CN108012528A - 调控短链脱氢酶活性的组合物和方法 - Google Patents

调控短链脱氢酶活性的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了调控15‑PGDH活性、调控组织前列腺素水平、治疗疾病、疾病紊乱或状况的化合物和方法，其中理想的是调控15‑PGDH活性和/或前列腺素水平包括本发明所述的15‑PGDH抑制剂。

Description

调控短链脱氢酶活性的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年4月14日提交的美国临时申请No.62/147,305的优先权，该申请的主题以引用方式全文并入本文。
政府资助
本发明是由The National Institutes of Health授予的，在GrantNo.R01CA127306,R01CA127306-03S1,1P01CA95471-10,和5P50CA150964的政府支持下进行的。美国政府可以具有本发明的某些权利。
背景技术
短链脱氢酶(SCD)为脱氢酶家族，其仅共有15％至30％的序列一致性，并且相似性主要在辅酶结合结构域和底物结合结构域中。除了SCD在乙醇脱毒中的作用以外，SCD涉及脂肪酸、类固醇和一些前列腺素的合成和降解，并由此牵涉多种紊乱，例如脂质贮存疾病,肌病,SCD缺陷和某些遗传紊乱。
在多种活性前列腺素,白细胞三烯和羟基二十碳四烯酸(HETE)(例如催化PGE2氧化成15-酮-前列腺素E2,15k-PGE)的失活中，SCD(15-羟基-前列腺素脱氢酶(15-PGDH),(羟基前列腺素脱氢酶15-(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)；15-PGDH；酶学委员会编号1.1.1.141；由HPGD基因编码))代表了重要的酶。人类的酶由HPGD基因编码，并且由同源二聚体组成，亚基大小为29kDa。所述的酶属于进化保守的短链脱氢酶/还原酶(SDR)超家族，并且根据近来批准的人类酶的系统命名法，其被称为SDR36C1。迄今为止，已经鉴定2种形式的15-PGDH酶活性，分别为HPGD基因编码的NAD+-依赖型I 15-PGDH，和还称为的羰基还原酶1(CBR1,SDR21C1)的II型NADP-依赖型15-PGDH。而且，CBR1优选NADP以及CBR1对大部分前列腺素的高Km值表明大部分的体内活性可以归因于HPGD基因编码的I型15-PGDH，此后并且在整个以下文本中，均简称为15-PGDH。
最近的研究表明15-PGDH抑制剂和15-PGDH的激活剂是有治疗价值的。已经显示在15-PGDH敲除的小鼠模型中，结肠肿瘤的发生率增加。更近的研究暗示，在凝血酶介导的细胞死亡的保护中，15-PGDH表达增加。公知的是15-PGDH负责前列腺素E2(PGE2)的失活，所述的前列腺素E2(PGE2)是COX-2代谢的下游产物。PGE2已经显示在多种生物过程中是有利的，例如毛发密度、皮肤伤口愈合和骨形成。
发明概述
本发明所述的实施方案涉及调控短链脱氢酶(SCD)(例如15-PGDH)活性、调控组织前列腺素水平、和/或治疗需要调控SCD(例如15-PGDH)活性和/或前列腺素水平的疾病、紊乱或状况的化合物和方法。
在一些实施方案中，SCD调控剂可以为SCD抑制剂，其可以以有效抑制短链脱氢酶活性的量给予受试对象的组织或血液。SCD抑制剂可以为15-PGDH抑制剂，其可以以有效增加组织或血液中前列腺素水平的量给予受试对象的组织或血液。15-PGDH抑制剂可以包括具有式(I)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2,和OR77；
R6和R7均可以独立地为以下的一种：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27a,R27b,R28,R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R69，R70，R71，R72，R73,R74,R76,R77和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；
如果R6为H,非取代的噻吩或非取代的噻唑并且R1为丁基，则R7不是氢；如果R6为H,非取代的苯基,噻吩或噻唑并且R1为苄基或(CH2)n5(CH3)(n5＝0-5)，则R7不是非取代的苯基。
在一些实施方案中，X6可以为N或CH。X6可以为包含5-6环原子的取代的或非取代的杂环基。例如R6可以为取代的或非取代的噻吩,噻唑,恶唑,咪唑,吡啶或苯基。R7可以选自H,取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的环烷基,取代的或非取代的杂环基,烷基,或羧基，包括羧酸(-CO2H),羧酸酯(-CO2烷基)和氨甲酰[-CON(H)(烷基)或-CO2N(烷基)2]。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有式(II)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
X7为N或C；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R7均可以独立地为以下的一种：
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27a，R27b，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R69，R70，R71，R72，R73,R74,R76,R77,Rc和Rd均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；
如果R1为丁基，则R7不是氢；如果R1为(CH2)n5(CH3)(n5＝0-5)，则R7不是非取代的苯基。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有式(III)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
X7为N或C；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R7均可以独立地为5-元杂环，包括以下的一种：
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27a，R27b，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，，R71，R72，R73，R74,R76,R77,Rc和Rd均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；其中R7不是：
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下以IC50低于1μM、或者优选地IC50低于250nM、或者更优选地IC50低于50nM、或者更优选地IC50低于10nM、或者更优选地IC50低于5nM抑制重组15-PGDH的酶活性。
15-PGDH抑制剂可以以局部组合物的方式提供，其中所述的组合物可以施加于受试对象的皮肤，从而促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或头发生长和/或抑制掉发和/或治疗皮肤损伤或炎症。
15-PGDH抑制剂还可以给予受试对象以促进伤口愈合、组织修复和/或组织再生和/或组织移植物的植入或再生。
在一个实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，以治疗口腔溃疡,龈疾病,结肠炎,溃疡性结肠炎,胃十二指肠溃疡,炎性肠病,血管功能不全,Raynaud病,Buerger病,糖尿病神经病变,肺动脉高压,心血管病和肾病的至少一种。
在另一个实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂与前列腺素类激动剂组合给予受试对象，其目的在于增强前列腺素应答条件下激动剂的治疗作用。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象和/或受试对象的组织，从而在增加组织干细胞。例如可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象的骨髓，从而增加受试对象中的干细胞。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予给予组织移植物供者,骨髓移植物供者,和/或造血干细胞供者,和/或组织移植物,和/或骨髓移植物,和/或造血干细胞移植物，从而增加供者组织移植物,供者骨髓移植物和/或供者造血干细胞移植物的适合度。例如可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象和/或受试对象的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度；和/或给予受试对象的造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予受试对象的外周血造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予脐血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予脐血干细胞的制备物，从而减少移植所需的脐带血的单位数量。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗治疗受试对象或受试对象的骨髓后，减轻组织移植物的排斥，增强组织和/或骨髓移植物的植入，增强骨髓移植物的植入；在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗治疗受试对象或受试对象的骨髓后，增强祖细胞移植物、造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入；和/或减少移植到受试对象中所需的脐带血的单位数量。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予组织移植物移植、骨髓移植物移植和/或造血干细胞移植或脐血干细胞移植的受者，从而减少其他治疗或生长因子的给予。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象或受试对象的组织移植物，从而减轻移植物排斥，增强移植物植入，和/或在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗治疗受试对象或受试对象的骨髓后增强移植物植入。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象或受试对象的骨髓，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制治疗的毒性作用的抗性，从而降低辐射导致的肺毒性，和/或降低感染。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而在使用骨髓、造血干细胞或脐带血进行造血细胞移植后增加嗜中性粒细胞的数量；在化疗给予或放疗后增加neutropia受试对象中嗜中性粒细胞的数量；增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由其他骨髓疾病导致的嗜中性白血球减少症,药物引起的白细胞减少,自身免疫性嗜中性粒细胞减少症,恶性中性白细胞减少症或病毒感染后嗜中性白血球减少症的受试对象的嗜中性粒细胞数量；增加neutropia受试对象中嗜中性粒细胞的数量；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后血小板的数量；增加在化疗给予或放疗后血小板减少症受试对象的血小板数量；增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于其他骨髓疾病引起的血小板减少症,药物引起的血小板减少症,自身免疫性血小板减少症,特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少症或病毒感染后血小板减少症受试对象的血小板数量；增加血小板减少症受试对象的血小板数量；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的血细胞数量，或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在化疗给予或放疗后贫血症受试对象的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白水平；增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于骨髓的其他紊乱导致的贫血症,药物引起的贫血症,免疫介导的贫血症,慢性病贫血症,病毒感染后贫血症或未知原因引起的贫血症受试对象的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白计数；增加贫血症受试对象的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的骨髓干细胞；增加在化疗给予或放疗后受试对象的骨髓干细胞；和/或增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,骨髓的其他紊乱,药物引起的血细胞减少,免疫细胞减少,病毒感染后血细胞减少或血细胞减少的受试对象的骨髓干细胞。
在其他的实施方案中，给予15-PGDH抑制剂可以用于调控造血干细胞和造血作用。对于15-PGDH抑制剂，可以单独给予或者与细胞因子组合给予有需要的受试对象，从而增加和/或动员受试对象血液、骨髓和/或组织中的造血干细胞和/或嗜中性粒细胞。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF组合，以便增加嗜中性粒细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子组合，以便增加嗜中性粒细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF组合，以便增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子组合，以便增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与第二试剂组合，包括普乐沙福，以便增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF组合，以便增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子组合，以便增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与第二试剂组合，包括普乐沙福，以便增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF组合，以便增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子组合，以便增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象和/或受试对象的组织，从而增加组织干细胞。例如可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象的骨髓，从而增加受试对象的干细胞。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予组织移植物供者,骨髓移植物供者,和/或造血干细胞供者,和/或组织移植物,和/或骨髓移植物,和/或造血干细胞移植物，从而增加供者组织移植物,供者骨髓移植物,和/或供者造血干细胞移植物的适合度。例如可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，和/或受试对象的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度；和/或给予受试对象的造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予受试对象的外周血造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予脐血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或给予脐血干细胞的制备物，从而减少移植所需的脐带血的单位数量。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予组织移植物移植,骨髓移植和/或造血干细胞移植的受者、或者脐血干细胞移植的受者，以便减少其他治疗或生长因子的给予。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后增加嗜中性粒细胞计数；增加在化疗给予或放疗后neutropia受试对象的嗜中性粒细胞计数，增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由其他骨髓疾病导致的嗜中性白血球减少症,药物引起的白细胞减少,自身免疫性嗜中性粒细胞减少症,恶性中性白细胞减少症或病毒感染后嗜中性白血球减少症受试对象的嗜中性粒细胞计数；增加neutropia受试对象的嗜中性粒细胞计数；增加在骨髓,造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后血小板计数；增加在化疗给予或放疗后血小板减少症受试对象的血小板计数；增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于其他骨髓疾病引起的血小板减少症,药物引起的血小板减少症,自身免疫性血小板减少症,特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少症或病毒感染后血小板减少症受试对象的血小板计数；增加血小板减少症的血小板计数；增加骨髓,造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后血细胞计数,或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在化疗给予或放疗后贫血症受试对象的血细胞计数,或红细胞比容或血红蛋白水平；增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于骨髓的其他紊乱导致的贫血症,药物引起的贫血症,免疫介导的贫血症,慢性病贫血症,病毒感染后贫血症或未知原因导致的贫血症受试对象的血细胞计数,或红细胞比容或血红蛋白水平；增加贫血症受试对象的血细胞计数,或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的骨髓干细胞；增加在化疗给予或放疗后受试对象的骨髓干细胞；和/或增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,骨髓的其他紊乱,药物引起的血细胞减少,免疫细胞减少,病毒感染后血细胞减少或血细胞减少受试对象的骨髓干细胞。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而在存在血细胞减少的情况下增加对细胞因子的应答，其中血细胞减少包括以下任意一种：嗜中性白血球减少症,血小板减少症,淋巴细胞减少症和贫血症；并且细胞因子具有增加的由15-PGDH抑制剂增强的应答，所述的抑制剂包括以下的任意一种：G-CSF,GM-CSF,EPO,IL-3,IL-6,TPO,TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂),和SCF。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的愈合，和/或促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象或者受试对象的肠，从而增加肠中干细胞或细胞增殖，和/或赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，或者对由化疗治疗导致的毒性、致命的或粘膜的作用。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象或受试对象的肠，作为用于结肠炎、溃疡性结肠炎或炎性肠病的治疗。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加在肝脏手术后、在肝脏捐赠后、在肝脏移植后或者在肝脏被毒素损伤后的肝脏再生；和/或促进肝脏毒素的回收或对肝脏毒素的抗性，包括醋氨酚和相关的化合物。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而治疗勃起功能障碍。
在其他的实施方案中，可以给予15-PGDH抑制剂，从而抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖或转移的至少一种。
本发明所述的其他的实施方案涉及治疗需要细胞疗法的受试对象的方法。该方法包括向受试对象给予治疗有效量的制备物，其包含给予的人类造血干细胞和本发明所述的15-PGDH抑制剂；和/或治疗组合物，其包含人类造血干细胞和本发明所述的15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，受试对象接受人类造血干细胞，和/或接受所述的制备物和/或治疗组合物。
在其他的实施方案中，受试对象患有急性骨髓性白血病(AML),急性淋巴细胞白血病(ALL),慢性髓细胞性白血病(CML),慢性淋巴细胞白血病(CLL),青少年粒单细胞白血病,Hodgkin淋巴瘤,非Hodgkin淋巴瘤,多发性骨髓瘤,重型再生障碍性贫血,Fanconi贫血症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),纯红细胞再生障碍,amegakaryocytosis/先天性血小板减少症,严重联合免疫缺陷综合征(SCID),Wiskott-Aldrich综合征,β-地中海贫血,镰刀形红细胞贫血症,Hurler综合征,肾上腺脑白质营养不良,异染性脑白质病变,脊髓发育不良,难治性贫血症,慢性骨髓单核细胞性白血病,特发性骨髓外化生,家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症,实体肿瘤,慢性肉芽肿性疾病,黏多糖贮积病或Diamond Blackfan贫血症。
其他的实施方案涉及治疗受试对象的方法，其中所述的受试对象具有至少一种与缺血组织或由缺血损伤的组织有关的症状。所述的方法包括向受试对象给予治疗有效量的制备物，其包含给予的人类造血干细胞和本发明所述的15-PGDH抑制剂；和/或治疗组合物，其包含人类造血干细胞和本发明所述的15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，缺血可以与以下至少一种有关：急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病(I型和II型),糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性缺血性发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征以及组织或器官的伤口组织或器官的伤口。
其他的实施方案涉及通过给予15-PGDH抑制剂来治疗和/或预防纤维症和多种纤维化疾病、紊乱或状况。在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以给予有需要的受试对象，从而减少纤维化症状，例如胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润；以及治疗和/或预防多种纤维化疾病、紊乱和状况，其全部或部分表征为纤维材料的过量产生，包括细胞外基质内纤维化材料的过量产生，或者正常组织元素被异常的、非功能的和/或过量累积的基质相关成分替代。
全部或部分表征为纤维化材料的过滤产生的纤维化疾病、紊乱或状况可以包括系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病(包括硬斑病,泛发性硬斑病或线状硬皮病),硬皮病的移植物抗宿主病,,肾纤维症(包括肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病),心脏纤维症(例如心肌纤维症),肺纤维症(例如肺纤维症,肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性纤维化肺病,和化疗/放疗诱导的肺纤维症),口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,一般的纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代),腹膜后纤维化,肺纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症(骨髓纤维症),药物诱发的麦角中毒,Li-Fraumeni综合征的成胶质细胞瘤,自发性成胶质细胞瘤,骨髓性白血病,急性骨髓性白血病,骨髓增生异常综合征,骨髓增生性综合征,妇科肿瘤,Kaposi肉瘤,Hansen病,胶原性结肠炎,急性纤维症,特定器官纤维症等。
在一些实施方案中，治疗或预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肺纤维症。可以治疗的肺纤维症可以选自肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,hypersensitivity pneumonitides,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肾纤维症。肾纤维症可以在肾衰竭,导管放置,肾病,肾小球硬化症,血管球性肾炎,慢性肾功能不全,急性肾损伤,终末期肾病或肾衰竭,或者它们的组合之后由透析导致。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肝纤维症。肝纤维症可以由慢性肝病,病毒性肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素或它们的组合导致。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防心脏纤维症，例如心脏纤维症和心肌心内膜纤维症。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防系统性硬化病。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防由手术后粘连形成导致的纤维化疾病、紊乱或状况。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或防止受试对象中的瘢痕的形成。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或防止皮肤上瘢痕的形成或硬皮病。
在多种实施方案中，可以给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂，使得纤维化疾病、紊乱或状况、或者其他相关的疾病、紊乱或状况的至少一个症状或特征在强度、严重性或频率方面降低，或者具有延迟的发作。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于降低或减少在受试对象的组织或器官(例如肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的方法中。所述的方法可以包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述的受试对象可以具有或者处于在组织或器官(例如肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的风险之下。通常，器官中过量的胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤或损害可以是器官特异性的。可以在足够的时间内给予15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中胶原蛋白沉积的水平。足够的时间可以为1周、或者1周至1个月、或者1个月至2个月、或者2个月或更长。对于慢性状况而言，可以终生有利地给予15-PGDH抑制剂。
发明详述
为了方便，在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语均收集如此。除非另外定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语均具有本申请所属技术领域中任一普通技术人员通常理解的相同的含义。
冠词“a”和“an”在本文中用于指一个或多于一个(即，指至少一个)的冠词的语法对象。例如，“an element”是指一种元素或多于一种元素。
术语动词形式的“包含”、分词形式的“包含”、动词形式的“包括”、分词形式的“包括”、动词形式的“具有”和分词形式的“具有”以包含一切的、开放式的含义使用，是指其他的元素可以包含在内。如本文所用，术语“诸如”、“例如”是非限定性的，并且仅是为了说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可交换使用。
如本文所用，术语“或”应该理解为是指“和/或”，除非内容中另外清楚地指出。
如本文所用，术语“大约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度可以改变多达15％,10％,9％,8％,7％,6％,5％,4％,3％,2％或1％的定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度。在一个实施方案中，术语“大约”或“大致”是指关于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度而言，定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度±15％,±10％,±9％,±8％,±7％,±6％,±5％,±4％,±3％,±2％或±1％的范围。
应该注意，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳或硫原子。因此，应该理解的是，由这种不对称形成的异构体包含在本发明中，除非另外指出。此类异构体可以通过传统的分离技术并且通过立体化学可控的合成方法以基本纯的形式获得。本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，因此可以作为单一的立体异构体或作为混合物生产。
术语“异构”是指具有相同的分子式、但是本性不同或者原子的结合顺序或者原子的空间排列不同的化合物。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称为光学异构体。与4个不一致的取代基键合的碳原子称为“手性中心”，而与3个或4个不同的取代基键合的硫(例如亚砜或亚磺酰胺)同样称为“手性中心”。
术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有2种相反的手性的对映异构体形式，并且可以以单一的对映异构体或作为对映异构体的混合物的形式存在。包含等量的相反手性的单一对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数量。具有对于一个手性中心的化合物可以以单一的非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物的形式存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为该手性中心的绝对构型(R或S)。备选地，当存在一个或多个手性中心时，立体异构体可以表征为(+)或(-)。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。根据the Sequence Rule ofCahn,Ingold and Prelog，对所考虑的与手性中心连接的取代基进行排序(Cahn et al,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。
术语“几何异构体”是指由于它们的存在而阻碍关于双键的旋转的非对映异构体。这些构型通过名字中的前缀cis和trans、或者Z和E而区分，其表明根据the Cahn-Ingold-Prelog规则，所述的基团在分子中在双键的相同的一侧或相对的一侧。此外，本申请中所讨论的结构和其他化合物包含它们所有的反转异构体。
术语“反转异构体”是一种立体异构体的类型，其中2个异构体的原子的空间排列不同。由于反转异构体的存在，使得通过较大基团关于中心键的旋转受阻而导致受限的旋转。此类反转异构体通常以混合物形式存在，但是由于近来层析技术的发展，已经可以在所选的情况下分离2种反转异构体的混合物。
术语“晶型”或“多晶型物”或“晶形”是指晶体结构，其中化合物(或其盐或溶剂化物)在不同的晶体堆积排列中可以结晶，其中所有的排列都具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形式、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以导致一种晶形占据优势。化合物的晶型可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被多种基团取代的化合物，如本文所述。
术语“生物电子等排体”是指一个原子或一组原子被另一个广义相似的原子或一组原子互换而得到的化合物。生物电子等排替代(bioisosteric replacement)的目的是创建与亲代化合物具有相似的生物学性质的新的化合物。生物电子等排替代可以是以物理化学为基础的或者以拓扑学为基础的。羧酸生物电子等排体的实例包括酰基磺酰亚胺,四唑,磺酸酯和膦酸酯。例如参见Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。
短语“肠胃外给予”和“以肠胃外方式给予”是本领域公认的术语，并且包括除了肠内和局部给予以外的给予模式，例如注射，并且包括但不限于静脉内,肌肉内,胸膜内,血管内,心包内,动脉内,鞘内,囊内,眶内,心脏内,皮内,腹膜内,经气管内,皮下,表皮下,关节内,囊下,蛛网膜下,脊柱内和胸骨内注射和输注。
术语“治疗”是本领域公认的，并且包括抑制受试对象的基本、紊乱或状况，例如阻止其进程；以及减轻疾病、紊乱或状况，例如疾病、紊乱和/或状况的回撤。治疗疾病或状况包括减缓特定疾病或状况的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响。
术语“预防”是本领域公认的，并且包括终止疾病、紊乱或状况在受试对象中发生，其中所述的受试对象可能倾向于疾病、紊乱和/或状况，但是尚未诊断为患有疾病、紊乱和/或状况。预防与疾病有关的状况包括在疾病被诊断之后但是在状况被诊断之前终止状况的发生。
术语“药物组合物”是指包含其形式适用于给予受试对象的所公开的化合物的配制物。在优选的实施方案中，药物组合物是散装的或者单位剂型。单位剂型是多种形式的任意一种，例如包括胶囊、IV袋、片剂、气雾剂上的单向流向泵、或者小瓶。在单位剂量的组合物中，活性组分的定量(例如所公开的化合物或其盐的配制物)是有效量，并且根据所涉及的特定的治疗而改变。本领域的任一技术人员将理解的是有时必须根据患者的年龄和状况而对剂量进行常规的改变。剂量还可以根据给予途径。可以考虑多种途径，包括口服、肺内、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入等。用于本发明所述的化合物的局部或经皮给予的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、雾化化合物和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药物可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪式剂量(flash dose)”是指快速分散剂型的化合物配制物。
术语“立即释放”定义为化合物在相对短的时间内由剂型中释放，通常至多大约60分钟。术语“修饰释放”定义为包括延时释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药品由剂型的系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”定义为化合物经过延长的时间由剂型中连续释放。
短语“药物可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他物质和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触使用，而不具有过量的毒性、刺激、过敏反应或者其他的问题或并发症，相当于合理的收益/风险比。
短语“药物可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如药物可接受的物质、组合物或媒介物(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质)，其涉及将任何题述组合物由肌体的一个器官或部分携带或转运至肌体的另一个器官或部分。就与题述组合物的其他组分相容并且不会损伤患者的意义而言，各种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药物可接受的载体是无热原的。可以作为药物可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓蜡；(9)油，例如花生油、棉油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配制物中使用的其他无毒性相容的物质。
本申请的化合物能够进一步形成盐。所有的这些形式也在本发明的考虑范围内。
化合物的“药物可接受的盐”是指是药物可接受的并且具有亲代化合物的所需的药物活性的盐。例如所述的盐可以是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案为盐酸盐。药物可接受的盐可以是通过传统的化学方法由亲代化合物合成的，所述的亲代化合物包含碱和酸的部分。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中、或者在二者的混合物(通常无水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的)中反应而制备。盐的列表可以在Remington's PharmaceuticalSciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)找到。
本发明所述的化合物还可以制备成酯，例如药物可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲基、乙基或其他的酯。此外，化合物中的醇基团可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他的酯。
本发明所述的化合物还可以制备成前药，例如药物可接受的前药。术语“潜药”和“前药”在本发明中可交换使用，并且是指在体内释放活性亲代药品的任何化合物。由于已知前药会增强药物的多种所需的性质(例如溶解性、生物利用性、制造性等)，所以该化合物可以以前药形式传递。因此，本发明所述的化合物意图涵盖本发明要求权利的化合物的前药、传递该前药的方法以及包含该前药的组合物。“前药”意图包括当将该前药给予受试对象时，在体内释放活性亲代药品的任何共价键合的载体。前药可以通过改性化合物中存在的官能团来制备，其方式使得所述的修饰物以常规操作或者在体内与亲代化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基基团与任何基团键合的化合物，其中所述的任何基团可以在体内裂解从而分别形成游离的羟基、游离的氨基、游离的硫氢基、游离的羧基或游离的羰基基团。前药还可以包括本发明所述的化合物的前体(先行者)，其在成为本发明所述的活性或更加活性的药物试剂或者活性化合物之前通过代谢工艺发生化学转化。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；化合物中酮和醛官能团的肟、乙缩醛、缩酮和烯醇酯等，以及氧化形成亚砜或砜的硫化物。
术语“保护性基团”是指当与分子中的反应性基团连接时会掩饰、降低或阻止其反应性的一组原子。保护性基团的实例可以在Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistry,(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)；and Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)中找到。
术语“胺保护性基团”意图是指胺、酰胺或其他含氮部分转化成不同的化学基团的官能团，其中所述的化学基团对于特定的化学反应条件而言基本上是惰性的。胺保护性基团优选为在不影响分子的其他官能团的条件下以良好的产率容易地且可选择地除去的。胺保护性基团的实例包括但不限于甲酰基,乙酰基,苄基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,叔丁氧基羰基(Boc),对甲氧基苄基,甲氧基甲基,甲苯磺酰基,三氟乙酰基,三甲基甲硅烷基(TMS),芴基-甲氧基羰基,2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基,1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基,烯丙氧基羰基,苄氧基羰基(CBZ),2-三甲基甲硅烷基-乙烷亚磺酰基(SES),三苯基和取代的三苯基基团,9-芴基甲氧基羰基(FMOC),硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。本领域的那些技术人员可以鉴定其他的合适的胺保护性基团。
代表性的羟基保护性基团包括其中羟基基团被酰基化或烷基化的那些，例如苄基和三苯基醚，以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
此外，本发明所述的化合物的盐可以以水合的或非水合的(无水)形式存在，或者与其他的溶剂分子形成溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
术语“溶剂化物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物趋向于在结晶固体状态下捕集固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化合物为水合物，当溶剂为醇时，则所形成的溶剂为醇化物。水合物是通过将一个或多个分子的水与一种物质结合而形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这种结合能够形成一个或多个水合物。
本发明所述的化合物、盐和前药可以以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮类和烯胺形式，以及几何异构体和它们的混合物。互变异构体在溶液中以互变异构集的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但是本申请包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构体是2种或多种结构异构体之一，所述的结构异构体以平衡状态存在，并且容易地由一种异构形式转化成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，并伴有相邻的共轭双键的开关。在其中互变异构可行的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡状态。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构而相互转化的互变异构体的概念称为互变现象。
在多种类型的可行的互变现象中，通常观察到2种。在酮-烯醇互变现象中，电子和氢原子发生同时位移。
互变异构可以通过以下过程催化：碱：1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.在阴离子的不同位置质子化；酸：1.质子化；2.形成离域阳离子；3.在与阳离子相邻的不同位置去质子化。
术语“类似物”是指结构上与另一种物质相似、但是组成稍微不同的化学化合物(由于一个原子被不同元素的原子替代或者存在特定的官能团，或者一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和表观上相似或相当的化合物，但是类似物在结构或来源上与参照化合物不同。
有待通过题述方法治疗的“患者”、“受试对象”或“宿主”可以是指人类或非人类动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本发明公开的方法的受试对象可以是人类、非人类灵长动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、天竺鼠或啮齿动物。该术语未指示特定的年龄或性别。因此，成年的和新生的受试对象以及胎儿(无论雄性或雌性)都将涵盖在内。在一个方面中，受试对象为哺乳动物。患者是指患有疾病或紊乱的受试对象。
术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主给予一种或多种题述的组合物。如果在不需要的状况(例如宿主动物的疾病或其他不需要的状态)的临床表现之前给予，则所述的治疗是预防性的，即，其保护宿主免于发展成不需要的状况，而如果在不需要的状况的表现之后给予，则所述的治疗是治疗性的(即，其意图消除、减缓或稳定现存的不需要的状况或其副作用)。
术语“治疗试剂”、“药品”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括生物学、生理学或药理学活性物质的分子和其他试剂，其中所述的活性物质在患者或受试对象中局部或系统性地发挥作用从而治疗疾病或状况。所述的术语包括但不限于药物可接受的盐和前药。此类试剂可以是酸性、碱性或盐；它们可以是中性分子、极性分子或与氢键合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等的前药，当将它们给予患者或受试对象时，其是被生物激活。
短语“治疗有效量”或“药物有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指在可应用于任何医疗的合理的收益/风险比下，产生某种所需的作用的治疗试剂的量。在某些实施方案中，该术语是指必须或足以消除、减少或保持特定治疗方案的目标的量。有效量可以根据诸如待治疗的疾病或状况、待给予的特定的靶向构建体、受试对象的尺寸或者疾病或状况的严重性之类的因素而改变。本领域的任一普通技术人员可以凭经验确定特定化合物的有效量而无需过度的试验。在某些实施方案中，体内用途的治疗试剂的治疗有效量可能取决于多种因素，包括试剂由聚合物基质的释放速率，其将部分取决于聚合物的化学和物理特征；试剂的特性；给予的模式和方法；以及引入到聚合物基质中的除了所述的试剂以外的任何其他的物质。
术语“ED50”是本领域公认的。在某些实施方案中，ED50是指药品产生其最大应答或作用的50％的剂量，或者备选地，药品在50％测试受试对象或制备物中产生预定应答的剂量。术语“LD50”是本领域公认的。在某些实施方案中，LD50是指药品使50％测试受试对象致死的剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，其是指药品的治疗指数，定义为LD50/ED50。
术语“IC50”或“半抑制浓度”意图是指50％抑制生物过程或过程的成分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核蛋白等)所需的物质(例如化合物或药品)的浓度。
对于任何化学化合物，本申请意图包括在本发明化合物中形成的所有原子的同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。一般实例但不限于氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
当与取代基形成的键显示跨越了连接环上的2个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基未表明具有以下原子(通过该原子，此类取代基与给定通式的化合物的其余部分键合)时，则此类取代基可以通过此类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是可行的，但是只要此类组合得到稳定的化合物即可。
当原子或化学部分跟有下标数字范围(例如C1-6)时，其是指涵盖该范围内的各个数字以及所有中间范围。例如“C1-6烷基”是指包括具有1,2,3,4,5,6,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,2-6,2-5,2-4,2-3,3-6,3-5,3-4,4-6,4-5,和5-6个碳的烷基基团。
术语“烷基”意图包括支化的(例如异丙基、叔丁基、异丁基)，直链的(例如甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基)，以及环烷基(例如脂环族)基团(例如环丙基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。此类脂肪族烃基基团具有特定数量的碳原子。例如C1-6烷基意图包括C1,C2,C3,C4,C5,和C6烷基基团。如本文所用，“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基基团。“烷基”进一步包括具有氧、氮、硫或磷原子的烷基基团，所述的氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃基主链的碳原子。在某些实施方案中，支链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如直链为C1-C6，支链为C3-C6)，例如4个或更少。类似地，某些环烷基在其环结构中具有3至8个碳原子，例如环结构中具有5或6个碳。
术语“取代的烷基”是指其中取代基替代烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基可以包括例如烷基,烯基,炔基,卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,芳基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,烷基亚磺酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,烷基芳基,或者芳香族或杂芳香族部分。环烷基可以进一步被例如上文所述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。如果未另外指出，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括线性的、支化的、环状、非取代的、取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。
术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至大约24个碳原子的线性的、支化的或环状烃基基团，例如乙烯基,正丙烯基,异丙烯基,正丁烯基,异丁烯基,辛烯基,癸烯基,四癸烯基,六癸烯基,十六碳烯基,tetracosenyl,环戊烯基,环己烯,环辛烯基等。通常，尽管也是不必要的，但是烯基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为2至12个碳原子。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子的烯基基团，特定术语“环烯基”是指环状烯基基团，优选具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烯基或杂环烯基(例如杂环己烯)。如果未另外指出，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线性的、支化的、环状的、非取代的、取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至24个碳原子的线性的或支化的烃基基团，例如乙炔基、正丙炔基等。通常，尽管也是不必要的，但是炔基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为可以包含2至12个碳原子。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的炔基。如果未另外指出，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线性的、支化的、非取代的、取代的和/或含杂原子的炔基或低级炔基。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”意图包括其为双自由基的部分，即，具有2个连接点。此类双自由基的烷基部分的非限定性实例为--CH2CH2--，即，通过各个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C2烷基基团。
术语“烷氧基”是指通过单一的末端醚键键合的烷基基团；即，“烷氧基”基团可以表示为--O-烷基，其中烷基如上文定义。“低级烷氧基”基团是指包含1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本发明鉴定为“C1-C6烷氧基”或“低级烷氧基”的优选的取代基包含1至3个碳原子，并且特别优选的此类取代基包含1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。
术语“芳基”是指包含单一芳香族环或多个稠合在一起的(通过直接连接或间接连接)(使得不同的芳香族环与共同的基团键合，例如亚甲基或亚乙基部分)芳香族环的芳香族取代基。芳基基团可以包含5至20个碳原子，并且特别优选的芳基基团可以包含5至14个碳原子。芳基基团的实例包括苯,苯基,吡咯,呋喃,噻吩,噻唑,异噻唑,咪唑,三唑,四唑,吡唑,恶唑,异恶唑,吡啶,吡嗪,哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环,双环，例如萘,苯并恶唑,苯并二恶唑,苯并噻唑,苯并咪唑,苯并噻吩,亚甲二氧基苯基,喹啉,异喹啉,萘啶,吲哚,苯并呋喃,嘌呤,苯并呋喃,去氮杂嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基基团还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族”。芳香族环可以在一个或多个环位置处被上文所述的此类取代基取代，例如卤素,羟基,烷氧基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,烷基氨基羰基,芳烷基氨基羰基,烯基氨基羰基,烷基羰基,芳基羰基,芳烷基羰基,烯基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,烷基亚磺酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,烷基芳基,或者芳香族或杂芳香族部分。芳基基团还可以与脂环族或杂环稠合或桥接，它们不是芳香族的，从而形成多环系统(例如萘满,亚甲二氧基苯基)。如果未另外指出，术语“芳基”包括未取代的、取代的和/或含杂原子的芳香族取代基。
术语“烷芳基”是指具有烷基取代基的芳基基团，并且术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上文定义。示例性的芳烷基基团包含6至24个碳原子，并且特别优选的芳烷基基团包含6至16个碳原子。芳烷基基团的实例包括但不限于苄基,2-苯基-乙基,3-苯基-丙基,4-苯基-丁基,5-苯基-戊基,4-苯基环己基,4-苄基环己基,4-苯基环己基甲基,4-苄基环己基甲基等。烷芳基基团包括例如对甲基苯基,2,4-二甲基苯基,对环己基苯基,2,7-二甲基萘基,7-环辛基萘基,3-乙基-环戊-1,4-二烯等。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合环结构，例如3-至10-,或4-至7-元环，其包含一个或多个杂原子。“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，并且包括吡咯烷,氧杂戊环,四氢噻吩,哌啶,哌嗪,吗啉,内酯,内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯酮),磺内酰胺和磺内酯。杂环基团(例如吡咯和呋喃)可以具有芳香族特征。它们包括稠合环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环可以在一个或多个位置被诸如上文所述的取代基取代，例如卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,或者芳香族或杂芳香族部分。杂环基团在一个或多个取代基原子上还可以被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、--CF3或--CN等取代。
术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。“抗衡离子”用于代表小的负电荷的种类，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、乙酸酯和硫酸酯。术语亚砜是指与2个不同的碳原子和1个氧连接的硫，并且S-O键可以以绘图表示为双键(S＝O)，不具有电荷的单键(S-O)，或者具有电荷的单键[S(+)-O(-)]。
在一些上述定义中提及的，在“取代的烷基”、“取代的芳基”等中使用的术语“取代的”是指在烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)原子键合的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于官能团，例如卤素,羟基,甲硅烷基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),一-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),二-(C1-C4烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)--N(C1-C24烷基)2),一-取代的芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O--CN),异氰氧基(-ON+C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(-(CO)--H),硫代甲酰基(-(CS)-H),氨基(-NH2),一-和二-(C1-C24烷基)-取代的氨基,一-和二-(C5-C20芳基)-取代的氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(--CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(--(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷基(-PO2),和膦基(-PH2)；以及烃基部分C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,和C6-C24芳烷基。
此外，如果特定基团允许的话，上述提及的官能团进一步被一个或多个其他的官能团或者一个或多个烃基部分取代，例如上文具体列举的那些。类似地，上文提及的烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或其他的烃基部分取代，例如具体列举的那些。
当术语“取代的”出现在可能被取代的基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“取代的烷基、烯基和芳基”将解释为“取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。类似地，当术语“含杂原子”出现在可能的含杂原子基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“含杂原子烷基、烯基和芳基”解释为“含杂原子的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。
“可任选的”或“可任选地”是指随后描述的环境可能发生或者可能不发生，使得所述的描述包括其中所述的环境发生的情况以及其中所述的环境不发生的情况。例如短语“可任选地取代的”是指非氢取代基可能存在于或可能不存在于给定的原子上，因此所述的描述包括其中非氢取代基存在的结构以及其中非氢取代基不存在的结构。
术语“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳健地(robust)存在于分离、以及由反应混合物的纯化(合适地)、以及形成有效的治疗试剂的化合物。
术语“游离的化合物”在本发明中用于描述未键合状态的化合物。
在整个描述中，其中组合物被描述为具有、包含或包括特定的成分，应该考虑的是组合物还基本上由或者由所述的成分组成。类似地，其中方法或工艺被描述为具有、包含或包括特定的工艺步骤，则该工艺还基本上由或者由所述的处理步骤组成。此外，应该理解的是步骤的次序或者用于实施某些行动的次序是不重要的，只要本发明所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，可以同时实施2个或多个步骤或行动。
术语“小分子”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指其分子量低于大约2000amu、或者低于大约1000amu、以及甚至低于大约500amu的分子。
除非另外指出，否则本发明使用的所有百分率和比例均以重量计。
术语“赘生物”是指作为瘤形成的结果，细胞或组织的任何异常占位。赘生物可以是良性的、潜在恶性的(癌前的)或恶性的(癌症的)。腺瘤为赘生物的实例。
术语“腺瘤”、“结肠腺瘤”和“息肉”在本发明中用于描述结肠的任何癌前赘生物。
如本文所用，术语“结肠”是指涵盖右部结肠(包括盲肠)、横结肠、左部结肠和直肠。
术语“结肠直肠癌”和“结肠癌”在本文中可交换使用，用于指结肠(包括上文定义的直肠)的任何癌症瘤形成。
术语“基因表达”或“蛋白质表达”包括关于在样品中存在的基因转录物或蛋白质的量的任何信息，以及关于基因或蛋白质产生的、或累积的、或降解的速率的信息(例如报告基因数据、得自核径流试验的数据、脉冲追踪数据等)。某种数据可以视为与基因和蛋白质表达有关。例如细胞中的蛋白质水平反映了蛋白质的水平以及转录的水平，并且此类数据意图被包含在短语“基因或蛋白质表达信息”中。此类信息可以以量/细胞、相对于对照基因或蛋白质的量、无单位量度等形式给出；术语“信息”不局限于任何特定的表示手段，并且意图指提供相关信息的任何表示。术语“表达水平”是指基因或蛋白质表达数据所反映的或衍生的定量，无论数据是否涉及基因转录物累积或蛋白质累积或蛋白质合成速率等。
术语“健康的”和“正常的”在本发明中可交换使用，是指缺乏(至少对于检测极限而言)疾病状况的受试对象或特定细胞或组织。
术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)，和核糖核酸(RNA)(如果合适)。该术语还应该理解为包含由核苷酸类似物制得的RNA或DNA的类似物，以及单链(例如正义或反义)和双链多核苷酸(在应用所述的实施方案时)。在一些实施方案中，“核酸”是指抑制核酸。一些类别的抑制核酸化合物包括反义核酸、RNAi构建体和催化核酸构建体。此类别的核酸是本领域公知的。
本发明所述的实施方案涉及调控SCD活性(例如15-PGDH活性)，调控组织前列腺素水平，和/或治疗其中需要调控15-PGDH活性和/或前列腺素水平的基本、紊乱或状况的化合物和方法。
15-PGDH表达或15-PGDH活性的“抑制剂”、“激活剂”和“调控剂”用于指使用用于15-PGDH表达或15-PGDH活性的体外和体内测试中分别鉴定的抑制、激活或调控分子，例如配体、激动剂、拮抗剂和它们的同源物和模拟物。术语“调控剂”包括抑制剂和激活剂。抑制剂为例如抑制15-PGDH表达或者与其结合、从而部分或完全封闭刺激、降低、防止、延迟激活、失活、脱敏或下调节15-PGDH的活性的试剂，例如拮抗剂。激活剂是例如诱导或激活15-PGDH的表达或者与其结合、从而刺激、稳定、增加、开放、激活、促进或增强15-PGDH的活性，使15-PGDH敏感或上调节15-PGDH的活性，例如激动剂。调控剂包括天然形成的和合成的配体，小的化学分子等。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以提供用于升高组织中前列腺素水平的药物方法。已知的前列腺素的活性包括促进头发生长，促进皮肤色素沉着，并促进皮肤变黑或皮肤晒黑的外观。已知的前列腺素的活性还包括减缓肺动脉高压。本发明所述的15-PGDH抑制剂还可以用于增加组织干细胞的数量，其目的在于包括增加对辐射引起的组织损伤的抗性，增加对环境暴露于辐射的抗性，增加干细胞数量以增加骨髓或其他移植类型的适合度(通过体内暴露于本发明所述的15-PGDH抑制剂，从而在移植的组织收获之前增加干细胞的数量；或者通过收获的组织的离体暴露然后移植到受者宿主中，或者通过移植物受者的治疗)。本发明所述的15-PGDH抑制剂还可以用于多种目的，其包括促进肝脏再生，包括肝脏切除后的肝脏再生，毒素感染后的肝脏再生，例如其可以为醋氨酚过量导致的毒素感染。已知前列腺素信号传递还会促进伤口愈合，保护胃免于溃疡，并且促进胃和肠溃疡的治愈。此外，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以在跨越角质形成细胞的培养物的“愈合”抓痕中促进人类角质形成细胞的活性。因此，本发明所述的15-PGDH抑制剂还可以用于愈合其他组织的溃疡，包括但不限于皮肤，并且包括但不限于糖尿病性溃疡。此外，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于治疗勃起功能障碍。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以使用多种测试鉴定，其中将假设的调控剂化合物施加于表达15-PGDH的细胞上，然后测定对15-PGDH活性的功能作用。将包含使用潜在激活剂、抑制剂或调控剂处理的15-PGDH的样品或测试与未使用抑制剂、激活剂或调控剂处理的对照样品比较，从而检测作用的程度。对照样品(未使用调控剂处理)指定为100％的相对15-PGDH活性值。当15-PGDH相对于对照的活性值为大约80％，可任选地50％,25％,10％,5％或1％时，取得15-PGDH的抑制。
作为SCD(例如15-PGDH)的调控剂进行检验的试剂可以是任何小的化学分子或化合物。通常，检验化合物为小的化学分子、天然产物或肽。设计测试，从而通过自动化的测试步骤，并将得自任何方便来源的化合物提供给测试(其通常平行运行，例如在机器测试中，在微量滴定板上的微量滴定形式)来筛选大的化学文库。调控剂还包括设计用于增加15-PGDH mRNA水平或者由mRNA的翻译水平的试剂。
在一些实施方案中，SCD的调控剂可以为SCD抑制剂，其可以以有效抑制短链脱氢酶活性的量给予受试对象的组织或血液。SCD抑制剂可以为15-PGDH抑制剂，其可以以有效增加组织或血液中前列腺素水平的量给予受试对象的组织或血液。15-PGDH抑制剂可以包括具有式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R6和R7均可以独立地为以下的一种：
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27a，R27b，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R69，R70，R71，R72，R73,R74,R76,R77和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；
如果R6为H,非取代的噻吩或非取代的噻唑并且R1为丁基，则R7不为氢；如果R6为H,非取代的苯基,噻吩或噻唑并且R1为苄基或(CH2)n5(CH3)(n5＝0-5)，则R7不为非取代的苯基。
在一些实施方案中，X6可以为N或CH。X6可以为包含5-6环原子的取代的或非取代的杂环基。例如R6可以为取代的或非取代的噻吩,噻唑,恶唑,咪唑,吡啶或苯基。R7可以选自H,取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的环烷基,取代的或非取代的杂环基、烷基或羧基，包括羧酸(-CO2H),羧酸酯(-CO2烷基)和氨甲酰[-CON(H)(烷基)或-CO2N(烷基)2]。
在其他的实施方案中，其中R6为取代的或非取代的噻吩,噻唑,恶唑,咪唑,吡啶或苯基，R7不为：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有式(II)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
X7为N或C；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R7均可以独立地为以下的一种：
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27a，R27b，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，R53，R54，R55，R56，R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65，R66，R67，R68，R69，R70，R71，R72，R73,R74,R76,R77,Rc和Rd均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；
如果R1为丁基，则R7不为氢；如果R1为(CH2)n5(CH3)(n5＝0-5)，则R7不为非取代的苯基。
在一些实施方案中，R7不为：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有式(III)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
X7为N或C；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R7均可以独立地为以下的一种：
R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27a，R27b，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37，R38，R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R71，R72，R73，R74,R76,R77,Rc和Rd均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；其中R7不为：
具有式(I)、(II)或(III)所示的15-PGDH抑制剂的实例可以包括以下化合物及其药物可接受的盐：
具有式(I)、(II)或(III)所示的15-PGDH抑制剂的其他实例可以包括以下化合物及其药物可接受的盐：
在一些实施方案中，具有式(I)、(II)或(III)所示的15-PGDH抑制剂不是具有下式的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，R8-R76的至少一者可以独立地为改善水溶性的基团，例如磷酸酯(-OPO3H2),与磷酸酯(-OPO3H2)连接的苯环，被一个或甲氧基乙氧基基团取代的苯环，吗啉，或者被此类基团取代的芳基或杂芳基环。
在某些实施方案中，可以选择具有式(V)和(V1)的15-PGDH抑制剂，其可以：ia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，使得荧光素酶的产量水平高于70(使用一定的规模，在该规模上，值100表示报告生产水平超过基线的2倍)；iia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，使得荧光素酶的产量水平超过75；iiia)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，使得荧光素酶的产量水平超过70；以及iva)在7.5μM浓度下，不能激活表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到超过20的水平；以及va)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以：ib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；iib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；iiib)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；ivb)在7.5μM浓度下，不能刺激表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系，达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及vb)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下，在IC50低于1μM下，或者优选地在IC50低于250nM下，或者更优选地在IC50低于50nM下，或者更优选地在IC50低于10nM下，或者更优选地在IC50低于5nM下，15-PGDH抑制剂可以抑制重组15-PGDH的酶活性。
在其他的实施方案中，在使用合适的试剂(例如IL1-β)刺激A459细胞后，15-PGDH抑制剂可以增加PGE-2的细胞水平。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗疾病，该疾病与15-PGDH和/或降低的前列腺素水平有关，和/或其中需要增加受试对象中前列腺素的水平。例如如上文所述，已知前列腺素在头发生长中起到重要的作用。具体而言，已经显示多种类型(A2,F2a,E2)的前列腺素在毛囊或它们相邻的皮肤环境中的内部储存在保持和增加头发密度中是必要的(Colombe L et.al,2007,Exp.Dermatol,16(9),762-9)。已经报告与前列腺素降解有关的15-PGDH存在于毛囊真皮乳头中，使前列腺素(具体为PGF2a和PGE2)失活，从而导致头皮损伤和脱发(Michelet J F et.al.,2008,Exp.Dermatol,17(10),821-8)。因此，本发明所述的化合物(其具有针对降解前列腺素的15-PGDH的阻抑或抑制活性)可以改善头皮损伤，防止脱发并促进头发生长，而且可以用于预防脱发和促进头发生长的药物组合物中。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH可以用于促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附属物的色素沉着的药物组合物中，和/或作为预防和/或限制皮肤和/或皮肤附属物的褪色和/或变白的试剂，特别是用于预防和/或限制灰发症的试剂。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂施加于受试对象的皮肤上，例如在局部应用中，从而促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或头发生长，抑制掉发，和/或治疗皮肤损伤或炎症，例如由物理或化学刺激物和/或UV暴露导致的皮肤损伤。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗心血管病和/或血管功能不全疾病，例如Raynaud病,Buerger病,糖尿病神经病变和肺动脉高压。已知前列腺素(包括在肌体中产生的前列腺素同源物)会保持血管壁合适的作用，特别是有助于用于血液流动的血管舒张，防止血小板凝结并调控血管壁周围平滑肌的增殖(Yan.Chenget.al.,2006,J.Clin.,Invest)。前列腺素产生的抑制及其活性的损失导致血管壁内皮的退化，血小板凝结，以及平滑肌中细胞机制的功能障碍。其中，血管中前列腺素的产生显示在高血压患者中减少，包括肺动脉高压。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗口腔、肠和/或胃肠道损伤或疾病或炎性肠病的药物组合物，例如口腔溃疡,龈疾病,胃炎,结肠炎,溃疡性结肠炎和胃溃疡。代表胃肠道疾病的胃炎或胃溃疡定义为其中胃肠道粘膜被胃酸消化而形成溃疡的状况。在通常由粘膜、粘膜下层、肌肉层和绒毛膜组成的胃壁中，胃溃疡甚至损害粘膜下层和肌肉层，而胃炎仅损害粘膜。尽管胃炎和胃溃疡的发病率相对较高，但是其原因尚未弄清。直至今日，已知它们是由侵入性因素和防御性因素之间的失衡导致的，换言之，侵入性因素的增加(例如胃酸或胃蛋白酶分泌增加)，或者防御性因素的降低(例如胃粘膜的结构或形态学缺陷)，粘膜和重碳酸盐离子分泌的降低，前列腺素产生的降低等。
目前可用的胃炎和胃溃疡的治疗试剂包括用于强化防御性因素的多种药品，例如解酸剂(其不会影响胃酸分泌，但可以中和已经产生的胃酸)，胃酸分泌的抑制剂，前列腺素分泌的促进剂和胃壁的涂层试剂(coating agent)。特别地，已知前列腺素在保持用于保护和防御胃粘膜的机制中是重要的(Wallace J L.,2008,Physiol Rev.,88(4),1547-65,S.J.Konturek et al.,2005,Journal of Physiology and Pharmacology,56(5))。鉴于此，由于本发明所述的15-PGDH抑制剂显示针对15-PGDH(其降解保护胃粘膜的前列腺素)的阻抑或抑制活性，所以它们可以有效地用于预防或治疗胃肠道疾病，尤其是胃炎和胃溃疡。
此外，还预计15-PGDH抑制剂可以保护免于其他形式的肠损伤，包括由辐射导致的毒性，由化疗导致的毒性和化疗引起的粘膜炎。
在肾脏中，前列腺素调控肾脏的血液流动，并且可以通过肾血管和血管作用起到调节尿形成的作用。在临床研究中，PGE1已经用于改善慢性肾病患者的肌酐清除率，从而防止肾移植患者的移植物排斥和环孢霉素的毒性，由此降低糖尿病性肾病患者中尿白蛋白排泄率和N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶水平(参见Porter,Am.,1989,J.Cardiol.,64:22E-26E)。此外，美国专利No.5,807,895公开了通过静脉内给予前列腺素(例如PGE1,PGE2和PGI2)来预防肾功能不全的方法。此外，已经报告前列腺素在肾脏中起到血管舒张剂的作用，因此抑制肾脏中前列腺素的产生导致肾功能不全(Hao.C M,2008,Annu Rev Physiol,70,357.about.77)。
因此，本发明所述的15-PGDH抑制剂(其具有针对降解前列腺素的15-PGDH的足以或抑制活性)可以有效地预防或治疗与肾功能不全有关的肾病。
如本文所用，术语“肾功能不全”包括以下表现：低于正常的肌酐清除率，低于正常的游离水清除率，高于正常的血尿、氮、钾和/或肌酐水平，升高的肾脏酶活性(例如γ-谷氨酰合成酶,丙氨酸磷脂酶,N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶或β-w-微球蛋白)，以及升高超过正常的蛋白尿水平。
前列腺素(包括PGE1,PGE2和PGF2a)还显示会刺激骨骼再吸收和骨骼形成，从而增加骨骼的体积和强度(H.Kawaguchi et.al.,Clinical Orthop.Rel.Res.,313,1995；J.Keller et al.,Eur.Jr.Exp.Musculoskeletal Res.,1,1992,8692)。考虑到15-PGDH会如上文所述的那样抑制前列腺素的活性，15-PGDH活性的抑制可以促进15-PGDH抑制的骨骼再吸收和骨骼形成。因此，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以通过抑制15-PGDH活性而促进骨骼再吸收和骨骼形成。15-PGDH抑制剂还可以用于增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的预后，或者促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以有效地治疗表达15-PGDH的癌症。15-PGDH的抑制可以抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖和转移。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以有效地用于伤口愈合。在多种前列腺素中，已知PGE2起到用于伤口愈合的介质的作用。因此，当皮肤受到伤口或烧伤损伤时，抑制15-PGDH活性可以通过PGE2产生治疗伤口或烧伤的作用。
此外，如上文所述，增加的前列腺素水平已经显示通过Wnt信号传递途径，通过增加的β-链蛋白介导的转录活性刺激信号传递。已知Wnt信号传递是组织干细胞使用的重要途径。因此，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于增加组织干细胞的数量，其目的在于包括促进组织再生或器官(包括肝脏、结肠和骨髓)修复。此外，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于促进组织再生或其他器官的修复，包括但不限于脑,眼睛,眼角膜,视网膜,肺,心脏,胃,小肠,胰腺,胰腺的β细胞,肾脏,骨骼,软骨,周围神经。
导致或与组织损伤有关并需要组织修复、并且由此适用于使用本发明所述的方法进行治疗或缓解的综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况包括但不限于急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病(I型和II型),糖尿病,糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,冻疮,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性脑缺血发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征和组织或器官的伤口。
导致或与组织损伤有关并需要组织修复(适用于使用本发明所述的方法进行治疗或缓解的)的遗传紊乱、综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况的其他示意性实例包括手术、化疗、放疗或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。
在多个实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血,心肌缺血,肢体缺血(CLI),心肌缺血(特别是慢性心肌缺血),缺血性心肌病,脑血管缺血,肾缺血,肺缺血,肠道缺血等。
在一些实施方案中，缺血与以下的至少一种有关：急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病(I型和II型),糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性缺血性发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征和组织或器官的伤口。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象的造血干细胞(例如外周血造血干细胞或脐血干细胞)的制备物，从而作为供者移植物增加干细胞制备物的适合度，或者降低移植所需的脐带血的单位数量。
造血干细胞是产生有机体所有类型的血细胞的多能干细胞，包括骨髓系(例如单核细胞,巨噬细胞,嗜中性粒细胞,嗜碱细胞,嗜酸粒细胞,红细胞,巨核细胞/血小板,树突细胞)和淋巴系(例如T细胞,B细胞,NK细胞)，以及本领域已知的那些(参见R.,等人的美国专利No.5,635,387；McGlave等人的美国专利No.5,460,964；Simmons,P.,等人的美国专利No.5,677,136；Tsukamoto等人的美国专利No.5,750,397；Schwartz等人的美国专利5,759,793；DiGuisto等人的美国专利No.5,681,599；Tsukamoto等人的美国专利No.5,716,827)。造血干细胞(HSC)产生定向的造血祖细胞(HPC)，其能够生成跨越有机体终生的完整的成熟血细胞库。
造血干细胞和造血祖细胞在本发明中通常描述为造血干细胞，除非另作说明，并且可以指通过存在的抗原标志物CD34(CD34+)鉴定的细胞或群体。在一些实施方案中，可以通过抗原标志物CD34的存在和系(lin)标志物的缺乏来鉴定造血干细胞，因此表征为CD34+/lin-细胞。
在本发明所述的方法中使用的造血干细胞可以得自造血干细胞和祖细胞的任何合适的来源，并且可以作为造血干细胞的高度纯化的群体或组合物提供，其中所述的组合物包含大约0.01％至大约100％造血干细胞。例如造血干细胞可以在组合物中提供，例如未分级的骨髓(其中造血干细胞包含骨髓细胞群体的不到大约1％),脐带血,胎盘血,胎盘,胎血,胎肝,胎脾,Wharton`s jelly或动员的外周血。
合适的造血干细胞来源可以分离自或得自包含造血起源的细胞的肌体器官。分离的细胞可以包括由它们的原始环境移除的细胞。例如如果细胞与其一些或所有的天然状态下通常伴随该细胞的成分分开，则该细胞被分离。例如如本文所用，“分离的细胞群体”、“分离的细胞来源”或“分离的造血干细胞”等是指一种或多种细胞与其天然细胞环境以及与其相关的其他组织或器官成分(即，并非显著地与体内物质有关)的体外或离体分离。
造血干细胞可以得自或分离自成人的骨髓，其包括股骨,臀部,肋骨,胸骨和其他骨骼。使用针和注射器，包含造血干细胞的骨髓穿刺可以直接得自或分离自臀部。造血干细胞的其他来源包括脐带血,胎盘血,动员的外周血,Wharton`s jelly,胎盘,胎血,胎肝或胎脾。在具体的实施方案中，收获足够定量的造血干细胞用于治疗用途需要动员供者的干细胞和祖细胞。
“造血干细胞动员”是指在干细胞移植前，干细胞由骨髓释放至外周血循环中，用于白细胞除去。通过增加由供者收获的干细胞的数量，可以显著地改善可用于治疗用途的干细胞的数量。造血生长因子，例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或化疗试剂通常用于刺激动员。市售的干细胞动员药品是存在的，并且可以与G-CSF结合用于动员足够定量的用于移植到受试对象中的造血干细胞和祖细胞。例如可以将G-CSF和Mozobil(GenzymeCorporation)给予供者，从而收获用于移植的足够数量的造血细胞。动员造血干细胞的其他方法对于具有本领域技术的任意人员而言都是显而易见的。
在一些实施方案中，造血干细胞和祖细胞(HSPC)得自脐带血。可以根据本领域已知的技术，收获脐带血(例如参见美国专利No.7,147,626和7,131,958，这些文献的此类方法以引用方式并入本文)。
在一个实施方案中，HSPC可以得自多能干细胞来源，例如诱导的多能干细胞(iPSC)和胚胎干细胞(ESC)。如本文所用，术语“诱导的多能干细胞”或“iPSC”是指经过重新编程(reprogram)形成多能状态的非多能细胞。一旦受试对象的细胞经过重新编程形成多能状态，则该细胞可以编程形成所需的细胞类型，例如造血细胞或祖细胞。如本文所用，术语“重新编程”是指使增加细胞的潜能而达到较低的分化状态的方法。如本文所用，术语“编程”是指降低细胞的潜能或使细胞分化而达到更高的分化状态的方法。
在一些实施方案中，可以在离体条件下将造血干细胞给予或者与一种或多种本发明所述的15-PGDH抑制剂接触，从而提供治疗组合物。在一个实施方案中，治疗组合物可以包含在离体条件下使用一种或多种15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞群体。在某些实施方案中，包含增强的HSPC的治疗组合物为全骨髓、脐带血或动员的外周血。
在具体的实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体为大约95％至大约100％造血干细胞。本发明部分考虑了使用高度纯化的造血干细胞的治疗组合物(例如包含细胞群体的组合物，其中所述的细胞包含大约95％造血干细胞)可以改善干细胞治疗的效率。目前实践的移植方法通常使用未分级的细胞混合物，其中造血干细胞占总细胞群体的不到1％。
在一些实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体包含不到大约0.1％,0.5％,1％,2％,5％,10％,15％,20％,25％或30％造血干细胞。在一些实施方案中，细胞群体包含不到大约0.1％,0.5％,1％,2％,5％,10％,15％,20％,25％或30％造血干细胞。在其他的实施方案中，细胞群体为大约0.1％至大约1％,大约1％至大约3％,大约3％至大约5％,大约10％-15％,大约15％-20％,大约20％-25％,大约25％-30％,大约30％-35％,大约35％-40％,大约40％-45％,大约45％-50％,大约60％-70％,大约70％-80％,大约80％-90％,大约90％-95％,或者大约95％至大约100％造血干细胞。
本发明的治疗组合物中的造血干细胞相对于待给予该治疗组合物的受试对象而言可以是自体同源的/自体移植的(自己的)或非自体同源的(“非自己的”，例如异源的、同系的或异种的)。如本文所用，“自体同源”是指得自同一受试对象的细胞。如本文所用，“异源的”是指相比之下在遗传上不同于所述的细胞的相同物种的细胞。如本文所用，“同系的”是指相比之下在遗传上与所述的细胞一致的不同受试对象的细胞。如本文所用，“异种的”是指相比之下与所述的细胞不同物种的细胞。
用于本发明的方法中的造血干细胞可以是耗竭的成熟的造血细胞，例如T细胞,B细胞,NK细胞,树突细胞,单核细胞,粒细胞,类红细胞,以及得自骨髓穿刺、脐带血或动员外周血的它们的定向前体(动员的白细胞除去产物)。成熟的系定向细胞通过免疫耗竭而清除，例如通过使用抗体标记固体基底，其中所述的抗体与一组所谓的“系”抗原结合：CD2,CD3,CD11b,CD14,CD15,CD16,CD79,CD56,CD123和CD235a。可以实施随后的步骤从而进一步纯化细胞群体，其中使用与CD34+抗原结合的抗体标记的基底用于分离初级造血干细胞。试剂盒是市售可得的，用于纯化多种细胞来源的干细胞和祖细胞，并且在具体的实施方案中，这些试剂盒适用于本发明所述的方法。
在一个实施方案中，在治疗组合物中造血干细胞的量为至少0.1x 105细胞,至少0.5x 105细胞,至少1x 105细胞,至少5x 105细胞,至少10x 105细胞,至少0.5x 106细胞,至少0.75x 106细胞,至少1x 106细胞,至少1.25x 106细胞,至少1.5x 106细胞,至少1.75x 106细胞,至少2x 106细胞,至少2.5x 106细胞,至少3x 106细胞,至少4x 106细胞,至少5x 106细胞,至少10x 106细胞,至少15x 106细胞,至少20x 106细胞,至少25x 106细胞或至少30x 106细胞。
在一个实施方案中，在治疗组合物中造血干细胞的量为部分或单一脐带血(single cord of blood)中HSPC的量，或者为0.1x 105细胞/kg体重,至少0.5x 105细胞/kg体重,至少1x 105细胞/kg体重,至少5x105细胞/kg体重,至少10x 105细胞/kg体重,至少0.5x 106细胞/kg体重,至少0.75x 106细胞/kg体重,至少1x 106细胞/kg体重,至少1.25x106细胞/kg体重,至少1.5x 106细胞/kg体重,至少1.75x 106细胞/kg体重,至少2x 106细胞/kg体重,至少2.5x 106细胞/kg体重,至少3x 106细胞/kg体重,至少4x 106细胞/kg体重,至少5x 106细胞/kg体重,至少10x 106细胞/kg体重,至少15x 106细胞/kg体重,至少20x106细胞/kg体重,至少25x 106细胞/kg体重或至少30x 106细胞/kg体重。
给予一种或多种15-PGDH抑制剂的造血干细胞制备物和/或包含造血干细胞和一种或多种15-PGDH抑制剂的治疗组合物可以用于改善造血干细胞移植，并治疗缺血或缺血损伤的组织，而且降低对缺血组织的进一步损伤和/或通过细胞募集修复对缺血组织的损伤，改善缺血组织中的血管形成，改善缺血位点的组织再生，减少缺血组织坏疽或凋亡，和/或增加缺血位点的细胞存活。在具体的实施方案中，15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物可以用于需要造血重建的受试对象，例如发生或计划发生骨髓抑制治疗的受试对象。
可以使用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物的受试对象可以包括患有或者已经被诊断多种类型的白血病,贫血症,淋巴瘤,骨髓瘤,免疫缺陷紊乱和实体肿瘤的受试对象。受试对象还包括干细胞移植或骨髓移植的候选人的人类，例如在恶性疾病治疗的过程中或者基于治疗的一部分。受试对象还可以包括捐赠用于异源移植的干细胞或骨髓的个体或动物。在某些实施方案中，受试对象可以发生骨髓抑制放疗或化疗，或者可以经历导致骨髓抑制的急性辐射或化学损伤。在某些实施方案中，受试对象可以经历放疗或化疗，例如在多种癌症的治疗过程中。典型的受试对象包括展现异常量(比“正常”或“健康”受试对象更低或更高的量)的一种或多种生理学活性(可以通过试剂、干细胞或骨髓移植调控)的动物。
可以使用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物的受试对象还可以包括经历用于癌症的化疗或放疗的受试对象，以及遭受(例如受到折磨)非恶性血液紊乱、特别是免疫缺陷症(例如SCID,Fanconi贫血症,重型再生障碍性贫血,先天性血红蛋白病,或代谢贮积病,例如Hurler病,Hunter病,甘露糖苷贮积症等)；或者癌症，特别是恶性血液病，例如急性白血病,慢性白血病(骨髓的或淋巴的),淋巴瘤(Hodgkin或非Hodgkin),多发性骨髓瘤,骨髓增生异常综合征,或非血液系统癌症，例如实体肿瘤(包括乳腺癌,卵巢癌,脑癌,前列腺癌,肺癌,结肠癌,皮肤癌,肝癌或胰腺癌)。
受试对象还可以包括遭受再生障碍性贫血,免疫紊乱(严重联合免疫缺陷综合征或狼疮),脊髓发育不良,珠蛋白生成障碍性贫血,镰形细胞贫血症或Wiskott-Aldrich综合征的受试对象。在一些实施方案中，受试对象遭受紊乱，其为另一种初步治疗的不理想的副作用或并发症，例如放疗、化疗或骨髓抑制药品的治疗，例如齐多夫定,氯霉素或更昔洛韦。此类紊乱包括嗜中性白血球减少症,贫血症,血小板减少症和免疫功能紊乱。其他的受试对象可以具有由感染(其导致骨髓干细胞或祖细胞的损伤)引起的紊乱(例如病毒感染、细菌感染或真菌感染)。
此外，遭受以下状况的受试对象还可以受益于使用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物的治疗：淋巴细胞减少症,淋巴瘘,淋巴淤滞,红细胞减少,红细胞退行性紊乱,幼红细胞减少症,骨髓病性贫血；红细胞破碎,珠蛋白生成障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,血小板减少症,弥散性血管内凝血(DIC),免疫(自体免疫)血小板减少性紫癜(ITP),HIV引起的ITP,脊髓发育不良；thrombocytotic disease,血小板增多症,先天性嗜中性白血球减少症(例如Kostmann综合征和Schwachman-Diamond综合征),肿瘤相关的嗜中性白血球减少症,儿童和成人循环中性粒细胞减少症；post-infective neutropaenia；骨髓增生异常综合征；neutropaenia相关的化疗和放疗；慢性肉芽肿性疾病；黏多糖贮积病；Diamond Blackfan贫血症；镰刀形红细胞贫血症；或β地中海贫血。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物可以用于治疗缺血组织或者治疗或减缓组织缺血相关的一种或多种症状的细胞基疗法，包括但不限于受损的或损失的器官功能(包括但不限于脑、肾脏或者心脏功能的损伤或损失),抽筋,跛行,麻木,刺痛感,衰弱,疼痛,减弱的伤口愈合,炎症,皮肤变色和坏疽。
在一个实施方案中，受试对象展现出缺血组织或由缺血损伤的组织的至少一种症状。在具体的实施方案中，受试对象为患有或者处于患有缺血组织或由缺血损伤的组织的风险之下的人类，例如患有糖尿病,周围性血管疾病,血栓闭塞性脉管炎,脉管炎,心血管病,冠心病,心力衰竭,脑血管疾病,心血管病或脑血管疾病的受试对象。
遗传紊乱、综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况(导致或者与受试对象的缺血或缺血风险增加，或者导致受试对象展现出缺血的一种或多种症状，并由此适用于使用本发明所述的方法治疗或减缓)的示意性实例包括但不限于急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病(I型和II型),糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,冻疮,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性脑缺血发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征和组织或器官的伤口。
遗传紊乱、综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况(导致或者与受试对象的缺血或缺血风险增加，或者导致受试对象展现出适用于使用本发明所述的方法治疗或减缓的缺血的一种或多种症状)的其他示意性实例包括由手术、化疗、放疗，或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。
在多个实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血,心肌缺血,肢体缺血(CLI),心肌缺血(特别是慢性心肌缺血),缺血性心肌病,脑血管缺血,肾缺血,肺缺血,肠道缺血等。
在多个实施方案中，本发明考虑了本发明公开的治疗细胞组合物可以用于治疗缺血组织，其中理想的是增加对组织的血液流动、氧气供应、葡萄糖供应或营养物的供应。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予组织干细胞(例如神经干细胞、间叶细胞干细胞或可以产生其他组织的干细胞)的制备物和/或多能干细胞的制备物。
在一个实施方案中，组织干细胞可以得自多能干细胞来源，例如诱导的多能干细胞(iPSC)和胚胎干细胞(ESC)。如本文所用，术语“诱导的多能干细胞”或“iPSC”是指是指经过重新编程形成多能状态的非多能细胞。一旦受试对象的细胞经过重新编程形成多能状态，则该细胞可以编程形成所需的细胞类型，例如造血细胞或祖细胞。如本文所用，术语“重新编程”是指使增加细胞的潜能而达到较低的分化状态的方法。如本文所用，术语“编程”是指降低细胞的潜能或使细胞分化而达到更高的分化状态的方法。
在一些实施方案中，可以给予组织干细胞和/或多能干细胞或者在离体条件下与一种或多种本发明所述的15-PGDH抑制剂接触，从而提供治疗组合物。在一个实施方案中，治疗组合物可以包含在离体条件下使用一种或多种15-PGDH抑制剂处理的组织干细胞群体。
在具体的实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体为大约95％至大约100％组织干细胞。本发明部分考虑了使用高度分化的组织干细胞的治疗组合物(例如包含细胞群体的组合物，其中所述的细胞包含大约95％组织干细胞)可以改善干细胞治疗的效率。
在一些实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体包含低于大约0.1％,0.5％,1％,2％,5％,10％,15％,20％,25％或30％组织干细胞。在一些实施方案中，细胞群体包含低于大约0.1％,0.5％,1％,2％,5％,10％,15％,20％,25％或30％组织干细胞。在其他的实施方案中，细胞群体为大约0.1％至大约1％,大约1％至大约3％,大约3％至大约5％,大约10％-15％,大约15％-20％,大约20％-25％,大约25％-30％,大约30％-35％,大约35％-40％,大约40％-45％,大约45％-50％,大约60％-70％,大约70％-80％,大约80％-90％,大约90％-95％,或大约95％至大约100％组织干细胞。
本发明的治疗组合物中的组织干细胞相对于待给予该治疗组合物的受试对象而言可以是自体同源的/自体移植的(自己的)或非自体同源的(“非自己的”，例如异源的、同系的或异种的)。如本文所用，“自体同源”是指得自同一受试对象的细胞。如本文所用，“异源的”是指相比之下在遗传上不同于所述的细胞的相同物种的细胞。如本文所用，“同系的”是指相比之下在遗传上与所述的细胞一致的不同受试对象的细胞。如本文所用，“异种的”是指相比之下与所述的细胞不同物种的细胞。
给予一种或多种15-PGDH抑制剂的组织干细胞制备物和/或包含组织干细胞和一种或多种15-PGDH抑制剂的治疗组合物可以用于改善组织干细胞移植，并治疗受损的组织，而且降低对组织的进一步组织损伤和/或通过干细胞募集增强对受损组织的修复，和/或增加组织损伤位点的细胞存活。
综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况(导致或者与组织损伤有关，并需要组织修复，由此适用于使用本发明所述的方法治疗或减缓)包括但不限于急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病s(I型和II型),糖尿病,糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,冻疮,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性脑缺血发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征和组织或器官的伤口。
遗传紊乱、综合状况、外伤、慢性状况、医学干预或其他状况(导致或者与组织损伤有关，并需要适用于使用本发明所述的方法治疗或减缓的组织修复)的其他示意性实例包括手术、化疗、放疗，或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。
在多个实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血,心肌缺血,肢体缺血(CLI),心肌缺血(特别是慢性心肌缺血),缺血性心肌病,脑血管缺血,肾缺血,肺缺血,肠道缺血等。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予骨髓移植物供者或造血干细胞供者，从而增加供者骨髓移植物或供者造血干细胞移植物的适合度。
在其他的实施方案中，还可以将15-PGDH抑制剂作为供者移植物给予受试对象的骨髓，从而增加受试对象的干细胞，或者增加骨髓的适合度。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而减轻骨髓移植物排斥，增强骨髓移植物植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，和/或减少移植到受试对象中所需的脐带血的单位数量。所述的给予可以在例如使用放疗、化疗或免疫抑制治疗对受试对象或受试对象的骨髓进行治疗后。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予骨髓移植、造血干细胞移植、脐血干细胞移植的受者，从而减少其他治疗或生长因子的给予。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加在骨髓移植、脐带血移植、造血干细胞移植、传统化疗、放疗、嗜中性白血球减少症个体(由以下疾病导致，包括但不限于再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,其他骨髓病引起的嗜中性白血球减少症,药物引起的白细胞减少,免疫嗜中性白血球减少症,恶性中性白细胞减少症)以及病毒感染(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)后嗜中性粒细胞的恢复。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加在骨髓移植、脐带血移植、造血干细胞移植、传统化疗、放疗、嗜中性白血球减少症个体(由以下疾病导致，包括但不限于再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,其他骨髓病引起的血小板减少症,药物引起的血小板减少症,免疫血小板减少症,特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少症)以及病毒感染(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)后血小板的恢复。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加在骨髓移植、脐带血移植、造血干细胞移植、传统化疗、放疗、贫血症个体(由以下疾病导致，包括但不限于再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,其他骨髓病引起的贫血症,药物引起的贫血症,免疫介导的贫血症,慢性病贫血症,特发性贫血症)以及病毒感染(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)后血红蛋白的恢复。
在一些实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加在骨髓移植、脐带血移植、造血干细胞移植、传统化疗、放疗、其他骨髓疾病个体/病毒感染后血细胞减少个体和血细胞减少个体中骨髓干细胞的数量。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，从而增加给予血细胞减少个体的细胞因子的应答，其中所述的血细胞减少包括但不限于嗜中性白血球减少症,血小板减少症,淋巴细胞减少症和贫血症。其应答可以通过SW033291增强的细胞因子包括但不限于G-CSF,GM-CSF,EPO,IL-3,IL-6,TPO,SCF和TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂)。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予受试对象，或受试对象的组织移植物，从而减轻移植物排斥，增强移植物植入，增强受试对象或受试对象的骨髓在放疗、化疗或免疫抑制治疗后移植物的植入，赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制治疗的毒性作用的抗性，降低感染，和/或降低辐射导致的肺毒性。
在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂给予组织干细胞移植的受者，包括但不限于造血干细胞、神经干细胞、间叶干细胞、用于其他组织的干细胞，从而在移植后加速组织再生和修复。
在一些实施方案中，为了增加嗜中性粒细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF结合。
在其他的实施方案中，为了增加嗜中性粒细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子结合。
在其他的实施方案中，为了增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF结合。
在其他的实施方案中，为了增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子结合。
在一些实施方案中，为了增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与第二试剂(包括普乐沙福)结合。
在一些实施方案中，为了增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF结合。
在一些实施方案中，为了增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子结合。
在一些实施方案中，为了增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞，15-PGDH抑制剂的给予可以与第二试剂(包括普乐沙福)结合。
在其他的实施方案中，为了增加血液或骨髓中造血干细胞的数量，15-PGDH抑制剂的给予可以与G-CSF结合。
在其他的实施方案中，为了增加血液或骨髓中造血干细胞的数量，15-PGDH抑制剂的给予可以与造血细胞因子结合。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗和/或预防纤维症和多种纤维化疾病、紊乱或状况，并且减少纤维化症状，例如胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润。
在一些实施方案中，预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂，使得纤维化疾病、紊乱或状况、或者其他相关的疾病、紊乱或状况的至少一个症状或特征在强度、严重性或频率方面降低，或者具有延迟的发作。
如本发明所用，术语“纤维化”疾病、紊乱或状况包括全部或部分表征为纤维物质的过量产生(包括细胞外基质中纤维化物质的过量产生)、或者正常组织元素被异常的非功能的和/或过量累积的基质相关成分替代的疾病、紊乱或状况。纤维化疾病、紊乱或状况可以包括急性和慢性的临床或亚临床表现，其中纤维发生相关的生物学或病理学是明显的。
纤维化疾病、紊乱和状况的实例包括系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病(包括硬斑病,泛发性硬斑病或线状硬皮病),硬皮病的移植物抗宿主病,肾纤维症(包括肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病),心脏纤维症(例如心肌纤维症),肺纤维症(例如肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性肺病和化疗/放疗诱导的肺纤维症),口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,一般的纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代),腹膜后纤维症,肝纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症(骨髓纤维症),药物诱发的麦角中毒,Li-Fraumeni综合征中的成胶质细胞瘤,自发性成胶质细胞瘤,骨髓性白血病,急性骨髓性白血病,骨髓增生异常综合征,骨髓增生性综合征,妇科肿瘤,Kaposi肉瘤,Hansen病,胶原性结肠炎,急性纤维症,特定器官纤维症等。
示意性的器官特异性纤维化紊乱包括但不限于肺纤维症,肺动脉高压,囊性纤维症,哮喘,肺慢性阻塞性疾病,肝纤维症,肾纤维症,NASH等。许多纤维化疾病、紊乱或状况在受影响的组织中具有紊乱的和/或过多的细胞外基质沉积。纤维症可以与炎症有关，作为潜在的疾病症状发生，和/或由手术过程或伤口愈合过程导致。未检查的纤维症可以导致潜在的器官或组织结构体系的破坏，通常称为瘢痕。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肺纤维症。肺纤维症可以选自肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,hypersensitivity pneumonitides,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
肺纤维症表征为肺组织的进程性瘢痕，伴有纤维细胞增生、细胞外基质蛋白质的过量累积和异常肺泡结构。增厚的和僵硬的组织难以使肺正常的工作，导致呼吸问题，例如呼吸浅短，并且最终可以致命。肺纤维症可以由急性肺损伤、病毒感染、暴露于毒素、辐射、慢性疾病、药物导致，或者可以是特发性的(即，未发现的潜在的原因)。
特发性肺纤维症的经典发现显示肺的弥漫周边的瘢痕，并且在肺表面的外衬相邻处(通常在肺的基底处)具有小泡(称为肺大泡)。特发性肺纤维症通常具有缓慢的且不间断的进展。早期，患者通常抱怨不明原因的干咳。接着，开始呼吸浅短(呼吸困难)并且经过一段时间，由于越来越低的活性而引发恶化。最终，呼吸浅短变成残疾、限制所有的活性、甚至在座位时仍然发生。在更罕见的情况下，纤维症可以快速进展，并且在疾病发作的几周至几个月内发生呼吸困难和残疾。这种形式的肺纤维症称为Hamman-Rich综合征。
肺动脉高压标记为肺血管血压升高，包括肺动脉、肺静脉和/或肺毛细血管。异常的高压拉紧了心脏的右心室，导致其扩张。经过一段时间，右心室可以变弱并失去其泵送足够的血液至肺的能力，导致心脏衰竭的发展。其他医学状况的发展可以导致肺动脉高压，例如慢性肝病和慢性间质性肝炎；风湿病紊乱，例如硬皮病或系统性红斑狼疮(狼疮)；肺状况，包括肿瘤、肺气肿、肺慢性阻塞性疾病(COPD)和肺纤维症。肺纤维症可以导致肺血管变窄，导致肺动脉高压。
肺慢性阻塞性疾病(COPD)是一种普通的肺病，其通常与慢性支气管炎或肺气肿有关。症状通常可以包括咳嗽、粘液形成、疲劳、喘鸣和呼吸道感染。
慢性支气管炎和肺气肿是其中气道变窄的肺病。这导致空气流入和流出肺受到限制，导致呼吸浅短(呼吸困难)。在临床实践中，COPD定义为在肺功能测试中特征性的低气流。
肺损伤和大气道炎症导致慢性支气管炎。在肺的气道中，慢性支气管炎的标志是气道杯状细胞和粘液腺的数量增加(增生)和尺寸增大(肥大)。结果，气道中比平时更粘，造成气道变窄并导致咳嗽和痰。在显微镜下，气道壁被炎性细胞浸润。炎症后发生瘢痕形成和重塑，其增厚了气道壁还导致气道变窄。随着慢性支气管炎的进展，具有鳞状上皮化生(气道内侧衬里的组织中发生异常变化)和纤维症(气道壁进一步增厚并形成瘢痕)。这些变化的结果是气流受限和难以呼吸。
哮喘是表征为气道炎症和收缩的慢性肺病。哮喘导致喘鸣、胸闷、呼吸浅短和咳嗽的复发时期。肿胀和粘液过度产生可以进一步导致气道收缩和症状恶化。其证据为哮喘中可以发生基质降解增加，并且可能有助于哮喘中气道的机械变化(Roberts et al(1995)Chest 107:111S-117S,该文献以引用方式全文并入本文)。细胞外基质降解的治疗可以减缓哮喘症状。
囊性纤维症是隐性多系统遗传疾病，其表征为穿越上皮细胞的氯和钠的异常转运，导致肺、胰腺、肝脏、肠和生殖道的增厚、粘性分泌物。囊性纤维症是囊性纤维症跨膜传导调节蛋白质(CFTR)基因突变导致的。肺病是由于粘液形成、粘膜纤毛清除率降低以及所产生的炎症导致气道堵塞造成的，其可以导致纤维化损伤和肺的结构改变。纤维化肺损伤在一段时间内发展，导致一些囊性纤维症患者需要肺移植。
患有囊性纤维症的受试对象的一般症状包括但不限于稠粘液的累积、痰多产生、频繁的胸腔感染、频繁的咳嗽、频繁的呼吸短浅、炎症、活动能力降低、肺和窦道机会性感染(包括但不限于金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus),流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae),Mycobacterium aviium和绿浓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))、肺炎、肺结核、支气管扩张、咳血、肺动脉高压(及所产生的心脏衰竭)、组织缺氧,呼吸衰竭,变应性支气管肺曲菌病,鼻旁窦中的粘液,鼻窦感染,面神经痛,发烧,过度的鼻引流,鼻息肉的发展,心肺并发症,CF-相关糖尿病,直肠脱垂,胰腺炎,吸收障碍,肠道阻塞,胰腺外分泌机能不全,胆管堵塞和慢性间质性肝炎。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防由手术后粘连形成造成的纤维化疾病、紊乱或状况。手术后粘连形成是手术的常见并发症。由机械损伤、缺血和感染形成的粘连可以增加术后发病率和死亡率。尽管精细的手术过程可以降低粘连形成的程度，但是粘连很少被切除并且需要有效的辅助治疗。减少与该过程有关的纤维症可以减少手术的疼痛、阻塞和其他并发症，并促进治愈和恢复。
哺乳动物组织中的伤口(即，撕裂、开口)导致组织破坏以及伤口表面的微血管凝血。此类组织的修复表明对损伤的有序的受控的细胞应答。软组织伤口不管尺寸如何，都以相似的方式治愈。组织生长和修复是其中在氧梯度存在下发生细胞增殖和血管生成的生物系统。在组织修复过程中发生的相继的形态学和结构变化已经详细表征，并且在一些情况下进行了定量(例如参见Hunt,T.K.,et al.,"Coagulation and macrophage stimulationof angiogenesis and wound healing,"in The Surgical Wound,pp.1-18,ed.F.Dineen&G.Hildrick-Smith(Lea&Febiger,Philadelphia:1981))。细胞形态学由3个不同的区域组成。中央缺血伤口空间是氧缺乏的、酸中毒的和hypercarbic，并且具有高的乳酸盐水平。与伤口空间相邻的是局部贫血(缺血)的梯度区域，其主要占据了分裂的成纤维细胞。在前导区域之后是活性胶原蛋白合成区，其表征为成熟的成纤维细胞和大量新形成的毛细血管(即，新血管形成)。美国专利No.5,015,629和7,022,675(均以引用方式并入本文)公开了用于增加伤口修复速率的方法和组合物。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以通过给予需要治疗的受试对象而用于减少或预防受试对象的瘢痕形成。瘢痕形成是治愈过程的自然部分。伤口处混乱的胶原蛋白合成和沉积可以导致过量的、增厚的或增加的瘢痕形成。通常，伤口越大，其需要治愈的时间越长，形成问题性瘢痕的机会就更高。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或预防皮肤或硬皮病的瘢痕形成。皮肤上有多种类型的瘢痕。在位于原始损伤的边界内部的肉红色区域，肥厚型瘢痕增多。它们通常描述为发痒的。在一些情况下，肥厚型瘢痕收缩并自行退去。在趋向于覆盖比原始损伤更大区域的深红色区域，瘢痕瘤增多。即使在手术去除时，瘢痕瘤往往复发。萎缩性瘢痕是皮肤凹陷，类似于通常由严重的痤疮形成的那些。它们是由炎症导致，炎症在重塑过程中破坏胶原蛋白，导致凹进的区域。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防系统性硬化病。系统性硬化病是系统性结缔组织疾病，其表征为微血管改变、免疫系统紊乱、以及胶原蛋白和其他基质物质在结缔组织中大量沉积。系统性硬化病为临床异质广义紊乱，其影响皮肤和内部器官的结缔组织，例如胃肠道、肺、心脏和肾脏。减少由系统性硬化病导致的纤维症可以减缓症状和/或预防受影响组织的其他并发症。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肝纤维症。肝纤维症可以由慢性肝病,肝炎后肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素导致。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是普通的肝脏疾病。其类似于酒精性肝病，但是在饮酒较少或不饮酒的人中发生。NASH的主要特征是肝脏中的脂肪，连同炎症和损伤。然而，NASH可以是严重的，并且可以导致肝硬化，其中肝脏永久损伤和形成瘢痕，并且不能再正常工作。
NASH通常为具有较少或不具有症状的沉默的疾病。患者通常在早期感觉良好，并且仅开始时具有诸如疲劳、体重减轻或虚弱之类的症状，但是疾病进一步发展或者肝硬化形成。NASH的过程可以几年，甚至几十年。该过程可以停止，在一些情况下，甚至可以在未进行特定治疗的情况下自身开始逆转。或者NASH可以缓慢恶化，导致在肝脏中出现或累积瘢痕或纤维症。随着纤维症恶化，肝硬化发展，其中肝脏形成严重的瘢痕、变硬并且不能正常的发挥功能。并非每一位患有NASH的人都发展成肝硬化，但是一旦严重的瘢痕形成或肝硬化存在，则很少有治疗可以阻止该过程。患有肝硬化的人经历液体潴留、肌肉萎缩、肠出血和肝脏衰竭。肝脏移植是患有肝脏衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗方法，并且越来越多地在患有NASH的人中实施移植。在美洲，NASH排名为在丙型肝炎和酒精性肝病之后的肝硬化的主要原因之一。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肾纤维症。肾纤维症可以由肾衰竭,导管放置,肾病,肾小球硬化症,血管球性肾炎,慢性肾功能不全,急性肾损伤,终末期肾病或肾衰竭之后的透析所导致。
肾脏(肾)纤维症由肾脏中纤维结缔组织过量形成导致。肾纤维症造成显著的发病率和死亡率，并且导致需要透析或肾脏移植。纤维症可以在肾元(肾脏的功能单位)的过滤或重吸收部分中形成。多种因素可以有助于肾脏瘢痕形成，特别是与肾小球过滤的自身调节有关的生理学紊乱。这会相应地导致正常结构被累积的细胞外基质替代。单个细胞的生理学的变化谱导致多种肽和非肽纤维原(fibrogen)产生，它们刺激了细胞外基质合成和降解之间的平衡的改变，从而有利于瘢痕形成。
在一些实施方案中，组织器官的纤维症的症状可以包括炎症。在这些实施方案中，向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂可以是有效降低或减少组织或器官中炎性细胞计数的量。相关样品可以得自受试对象，从而测定炎性细胞计数的降低或减少。在非限定性实施方案中，可以通过证明在得自囊性纤维症受试对象的BAL流体中嗜中性粒细胞计数的减少来评估有利的作用。嗜中性粒细胞过量募集于CF患者的气道中是CF的肺病严重性的明显预报器，因此是重要的治疗靶物。用于测量此类细胞计数的方法是本领域公知的，包括但不限于FACS计数。在一些实施方案中，所述的方法可以包括与对照相比，减少得自受试对象的BAL流体中嗜中性粒细胞的计数。任何合适的对照都可以用于比较，例如未使用15-PGDH抑制剂治疗的囊性纤维症受试对象。在一些实施方案中，炎性细胞计数的减少(例如嗜中性粒细胞计数)为受试对象提供了临床益处。在多种实施方案中，与对照相比，炎性细胞计数减少至少5％,10％,15％,20％,25％,50％或更多。
在另一个实施方案中，15-PGDH抑制剂的有利作用可以通过在得自受试对象的相关样品中的一种或多种炎性生物标志物的减少来评估。在多个非限定性实施方案中，炎性生物标志物可以包括或者由与纤维症有关的一种或多种细胞因子或炎性细胞因子组成。此类细胞因子可以包括例如BAL流体中的IL1β,MIP2(例如CCL3或CCL4),IFNδ,TGFβ,TNFα,IL-6,MCP-1,IL2和IL-10。用于测量此类生物标志物的量的方法是本领域公知的，包括但不限于ELISA。因此，在这种实施方案中，所述的方法可以进一步包括与对照相比，减少在得自受试对象的样品中的一种或多种炎性生物标志物的量。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于降低或减少受试对象组织或器官中胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的方法中，例如肺、肝脏、皮肤或心脏。所述的方法可以包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述的受试对象可以具有或者处于组织或器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的风险之下，例如肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏。通常，器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤和损害是器官特异性的。可以在足够的时间内给予15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中的胶原蛋白沉积的水平。足够的时间可以为1周、1周至1个月、1个月至2个月、2个月或更多。对于慢性状况而言，可以终生有利地给予15-PGDH抑制剂。
可以使用测试方法来鉴定用于治疗纤维化疾病、紊乱或状况和/或减少胶原蛋白沉积的15-PGDH抑制剂，在所述的测试中，将推定的抑制剂化合物施加于表达15-PGDH的细胞上，然后测定对15-PGDH活性的功能作用。将包含使用潜在抑制剂处理的15-PGDH的样品或测试与不具有所述的抑制剂的对照样品比较，从而检查作用的程度。将对照样品(未使用调控剂处理)指定为100％的相对15-PGDH活性值。当相对于对照的15-PGDH活性值为大约80％，可任选地为50％or 25％,10％,5％或1％时，得到15-PGDH的抑制。
此外，在模式有机体中，PGE2信号传递会在暴露于肝毒性试剂(例如醋氨酚)后刺激肝脏再生并增加存活。因此，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以用于在肝脏切除后(在其他的背景中，包括在肝脏手术后，在肝脏捐赠后，或者在接受肝脏移植后)增加肝脏再生，或者在暴露于肝脏毒性试剂(包括但不限于醋氨酚和类似的化合物)后增加肝脏再生并增加存活。
PGE1类似物也已经用于治疗勃起功能障碍。因此，在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以单独或者与前列腺素结合使用，用于治疗勃起功能障碍。
应该理解的是其他15-PGDH抑制剂可以用于本发明所述的方法中。这些其他的15-PGDH抑制剂可以包括已知的15-PGDH抑制剂，包括例如在美国专利申请公开No.2006/0034786和美国专利No.7,705,041中所述的式(I)和(II)所示的四唑化合物，式(I)所示的2-亚烷基氨基氧乙酰胺化合物，式(VI)和(VII)所示的杂环化合物，以及式(III)所示的吡唑化合物；在美国专利申请公开No.2007/0071699中所述的式(I)所示的苯亚甲基-1,3-噻唑烷化合物；在美国专利申请公开No.2007/0078175中所述的苯基呋喃基甲基噻唑烷-2,4-二酮和苯基噻吩基甲基噻唑烷-2,4-二酮化合物；在美国专利申请公开No.2011/0269954中所述的噻唑烷二酮衍生物；在美国专利No.7,294,641中所述的苯基呋喃,苯基噻吩或苯基吡咯化合物；在美国专利No.4,725,676中所述的5-(3,5-二取代的苯基偶氮)-2-羟苯基-乙酸和盐；和内酯；在美国专利No.4,889,846中所述的偶氮化合物；以及在PCT/US2014/060761和美国专利申请公开No.2015/0072998A1中所述的15-PGHD抑制剂，这些文献均以引用方式全文并入本文。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以根据待治疗的病理学或美容状况或紊乱而在药物组合物或美容组合物中提供。包含本发明所述的15-PGDH抑制剂作为活性组分的药物组合物可以通过将衍生物与药物可接受的载体(多种)或赋形剂(多种)混合，或者根据传统方法使用稀释剂稀释15-PGDH抑制剂来制造。药物组合物可以进一步包含填料、抗粘合剂、润滑剂、润湿剂、风味剂、乳化剂、防腐剂等。药物组合物可以根据本领域那些技术人员已知的方法配制成合适的配制物，使得其可以在给予哺乳动物之后提供15-PGDH抑制剂的即刻的、受控的或持续释放。
在一些实施方案中，药物组合物可以配制成肠胃外或口服形式。用于口服给予的固体剂型可以通过将赋形剂(如果需要)连同粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或风味剂一同加入15-PGDH抑制剂中并将所得的混合物形成片剂、糖包衣丸剂、颗粒、粉末或胶囊形式来制造。可以加入组合物中的添加剂可以为本领域普通的添加剂。例如赋形剂的实例包括乳糖,蔗糖,氯化钠,葡萄糖,淀粉,碳酸钙,高岭土,微晶纤维素,硅酸盐等。示例性粘结剂包括水,乙醇,丙醇,甜的糖浆,蔗糖溶液,淀粉溶液,凝胶溶液,羧甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基淀粉,甲基纤维素,乙基纤维素,虫漆,膦酸钙和吡咯烷酮。崩解剂的实例包括干淀粉,海藻酸钠,琼脂粉,碳酸氢钠,碳酸钙,月桂基硫酸钠,硬脂酸单甘酯和乳糖。此外，纯的滑石,硬脂酸盐,硼酸钠和聚乙二醇可以用作润滑剂；并且蔗糖,苦橙皮,柠檬酸,酒石酸可以用作风味剂。在一些实施方案中，药物组合物可以制成通过吸入给予的喷雾剂配制物(例如它们可以为雾状)。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以与风味剂、缓冲剂、稳定剂等结合，并根据传统方法引入至口服液体剂型中，例如溶液、糖浆或酏剂。缓冲剂的一个实例可以为柠檬酸钠。稳定剂的实例包括黄芪胶,阿拉伯树胶和凝胶。
在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以通过向其中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、弛缓药、局部麻醉剂而被引入至注射剂型中，例如用于皮下、肌肉内或静脉内途径。pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸。局部麻醉剂可以为普鲁卡因HCl、利多卡因HCl等。弛缓药可以为氯化钠、葡萄糖等。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以根据传统方法通过向其中加入本领域已知的药物可接受的载体(如果需要)(例如聚乙二醇,羊毛脂,可可油脂或脂肪酸甘油酯)连同表面活性剂(例如Tween)一起引入至栓剂中。
药物组合物可以配制成上文所讨论的多种剂型，然后通过多种途径给予，包括口服、吸入、经皮、皮下、静脉内或肌肉内途径。剂量可以为药物或治疗有效量。药物有效量可以为用于治疗或改善脱发,心血管病,胃肠道疾病,伤口和肾病的15-PGDH抑制剂的量。化合物的药物有效量将根据待治疗的疾病的种类和严重性，待治疗的患者的年龄、性别、体重和身体状况，给予途径，治疗的持续时间等适当地确定。通常，化合物的有效量在口服给予中可以为大约1至1,000mg，在静脉内给予中为大约0.1至500mg，在直肠给予中为大约5至1,000mg。通常，成人的每日剂量为大约0.1至5,000mg，优选的是大约达到1,000mg，但是不能一概而定，因为其取决于待治疗的患者的年龄、性别、体重和身体状况。配制物可以每天一次或者每天多次以分开的剂量给予。
包含15-PGDH抑制剂的美容组合物可以包含将使其与人类肌体的多个表面部分(表皮、头发和毛发系统、指甲、嘴唇和外生殖器)或者与牙齿或颊粘膜接触的任何物质或制备物，其专门的或主要的目的是清洁它们，给以它们香味，改变它们的外观和/或纠正体味和/或保护它们或保持它们处于良好的状况。
美容组合物可以包含美容可接受的介质，其可以为水，或者水与选自以下至少一种溶剂的混合物：亲水性有机溶剂、亲脂性有机溶剂、两性有机溶剂和它们的混合物。
对于局部应用而言，美容组合物可以通过以下方式给予：水性、醇性、水-醇或油性溶液或悬液中；或者在洗剂或血清型的分散液中；乳液中，其具有液体或半液体的一致性，或者为糊状；可以通过将脂肪相分散于水相(O/W)中或反之亦然(W/O)或多种乳液中获得；原样使用的分散的或压紧的粉末，或者被引入至生理学可接受的介质中；其他的微胶囊或微颗粒；或者离子和/或非离子类型的小泡分散液。因此，其可以为软膏,酊剂,乳液,乳霜,药膏,粉末,贴剂,浸垫,溶液,乳液,小泡分散液,洗剂,水性或无水凝胶,喷雾,悬液,洗发剂,气溶胶或泡沫形式。其还可以为构成肥皂或清洁块的固体制备物。
美容组合物可以特定包含头发护理组合物，特别是洗发剂、定型液、治疗洗剂、造型霜或凝胶、头发的重构洗剂、面膜等。美容组合物可以为乳霜、头发洗剂、洗发剂或护发剂。这些都可以特定地用于使用所述的用途(其后可以漂洗或不漂洗)的治疗中，或者其他的洗发剂形式。泡沫形式的、或者喷雾或气溶胶(其在压力下包含推进剂)形式的组合物也在预期之内。因此，可以为洗剂、血清、乳液、乳霜、凝胶、药膏、软膏、粉末、香油、贴剂、浸垫、块或泡沫形式。
具体而言，用于头皮或头发的组合物可以为头发护理洗剂形式，例如每天一次或每周两次使用；洗发剂或护发素形式，具体而言每周两次或每周一次使用；用于清洁头皮的液体或固体香皂，每天一次使用；发型定型产品(发胶、头发定型产品或定型凝胶)；治疗面膜；用于清洁头发的泡沫凝胶或乳霜。它们还可以为与刷子或梳子一起使用的头发染料或染膏。
此外，对于睫毛或肌体毛发的局部应用而言，所述的组合物可以为有颜色的或无色染膏形式，从而使用刷子施加到睫毛上，或者备选地施加到胡须或胡子上。对于通过注射的组合物给予而言，所述的组合物可以为水性烯基或油性悬液的形式。对于口服用途而言，所述的组合物可以为胶囊、粒子、口服糖浆或片剂的形式。根据具体的实施方案，所述的组合物为头发乳霜或头发洗剂、洗发剂、护发素或用于头发或睫毛的染膏形式。
在已知的方式中，美容组合物还可以包含在美容领域中常见的佐剂，例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性添加剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填料、UV掩蔽剂、除味剂和染料。这些多种佐剂的量是美容领域中常用的那些，例如组合物总重量的0.1％至20％，特别是低于或等于10％。根据佐剂的本性，可以将这些佐剂引入脂肪相中，引入水相中和/或引入脂质小球中。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以在组合性治疗或组合治疗中给予，其中所述的治疗包括给予15-PGDH抑制剂，以及一种或多种其他的活性试剂。短语“组合性治疗”或“组合治疗”涵盖了15-PGDH抑制剂以及一种或多种治疗试剂作为特定治疗方案的一部分的给予，预计其能够由这些治疗试剂的共同作用提供有力的作用。这些治疗试剂的组合给予通常是在定义时间内实施的(通常为几分钟、几小时、几天或几周，这取决于所选的组合)。“组合性治疗”或“组合治疗”预计涵盖这些治疗试剂以连续的方式给予，其中每种治疗试剂在不同的时间给予；以及这些治疗试剂或者治疗试剂的至少2种以基本同时的方式给予。基本同时给予可以通过例如向受试对象给予各种治疗试剂具有固定比例的单一剂量或者各种治疗试剂为单一剂量的多次给予来完成。各种治疗试剂的依次或基本同时给予可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗试剂可以通过相同的途径或不同的途径给予。其治疗试剂的给予顺序并不特别重要。
在一些实施方案中，其他的活性试剂可以特别选自在EP 648488中所述的脂肪氧合酶抑制剂；特别在EP 845700中所述的缓激肽抑制剂；前列腺素及其衍生物，特别是在WO98/33497,WO 95/11003,JP 97-100091,JP 96-134242中所述的那些；前列腺素受体的激动剂或拮抗剂，和前列腺素的非前列腺烷类似物，如EP 1175891,EP 1175890,WO 01/74307,WO 01/74313,WO 01/74314,WO 01/74315或WO 01/72268中所述。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以与活性试剂组合给予，例如单独的血管扩张剂,前列腺素类激动剂,抗雄性激素,环孢菌素及其类似物,杀菌剂,三萜烯或它们的混合物。血管扩张剂可以包括钾通道激动剂，包括米诺地尔及其衍生物、亚美尼斯分子和在美国专利No.3,382,247,5,756,092,5,772,990,5,760,043,5,466,694,5,438,058,4,973,474中所述的化合物、chromakalin和氯甲苯噻嗪。抗雄性激素可以包括5.α.-还原酶抑制剂，例如非那司提和在美国专利No.5,516,779中所述的化合物，醋酸环丙孕醇,杜鹃花酸及其盐和衍生物，在美国专利No.5,480,913中所述的化合物，氟他胺和在美国专利No.5,411,981,5,565,467和4,910,226中所述的化合物。杀菌剂化合物可以包括硒衍生物,酮康唑,三氯卡班,三氯生,吡啶硫酮锌,伊曲康唑,吡啶酸,日桧醇,mipirocine,EP 680745中所述的化合物,clinycine hydrochloride,苯甲酰或苄基过氧化物,和二甲胺四环素。抗炎性试剂可以包括Cox-2的特异性抑制剂，例如NS-398和DuP-697(B.Batistini et al.,DN&P 1994；7(8):501-511)；和/或脂肪氧合酶(特别是5-脂肪氧合酶)的抑制剂，例如弃白通(F.J.Alvarez&R.T.Slade,Pharmaceutical Res.1992；9(11):1465-1473)。
可以存在于药物和/或美容组合物中的其他活性化合物可以包括亚美尼斯分子及其衍生物,60-[(9Z,12Z)十八碳-9,12-二烯酰基]吡喃己糖,杀藻胺,苄索氯铵,苯酚,雌甾二醇,扑尔敏,叶绿酸衍生物,胆固醇,半胱氨酸,蛋氨酸,烟酸苄酯,甲醇,薄荷油,泛酸钙,泛酰醇,间苯二酚,蛋白质激酶C抑制剂,前列腺素H合成酶1或COX-1激活剂,COX-2激活剂,糖苷酶抑制剂,黏多糖抑制剂,焦谷氨酸酯,己糖或酰基己糖酸,取代的乙烯芳基,N-酰基化氨基酸,类黄酮,子囊霉素的衍生物和类似物,组胺拮抗剂,三萜烯(例如熊果酸和在美国专利No.5,529,769,美国专利No.5,468,888,美国专利No.5,631,282中所述的化合物),皂苷,蛋白多糖酶抑制剂,雌激素的激动剂和拮抗剂,pseudopterins,细胞因子和生长因子促进剂,IL-1或IL-6抑制剂,IL-10促进剂,TNF抑制剂,维生素(例如维生素D),维生素B12的类似物,泛酰醇,羟基酸,苯甲酮,酯化的脂肪酸和乙内酰脲。
包含本发明所述的15-PGDH抑制剂的药物和/或美容组合物可以额外地包含例如选自以下的至少一种化合物：前列腺素,特别是前列腺素PGE1,PGE2,它们的盐、它们的酯、它们的类似物和它们的衍生物，特别是在WO 98/33497,WO 95/11003,JP 97-100091,JP 96-134242中所述的那些，特别是前列腺素受体的激动剂。其可以特别包含至少一种化合物，例如前列腺素F2α受体的激动剂(酸形式或前体形式，特别是酯形式),例如拉坦前列素,氟前列醇,氯前列醇,比马前列素,乌诺前列酮；前列腺素E2受体的激动剂(及它们的前体，特别是酯，例如曲伏前列素)，例如17-苯基PGE2,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇,硫前列酮,16,16-二甲基PGE2,11-脱氧PGE1,1-脱氧PGE1；前列环素(IP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如西卡前列素,伊洛前列素,isocarbacycline,贝前列素,eprostenol,曲前列环素；前列腺素D2受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚酸),BW246C((4R)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚酸)；凝血恶烷A2(TP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如I-BOP([1S-[1a,2a(Z),3b(1E,3S),4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘苯氧基)-1-丁烯基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸)。
有利的是，所述的组合物可以包含至少一种上文定义的15-PGDH抑制剂，和至少一种前列腺素或一种前列腺素衍生物，例如系列2的前列腺素，特别包括生理盐水形式或前体形式的PGF2α和PGE2特别是酯(例如异丙基酯)它们的衍生物，例如16,16-二甲基PGE2,17-苯基PGE2和16,16-二甲基PGF2α17-苯基PGF2α；系列1的前列腺素例如生理盐水形式或前体形式的11-脱氧前列腺素E1,1-脱氧前列腺素E1，它们的类似物，特别是拉坦前列素,曲伏前列素,氟前列醇,乌诺前列酮,比马前列素,氯前列醇,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇，它们的盐或它们的酯。
通过以下实施例进一步说明本发明，其无意于限定权利要求书的范围。
实施例
实施例1
前导化合物SW033291(15-PGDH抑制剂)的类似物的分析
本实施例提供了关于一组SW033291的结构类似物的数据。所提供的数据为各种化合物在体内测试中用于抑制重组15-PGDH的酶活性的IC50。重组15-PGDH为人类的，除非另外说明。此外，本实施例提供了所选类似物在pH 7或pH 4柠檬酸盐缓冲溶液中的水溶性。
表1
我们首先注意到，由于到目前为止，所检验的所有类似物(包括SW033291,SW209415,SW208436,SW212345,SW211689和SW212364)的(+)光学异构体的活性，所以这些化合物的15-PGDH抑制活性为至少98％。对于SW033291和SW209415，(+)-异构体为(R)对映异构体，而(+)-SW208436,SW212345,SW211689和SW212364的绝对构型尚未建立。
实施例2
以下实施例描述了SW209415及其类似物的合成，以及SW209415及其类似物在HPLC上外消旋亚砜的分离度。
SW209415的合成：代表过程
SW209415.2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(0.14mmol,60mg)在DMF(600μl)/MeOH(300μl)中形成的溶液中加入KOH(0.084mmol,4.70mg,0.6当量,在水中2.0M)。将反应混合物在32℃下搅拌10min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用5当量％的AcOH溶液酸化至pH 7，分离有机相，使用EtOAc萃取水层2次，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，从而以97％分离产率提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.76(s,2H),3.39(s,3H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,8.8,6.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.83–1.62(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+。可以通过手性HPLC:Chiralpak AD-H,10X 250mm,5μM,100％MeOH分离SW209415的2种对映异构体。
(-)-SW209415·HCl。将HCl在二恶烷(30uL 4M)中形象的溶液加入(-)-SW209415(50mg,0.12mmol)在THF(1mL)中形成的溶液中。黄色固体立即沉淀，在除去溶剂后收集该固体。
(-)-SW209415·OT。将对甲苯磺酸一水合物(22mg,0.12mmol)加入(-)-SW209415(50mg,0.12mmol)在THF(2mL)中形成的溶液中。黄色固体立即沉淀，在除去溶剂后收集该固体。通过在丙酮中缓慢蒸发溶液，得到适用于X射线衍射的单晶，并证明(-)-对映异构体在硫处具有S立体化学。
2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(85mg,0.205mmol)在CHCl3/AcOH(1:1,0.15M)中形成的溶液中加入H2O2(0.31mmol,在水中1.5当量30％溶液)。将反应混合物在32℃下搅拌40min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以92％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.41(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.84(dt,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.51(s,3H),1.94–1.74(m,2H),1.63–1.38(m,
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.31mmol,72mg)和2-氰基硫代乙酰胺(0.93mmol,93mg,3.0当量)在EtOH(1.5mL)中形成的悬液中，加入几滴哌啶。在80℃下搅拌2h后，蒸发EtOH，并将粗产物再次溶解于CH3CN中。然后加入丁基(氯代甲基)硫烷(0.62mmol,85.5mg)和Et3N(0.93mmol,94.1mg,130μL)，并将反应混合物在80℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。使用饱和的NaCl溶液洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出99mg所设计的产物(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.37(s,1H),4.49(s,2H),3.60(s,3H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.62(p,J＝7.3Hz,2H),1.40(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.6[M+H]+.
(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。向1,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.0mmol,250mg)在6ml CH3CN中形成的溶液中加入1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(4.0mmol,1.55g,2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。一旦完成，便蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，从而给出331mg所设计的产物(71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝15.9Hz,1H),7.76(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(s,1H),3.72(s,3H),2.43(s,3H).ESI-MS(m/z):234.3[M+H]+.
锂(24.7mL,61.7mmol,在己烷中2.5M)滴加至2-噻唑(5.0g,0.059mol)在无水二乙醚(50mL)中形成的溶液中。在15分钟后，加入溴乙酸乙酯(6.84mL,61.7mmol)，除去冷水浴，并使溶液温暖至室温。使用AcOH(7mL)处理反应混合物，并使用水(100mL)和乙醚(60mL)稀释反应混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物悬浮于己烷中，并加热回流15分钟，然后倒出产物，得到不纯的油。将该过程重复5次，给出88％产率的白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(s,2H).ESI-MS(m/z):207.8[M+H]+.
1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮。向2-溴代-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮(10.7g,0.0517mol)在甲苯(337.7mL)中形成的溶液中，逐步加入三苯基膦(14.1g,0.0539mol)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去浅黄色的沉淀，并使用甲苯、然后使用石油醚多次洗涤。将水加入至沉淀物中，并使用1N NaOH逐滴处理至pH 10(在pH 7时，颜色由黄色变成橘色)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去沉淀物，并使用水多次洗涤。将所得的橘色固体在真空下在50℃下加热，从而除去任何水，给出96％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(ddd,J＝12.8,8.3,1.4Hz,6H),7.61–7.54(m,3H),7.51–7.45(m,6H),7.38(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),5.00(d,J＝23.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):387.9[M+H]+.
SW211689.使用70％MeOH和30％EtOH，在2.5mL/min流速下，在1cm Chiralpak AD柱上分离对映异构体。在70μL注射下，第1峰为15.2-20min，第2峰为21.4-27min。旋光性：峰1＝-22.9,峰2＝+47.19。
SW212345.使用70％EtOH和30％己烷，在3.5mL/min流速下，在1cm Chiralpak AD柱上分离对映异构体。在200μL注射下，第1峰为13-16min，第2峰为25-30min。在315和254nm下监测UV吸光率。旋光性：峰1＝-43.3,峰2＝+83.82。
SW212364.使用50％EtOH和50％己烷，在2.5mL/min流速下，在1cm Chiralpak AD柱上分离对映异构体。在80μL注射下，第1峰为27.5-31min，第2峰为32-36min。在315和254nm下监测UV吸光率。旋光性：峰1＝+75.46,峰2＝-51.24。
SW208436.使用30％EtOH和70％Hex，在1cm Chiralpak AD柱上分离对映异构体。在2.5mL/min流速下使用200μL注射，第1峰为大约28-32min，第2峰为大约35-42min。在315和254nm下监测UV吸光率。旋光性：峰1＝-52.15,峰2＝+65.36。
SW2092814-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧氮自由基)-l3-硫基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸(23mg,0.05mmol),HATU(23mg,0.06mmol,1.2equiv.)和DMF(200μL)的溶液中，然后加入DIPEA(26mg,0.20mmol,2.0equiv.)。将所得的溶液在室温搅拌3小时，然后使用EtOAc稀释并使用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),6.85(t,J＝5.6Hz,1H),4.54(s,2H),3.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.67(q,J＝5.6Hz,2H),3.28(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,9.1,6.7Hz,1H),2.64(s,1H),1.80–1.63(m,2H),1.56–1.41(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):501.1[M+H]+.
SW209281.4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸。将LiOH(7.9mg,0.329mmol)加入甲基4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香酸酯的溶液中。SW209127(50mg,0.11mmol)处于THF(214μL),MeOH(214μL)和H2O(71μL)中。将反应物在室温向下搅拌3h。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用1M HCl洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出84％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),3.40–3.24(m,1H),3.24–3.04(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.55–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
SW209127.甲基4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香酸酯。将t-BuOK(21.8mg,0.19mmol)加入处于DMF(1.30mL)中的甲基4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯(152.8mg,0.32mmol)中，并将溶液在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，再使用水多次洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而以66％分离产率给出亮绿色产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.27(ddd,J＝12.8,8.9,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.0,6.8Hz,1H),1.81–1.63(m,2H),1.54–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，使用甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯作为起始材料，制备甲基4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯，从而以98％分离产率给出白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.01–2.86(m,1H),2.87–2.74(m,1H),1.88–1.72(m,2H),1.55–1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯。将2-氰基硫代乙酰胺(275mg,2.74mmol)和甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯(250mg,0.915mmol)合并于小瓶中，该小瓶被排空气体，并使用O2回充，然后加入乙醇(2.75mL)和哌啶(2滴)。使用O2将溶液吹扫几分钟，然后在80℃下搅拌4小时。蒸发溶剂，并使该产物进入下一步骤。将处于乙腈(2mL)中的丁基(氯甲基)硫烷(252.5mg,1.83mmol)加入得自第一步骤的产物中，然后加入Et3N(278mg,2.75mmol)。将溶液在80℃下搅拌20分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物(80％己烷,20％EtOAc)。得到24％产率的产物固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.95(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(tt,J＝7.7,6.3Hz,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):456.1[M+H]+.
甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯。在干燥的烧瓶中，将1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanyl idene)乙-1-酮(1.5g,3.9mmol)和甲基4-甲酰基安息香酸酯(634mg,3.86mmol)溶解于无水氯仿(19.3mL)中，并将溶液在71℃过夜搅拌。在减压下蒸发溶剂，并使用自动化快速色谱法(100％DCM)纯化固体沉淀物，从而以76％产率给出白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–8.05(m,3H),8.01(d,J＝1.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.93(s,3H).ESI-MS(m/z):274.0[M+H]+
基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(10mg,0.02mmol)在THF中形成的溶液中加入PPh3(6equiv.)，并将反应混合物在室温下过夜搅拌。一旦完成，便加入水并将反应物在室温下再搅拌5h，再使用EtOAc稀释。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，从而给出7mg所设计的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.63–7.37(m,5H),4.65(s,2H),4.00(s,2H),3.35–3.23(m,1H),3.19–3.04(m,1H),2.24(s,2H),1.83–1.63(m,2H),1.59–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):443.1[M+H]+.
4-(4-(叠氮甲基)苯基)-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向SW209510(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧氮自由基)-l3-硫基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇(10mg,0.022mmol)在甲苯中形成的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(7.4mg,0.027mmol,1.2equiv.)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.5mg,0.029mmol,1.3equiv.)，并将反应物在室温下过夜搅拌。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出10mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.44(m,4H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.47(s,2H),3.28(ddd,J＝12.8,9.0,6.2Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,9.0,6.8Hz,1H),1.80–1.65(m,2H),1.52–1.43(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):469.1[M+H]+.
SW209510.(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇。将t-BuOK(22.8mg,0.20mmol)加入2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(150mg,0.34mmol)中，并将小瓶排空气体，使用N2回充3次，然后加入DMF(1.3mL)。使用N2将溶液吹扫几分钟，然后在32℃下加热。通过TLC(80％EtOAc.20％己烷)每隔5分钟监测反应混合物，在结束时，使用EtOAc稀释并使用10％AcOH洗涤。然后将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化产物，从而以16％产率给出分离的绿色固体/油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.59–7.40(m,5H),4.80(s,2H),4.63(s,2H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.78–1.61(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。将氯仿(2.5mL),乙酸(1.4mL)和过氧化氢(108.0μL,1.06mmol,30％溶液处于水中)加入2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈中。将溶液在32℃下搅拌45分钟。然后使用EtOAc稀释反应混合物，并使用饱和的NaHCO3洗涤，再将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以94％产率给出所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),4.73(s,2H),4.66(d,J＝13.1Hz,1H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),2.93(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.79(dt,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.84–1.72(m,2H),1.55–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。在0℃下加入甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯(336mg,0.737mmol)在THF(8.41mL)LiBH4(96.3mg,4.42mmol)中形成的溶液。将反应物在室温下搅拌36小时，并通过LC/MS监测反应物。使用EtOAc和水稀释反应混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以96％产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),4.79(d,J＝4.3Hz,2H),4.52(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.71–1.58(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+.
SW212834.使用制备类似物SW209415所述的合成过程制备4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.66–7.38(m,5H),5.62(s,1H),5.19(s,2H),4.63(s,2H),3.40–3.22(m,3H),3.11(ddd,J＝12.8,9.0,6.8Hz,1H),2.50(t,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,6H),1.79–1.64(m,2H),1.39–1.57(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):558.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程制备4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),6.03(t,J＝5.7Hz,1H),5.16(s,2H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),3.37(q,J＝5.6Hz,2H),2.97(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.82(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.60(t,J＝5.9Hz,2H),2.34(s,6H),1.90–1.74(m,2H),1.61–1.36(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):558.1[M+H]+.
4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基(2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯。将三光气(6.0mg,0.02mmol,0.35eq)称重至烘箱干燥的小瓶中。在0℃下，加入二氯甲烷(100μL)，然后加入吡啶(4.6mg,0.058mmol,1.0eq)。将2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(25mg,0.058mmol,1.0eq)溶解于DCM(100μL)中，并加入三光气溶液中。将反应物缓慢温暖至环境温度，并过夜搅拌。使用水将反应猝灭，并使用DCM(3×)萃取，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，从而给出氯甲酸苄基酯。将粗产物再次溶解于二氯甲烷中，并加入过量的N,N-二甲基乙二胺。将反应物在室温下搅拌2h。一旦完成，便使用二氯甲烷和水稀释反应物。分离有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出7mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.67–7.60(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),5.63(s,1H),5.16(s,2H),4.51(s,2H),3.33(q,J＝5.7Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.51(t,J＝5.9Hz,2H),2.29(s,6H),1.70–1.55(m,2H),1.49–1.34(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):542.1[M+H]+.
SW212835的合成：
2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸。根据类似物SW209281所述的水解过程，使用甲基2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯(SW212365,PCT/US2014/060761)作为起始材料，以定量的产率形成相应的酸。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01–7.82(m,2H),7.77–7.64(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),4.76(s,2H),3.29(s,2H),3.26–3.17(m,1H),3.16–2.98(m,1H),1.76–1.55(m,2H),1.53–1.41(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):488.1[M+H]+.
SW212835.使用用于类似物SW213210的酰胺键偶联过程制备N-烯丙基-2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酰胺，其中使用2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸作为起始材料，并使用烯丙基胺作为底物。通过自动化色谱法纯化粗材料，从而提供43％分离产率。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.52–7.42(m,3H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.72–6.59(m,1H),5.88(ddt,J＝16.5,10.8,5.6Hz,1H),5.26–5.13(m,2H),4.66(s,2H),4.59(s,2H),4.01(t,J＝5.9Hz,2H),3.34–3.23(m,1H),3.16–3.06(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.53–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):527.1[M+H]+.
SW212836.2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。在用于SW209415合成的最后的环化步骤中，题述化合物作为副产物形成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(s,1H),5.31(s,2H),3.41(s,3H),3.24–3.18(m,2H),2.51(s,3H),1.87–1.73(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.95–0.85(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):448.1[M+H]+.
SW213061.使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程制备N-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.01(s,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.47–7.41(m,4H),6.25(s,1H),4.59(s,2H),4.50(d,J＝6.1Hz,2H),3.23(ddd,J＝13.0,9.2,6.1Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.9,9.2,6.5Hz,1H),2.03(s,3H),1.57–1.86(m,2H),1.57–1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程制备N-(4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.04(t,J＝6.3Hz,1H)4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),2.96(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.05(s,3H),1.91–1.73(m,2H),1.62–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+.
N-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)乙酰胺。向4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈(30mg,0.07mmol)在THF中形成的溶液中加入乙酸酐(21.4mg,0.21mmol,3.0equiv.)和吡啶(16.6mg,0.21mmol,3.0equiv.)，并在50℃下过夜搅拌。在完成时，使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相并使用EtOAc萃取水层2次。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出33mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),5.95(s,1H),4.51(s,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.04(s,3H),1.72–1.54(m,2H),1.49–1.32(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):469.1[M+H]+.
4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据Staudinger还原(关于SW212833)的标准过程，使用4-(4-(叠氮甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),4.51(s,2H),3.96(s,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.47(s,2H),1.72–1.52(m,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):427.1[M+H]+.
4-(4-(叠氮甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据由纯制备叠氮化物的标准过程(关于SW212833)，使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.52(s,2H),4.44(s,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.69–1.58(m,2H),1.50–1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):453.1[M+H]+.
SW213062.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备1-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)-3-乙基脲。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)7.95(s,1H),7.86(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.46–7.30(m,4H),5.43(s,1H),4.98(s,1H),4.59(s,2H),4.41(d,J＝6.1Hz,2H),3.32–3.13(m,3H),3.14–3.00(m,1H),1.92–1.57(m,2H),1.57–1.37(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):514.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程制备1-(4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)-3-乙基脲。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.68–7.52(m,3H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),4.94(s,1H),4.79(s,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.45(s,2H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),2.96(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),1.96–1.74(m,2H),1.67–1.37(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):514.1[M+H]+.
1-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)-3-乙基脲。在0℃下，向4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈(50mg,0.117mmol)在THF中形成的溶液中加入异氰酸乙基酯(13mg,0.23mmol,19μl)。将反应物在室温下搅拌1h。在这一过程中，形成固体，将其滤出，并使用少量EtOAc洗涤，并最终在减压下干燥，从而给出40mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13–8.02(m,2H),7.91(s,1H),7.73–7.61(m,2H),7.49–7.37(m,2H),6.40(t,J＝6.1Hz,1H),5.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.62(s,2H),4.27(d,J＝6.0Hz,2H),3.02(q,J＝6.8Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.66–1.45(m,2H),1.41–1.20(m,2H),0.98(t,J＝6.9Hz,3H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):498.1[M+H]+.
SW213064.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基(2-氯代乙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.11–7.99(m,2H),7.98–7.84(m,1H),7.60–7.42(m,4H),5.32(s,2H),5.21(s,2H),4.59(s,1H),3.65(t,J＝5.7Hz,2H),3.60–3.47(m,2H),3.25(ddd,J＝13.0,9.0,6.0Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.9,9.1,6.6Hz,1H),1.81–1.60(m,2H),1.58–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):550.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基(2-氯代乙基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),5.25(s,1H),5.18(s,2H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),3.75–3.42(m,4H),2.97(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.82(dt,J＝12.8,7.3Hz,1H),1.94–1.73(m,2H),1.59–1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):550.1[M+H]+.
4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基(2-氯代乙基)氨基甲酸酯。在0℃下，向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(50mg,0.12mmol)在THF中形成的溶液中加入2-氯代异氰酸乙基酯(24mg,0.23mmol,20μl,2.0equiv.)和吡啶(28mg,0.35mmol,30μl,3.0equiv.)。将反应物在50℃下过夜搅拌。在完成时，使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出40mg产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.93(m,2H),7.74–7.61(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),3.83–3.39(m,4H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),1.80–1.53(m,2H),1.42(h,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):534.1[M+H]+.
SW213065.使用制备类似物SW213064所述的合成过程，制备4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基乙基氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97–7.83(m,2H),7.75–7.64(m,1H),7.62–7.41(m,4H),5.17(s,2H),3.24(ddd,J＝12.1,5.9,3.1Hz,1H),3.15(q,J＝7.5Hz,2H),3.07(ddd,J＝12.4,6.5,3.0Hz,1H),1.78–1.55(m,2H),1.56–1.38(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):515.1[M+H]+.
SW213066.根据类似物SW213153的还原过程，制备2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙-1-醇，其中使用甲基2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙酸酯(SW213150)作为起始材料。使用自动化色谱法(100％EtOAc)纯化反应混合物粗品，从而给出30％分离产率。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝3.2Hz,1H),7.47–7.39(m,4H),3.91(t,J＝6.6Hz,2H),3.28–3.20(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),1.75–1.63(m,2H),1.55–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
Synthesis of SW213150:
(E)-3-(4-碘苯基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。将CH3CN(0.35M)加入1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.67g,4.31mmol)和4-碘苯甲醛(1.0g,4.3mmol)中。将混合物在90℃下加热48小时，然后在减压下浓缩。将混合物粗品溶解于CHCl3中，并在减压下浓缩(重复3次)，然后纯化。使用自动化色谱法纯化反应混合物粗品(100％DCM)，从而回收30％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(d,J＝6.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝3.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H).ESI-MS(m/z):341.9[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-碘苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用氧气将装有(E)-3-(4-碘苯基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(200.mg,0.586mmol)和2-氰基硫代乙酰胺(176mg,1.76mmol)的小瓶吹扫3次，然后加入EtOH(1.76mL)和哌啶(cat)。使用样品向反应混合物中鼓泡，然后在80℃下加热4小时。浓缩混合物，将粗材料未经纯化直接用于下一步骤中。根据类似物SW209415，将硫酮烷基化，其中使用丁基(氯甲基)硫烷作为烷基化试剂。使用自动化色谱法纯化混合物粗品2次(首先使用10％EtOAc和90％Hex，然后使用100％DCM)。2个步骤之后的分离产率为30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.94(m,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),4.51(s,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.70–1.57(m,2H),1.49–1.34(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):524.0[M+H]+.
甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)乙酸酯。将2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-碘苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(114mg,0.218mmol),Pd2(dba)3(52mg,0.057mmol),三-(2-呋喃基)-膦(46mg,0.20mmol)和分子筛(700mg)合并于4ml小瓶中，并使用氩气充入该小瓶。将干燥的且脱气的二异丙基胺(1.5ml)和t-丁氧基乙炔(1.6ml,0.8M，处于二乙醚中)在室温下依次加入反应小瓶中。将反应物过夜搅拌，并通过TLC(洗脱剂:EtOAc:Hex＝1:5)监测。一旦碘化物被消耗，则将反应混合物加入氧化铝(Brockmann I,碱性,活化的)柱中，并使用300ml EtOAc:Hex＝1:10洗脱所需的级份。将MeOH(4mL)加入浓缩的所需的级份中，并在70℃下过夜搅拌。一旦完成，便将反应物在减压下浓缩，再使用自动化色谱法(20％EtOAc,80％Hex)纯化，从而提供36％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(s,2H),3.71(s,3H),3.70(s,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),1.69–1.57(m,2H),1.49–1.34(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).
根据类似物SW209415的合成氧化过程，制备甲基2-(4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)乙酸酯，其中使用甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)乙酸酯作为起始材料。反应给出96％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.70(s,2H),3.02–2.89(m,1H),2.86–2.76(m,1H),1.88–1.75(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+.
SW213150.甲基2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙酸酯。将tBu-OK(5mg,0.05mmol)加入甲基2-(4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯基)乙酸酯(37mg,0.075mmol)中，并使用N2将反应物吹扫3次。加入DMF(300μL)，并将N2鼓泡通过溶液，然后在35℃下加热5-10分钟。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用10％AcOH水性溶液洗涤，然后使用水多次洗涤。接着，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化色谱法(50％EtOAc,50％己烷)纯化粗品，从而给出71％分离产率。1H NMR(400MHz,CD3)2CO)δ8.00(s,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.61–7.49(m,4H),3.80(s,2H),3.68(s,3H),3.22–3.13(m,1H),3.11–3.01(m,1H),1.76–1.61(m,2H),1.54–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+.
SW213153.2-((4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)氧基)乙-1-醇。向甲基2-((4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)氧基)乙酸酯(5mg,0.0097mmol)在THF中形成的溶液中加入LiBH4(0.0582mmol,6.0equiv.)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。使用EtOAc和H2O稀释反应混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出1.6mg产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),4.68(s,2H),3.77–3.70(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.36–3.22(m,1H),3.11(ddd,J＝12.7,9.3,6.2Hz,1H),1.79–1.58(m,2H),1.56–1.44(m,2H),0.95(t,J＝7.3
甲基2-((4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)氧基)乙酸酯。将装有甲基2-((4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)氧基)乙酸酯(6mg,0.013mmol)的小瓶排出空气，并使用N2回充3次，然后加入DMF(100μL)。在N2下将溶液搅拌10分钟，然后加入tBuOK(0.0058mmol,0.65mg在10μL DMF中的溶液)。将反应混合物在N2下在室温下搅拌5-10min(通过TLC监测反应物)。在完成时，使用EtOAc稀释反应物，并使用5％AcOH洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而给出5mg。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),4.72(s,2H),4.24(s,2H),3.75(s,3H),3.36–3.21(m,1H),3.11(ddd,J＝12.8,9.3,6.2Hz,1H),1.85–1.57(m,2H),1.57–1.41(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):516.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备甲基2-((4-(2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)氧基)乙酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),4.17(s,2H),3.78(s,3H),2.97(dt,J＝13.1,8.2Hz,1H),2.82(dt,J＝12.9,7.4Hz,1H),1.91–1.77(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):516.1[M+H]+.
甲基2-((4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苄基)氧基)乙酸酯。在0℃下，向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(20mg,0.047mmol)在THF中形成的溶液中加入NaH(2.44mg,0.061mmol,60％分散于矿物油中)。在0℃下搅拌20min后，加入甲基2-溴乙酸酯(9.3mg,0.061mmol)。将反应混合物在室温下过夜搅拌(2h后反应不再进行)。使用水将反应猝灭并使用EtOAc萃取。将有机层在Mg2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而给出4mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–8.00(m,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,2H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(s,2H),4.23(s,2H),4.16(s,2H),3.76(s,3H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),1.73–1.51(m,2H),1.42(h,J＝7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):500.1[M+H]+.
SW213154.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.09(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(s,1H),4.70(s,2H),3.45(s,3H),3.33–3.18(m,1H),3.18–2.98(m,1H),1.84–1.63(m,2H),1.56–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):453.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.69(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.95(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.83(dt,J＝12.8,7.0Hz,1H),1.83(p,J＝7.7Hz,2H),1.59–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):453.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(s,1H),4.50(s,2H),3.68(s,3H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.58(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):437.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的Wittig反应的标准过程，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备(E)-3-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(m/z):254.1[M+H]+.
SW213155.2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-甲氧基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向SW2131542-(丁基亚磺酰基)-4-(2-氯代-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(5mg,0.011mmol)在100μL甲醇中形成的溶液中过量加入NaOMe，并在80℃下将反应混合物加热30min。使用EtOAc稀释反应物，并使用5％AcOH水性溶液将反应物酸化至pH 7，分离有机相，再使用EtOAc将水层萃取2次。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。在TLC上纯化粗产物，从而提供所需的0.98mg产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.87(s,1H),4.12(s,3H),3.43–3.23(m,1H),3.31(s,3H),3.22–3.02(m,1H),1.83–1.62(m,2H),1.64–1.46(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):448.1[M+H]+.
SW213156的合成：
(E)-1,3-二(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。将CH3CN(0.35M)加入装有1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.72g,4.42mmol)和2-噻唑甲醛(500mg,4.42mmol)的小瓶中。将混合物在90℃下加热24小时，然后在减压下浓缩。将粗材料溶解于CHCl3中，并在减压下浓缩(重复3次)，然后纯化。使用自动化色谱法(60％EtOAc,40％Hex)纯化烯酮，从而提供67％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,2H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H).ESI-MS(m/z):223.0[M+H]+.
2-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-4,6-二(噻唑-2-基)烟腈。使用氧气将装有(E)-1,3-二(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(200.mg,0.897mmol)和2-氰基硫代乙酰胺(135mg,1.35mmol)的小瓶吹扫3次，然后加入处于EtOH(2.0mL)中的tBuOK(101mg,0.897mmol)。使用氧气鼓泡反应混合物，在80℃下加热4小时，然后浓缩。根据类似物SW209415的标准烷基化过程，使用(氯甲基)(2-甲氧基乙基)硫烷作为烷基化试剂，使粗产物进入下一步骤。使用自动化色谱法2次纯化混合物粗品(最初使用3％MeOH和97％DCM,然后使用40％EtOAc和60％Hex)，从而提供27％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.10(d,J＝3.2Hz,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.57(s,2H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):407.0[M+H]+.
2-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4,6-二(噻唑-2-基)烟腈。使用类似物SW209415所述的过程，使用甲基2-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-4,6-二(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，氧化硫化物。反应给出97％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.12(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.77(d,J＝12.9Hz,1H),4.61(d,J＝13.0Hz,1H),3.99(ddd,J＝10.3,6.2,3.8Hz,1H),3.80(ddd,J＝10.9,8.1,3.3Hz,1H),3.38(s,3H),3.17(ddd,J＝13.7,8.0,3.7Hz,1H),3.05(ddd,J＝13.8,6.2,3.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):423.0[M+H]+.
SW213156.2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)-4,6-二(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将KOH(1.9mg,0.034mmol,0.6equiv.,2.0M处于水中)加入2-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4,6-二(噻唑-2-基)烟腈(24mg,0.057)在DMF(248μl)/MeOH(124μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下加热5min。一旦完成，使用EtOAc稀释反应物，并使用10％AcOH水性溶液洗涤。使用水多次洗涤有机相，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。使用自动化色谱法纯化粗产物，分离69％红色固体所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.01(d,J＝3.3Hz,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝3.3Hz,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),3.88–3.81(m,1H),3.70–3.55(m,2H),3.38(s,3H),3.31–3.22(m,1H).ESI-MS(m/z):423.0[M+H]+.
SW213208.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，以46％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.99(s,1H),7.58(q,J＝1.1Hz,1H),7.06(s,1H),4.72(s,2H),3.38(s,3H),3.24(ddd,J＝12.8,9.0,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.0,6.6Hz,1H),2.55(d,J＝1.2Hz,3H),2.45(s,3H),1.84–1.58(m,2H),1.58–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，以94％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.62(q,J＝1.0Hz,1H),7.39(s,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.36(d,J＝13.1Hz,1H),3.61(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.80(dt,J＝12.9,7.0Hz,1H),2.55(d,J＝1.1Hz,3H),2.47(s,3H),1.88–1.77(m,2H),1.57–1.40(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，以39％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(5-甲基噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.61(s,1H),7.36(s,1H),4.48(s,2H),3.60(s,3H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),2.55(s,3H),2.47(s,3H),1.68–1.54(m,2H),1.49–1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):430.1[M+H]+.
(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(5-甲基噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。向1,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛(62mg,0.5mmol)在2ml CH3CN中形成的溶液中加入1-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(0.5mmol,200mg,1.0equiv.)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。蒸发溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，从而给出41mg所设计的产物。ESI-MS(m/z):248.1[M+H]+.
1-(5-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮。向2-氯代-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮(340mg,1.94mmol)在甲苯(13mL)中形成的溶液中加入三苯基膦(531mg,2.03mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。通过过滤除去沉淀物，使用甲苯多次洗涤，然后使用石油醚洗涤。将固体溶解于水中，并使用1N NaOH将溶液滴至pH 10。将混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀物，并使用水多次洗涤，从而给出200mg产物。ESI-MS(m/z):401.1[M+H]+.
2-氯代-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮。在0℃下，将异丙基氯化镁(2M处于Et2O中,2.67mL,5.35mmol)滴加至2-溴代-5-甲基噻唑(1.0g,5.62mmol,1.05equiv.)在THF(10mL)中形成的溶液中。将所得的溶液在0℃下搅拌15min。滴加2-氯代-1-吗啉代乙酮(959mg,5.88mmol,1.1equiv.)在THF(3mL)中形成的溶液，并将混合物在0℃下搅拌45min，然后在室温下搅拌1.5h。通过加入饱和的水性NH4Cl猝灭反应，并使用二乙醚稀释混合物。分离多个相，并使用二乙醚萃取水相。使用水和饱和的水性NaHCO3洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并浓缩，从而给出2-氯代-1-(5-甲基噻唑-2-基)乙酮。使用自动化快速色谱法以36％分离产率纯化粗产物。ESI-MS(m/z):176.1[M+H]+.
SW213209.使用制备类似物SW212834所述的合成过程，由4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈和三光气(1.0equiv.)制备1-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)-3-(2-羟基乙基)脲。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.97(s,1H),7.87(d,J＝3.2,1H),7.50(d,J＝3.2,1H),7.45–7.32(m,4H),5.61(t,J＝6.1Hz,1H),5.37(t,J＝5.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(t,J＝4.9Hz,2H),3.53(s,1H),3.29(q,J＝5.1Hz,2H),3.22(ddd,J＝13.1,6.7,2.1Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.2,6.4Hz,1H),1.77–1.57(m,2H),1.54–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3,3H).ESI-MS(m/z):530.1[M+H]+.
SW213210.N-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺。将HATU(9.5mg,0.025mmol),N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.5mg,0.25mmol)和DIPEA(7.8μL,0.45mmol)加入溶解于DMF(60μL)中的SW212833 4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(10mg,0.023mmol)。将反应混合物在室温下过夜搅拌，然后使用EtOAc稀释，并使用水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。首先使用快速色谱法纯化粗产物(5％MeOH,95％DCM)，然后使用制备型薄层色谱法(10％MeOH,90％DCM)纯化，从而提供18％分离产率。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(m,4H),4.60(s,2H),4.56(d,J＝6.3Hz,2H),3.31–3.20(m,1H),3.15–3.05(m,1H),3.02(s,2H),2.32(s,6H),1.75–1.66(m,2H),1.52–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):528.2[M+H]+.
SW213211.N-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)-2-甲氧基乙酰胺。使用SW213210的酰胺键偶联过程，使用SW212833作为起始材料并使用甲氧基乙酸作为偶联试剂，制备题述化合物。使用制备型薄层色谱法(5％MeOH,95％DCM)纯化粗产物，从而提供18％分离产率。1H NMR(400MHz,亚甲基CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.53–7.43(m,4H),6.99(s,1H),4.59(s,2H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),3.96(s,2H),3.44(s,3H),3.29–3.20(m,1H),3.15–3.04(m,1H),1.76–1.62(m,2H),1.51–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):515.1[M+H]+.
SW213212.N-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基)甲基磺胺。将SW2128334-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(10mg,0.023mmol)悬浮于DCM(300μL)和Et3N(3.5μL,0.025)中，并在N2下冷却至0℃。将甲磺酰氯(1.8μL,0.023mmol)加入反应混合物中，将其在室温下搅拌4小时，然后再加入当量的甲磺酰氯。在过夜搅拌后，使用EtOAc稀释反应混合物，使用水和生理盐水洗涤，并分离有机层。将其在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩，并受限使用自动化色谱法(3％MeOH,97％DCM)，然后使用制备型薄层色谱法(100％EtOAc)纯化，从而给出3.3％分离产率。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.02(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(q,J＝8.1Hz,4H),4.84(d,J＝10.5Hz,2H),4.46(d,J＝5.2Hz,2H),3.23–3.13(m,1H),3.12–3.02(m,1H),2.93(s,3H),1.76–1.63(m,2H),1.55–1.41(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):521.1[M+H]+.
SW213213.2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)丙-2-醇。向SW209127甲基4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香酸酯(15mg,0.031mmol)在THF(500μL)中形成的-78℃搅拌溶液中加入CH3Li·LiBr(1.5M处于醚中,104μL,0.156mmol)，并将反应混合物搅拌3小时，然后再加入2当量的CH3Li·LiBr。再经过1小时后，使用水将反应猝灭，并使用EtOAc稀释。分离有机层，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。使用自动化色谱法(4％MeOH,96％DCM)纯化粗产物，从而给出25％分离产率。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.03(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),4.86(d,J＝10.2Hz,2H),3.25–3.13(m,1H),3.11–3.01(m,1H),1.76–1.63(m,2H),1.59(s,6H),1.53–1.40(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
外消旋SW209125在HPLC上的分离度。使用40％iPrOH和60％Hex，在1X 25cmChiralpak AD柱上，在2.5mL/min流速下，分离对映异构体，150μL注射的第1峰为15min，第2峰为22min。旋光性：峰1[α]+131(c＝0.2,EtOH),峰2[α]-112(c＝0.2,EtOH)。
15-PGDH抑制剂的合成。使用类似物SW209415的合成过程，使用2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(1-羟基乙基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，以75％制备SW2177781-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙-1-醇。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝3.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),5.02–4.96(m,1H),4.88(s,2H),4.47(s,1H),3.26–3.14(m,1H),3.14–3.01(m,1H),1.83–1.62(m,2H),1.57–1.41(m,2H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，以定量的产率通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(1-羟基乙基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(1-羟基乙基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),4.99(q,J＝6.5Hz,1H),4.73(d,J＝13.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),2.98(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.82(dt,J＝12.9,7.4Hz,1H),2.1(sbr,1H),1.90–1.74(m,2H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),1.52–1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(1-羟基乙基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。在-78℃下，将甲基溴化镁(3.0M处于醚中,0.071mmol)加入溶解于THF(400μL)中的2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲酰基苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈中。将反应混合物搅拌3小时，然后使用水猝灭，并使用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化色谱法(40％EtOAc,60％Hex)纯化粗产物，从而得到产率为62％的所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.99(q,J＝6.5Hz,1H),4.53(s,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),2.01–1.88(sbr,1H),1.73–1.59(m,2H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H),1.50–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):442.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲酰基苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(专利：WO2015/65716A1,2015)(30mg,0.07mmol)在1.3mL DCM中形成的溶液中加入MnO2(63mg,0.70mmol,10equiv.)。将反应混合物在室温下搅拌24h。一旦完成，便在硅藻土上过程，使用DCM洗涤，并将滤液在减压下浓缩，从而以87％产率给出纯的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.11–8.01(m,3H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.59(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.78–1.56(m,2H),1.55–1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):426.1[M+H]+.
SW217779.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以91％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.04(s,1H),7.12(s,1H),7.08(s,1H),4.75(s,2H),3.40(s,3H),3.26(ddd,J＝13.1,8.9,6.2Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.9,8.9,6.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.47(s,3H),1.79–1.64(m,2H),1.57–1.42(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以94％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.41(s,1H),7.16(s,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.47(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.03–2.83(m,2H),2.52(s,3H),2.51(s,3H),1.91–1.70(m,2H),1.61–1.36(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以86％分离产率，制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.38(s,1H),7.15(s,1H),4.51(s,2H),3.63(s,3H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.51(s,3H),1.73–1.55(m,2H),1.52–1.32(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):430.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，以58％分离产率由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1,2-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(4-甲基噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝15.8,1H),7.71(d,J＝15.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.24(q,J＝1.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.55(d,J＝0.9Hz,3H),2.48(s,3H).ESI-MS(m/z):248.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，制备1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮。ESI-MS(m/z):402.1[M+H]+.
SW217780.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以27％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.14(s,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.61(s,2H),3.74(s,3H),3.26(ddd,J＝12.8,8.8,6.4Hz,1H),3.20–3.02(m,1H),1.74(p,J＝7.8Hz,2H),1.50(h,J＝7.3,2.3Hz,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以48％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),8.01(d J＝3.1,1H),7.63(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(s,1H),6.67(d,J＝2.1Hz,1H),4.71(d,J＝13.1Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.97(s,3H),2.97(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.84(dt,J＝13.1,7.3Hz,1H),1.84(h,J＝7.3,6.8Hz,2H),1.64–1.37(m,2H),0.97(d,J＝7.3,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以56％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.96(s,3H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.80–1.50(m,2H),1.50–1.31(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):402.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛以62％分离产率制备(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝15.7Hz,1H),7.79(d,J＝15.8Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),4.02(s,3H).ESI-MS(m/z):220.0[M+H]+.
SW217781.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以91％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.12(s,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.23(d,J＝1.1Hz,1H),4.65(s,2H),3.53(s,3H),3.26(ddd,J＝12.8,8.9,6.5Hz,1H),3.12(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.85–1.67(m,2H),1.58–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
可以通过手性HPLC:2X 25cm Chiralpak OD-H柱，使用100％EtOH并且10mL/min流速,600μL注射，分离SW217781的2种对映异构体。第1峰为15.5min，第2峰为22.5min。旋光性：峰1[α]-101(c＝0.17,EtOH),峰2[α]+95(c＝0.19,EtOH).
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以89％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(s,1H),4.69(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.78(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.83(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.83(p,J＝7.7Hz,2H),1.59–1.37(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以73％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(s,1H),4.50(s,2H),3.76(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.74–1.54(m,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):402.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备(E)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(d,J＝15.9Hz,1H),7.74(d,J＝15.9Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),3.79(s,3H).ESI-MS(m/z):220.1[M+H]+.
SW217782.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以39％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.13(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.40(s,2H),3.96(s,3H),3.27(ddd,J＝13.0,8.3,6.7Hz,1H),3.12(dt,J＝13.0,7.9Hz,1H),1.76-1.70(m,2H),1.54–1.47(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以61％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),8.04(s,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),4.69(d,J＝13.2Hz,1H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),4.18(s,3H),2.97(dt,J＝12.8,8.1Hz,1H),2.91–2.76(m,1H),1.85(p,J＝7.7Hz,2H),1.56–1.44(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以46％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J＝3.1,1H),4.53(s,2H),4.17(s,3H),2.77(t,J＝7.3Hz,3H),1.76–1.49(m,2H),1.49–1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):403.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醛制备(E)-3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+.
SW217936.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(恶唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以61％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(恶唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.34(d,J＝1.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J＝1.0Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),6.41(s,2H),3.39–3.21(m,1H),3.12(ddd,J＝12.8,9.3,6.3Hz,1H),1.86–1.66(m,2H),1.57–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):405.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(恶唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以78％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(恶唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),2.95(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.82(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.82(p,J＝7.6Hz,2H),1.58–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):405.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(恶唑-4-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以67％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(恶唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(s,1H),8.03(d,J＝0.9Hz,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),4.49(s,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.53(m,2H),1.53–1.32(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):389.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，在90℃下在CH3CN中通过Wittig反应在20h内由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.3equiv.)和恶唑-4-甲醛制备(E)-3-(恶唑-4-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝15.6Hz,1H),8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.87(d,J＝15.7Hz,1H),7.69(d,J＝3.0Hz,1H).ESI-MS(m/z):207.1[M+H]+.
SW217937.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以82％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.49(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.88(s,2H),3.28(ddd,J＝12.7,9.2,5.8Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.8,9.3,6.4Hz,1H),2.57(s,3H),1.88–1.66(m,2H),1.61–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):435.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以96％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.23(s,1H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),2.97(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.58(s,3H),1.83(p,J＝7.6Hz,2H),1.56–1.44(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):435.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以57％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.20(s,1H),4.50(s,2H),2.74(t,J＝7.4Hz,2H),2.58(s,3H),1.67–1.60(m,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和4-甲基噻唑-2-甲醛制备(E)-3-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+.
SW217938.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以12％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.78(d,J＝3.1Hz,1H),3.40(ddd,J＝12.7,9.2,6.2Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.7,9.2,6.2Hz,1H),2.34(s,3H),1.85–1.58(m,2H),1.60–1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):435.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以96％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),4.69(d,J＝13.1Hz,1H),4.43(d,J＝13.1Hz,1H),2.96(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.83(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.53(s,3H),1.83(p,J＝7.7Hz,2H),1.62–1.37(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):435.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(4-甲基噻唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以58％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基噻唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.51(s,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(s,3H),1.68–1.59(m,2H),1.48–1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.3,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应，由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和4-甲基噻唑-5-甲醛制备(E)-3-(4-甲基噻唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+.
SW217939.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基恶唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以14％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(4-甲基恶唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),3.40(ddd,J＝12.7,9.3,6.2Hz,1H),3.16(ddd,J＝12.7,9.3,6.2Hz,1H),2.33(s,3H),1.89–1.60(m,2H),1.62–1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基恶唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以99％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-甲基恶唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.05(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),2.97(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.83(dt,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.54(s,3H),1.84(p,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.39(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):419.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(4-甲基恶唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷，以56％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-甲基恶唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.51(s,2H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.52(s,3H),1.67–1.60(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):403.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，在90℃下在CH3CN中通过Wittig反应在20h内由1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.3equiv.)和4-甲基恶唑-5-甲醛制备(E)-3-(4-甲基恶唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+.
6-((((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈(0.046mmol,20mg)在DMF(250μL)中形成的溶液中加入KOH(0.023mmol,1.3mg,0.5equiv.；2M溶液处于水中)。将反应混合物在r.t.下搅拌10-20min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用5％乙酸水性溶液洗涤。分离有机相，使用EtOAc萃取有机层2次，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，从而以70％分离产率给出产物。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.75–7.70(m,2H),7.67–7.62(m,3H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H),4.84(s,2H),3.50(t,J＝5.9Hz,2H),3.39–3.28(m,1H),3.32(s,3H),3.26–3.16(m,1H),2.10–1.89(m,2H).ESI-MS(m/z):431.1[M+H]+.
6-((((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-5-腈。将乙酸(350μL)和过氧化氢(0.24mmol,1.5equiv.；30％溶液处于水中)加入4-((((3-甲氧基丙基)硫代)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈(0.16mmol,68mg)在氯仿(350μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出65mg所设计的产物(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.09(m,3H),7.68(d,J＝3.1Hz,1H),7.64–7.51(m,3H),4.77(d,J＝13.2Hz,1H),4.59(d,J＝13.3Hz,1H),3.63–3.42(m,2H),3.31(s,3H),3.26–3.13(m,1H),2.97(ddd,J＝13.0,8.0,6.3Hz,1H),2.19–2.07(m,2H).ESI-MS(m/z):431.1[M+H]+.
4-((((3-甲氧基丙基)硫代)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈。将4-苯基-2-(噻唑-2-基)-6-硫代-1,6-二氢嘧啶-5-腈(0.34mmol,100mg),(氯甲基)(3-甲氧基丙基)硫烷(0.68mmol,104mg,2.0equiv.)和Et3N(0.87mmol,88mg,2.5equiv.)的混合物在干燥的CH3CN(1mL)中回流20min。使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。将合并的萃取物使用饱和的NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。然后，通过快速色谱法纯化残余物，从而给出72mg所设计的产物(52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝3.0Hz,1H),8.13–8.09(m,2H),7.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.62–7.51(m,3H),4.61(s,2H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),3.32(s,3H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.01–1.85(m,2H).ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+.
根据Soto所述的过程，制备4-苯基-2-(噻唑-2-基)-6-硫代-1,6-二氢嘧啶-5-腈1。将NaOiPr(1.1mmol,1.0equiv.,由钠和25mL干燥的iPrOH原位制备),噻唑-2-硫代酰胺(1.1mmol,158mg,1.0equiv.)和2-(甲氧基(苯基)亚甲基)丙二腈(1.1mmol,202mg,1.0equiv.)的混合物在r.t.下搅拌5h。然后，使用浓HCl酸化反应物，并过夜搅拌，蒸发并将所得的固体悬浮于乙酸中。将混合物在80℃下搅拌2h，然后过滤，从而以70％产率给出4-苯基-2-(噻唑-2-基)-6-硫代-1,6-二氢嘧啶-5-腈。ESI-MS(m/z):297.1[M+H]+.
SW217996.使用制备类似物SW217995所述的合成过程，由4-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈以72％分离产率制备6-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)-4-苯基-2-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.69–7.62(m,3H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),4.79(s,2H),3.88–3.80(m,1H),3.72–3.62(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.37(s,3H),3.34–3.23(m,1H).ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+.
使用制备类似物SW217995所述的合成过程，通过4-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈的H2O2氧化，以86％分离产率制备4-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.09(m,3H),7.69(d,J＝3.1Hz,1H),7.64–7.53(m,3H),4.90(d,J＝13.2Hz,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝10.4,6.0,3.8Hz,1H),3.83(ddd,J＝11.1,8.3,3.4Hz,1H),3.40(s,3H),3.26(ddd,J＝13.8,8.2,3.8Hz,1H),3.14(ddd,J＝13.7,6.1,3.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+.
使用制备类似物SW217995所述的合成过程，由4-苯基-2-(噻唑-2-基)-6-硫代-1,6-二氢嘧啶-5-腈和(氯甲基)(2-甲氧基乙基)硫烷以62％分离产率制备4-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-6-苯基-2-(噻唑-2-基)嘧啶-5-腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d J＝3.1Hz,1H),8.12–8.08(m,2H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),4.68(s,2H),3.68(t,J＝6.1Hz,2H),3.37(s,3H),2.93(t,J＝6.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):401.1[M+H]+.
SW217997.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过4-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-(((苯基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以74％分离产率制备2-(4-(3-氨基-2-(苯基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙-1-醇。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.02(s,1H),7.91(d,J＝3.1Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),7.58–7.48(m,4H),7.46–47.42(m,2H),7.13–7.05(m,2H),4.74(s,2H),4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.99(t,J＝4.5Hz,2H).ESI-MS(m/z):494.1[M+H]+.
4-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-(((苯基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向甲基2-(4-(3-氰基-2-(((苯基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯(60mg,0.115mmol)在THF(1.4mL)中形成的溶液中加入LiBH4(0.23mmol,5mg)，并将反应混合物在室温下搅拌24h。使用EtOAc和水稀释反应混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以86％产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.85–7.75(m,2H),7.68–7.58(m,3H),7.50–7.37(m,3H),7.11–7.00(m,2H),4.81(d,J＝12.9Hz,1H),4.58(d,J＝12.9Hz,1H),4.16(t,J＝4.3Hz,2H),4.01(t,J＝4.5Hz,2H).ESI-MS(m/z):494.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由甲基(E)-2-(4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸酯(专利：WO2015/65716A1,2015),2-氰基硫代乙酰胺和((氯甲基)亚磺酰基)苯以74％分离产率制备甲基2-(4-(3-氰基-2-(((苯基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.68–7.59(m,3H),7.48–7.41(m,3H),7.12–6.93(m,2H),4.80(d,J＝12.9Hz,1H),4.71(s,2H),4.60(d,J＝12.9Hz,1H),3.83(s,3H).ESI-MS(m/z):522.1[M+H]+.
SW217998.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(2-氟代乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以14％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(4-(2-氟代乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.93(d,J＝3.2,1H),7.55(d,J＝3.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),4.81(dm,J＝48Hz,2H),4.66(s,2H),4.31(dm,J＝28Hz,2H),3.37–3.20(m,1H),3.11(ddd,J＝12.8,9.2,6.5Hz,1H),1.81–1.67(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):476.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(2-氟代乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以97％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(4-(2-fluoro乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(dm,J＝48.1Hz,2H),4.75(d,J＝13.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),4.31(dm,J＝28.1Hz,2H),2.98(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.83(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),1.93–1.74(m,2H),1.63–1.38(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):476.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(2-氟代乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(专利：WO2015/65716A1,2015)(30mg,0.065mmol)在5ml二氯甲烷中形成的溶液中加入三氟硫基吗啉(23mg,0.13mmol,2.0equiv.)，并通过LC/MS监测反应。使用二氯甲烷稀释反应混合物，并加入饱和的碳酸氢钠溶液。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以56％产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.68–7.62(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.10–7.03(m,2H),4.79(dm,J＝47,2H),4.52(s,2H),4.28(dm,J＝27Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),1.72–1.52(m,2H),1.50–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):460.1[M+H]+.
SW217999. 4-(2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙氧基)-4-氧代丁酸。向2-(4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙-1-醇(专利：WO2015/65716 A1,2015)(13mg,0.027mmol)在二氯甲烷中形成的溶液中加入Et3N(82mg,0.81mmol,3.0equiv.),琥珀酐(5.5mg,0.054mmol,2.0equiv.)和催化量的DMAP。通过LC/MS监测反应。使用二氯甲烷稀释反应混合物，并加入饱和的碳酸氢钠溶液。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过PTLC纯化粗产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.02(s,1H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),4.72(s,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,2H),4.31(t,J＝5.0Hz,2H),3.35–3.21(m,1H),3.20–3.04(m,1H),2.75–2.49(m,4H),1.82–1.56(m,2H),1.56–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,4H).ESI-MS(m/z):574.1[M+H]+.
SW218030.N-(2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺。将乙酸(20μL)和过氧化氢(0.18mmol,2.0equiv.；30％溶液处于水中)加入N-(2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺(0.092mmol,4mg)在氯仿(20μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出4mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.67(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.59–7.56(m,4H),7.48(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.13(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),7.41(s,1H),6.94(s,1H),3.39–3.24(m,1H),3.20–3.02(m,1H),1.88–1.75(m,2H),1.55(s,3H),1.57–1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):455.1[M+H]+.
N-(2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰胺。向2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.023mmol,9mg)在THF中形成的溶液中加入吡啶(0.068mmol,5.4mg,3.0equiv.),催化量的DMAP和乙酰氯(0.046mmol,3.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌15min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.60(m,1H),7.52–7.45(m,4H),7.44–7.36(m,3H),7.13–7.06(m,1H),6.27(s,1H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),1.66(p,J＝7.7Hz,2H),1.55(s,3H),1.43(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):439.1[M+H]+.
2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。使用氮气将装有Zn粉(63mg,0.97mmol,8.0equiv.)的瓶吹扫10min。然后加入干燥的THF(6mL)，将灰色悬液冷却至0℃，并加入TiCl4(0.48mmol,91mg,4.0equiv.)。在0℃下搅拌10min后，加入处于2mL干燥THF中的2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(专利：WO2013/158649A1,2013)(50mg,0.12mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。使用5mL 3N NaOH和5mL水将反应猝灭。使用EtOAc萃取水层。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δδ7.63(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.57–7.50(m,3H),7.50–7.46(m,2H),7.43(s,1H),7.41(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H)3.98(s,2H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.66–1.57(m,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):397.1[M+H]+.
SW218031.使用制备类似物SW218030所述的合成过程，通过甲基(2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸酯的H2O2氧化，制备甲基(2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.71(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.57–7.34(m,6H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.15(s,1H),3.48(s,3H),3.27–3.18(m,1H),3.18–3.10(m,1H),1.73–1.60(m,2H),1.53–1.33(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+.
甲基(2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)氨基甲酸酯。向2-(丁基硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.063mmol,25mg)在二氯甲烷中形成的溶液中加入Et3N(0.189mmol,19mg,3.0equiv.)和氯甲酸甲酯(0.075mmol,7mg,1.2equiv.)。将反应混合物在室温下搅拌2h。使用二氯甲烷稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，再在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，从而给出8mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.49–7.43(m,3H),7.43–7.35(m,3H),7.11(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),5.71(s,1H),3.39(s,3H),2.96(t,J＝7.3Hz,2H),1.77–1.59(m,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS
SW218331.(3-氨基-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮。向2-((2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈(20mg,0.048mmol)在DMF中形成的溶液中加入tBuOK(0.072mmol,8.0mg,1.5equiv.)，并在100℃下搅拌反应混合物。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以95％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.69(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.60–7.46(m,7H),7.19–7.10(m,1H),5.11(s,2H),3.74–3.56(m,4H),1.80–1.51(m,6H).ESI-MS(m/z):420.1[M+H]+.
2-((2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈。向4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(专利：WO2013/158649A1,2013)(50mg,0.17mmol)在EtOH中形成的溶液中加入NaOEt(23mg,0.34mmol.2.0equiv.)和2-氯代-1-(哌啶-1-基)乙-1-酮(55mg,0.34mmol,2.0equiv.)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。一旦完成，便蒸发反应物，使用EtOAc稀释，并使用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤再在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，从而以72％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.55–7.47(m,4H),7.39(s,1H),7.14(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.67–3.56(m,4H),1.75–1.61(m,6H).ESI-MS(m/z):420.1[M+H]+.
SW218332.3-氨基-4-苯基-N-丙基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-磺胺。向4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(专利：WO2013/158649A1,2013)(30mg,0.1mmol)在DMF中形成的溶液中加入1-氯代-N-丙基甲基磺胺(34mg,0.2mmol,2.0equiv.)和Et3N(30mg,0.3mmol,3.0equiv.)，并将反应混合物在100℃下过夜搅拌。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤再在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，从而以91％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.79(d,J＝3.8Hz,1H),7.72–7.53(m,7H),7.32–7.13(m,1H),5.06(s,2H),4.59(t,J＝6.3Hz,1H),1.47(h,J＝7.3Hz,2H),1.34–1.20(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).).ESI-MS(m/z):430.1[M+H]+.
SW218398.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-((((乙氧基甲基)亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以68％分离产率制备4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-((乙氧基甲基)亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.98(d,J＝3.2,1H),7.79(d,J＝3.2,1H),7.15(s,1H),4.92(d,J＝10.4Hz,1H),4.81(d,J＝10.3Hz,1H),4.06–3.74(m,2H),3.46(s,3H),2.49(s,3H),1.25(t,J＝7.0,3H).ESI-MS(m/z):434.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-((((乙氧基甲基)硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以87％分离产率制备4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-((((乙氧基甲基)亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.44(s,1H),4.77–4.63(m,4H),4.03(dq,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.88(dq,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.65(s,3H),2.52(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):434.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和(氯甲基)(乙氧基甲基)硫烷(3.5equiv.)以16％分离产率制备4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-2-((((乙氧基甲基)硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),7.40(s,1H),4.84(s,2H),4.55(s,2H),3.70–3.64(m,2H),3.63(s,3H),2.51(s,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
(氯甲基)(乙氧基甲基)硫烷。向双(氯甲基)硫烷(100mg,0.76mmol)在2mL EtOH中形成的溶液中加入EtONa(52mg,0.76mmol)，并将反应混合物在室温下过夜搅拌。产物未进一步纯化，并以处于EtOH中的溶液使用。
SW218399.2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-醇。在氮气下，向乙基2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯(16mg,0.035mmol)在DMF(200μL)中形成的溶液中加入tBuOK(4mg,0.035mmol)。将反应混合物在室温下搅拌几分钟(反应物随后进行my LC/MS和TLC)。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相并使用EtOAc萃取水层2次。将合并的萃取物在硫酸镁上干燥，过滤再在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，从而给出6mg所设计的产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00–7.89(m,1H),7.72(d,J＝3.0,1H),7.64–7.39(m,6H),7.23–7.15(m,1H),3.29–3.22(m,1H),3.18–3.06(m,1H),1.89–1.60(m,2H),1.61–1.42(m,2H),1.09–0.89(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):414.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯的H2O2氧化，以67％分离产率制备乙基2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.48(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.46–7.39(m,4H),7.39–7.32(m,2H),7.14(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.74(d,J＝13.0Hz,1H),4.36(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(q,J＝7.1Hz,2H),2.99(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.89–2.67(m,1H),1.83(p,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.36(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z):460.1[M+H]+.
乙基2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯。向乙基4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸酯(52mg,0.15mmol)在2mL CH3CN中形成的悬液中加入Et3N(45mg,0.45mmol,3.0equiv.)和丁基(氯甲基)硫烷(0.23mmol,32mg)。将反应混合物在80℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。使用饱和的NaCl溶液洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，从而给出所设计的产物(50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dt,J＝3.7,0.9Hz,1H),7.48–7.39(m,4H),7.40–7.34(m,3H),7.12(ddd,J＝5.0,3.7,0.7Hz,1H),4.49(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.41(h,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
乙基4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸酯。向乙基2-溴代-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯(90mg,0.23mmol)在DMF(300μL)中形成的溶液中加入硫化钠(36mg,0.46mmol,2.0equiv.)，并将反应混合物在50℃下搅拌。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物并使用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化化合物粗品，从而以62％产率给出产物。ESI-MS(m/z):342.1[M+H]+.
根据Girgis3报告的过程，通过乙基2-氰基-4-氧代-2-苯基-4-(硫代苯-2-基)丁酸酯与溴的环化反应，以51％产率制备2-溴代-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝3.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.51–7.35(m,5H),7.15–7.10(m,1H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
SW218400.4-苯基-2-(哌啶-1-基亚磺酰基)-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向1-((氯甲基)亚磺酰基)哌啶(98mg,0.5mmol)在DMF中形成的溶液中加入LiBr(650mg,7.5mmol,15equiv.)，并将反应混合物在100℃下过夜搅拌。此后，加入4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(专利：WO2013/158649A1,2013)(73.5mg,0.25mmol)，然后加入Et3N(126mg,1.25mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌20h。冷却至室温后，使用EtOAc稀释反应物，并使用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，从而以25％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.61–7.55(m,3H),7.54(s,1H),7.62–7.53(m,3H),7.16(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.98(s,2H),3.17(t,J＝5.6Hz,4H),1.72–1.59(m,4H),1.54–1.39(m,2H).ESI-MS(m/z):456.1[M+H]+.
SW218475.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以69％分离产物制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)1:1旋转异构体比例:δ8.07(d,J＝1.3Hz,1H),8.00–7.91(m,1H),7.60–7.53(m,2H),4.68(s,1H,一种旋转异构体),4.61(s,1H,一种旋转异构体),3.47(s,1.5H,一种旋转异构体),3.44(s,1.5H,一种旋转异构体),3.32–3.21(m,1H),3.19–3.02(m,1H),2.16(s,1.5H,一种旋转异构体),2.14(s,1.5H,一种旋转异构体),1.80–1.64(m,2H),1.57–1.43(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,1.5H,一种旋转异构体),0.95(t,J＝7.3Hz,1.5H,一种旋转异构体)ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以95％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝3.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H),4.73(m,1H),4.47(m,1H),3.64(s,3H),2.99(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.88(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.27(s,3H),1.85(p,J＝7.7Hz,2H),1.65–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以99％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),7.55(s,1H),4.52(d,J＝3.2Hz,2H),3.62(s,3H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),2.27(s,3H),1.77–1.56(m,2H),1.56–1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig(5天)反应由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛以50％分离产物制备(E)-3-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(d,J＝16.1Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.60(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),3.78(s,3H),2.48(s,3H).ESI-MS(m/z):234.1[M+H]+.
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛和1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛。将4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.0g,9mmol)与MeI(1.3g,9mmol,1.0equiv.),K2CO3(2.5g,19mmol)合并于CH3CN15mL中，并在回流下过夜搅拌。在冷却至室温后，滤出无机固体，除去溶剂并通过柱色谱法纯化残余物，从而提供1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛和1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛作为分离的级份。
1,4-二甲基-1H-咪唑-5-甲醛。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.47(s,1H),3.86(s,3H),2.47(s,3H).ESI-MS(m/z):125.1[M+H]+.
1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.78(s,1H),7.75(s,1H),3.69(s,3H),2.54(s,3H).ESI-MS(m/z):125.1[M+H]+.
SW218476.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以66％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.08(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.12(s,1H),4.74(s,2H),3.40(s,3H),3.26(ddd,J＝12.8,8.9,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.9,6.7Hz,1H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),1.85–1.61(m,2H),1.61–1.41(m,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以94％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),7.45(s,1H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.90–2.69(m,3H),1.93–1.72(m,2H),1.59–1.43(m,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以66％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1,1H),7.87(s,1H),7.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.41(s,1H),4.50(s,2H),3.62(s,3H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.71–1.53(m,2H),1.49–1.31(m,2H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H)0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):430.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig(4天)反应由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛以58％分离产率制备(E)-3-(2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝15.8Hz,1H),7.70(d,J＝15.8Hz,1H),7.66(d,J＝3.0Hz,1H),7.64(s,1H),3.65(s,3H),2.73(q,J＝7.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS(m/z):248.1[M+H]+.
2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛。在室温下，向2-乙基-1-甲基-1H-咪唑(1.36g,12.36mmol)在Et2O(30mL)中形成的溶液中加入n-BuLi(12.50mmol,5mL 2.5M溶液处于己烷中)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后加入2.2mL DMF。将反应混合物在室温下过夜搅拌，使用NH4Cl猝灭，使用DCM萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物，从而以64％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H)7.66(s,1H),3.84(s,3H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H).ESI-MS(m/z):139.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以87％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.06(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),6.43(s,2H),3.67(s,3H),3.25(ddd,J＝12.7,9.3,5.8Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.7,9.4,6.2Hz,1H),2.45(s,3H),1.77–1.60(m,2H),1.58–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以96％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),4.74(d,J＝13.0Hz,1H),4.36(d,J＝13.0Hz,1H),3.63(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.79(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.41(s,3H),1.89–1.72(m,2H),1.63–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以64％分离产物制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.62(s,3H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.72–1.55(m,2H),1.41(h,J＝7.4Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig(5天)反应由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1,5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(第二区域异构体(second region isomer))的烷基化反应)以43％分离产率制备(E)-3-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝15.3Hz,1H),7.94(d,J＝15.3Hz,1H),7.63(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(s,1H),3.58(s,3H),2.37(s,3H).ESI-MS(m/z):234.1[M+H]+.
SW218478.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，以73％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.13(s,1H),7.94(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.03(s,1H),4.83(s,2H),3.33–3.20(m,2H),3.12(ddd,J＝12.8,8.9,6.6Hz,1H),2.55(s,3H),1.82–1.63(m,2H),1.57–1.42(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H),0.84–0.75(m,2H),0.69–0.58(m,2H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以99％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.73(d,J＝13.1Hz,1H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),3.49(tt,J＝7.2,4.0Hz,1H),2.98(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.82(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),2.57(s,3H),1.84(p,J＝7.7Hz,2H),1.61–1.37(m,2H),1.17–1.07(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H),0.70–0.58(m,2H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以48％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(s,1H),4.51(s,2H),3.48(tt,J＝7.2,3.9Hz,1H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),2.56(s,3H),1.74–1.54(m,2H),1.50–1.33(m,2H),1.14–1.02(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.69–0.53(m,2H).ESI-MS(m/z):442.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig(4天)反应由反应，1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮和1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制备(E)-3-(1-环丙基-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝16.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.1,1H),7.75(d,J＝15.9Hz,1H),7.68(d,J＝3.0Hz,1H),7.56(s,1H),3.23–3.06(m,1H),2.52(s,3H),1.38–1.26(m,2H),1.05–0.94(m,2H).ESI-MS(m/z):260.1[M+H]+.
由乙基乙酰亚胺盐酸盐,环丙基胺和溴代丙二醛制备1-环丙基-2-甲
基-1H-咪唑-5-甲醛4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.62(s,1H),3.22(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),2.52(s,3H),1.33–1.16(m,2H),1.02–0.83(m,2H).ESI-MS(m/z):151.1[M+H]+.
SW218520.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((环己基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈的环化反应，以84％分离产率制备2-(环己基亚磺酰基)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.69(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.65–7.38(m,7H),7.15(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.54(s,2H),3.15(tt,J＝11.3,3.6Hz,1H),2.31–2.16(m,1H),1.98–1.87(m,1H),1.88–1.75(m,1H),1.75–1.63(m,1H),1.64–1.45(m,2H),1.45–1.25(m,4H).ESI-MS(m/z):439.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((环己基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈的H2O2氧化，以70％分离产率制备2-(((环己基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dt,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.58–7.50(m,4H),7.47(s,1H),7.16(ddd,J＝4.9,3.8,1.0Hz,1H),4.65(d,J＝13.2Hz,1H),4.58(d,J＝13.1Hz,1H),2.84(tt,J＝11.8,3.8Hz,1H),2.15–1.82(m,4H),1.79–1.53(m,3H),1.51–1.18(m,3H).ESI-MS(m/z):439.1[M+H]+.
2-(((环己基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(硫代苯-2-基)烟腈。将4-苯基-6-(硫代苯-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(专利：WO2013/158649A1,2013)(0.17mmol,50mg),(氯甲基)(环己基)硫烷(0.17mmol,28mg,1.0equiv.)和Et3N(0.34mmol,34mg,2.0equiv.)的混合物在干燥的CH3CN(1mL)中回流20min。然后，使用EtOAc和水稀释反应混合物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。使用饱和的NaCl溶液洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出52mg所设计的产物(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.57–7.47(m,4H),7.41(s,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.05–2.90(m,1H),2.15–1.98(m,2H),1.87–1.73(m,2H),1.49–1.17(m,6H).ESI-MS(m/z):423.1[M+H]+.
SW218521.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的环化反应，制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.18(s,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),5.78(s,2H),4.11(q,J＝7.3Hz,2H),3.25(ddd,J＝12.7,9.2,6.0Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.3,6.4Hz,1H),1.85–1.63(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以97％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(s,1H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.39(d,J＝13.1Hz,1H),4.12(q,J＝7.3Hz,2H),2.98(dt,J＝12.9,8.1Hz,1H),2.82(dt,J＝12.8,7.3Hz,1H),1.83(h,J＝6.9,6.2Hz,2H),1.65–1.40(m,5H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮,2-氰基硫代乙酰胺和丁基(氯甲基)硫烷以25％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),4.52(s,2H),4.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.65(p,J＝7.3Hz,2H),1.54–1.36(m,5H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应(24h)，由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.0equiv.)和1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛以56％分离产率制备(E)-3-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝15.4Hz,1H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝15.4Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.07
(d,J＝1.2Hz,1H),4.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.45(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):234.1[M+H]+.
SW218522.使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)烟腈的环化反应，以96％分离产率制备2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.13(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),6.26(s,2H),3.66(s,3H),3.25(ddd,J＝12.7,9.2,5.9Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.7,9.3,6.3Hz,1H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.89–1.64(m,2H),1.55–1.37(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)烟腈的H2O2氧化，以95％分离产率制备2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)烟腈。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.75(d,J＝13.1Hz,1H),4.37(d,J＝13.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.97(dt,J＝12.6,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.24(s,6H),1.94–1.73(m,2H),1.63–1.39(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):446.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，由(E)-1-(噻唑-2-基)-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-烯-1-酮和丁基(氯甲基)硫烷，以46％分离产率制备2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)-4-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)烟腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.61(s,3H),2.75(t,J＝7.4Hz,3H),2.23(s,6H),1.74–1.57(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):430.1[M+H]+.
使用制备类似物SW209415所述的合成过程，通过Wittig反应(24h)，由1-(4-甲基噻唑-2-基)-2-(三苯基-λ5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.0equiv.)和1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-甲醛以31％分离产率制备(E)-1-(噻唑-2-基)-3-(1,4,5-三甲基-1H-咪唑-2-基)丙-2-烯-1-酮6。ESI-MS(m/z):248.1[M+H]+.
尽管参照优选的实施方案特定地示出并描述本发明，但是本领域那些技术人员应该理解的是在不脱离所附的权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可以对形式和细节作出多种改变。在上述说明书中引用的所有专利、公开和参考文献均以引用方式全文并入本文。

Claims (99)

1.一种具有式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2,和OR77；
R6和R7均可以独立地为以下的一种：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27a,R27b,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76,R77和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；
如果R6为H,非取代的噻吩或非取代的噻唑并且R1为丁基，则R7不是氢；如果R6为H,非取代的苯基,噻吩或噻唑并且R1为苄基或(CH2)n5(CH3)(n5＝0-5)，则R7不是非取代的苯基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X6为N或CH。
3.权利要求1至2的任意一项所述的化合物，其中R6为包含5-6环原子的取代的或非取代的杂环基。
4.权利要求1至3的任意一项所述的化合物，其中R6为取代的或非取代的噻吩,噻唑,恶唑,咪唑,吡啶或苯基。
5.权利要求1至4的任意一项所述的化合物，其中n为1。
6.权利要求1至5的任意一项所述的化合物，其中R7选自H,取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的环烷基,取代的或非取代的杂环基、烷基或羧基，包括羧酸(-CO2H),羧酸酯(-CO2烷基)和氨甲酰[-CON(H)(烷基)或-CO2N(烷基)2]。
7.权利要求1至6的任意一项所述的化合物，其中R7不是以下这些：
8.一种具有式(III)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
X7为N或C；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)，其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和(n4＝0-5)；
R5选自H,OH,Cl,F,NH2,N(R76)2和OR77；
R7均可以独立地为以下的一种：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27a,R27b,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,,R71,R72,R73,R74,R76,R77,Rc和Rd均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合；其中R7不是：
9.权利要求8所述的化合物，其中X6为N或CH。
10.权利要求8至9的任意一项所述的化合物，其中n为1。
11.权利要求1至10的任意一项所述的化合物，其中该化合物不具有选自以下的式及其药物可接受的盐：
12.权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式及其药物可接受的盐：
13.权利要求1至12的任意一项所述的化合物在药物组合物的制备中的用途。
14.权利要求1至12的任意一项所述的化合物作为用于抑制短链脱氢酶活性的短链脱氢酶抑制剂的用途。
15.权利要求1至12的任意一项所述的化合物作为用于抑制15-PGDH酶活性的15-PGDH抑制剂的用途。
16.权利要求14或15的任意一项所述的用途，其中所述的抑制剂抑制在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下以IC50低于1μM、或者优选地IC50低于250nM、或者更优选地IC50低于50nM、或者更优选地IC50低于10nM、或者更优选地IC50低于5nM抑制重组15-PGDH的酶活性。
17.权利要求13至16的任意一项所述的用途，其中所述的抑制剂以有效增加组织中前列腺素水平的量给予所述的受试对象的组织。
18.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂以局部组合物的形式提供。
19.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被施加至受试对象的皮肤上，从而促进和/或刺激所述的皮肤的色素沉着和/或头发生长，和/或抑制脱发，和/或治疗皮肤损伤或炎症。
20.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而促进伤口愈合、组织修复和/或组织再生。
21.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而治疗口腔溃疡,龈疾病,结肠炎,溃疡性结肠炎,胃十二指肠溃疡,炎性肠病,血管功能不全,Raynaud病,Buerger病,糖尿病神经病变,肺动脉高压,心血管病和肾病的至少一种。
22.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂与前列腺素类激动剂组合给予受试对象，其目的为了增强所述的激动剂在前列腺素应答状况中的治疗作用。
23.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予所述的受试对象的组织，从而增加组织干细胞。
24.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予组织移植物供者,骨髓移植物供者和/或造血干细胞供者，从而增加供者组织移植物,供者骨髓移植物和/或供者造血干细胞移植物的适合度。
25.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象的骨髓，从而增加所述的受试对象的干细胞。
26.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度。
27.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象的造血干细胞的制备物，从而增加所述的干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
28.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象的外周血造血干细胞的制备物，从而增加所述的干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
29.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予脐血干细胞的制备物，从而增加所述的干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
30.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予脐血干细胞的制备物，从而增加移植所需的脐带血的单位数量。
31.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而缓解组织移植物的排斥。
32.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加组织和/或骨髓移植物的植入。
33.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加所述的受试对象或所述的受试对象的骨髓在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗的治疗后骨髓移植物的植入。
34.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加祖细胞移植物,造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入。
35.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加所述的受试对象或所述的受试对象的骨髓在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗的治疗后造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入。
36.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而减少移植到所述的受试对象中所需的脐带血的单位数量。
37.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予组织移植物移植,骨髓移植和/或造血干细胞移植的受者，或者脐血干细胞移植的受者，从而减少其他治疗或生长因子的给予。
38.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的组织移植物，从而缓解移植物排斥。
39.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的组织移植物，从而增强移植物的植入。
40.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的组织移植物，从而增强所述的受试对象或所述的受试对象的骨髓在使用放疗、化疗或免疫抑制治疗的治疗后移植物的植入。
41.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的骨髓，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用的抗性。
42.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的骨髓，从而赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制治疗的毒性作用的抗性。
43.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的骨髓，从而降低感染。
44.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的嗜中性粒细胞计数。
45.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加neutropia受试对象在化疗给予或放疗后嗜中性粒细胞的计数。
46.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由其他骨髓疾病导致的嗜中性白血球减少症,药物引起的白细胞减少,自身免疫性嗜中性粒细胞减少症,恶性中性白细胞减少症或嗜中性白血球减少症受试对象在病毒感染后的嗜中性粒细胞计数。
47.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加neutropia受试对象的嗜中性粒细胞计数。
48.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的血小板计数。
49.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加血小板减少症受试对象在化疗给予或放疗后的血小板计数。
50.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于其他骨髓疾病引起的血小板减少症,药物引起的血小板减少症,自身免疫性血小板减少症,特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少症或病毒感染后血小板减少症受试对象的血小板计数。
51.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加血小板减少症受试对象的血细胞计数。
52.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的血细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
53.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加贫血症受试对象在化疗给予或放疗后的血细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
54.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,由于骨髓的其他紊乱导致的贫血症,药物引起的贫血症,免疫介导的贫血症s,慢性病贫血症,病毒感染后贫血症或未知原因导致的贫血症受试对象的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平计数。
55.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加贫血症受试对象的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
56.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的骨髓干细胞。
57.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加受试对象在化疗给予或放疗后的骨髓干细胞。
58.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加再生障碍性贫血,脊髓发育不良,骨髓纤维症,骨髓的其他紊乱,药物引起的血细胞减少,免疫细胞减少,病毒感染后血细胞减少或血细胞减少受试对象的骨髓干细胞。
59.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在血细胞减少下对细胞因子的应答，其中血细胞减少包括以下的任意一种：嗜中性白血球减少症,血小板减少症,淋巴细胞减少症和贫血症；并且细胞因子具有增加的由15-PGDH抑制剂增效的应答，其包括以下的任意一种：G-CSF,GM-CSF,EPO,IL-3,IL-6,TPO,TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂)和SCF。
60.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的骨髓，从而降低辐射导致的肺毒性。
61.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的愈合。
62.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。
63.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的肠，从而增加所述的肠的干细胞。
64.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的肠，从而增加所述的肠的干细胞，并且赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用、或者由化疗治疗导致的毒性、致死或粘膜炎作用的抗性。
65.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的肠，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用、或者由化疗治疗导致的毒性、致死或粘膜炎作用的抗性。
66.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象或受试对象的肠，作为对结肠炎,溃疡性结肠炎或炎性肠病的治疗。
67.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而增加在肝脏手术后、在肝脏捐赠后、在肝脏移植后、或者在肝脏被毒素损伤后的肝脏再生。
68.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而促进肝脏毒素的恢复或对肝脏毒素的抗性，肝脏毒素包括醋氨酚和相关的化合物。
69.权利要求13至16的任意一项所述的用途，所述的抑制剂被给予受试对象，从而治疗勃起功能障碍。
70.权利要求13至16的任意一项所述的用途，给予所述的抑制剂，从而抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖或转移的至少一种。
71.一种治疗需要细胞治疗的受试对象的方法，其包括向所述的受试对象给予治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述的制备物包含人类造血干细胞给予的权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂，所述的治疗组合物包含人类造血干细胞和权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
72.权利要求128所述的方法，其进一步包括将权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂给予受试对象，所述的受试对象已经接受人类造血干细胞和/或已经接受所述的制备物和/或所述的治疗组合物。
73.权利要求71所述的方法，其中所述的受试对象患有急性骨髓性白血病(AML),急性淋巴细胞白血病(ALL),慢性髓细胞性白血病(CML),慢性淋巴细胞白血病(CLL),青少年粒单细胞白血病,Hodgkin淋巴瘤,非Hodgkin淋巴瘤,多发性骨髓瘤,重型再生障碍性贫血,Fanconi贫血症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH),纯红细胞再生障碍,amegakaryocytosis/先天性血小板减少症,严重联合免疫缺陷综合征(SCID),Wiskott-Aldrich综合征,beta-地中海贫血,镰刀形红细胞贫血症,Hurler综合征,肾上腺脑白质营养不良,异染性脑白质病变,脊髓发育不良,难治性贫血症,慢性骨髓单核细胞性白血病,特发性骨髓外化生,家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症,实体肿瘤,慢性肉芽肿性疾病,黏多糖贮积病或Diamond Blackfan贫血症。
74.一种治疗患有与缺血组织或缺血损伤的组织有关的至少一个症状的方法，其包括向所述的受试对象给予治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述的制备物包含人类造血干细胞给予的权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂，所述的治疗组合物包含人类造血干细胞和权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
75.权利要求74所述的方法，其中所述的缺血与以下的至少一种相关：急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI),急性心肌梗死(AMI),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),动脉阻塞性疾病,动脉硬化,关节软骨缺损,无菌性系统性炎症,动脉粥样硬化性心血管病,自身免疫病,骨折,骨折,脑水肿,脑低血流灌注,Buerger病,烧伤,癌症,心血管病,软骨损伤,脑梗死,脑缺血,脑卒中,脑血管疾病,化疗引起的周围神经病变,慢性感染,慢性肠系膜缺血,跛行,充血性心力衰竭,结缔组织损伤,挫伤,冠心病(CAD),严重肢体缺血(CLI),Crohn病,深部静脉血栓形成,深部伤口,溃疡愈合延迟,伤口愈合延迟,糖尿病(I型和II型),糖尿病神经病变,糖尿病引起的缺血,弥散性血管内凝血(DIC),栓塞性脑缺血,移植物抗宿主病,遗传出血性毛细血管扩张性血管病,高氧损伤,组织缺氧,炎症,炎性肠病,炎性疾病,伤筋,间歇性跛行,肠道缺血,缺血,脑缺血性疾病,缺血性心脏病,缺血性外周血管病,胎盘缺血,缺血性肾病,缺血性脑血管病,缺血再灌注损伤,撕裂,左主干冠心病,肢体缺血,下肢缺血,心肌梗死,心肌缺血,器官缺血,骨关节炎,骨质疏松症,骨肉瘤,Parkinson病,外周动脉疾病(PAD),周边动脉疾病,外周缺血,周围神经病,周围性血管疾病,癌前,肺水肿,肺栓塞,重塑障碍,肾缺血,视网膜缺血,视网膜病,脓毒病,皮肤溃疡,实体器官移植,脊髓损伤,中风,软骨下骨囊肿,血栓症,血栓性脑缺血,组织缺血,短暂性缺血性发作(TIA),外伤性脑损伤,溃疡性结肠炎,肾血管病,血管炎症状况,林岛综合征和组织或器官的伤口。
76.一种增加有需要的受试对象的嗜中性粒细胞的方法，该方法包括向所述的受试对象给予权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
77.权利要求76所述的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合给予。
78.一种增加有需要的受试对象的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞的方法，该方法包括向所述的受试对象给予权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
79.权利要求78所述的方法，其进一步包括将G-CSF与15-PGDH抑制剂组合给予。
80.权利要求78所述的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合给予。
81.权利要求78所述的方法，其进一步包括将普乐沙福与15-PGDH抑制剂组合给予。
82.权利要求78至81的任意一项所述的方法，其中增加外周血造血干细胞数量和/或动员外周血造血干细胞用于造血干细胞移植中。
83.一种增加血液或骨髓中造血干细胞数量的方法，该方法包括向所述的受试对象的血液或骨髓给予权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
84.权利要求83所述的方法，其进一步包括将G-CSF与15-PGDH抑制剂组合给予。
85.权利要求83所述的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合给予。
86.权利要求83所述的方法，其进一步包括将普乐沙福与15-PGDH抑制剂组合给予。
87.一种治疗或预防有需要的受试对象中的纤维化疾病、紊乱或状况的方法，该方法包括向所述的受试对象给予治疗有效量的权利要求1-12所述的15-PGDH抑制剂。
88.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况全部或部分表征为纤维材料的过量产生，包括细胞外基质内纤维化材料的过量产生；或者正常组织元素被异常的、非功能的和/或过量累积的基质相关成分替代。
89.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况选自：系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病,硬皮病的移植物抗宿主病,肾纤维症,肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病,心脏纤维症,肺纤维症,肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性纤维化肺病,化疗/放疗诱导的肺纤维症,口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,一般的表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代的纤维化综合征,腹膜后纤维化,肺纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症,骨髓纤维症,药物诱发的麦角中毒,Li-Fraumeni综合征的成胶质细胞瘤,自发性成胶质细胞瘤,骨髓性白血病,急性骨髓性白血病,骨髓增生异常综合征,骨髓增生性综合征,妇科肿瘤,Kaposi肉瘤,Hansen病,胶原性结肠炎,急性纤维症和特定器官纤维症。
90.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括肺纤维症。
91.权利要求90所述的方法，其中所述的肺纤维症选自：肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,hypersensitivity pneumonitides,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
92.权利要求91所述的方法，其中所述的肺纤维症为囊性纤维症。
93.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括肾纤维症。
94.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括肝纤维症。
95.权利要求95所述的方法，其中所述的肝纤维症由以下疾病导致：慢性肝病,病毒性肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素或它们的组合。
96.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括心脏纤维症。
97.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括系统性硬化病。
98.权利要求87所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况由手术后粘连形成导致。
99.权利要求87所述的方法，其中15-PGDH抑制剂以有效减少或抑制所述的待治疗的受试对象的组织或器官中胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和/或炎性细胞因子浸润的量给予。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
WO2023143432A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
US11718589B2 (en) 2017-02-06 2023-08-08 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase
WO2023198141A1 (zh) * 2022-04-13 2023-10-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
WO2024099429A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
WO2024104317A1 (zh) * 2022-11-14 2024-05-23 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抑制15-pgdh的化合物及其用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016144958A1 (en) 2015-03-08 2016-09-15 Case Western Reserve University Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating fibrosis
US9801863B2 (en) 2012-04-16 2017-10-31 Case Western Reserve University Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis
JP6203820B2 (ja) 2012-04-16 2017-09-27 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ活性を調節する組成物および方法
US9789116B2 (en) 2013-10-15 2017-10-17 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
JP7139308B2 (ja) * 2016-07-18 2022-09-20 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ 神経新生の促進及びニュ－ロン細胞死の阻害のための短鎖脱水素酵素活性の阻害剤
CN110891568A (zh) * 2017-04-07 2020-03-17 凯斯西储大学 用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂
AU2019247838A1 (en) * 2018-04-04 2020-10-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating renal injury
EA202191422A1 (ru) * 2018-11-21 2021-10-21 Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы
EP3982957A4 (en) * 2019-06-11 2023-06-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University METHOD OF REJUVENATING AGED TISSUE BY INHIBITION OF 15-HYDROXYPROSTAGLANDIN DEHYDROGENASE (15-PGDH)
MX2022010258A (es) * 2020-02-21 2023-01-24 Univ Case Western Reserve Composiciones y métodos para tratar la lesión renal.
AU2021275122A1 (en) 2020-05-20 2022-12-15 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
US20240000758A1 (en) * 2020-10-23 2024-01-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Elevation of mitochondrial biogenesis and function by inhibition of prostaglandin degrading enzyme 15-pgdh
US20240100027A1 (en) * 2020-12-09 2024-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibition of prostaglandin degrading enzyme 15-pgdh to improve joint structure and function

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004012671A3 (en) * 2002-08-02 2005-06-09 Merck & Co Inc Substituted furo [2,3-b] pyridine derivatives
US20110269954A1 (en) * 2008-12-30 2011-11-03 Hoon Cho Novel thiazolidinedione derivative and use thereof
WO2013158649A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904672A (en) * 1987-01-30 1990-02-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo[b]thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
AU2002226634B2 (en) * 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU2005275182A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating Hepatitis C
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US20100093764A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMINES AND SULFOXIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2016144958A1 (en) * 2015-03-08 2016-09-15 Case Western Reserve University Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating fibrosis
US9801863B2 (en) * 2012-04-16 2017-10-31 Case Western Reserve University Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis
US9789116B2 (en) * 2013-10-15 2017-10-17 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
JP2019078488A (ja) * 2017-10-25 2019-05-23 ダイキン工業株式会社 空気調和装置

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004012671A3 (en) * 2002-08-02 2005-06-09 Merck & Co Inc Substituted furo [2,3-b] pyridine derivatives
US20110269954A1 (en) * 2008-12-30 2011-11-03 Hoon Cho Novel thiazolidinedione derivative and use thereof
WO2013158649A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
US11718589B2 (en) 2017-02-06 2023-08-08 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase
WO2023143432A1 (zh) * 2022-01-28 2023-08-03 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
WO2023198141A1 (zh) * 2022-04-13 2023-10-19 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
WO2024099429A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 一种调控15-pgdh活性的化合物及其制备方法
WO2024104317A1 (zh) * 2022-11-14 2024-05-23 武汉人福创新药物研发中心有限公司 抑制15-pgdh的化合物及其用途

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