kuvaus on tarkoitettu pelkästään esimerkinluonteiseksi eikä sen ole tarkoitettu rajaavan keksinnön alaa millään tavalla.
Claims (8)
1. Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-tioksantiinijohdannaisten, sekä 5 niiden suolojen valmistamiseksi S H f Y Γ ^---N O" N R3 jossa R3 on etyyli, n-propyyli tai n-butyyli ja R8 on vety, 15 metyyli tai etyyli, tunnettu siitä, että ksantii-nijohdannainen, jolla on kaava II n H 20 η_Υ\Υν/-ε8 i II l 0^ N ( II) R3 25 jossa R3 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfidin, edullisesti fosforipentasulfidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että R3 on n-propyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on n-butyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 35. e t t u siitä, että R8 on vety. 10 841 80
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 on metyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 on etyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 3-etyyli-6-tioksan-tiini tai 3-propyyli-6-tioksantiini. 11 84180
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69925485 | 1985-02-07 | ||
| US06/699,254 US4710503A (en) | 1985-02-07 | 1985-02-07 | 6-thioxanthine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860285A0 FI860285A0 (fi) | 1986-01-21 |
| FI860285L FI860285L (fi) | 1986-08-08 |
| FI84180B FI84180B (fi) | 1991-07-15 |
| FI84180C true FI84180C (fi) | 1991-10-25 |
Family
ID=24808534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860285A FI84180C (fi) | 1985-02-07 | 1986-01-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710503A (fi) |
| EP (1) | EP0191313B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0780882B2 (fi) |
| KR (1) | KR930002492B1 (fi) |
| CN (1) | CN1013676B (fi) |
| AT (1) | ATE81858T1 (fi) |
| AU (1) | AU570142B2 (fi) |
| CA (1) | CA1275288C (fi) |
| DE (1) | DE3687007T2 (fi) |
| DK (1) | DK161964C (fi) |
| FI (1) | FI84180C (fi) |
| IL (1) | IL77430A (fi) |
| IN (1) | IN161914B (fi) |
| NO (1) | NO163569C (fi) |
| NZ (1) | NZ214653A (fi) |
| ZA (1) | ZA859805B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| US5298508A (en) * | 1988-07-19 | 1994-03-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Irreversible inhibitors of adenosine receptors |
| US5310916A (en) * | 1988-07-19 | 1994-05-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Trifunctional agents useful as irreversible inhibitors of A1-adenosine receptors |
| WO1990012797A1 (en) * | 1989-04-19 | 1990-11-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists |
| EP0423805B1 (en) | 1989-10-20 | 2000-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha | Condensed purine derivatives |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| JP2001523213A (ja) * | 1994-12-13 | 2001-11-20 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 三置換チオキサンチン類 |
| DE69531506T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-06-24 | Euroceltique S.A. | Arylthioxanthine |
| WO1996018400A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US6316423B1 (en) | 1996-04-10 | 2001-11-13 | The United States Of America As Represented By The Departmant Of Health And Human Services | Method of treating ischemic, hypoxic and anoxic brain damage |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| AR039385A1 (es) * | 2002-04-19 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa |
| SE0302756D0 (sv) * | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| SE0402591D0 (sv) * | 2004-10-25 | 2004-10-25 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| MY140748A (en) * | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| TW200804383A (en) | 2006-06-05 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE587119A (fr) * | 1959-10-22 | 1960-07-29 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la thioxanthine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| SE8002910L (sv) * | 1980-04-18 | 1981-10-19 | Draco Ab | 3,8-dialkylxantiner, forfarande for deras framstellning, beredning och metoder for behandling av kronisk obstruktiv luftvegssjukdom och kardiovaskulera sjukdomar |
| US4710503A (en) * | 1985-02-07 | 1987-12-01 | Euroceltique S.A. | 6-thioxanthine derivatives |
| GB8510758D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
-
1985
- 1985-02-07 US US06/699,254 patent/US4710503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-18 IN IN906/CAL/85A patent/IN161914B/en unknown
- 1985-12-20 NZ NZ214653A patent/NZ214653A/xx unknown
- 1985-12-23 ZA ZA859805A patent/ZA859805B/xx unknown
- 1985-12-24 IL IL77430A patent/IL77430A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-03 AU AU51840/86A patent/AU570142B2/en not_active Expired
- 1986-01-17 DE DE8686100544T patent/DE3687007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 AT AT86100544T patent/ATE81858T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 EP EP86100544A patent/EP0191313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-20 KR KR1019860000315A patent/KR930002492B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-21 FI FI860285A patent/FI84180C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 DK DK033286A patent/DK161964C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-05 CN CN86101050A patent/CN1013676B/zh not_active Expired
- 1986-02-06 NO NO860424A patent/NO163569C/no unknown
- 1986-02-06 CA CA000501288A patent/CA1275288C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-07 JP JP61024248A patent/JPH0780882B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-22 US US07/075,937 patent/US4820709A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-19 JP JP7006756A patent/JP2888273B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO163569B (no) | 1990-03-12 |
| EP0191313B1 (en) | 1992-10-28 |
| JPS61183287A (ja) | 1986-08-15 |
| KR930002492B1 (ko) | 1993-04-02 |
| JPH0899882A (ja) | 1996-04-16 |
| IL77430A (en) | 1988-10-31 |
| US4710503A (en) | 1987-12-01 |
| CN1013676B (zh) | 1991-08-28 |
| DK161964B (da) | 1991-09-02 |
| ATE81858T1 (de) | 1992-11-15 |
| CA1275288C (en) | 1990-10-16 |
| NZ214653A (en) | 1988-07-28 |
| JP2888273B2 (ja) | 1999-05-10 |
| ZA859805B (en) | 1986-08-27 |
| FI84180B (fi) | 1991-07-15 |
| DK33286D0 (da) | 1986-01-22 |
| JPH0780882B2 (ja) | 1995-08-30 |
| EP0191313A1 (en) | 1986-08-20 |
| FI860285L (fi) | 1986-08-08 |
| DE3687007D1 (en) | 1992-12-03 |
| FI860285A0 (fi) | 1986-01-21 |
| DK33286A (da) | 1986-08-08 |
| KR860006464A (ko) | 1986-09-11 |
| NO860424L (no) | 1986-08-08 |
| US4820709A (en) | 1989-04-11 |
| IN161914B (fi) | 1988-02-27 |
| DK161964C (da) | 1992-02-10 |
| NO163569C (no) | 1990-06-20 |
| CN86101050A (zh) | 1986-11-12 |
| DE3687007T2 (de) | 1993-06-03 |
| AU570142B2 (en) | 1988-03-03 |
| AU5184086A (en) | 1986-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84180B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-tioxantinderivat. | |
| EP0386675B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0423805B1 (en) | Condensed purine derivatives | |
| EP0415456B1 (en) | Xanthine compounds | |
| FI63587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| US6180791B1 (en) | Synthesis of 8-substituted xanthines | |
| US5290782A (en) | Xanthine derivatives | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| US4612315A (en) | Biologically-active 1,3-dipropyl-8-phenylxanthine derivatives | |
| SE460968B (sv) | Mellanfoerening, till framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av 4-amino-5-alkylsulfonyl-orto-anisamider, vilken utgoeres av 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- eller 2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensoesyra | |
| CH642849A5 (it) | Ammidi di acil carnitine, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. | |
| US6187780B1 (en) | Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity | |
| NZ222825A (en) | Pyridazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| IL45654A (en) | 6-substituted amino-s-triazolo(4,3-b)pyridazine derivatives | |
| WO1990012797A1 (en) | Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists | |
| Boothe et al. | Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid | |
| JPH0320394B2 (fi) | ||
| Adkins et al. | The Synthesis of N-(2-Benzyl-4-Δ2-oxazolinoyl)-valine1 | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| CA2686525C (en) | An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it | |
| EP0172383B1 (en) | Pharmacologically active salt derivatives of 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6 dioxopurine-7-acetic acid | |
| EP0252352A2 (en) | Highly soluble antibacterially active organic salts of pyridobenzothiazines and their preparation process | |
| PT93456A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido tienilacetico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 | |
| JPH08501793A (ja) | １，２‐ジヒドロ‐２‐オキソ‐３‐アミノキノキサリン誘導体、その製法およびその治療上の応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: EUROCELTIQUE, S.A. |
|
| MA | Patent expired |