DE60203026T2 - Sulfonylpyridazinone Derivate zur Behandlung von ischämischem Gewebeschaden - Google Patents

Sulfonylpyridazinone Derivate zur Behandlung von ischämischem Gewebeschaden Download PDF

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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Verfahren zur Behandlung einer von Ischämie herrührenden Gewebeschädigung bei Säugern.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das Enzym Aldosereduktase ist an der Regulation der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, in ihre entsprechenden Polyole, wie Sorbit und Galactit, beteiligt. Sulfonylpyridazinonverbindungen der Formel I dieser Verbindung sind als Aldosereduktaseinhibitoren bei der Behandlung und Prävention von Diabetes-Komplikationen von Menschen und anderen Säugern, die mit erhöhten Polyolspiegeln in bestimmten Geweben (beispielsweise Nerven-, Nieren-, Linsen- und Retinagewebe) von betroffenen Menschen und anderen Säugern verbunden sind, verwendbar.
  • Die französische Patentveröffentlichung Nr: 2647676 offenbart, dass bestimmte Pyridazinonderivate mit substituierten Benzylseitenketten und Benzothiazolseitenketten Inhibitoren von Aldosereduktase sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 251 528 offenbart, dass verschiedene aromatische carbocyclische Oxophthalazinylessigsäureverbindungen Aldosereduktase hemmende Eigenschaften besitzen.
  • Das US-Patent Nr. 4 939 140 des gleichen Inhabers offenbart heterocyclische Oxophthalazinylessigsäureverbindungen als Aldosereduktaseinhibitoren.
  • Das US-Patent Nr. 4 996 204 des gleichen Inhabers offenbart als Aldosereduktaseinhibitoren verwendbare Pyridopyridazinonessigsäureverbindungen.
  • Das US-Patent Nr. 5 834 466 offenbart ein Verfahren zur Begrenzung oder Verringerung des Ausmaßes einer ischämischen Schädigung aufgrund von von ischämischer Schädigung herrührenden metabolischen und ionischen Anomalitäten des Herzgewebes durch Behandlung mit einer Verbindung, wie einem Aldosereduktaseinhibitor, der das NADH/NAD+-Verhältnis verringert und die Glykolyse unter Bildung von ATP stimuliert.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 1236720 offenbart als Aldosereduktaseinhibitoren verwendbare Sulfonylpyridazinonverbindungen.
  • Das US-Patent Nr. 5 670 504 offenbart 2,6-Diarylpyridazinone mit immunsuppressiver Aktivität.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 1043317 offenbart Pyridazinderivate mit hemmender Aktivität gegenüber der Produktion von Interleukin-1β.
  • Das US-Patent Nr. 5 506 228 offenbart 2,6-Diarylpyridazinone mit immunsuppressiver Aktivität.
  • Die JP-A-01 258671 offenbart ein 5-(1H-Imidazol-1-yl)-3(2H)-pyridazinonderivat, das als Antithrombosearzneimittel und Antipilzmittel verwendbar ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt therapeutische Verfahren bereit, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer
  • Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung, worin:
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten;
    X und Y zusammen CH2CH-(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar bedeuten, oder
    X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4, worin R3 (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, ist und R4 Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet; und
    Y einen Phenyl- oder Naphthylring, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, bedeutet;
    Ar einen Phenyl- oder Naphthylring, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, bedeutet;
    n bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 ist;
    R5 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet; und
    R6 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
    an einen Säuger, der eine Behandlung einer von Ischämie herrührenden Gewebeschädigung benötigt, umfassen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verbindung ausgewählt aus:
    6-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Brom-2-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Brom-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3-Brom-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4'-Fluor-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3',5'-Bis-trifluormethyl-biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(Biphenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verbindung ausgewählt aus:
    6-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung.
  • In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verbindung ausgewählt aus:
    6-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung.
  • In einer besonders stark bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verbindung ausgewählt aus:
    6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und
    6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on,
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist das Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Darm-, Skelettmuskel-, Milz-, Pankreas-, Retina- oder Intestinalgewebe, vorzugsweise Herzgewebe.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch akzeptable Salz der Verbindung in einer Aldosereduktase hemmenden Menge verabreicht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist der Säuger ein Mensch.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Verbindungen dieser Erfindung" bedeutet Verbindungen der Formel I. Der Ausdruck "Verbindung(en) der Formel I" soll pharmazeutisch akzeptable Salze derartiger Verbindungen umfassen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "(C1-Ct)Alkyl", worin der tiefgestellte Index "t" eine ganze Zahl von größer als 1 bezeichnet, bezeichnet einen gesättigten einwertigen geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis t Kohlenstoffatomen.
  • Die Ausdrücke "DMF", "DMSO" und "THF" bedeuten N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid bzw. Tetrahydrofuran.
  • Der hier in Bezug auf Verbindungen dieser Erfindung verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" umfasst pharmazeutisch akzeptable Kationensalze. Der Ausdruck "phar mazeutisch akzeptable Kationensalze" soll Salze wie die Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Ethanolamin, Diethylamin, Piperazin, Triethanolamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, definieren.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können ohne weiteres durch Umsetzen der Form der freien Säure der Verbindungen mit einer passenden Base, üblicherweise einem Äquivalent, in einem Co-Lösemittel hergestellt werden. Bevorzugte Co-Lösemittel umfassen Diethylether, Diglyme und Aceton. Bevorzugte Basen umfassen Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und Triethanolamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockene oder durch Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert. In vielen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines unterschiedlichen Salzes des Kations (beispielsweise Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) und Verwenden eines wie oben beschriebenen Co-Lösemittels, aus dem das gewünschte Kationensalz ausfällt, hergestellt werden oder in anderer Weise durch Einengen isoliert werden.
  • Der Ausdruck "therapeutisches Verfahren" soll Verfahren, die palliativ sind, umfassen.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen dieser Erfindung in mehreren tautomeren Formen existieren können. Alle derartigen tautomeren Formen werden als Teil dieser Erfindung betrachtet. Beispielsweise werden alle tautomeren Formen der Carbonyleinheit der Verbindungen der Formel I in dieser Erfindung umfasst. Alle Enol-Keto-Formen von Verbindungen der Formel I werden in dieser Erfindung umfasst.
  • Dem Fachmann ist auch klar, dass die Verbindungen dieser Erfindung in mehreren diastereomeren und enantiomeren Formen existieren können. Alle diastereomeren und enantiomeren Formen und racemische Gemische derselben werden in dieser Erfindung umfasst.
  • Dem Fachmann ist ferner klar, dass die Verbindungen der Formel I in kristalliner Form als Hydrate, wobei Wassermoleküle in der Kristallstruktur derselben eingebaut sind, und als Solvate, wobei Lösemittelmoleküle in diesen eingearbeitet sind, existieren können. Alle derartigen Hydrat- und Solvatformen werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 36Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge einer größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung hemmen Aldosereduktase, ein Enzym, das die biologische Umwandlung von Glucose in Sorbit katalysiert.
  • Reaktionsschema A
    Figure 00090001
  • Wie in Reaktionsschema A angegeben, wird Glucose durch Aldosereduktase zu Sorbit reduziert und Sorbit dann durch Sor bitdehydrogenase zu Fructose oxidiert. Die Umwandlung von Sorbit in Fructose verbraucht NAD+ (Nicotinamidadenindinucleotid). Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung sparen NAD+ dadurch, dass sie den Spiegel von Sorbit, das zur Umwandlung in Fructose verfügbar ist, verringern.
  • Wenn die Zufuhr von sauerstoffbeladenem Blut zu einem Gewebe verringert oder unterbrochen ist (Ischämie), können die Zellen in dem Gewebe mit Sauerstoffmangel ihre Energie anaerob von Glucose über den Glykolyseweg gewinnen. Glykolyse erfordert die Verfügbarkeit von NAD+.
  • Ohne an eine spezielle Theorie oder einen speziellen Mechanismus gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass ein Einsparen bei der Verwendung von NAD+ durch Aldosereduktaseinhibitoren die Fähigkeit von ischämischem Gewebe zur Durchführung von Glykolyse, d.h. das Produzieren von Energie in Abwesenheit von Sauerstoff, verstärkt oder verlängert und wiederum das Überleben der Zellen in dem Gewebe verstärkt und verlängert. Da die Hemmung von Aldosereduktase die Depletion des NAD+ des Gewebes verzögert, ist ein Aldosereduktaseinhibitor ein wirksames Antiischämiemittel.
  • Allgemein können die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung durch Verfahren, die zu auf dem Gebiet der Chemie bekannten analoge Verfahren umfassen, insbesondere im Licht der hier enthaltenen Beschreibung hergestellt werden. Bestimmte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung werden durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert. Andere Verfahren sind im experimentellen Abschnitt beschrieben.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00110001
  • Gemäß Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel I durch Umsetzen von Dichlorpyridazinverbindungen der Formel 1-1 oder Chlorpyridazinonverbindungen der Formel 1-2 mit einem Alkali oder Alkalimetallsalz von Y-X-SO2H, beispielsweise Y-X-SO2Na der Formel 1-3, wobei R1, R2, X und Y wie hier definiert sind, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösemitteln, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran (THF), durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen zwischen etwa 80°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00110002
  • Verbindungen der Formel I können auch gemäß den Stufen von Reaktionsschema 2 hergestellt werden. In der Stufe 1 von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 2-1, worin R1, R2, X und Y wie hier definiert sind und Z Cl, O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph, worin Ph Phenyl, das optional mit Chlor, Brom oder Methyl mono- oder disubstituiert ist, bedeutet, ist, mit einer Thiolverbindung der Formel 2-2 umge setzt, wobei die Sulfanylverbindung der Formel 2-3 gebildet wird.
  • Bei einem Verfahren der Stufe 1 von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 2-1 mit dem Alkalimetallsalz eines Thiols der Formel 2-2 umgesetzt. Das Alkalimetallsalz wird durch Umsetzen des Thiols der Formel 2-2 mit einem Alkalimetall-(C1-C6)Alkoxid in (C1-C6)Alkyl-OH hergestellt. Vorzugsweise entsprechen das (C1-C6)Alkoxid und das (C1-C6)Alkyl-OH Z der Verbindung der Formel 2-1. Beispielsweise ist, wenn Z OMe bedeutet, das bevorzugte Alkoxid ein Alkalimetallmethoxid, vorzugsweise Natriummethoxid, und das bevorzugte (C1-C6)Alkyl-OH Methanol. Kalium-tert-butoxid kann in einer beliebigen Kombination von einem Alkanol und Z verwendet werden. Bevorzugte Metalloxide sind Natriummethoxid und Natriumethoxid. Überschüssiger Alkohol aus der das Alkalimetallsalz der Thiolverbindung der Formel 2-2 bildenden Reaktion wird abgedampft und das gebildete Alkalimetallsalz wird über Nacht in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel, vorzugsweise Toluol, zusammen mit der Verbindung der Formel 2-1 unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei die Verbindung der Formel 2-3 gebildet wird.
  • Bei einem weiteren Verfahren der Stufe 1 von Reaktionsschema 2 können Verbindungen der Formel 2-3 durch Umsetzen von Verbindungen der Formel 2-1 mit Verbindungen der Formel 2-2 in Natrium- oder Kaliumcarbonat enthaltendem N,N-Dimethylformamid (DMF) hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen etwa 60°C und etwa 120°C durchgeführt.
  • Bei einem weiteren Verfahren der Stufe 1 von Reaktionsschema 2 werden Verbindungen der Formel 2-1, worin Z O-(C1-C6)Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel 2-2 entweder in einem polaren nichtwässrigen Lösemittel (beispielsweise Aceto nitril) oder in einem Etherlösemittel (beispielsweise Diglyme oder Tetrahydrofuran) oder in DMF, die Alkali- oder Erdalkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid enthalten, umgesetzt. Ein bevorzugtes Lösemittel ist DMF.
  • Verbindungen der Formel 2-1 von Reaktionsschema 2, worin Z O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph, worin Ph mit Chlor, Brom oder Methyl optional mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, bedeutet, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 1-1
    Figure 00130001
    mit den Natriumsalzen von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph oder HO-CH2-Ph hergestellt werden. Die Natriumsalze können durch Umsetzen von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph oder HO-CH2-Ph, je nach Verwendbarkeit mit Natriummetall bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C hergestellt werden. Das Oxid kann auch durch Umsetzen von HO-(C1-C6)Alkyl, HO-Ph oder HO-CH2-Ph mit Natriumhydrid, optional in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösemittels, vorzugsweise Benzol, Toluol, THF oder Ether, bei einer Temperatur von zwischen etwa 0°C und etwa Raumtemperatur hergestellt werden.
  • In der Stufe 2 von Reaktionsschema 2 wird eine Verbindung der Formel 2-3 oxidiert, wobei die Sulfonylverbindung der Formel 2-4 gebildet wird. Die Verbindungen der Formel 2-3 können mit 30%-igem Wasserstoffperoxid, optional in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), in einem Halogenkohlenstofflösemittel (beispielsweise Dichlormethan) oxidiert werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 40°C durchgeführt und ist in etwa drei bis etwa sechs Stunden beendet. Die Reaktion sollte sorgfältig überwacht werden, um eine Überoxidation der Stickstoffatome zu N-Oxiden zu vermeiden. N-Oxide, die gebildet werden, können in die reduzierte Pyridazinverbindung durch Umsetzen des N-Oxids mit Triethylphosphit, Natriumsulfit oder Kaliumsulfit, vorzugsweise bei etwa 100°C während etwa vier Stunden umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 2-4 von Stufe 3 des Reaktionsschemas 2 werden mit einer Mineralsäure, beispielsweise konzentrierter Salzsäure, allein oder in einem Etherlösemittel, wie Dioxan, hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Die Reaktion der Stufe 3 wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00140001
  • Das Reaktionsschema 3 stellt noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bereit. In Reaktionsschema 3 wird eine Chlorpyridazinonverbindung der Formel 1-2 mit einer Thiolverbindung der Formel 2-2 umgesetzt, wobei eine Sulfanylpyridazinonverbindung der Formel 3-1 gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalis oder Alkalimetallalkoxids, beispielsweise Ka lium-tert-butoxid, in einem reaktionsinerten polaren Lösemittel, wie DMF oder Acetonitril, bei etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt. Die gebildete Verbindung der Formel 3-1 wird mit Wasserstoffperoxid, optional in Gegenwart von Essigsäure oder einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in einem Halogenkohlenstofflösemittel, wie Dichlormethan, oxidiert, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00150001
  • Verbindungen der Formel I, worin X CHR4, wobei R4 Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet, können gemäß Reaktionsschema 4 hergestellt werden. In Stufe 1 von Reaktionsschema 4 wird eine Verbindung der Formel 4-1, worin Z Cl, O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph1, O-CH2-Ph1, wobei Ph1 mit Chlor, Brom oder Methyl optional mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, bedeutet, mit Y-X-L, worin L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 oder OSO2Ph2, wobei Ph2 ein mit Br, Cl oder OCH3 optional monosubstituiertes Phenyl ist, bedeutet, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel 2-3 gebildet wird. Wenn die Base Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist, ist das Reaktionslösemittel vorzugsweise Aceton. Jedoch wird, wenn die Base Natriumhydrid ist, DMF oder Acetonitril als Reaktionslösemittel verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100°C durchgeführt. Die Stufen 2 und 3 sind analog den Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 und werden gemäß denselben durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen -CH2C(O)Ar bilden, können gemäß Reaktionsschema 4 durch Umsetzen von Verbindungen der Formel 4-1 mit LCH2C(O)Ar unter Bildung einer Verbindung der Formel 2-3 in der Stufe 1 hergestellt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C. Die Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 4 werden in einer den Stufen 2 und 3 von Reaktionsschema 2 analogen Weise durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen -CH2CH(OH)Ar bilden, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I, worin X und Y zusammen -CH2C(O)Ar bilden, mit Natriumborhydrid in Alkohollösemitteln, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 60°C und bei Umgebungsdruck durchgeführt.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel I, worin X NR20, wobei R20 (C1-C3)Alkyl ist, bedeutet (Verbindungen der Formel 5-3), können gemäß Reaktionsschema 5 hergestellt werden. In Stufe 1 von Reaktionsschema 5 wird eine Verbindung der Formel 2-1, worin Z Cl, O-(C1-C6)Alkyl, O-Ph, O-CH2-Ph, wobei Ph mit Chlor, Brom oder Methyl optional mono- oder disubstituiertes Phenyl ist, bedeutet, mit Thioharnstoff in einem Ketonlösemittel, vorzugsweise Aceton, Ethylmethylketon oder Isobutylketon, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel 4-1 erhalten wird. Die Stufe 1 wird bei Umgebungsdruck und bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt. Verbindungen der Formel 2-1 können wie oben für Reaktionsschema 2 beschrieben hergestellt werden.
  • In Stufe 2 von Reaktionsschema 5 wird eine Verbindung der Formel 5-1 gemäß dem in J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 429–436 offenbarten Verfahren hergestellt. Verbindungen der Formel 5-1 sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I besonders geeignet.
  • In Stufe 3 von Reaktionsschema 5 wird eine Verbindung der Formel 5-2 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 5-1 mit HN(R20)-Y im Überschuss, optional in einer organischen reaktionsinerten Base, zweckmäßigerweise einem Trialkylamin, das aus Trimethylamin, Triethylamin und Dimethylisopropylaminen ausgewählt ist, vorzugsweise Triethylamin, hergestellt. Die Reaktion kann optional in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie einem Ether-, Halogenkohlenstoff- oder aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel, das vorzugsweise aus Diethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Diglyme, Chloroform, Methylendichlorid, Benzol und Toluol ausgewählt ist, durchgeführt werden. Die Reaktion von Stufe 3 wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
  • In Stufe 4 von Reaktionsschema 5 kann eine Verbindung der Formel 5-3 durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel 5-2 mit einer Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, entweder allein oder mit einem Etherlösemittel (beispielsweise Dioxan) hergestellt werden. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin X eine kovalente Bindung bedeutet und Y einen mit Hydroxy substituierten Phenyl- oder Naphthylring bedeutet, können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I, worin Y mit C1-C6-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet, mit einem Dealkylierungsreagens, wie AlCl3, AlBr3 oder BF3, hergestellt werden. Wenn AlCl3 oder AlBr3 das Dealkylierungsreagens sind, wird die Reaktion vorzugsweise ohne ein Lösemittel durchgeführt. Wenn das Dealkylierungsreagens BF3 ist, wird ein Halogenkohlenstofflösemittel, vorzugsweise Methylenchlorid oder Ethylenchlorid, vorzugsweise verwendet. Die Reaktion wird bei Umgebungsdruck und bei Temperaturen zwischen etwa –60°C bis etwa 80°C durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel I, worin X eine kovalente Bindung bedeutet und Y ein mit einem optional substituierten Phenyl- oder Naphthylring substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet, können durch zunächst Umsetzen von Verbindungen der Formel 2-4, worin X eine kovalente Bindung bedeutet, Z O-(C1-C6)Alkyl bedeutet, Y ein einen Brom- oder Iodsubstituenten aufweisendes Phenyl oder Naphthyl bedeutet, mit einer passend substituierten Phenyl- oder Naphthylboronsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Pd[P(Ph)3]4, und in Gegenwart von entweder Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel, vorzugsweise Toluol, oder in einem C1-C6-Alkohol, vorzugsweise Ethanol, bei Umgebungsdruck und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt. Das Produkt der ersten Stufe wird mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, allein oder einem Etherlösemittel, vorzugsweise Dioxan, hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel I, worin Y mit einem optional substituierten Phenyl- oder Naphthylring substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist, erhalten wird.
  • Eine Herzschutzwirkung, die durch eine Verringerung des von einem Infarkt betroffenen Myokard angezeigt wird, kann pharmakologisch unter Verwendung von Adenosinrezeptoragonisten in isolierten rückläufig perfundierten Kaninchenherzen als In-vitro-Modell einer ischämischen Vorkonditionierung des Myokards induziert werden (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057–1061, 1994). Der im folgenden beschriebene In-vitro-Test belegt, dass eine Testverbindung (d.h. eine Verbindung, die hier beschrieben ist) ebenfalls pharmakologisch eine Herzschutzwirkung induzieren kann, d.h. die Größe eines Myokardinfarkts verringern kann, wenn sie einem isolierten Kaninchenherz verabreicht wird. Die Wirkungen der Testverbindung werden mit einer ischämischen Vorkonditionierung und dem A1/A3-Adenosinagonisten APNEA (2-(4-Aminophenyl)ethyladenosin), von dem gezeigt wurde, dass er pharmakologisch eine Herzschutzwirkung in dem isolierten Kaninchenherzen induziert (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057–1061, 1994), verglichen. Die genaue Methodik ist im folgenden beschrieben.
  • Das für diese Experimente verwendete Protokoll folgt eng dem bei Liu et al., id., beschriebenen. Männliche New Zealand White Rabbits (3–4 kg) werden mit Natriumpentobarbital betäubt (30 mg/kg, iv). Nach dem Erreichen tiefer Betäubung (was durch das Fehlen des Augenblinzelreflexes bestimmt wird) wird das Tier intubiert und mit 100% O2 unter Verwendung eines Positivdruckbeatmungsgeräts beatmet. Eine linke Thorakotomie wird durchgeführt, das Herz wird freigelegt und eine Schlinge (Seide 2-0) wird lose um einen Zweig der linken vorderen absteigenden Koronararterie bei etwa 2/3 des Abstands in Richtung auf die Herzspitze gelegt. Das Herz wird aus dem Brustkorb entfernt und rasch (< 30 Sekunden) auf eine Langendorff-Vorrichtung montiert. Das Herz wird über die Aorta in einen Modus ohne Rückführung mit einer modifizierten Krebs-Lösung (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 1, 2 mM, NaHCO3 24, 8 mM, CaCl2 2, 5 mM und Glucose 10 mM) mit einem konstanten Druck von 80 mmHg und einer Temperatur von 37°C rückläufig perfundiert. Der pH-Wert des Perfusats wird durch Hindurchperlen von 95% O2/5% CO2 bei 7,4–7,5 gehalten. Die Herztempeartur wird durch Verwendung von beheizten Behältern für die physiologische Lösung und einer Wasserummantelung sowohl der Perfusionsleitungen als auch des isolierten Herzens stark kontrolliert. Die Pulsrate und die Druckwerte der linken Kammer werden durch einen Latexballon, der in die linke Kammer eingeführt und durch Leitungen aus nichtrostendem Stahl mit einem Druckwandler verbunden wurde, bestimmt. Der intraventrikuläre Ballon wird so aufgeblasen, dass ein systolischer Druck von 80–100 mmHg und ein diastolischer Druck von ≤ 10 mmHg erhalten wird. Die Gesamtkoronardurchblutung wird ebenfalls unter Verwendung einer in-line vorhandenen Durchblutungssonde kontinuierlich überwacht und bezüglich des Herzgewichts normiert.
  • Das Herz wird sich 30 min equilibrieren gelassen, wobei das Herz über diesen Zeitraum innerhalb der oben angegebenen Parameter stabile Druckwerte der linken Kammer zeigen muss. Wenn die Herzrate zu einem beliebigen Zeitpunkt vor dem Ende des Zeitraums von 30 min einer regionalen Ischämie unter 180 bpm fällt, wird das Herz für den Rest des Experiments mit einem Schritt von etwa 200 bpm zum Schlagen gebracht. Eine ischämische Vorkonditionierung wird durch vollständiges Stoppen der Herzperfusion (globale Ischämie) während 5 min und eine anschließende Reperfusion während 10 min induziert. Die globale Ischämie/Reperfusion wird ein weiteres Mal wiederholt, worauf eine regionale Ischämie von 30 min folgt. Die regionale Ischämie wird durch Festziehen der Schlinge um den Koronararterienzweig geliefert. Nach der regionalen Ischämie von 30 min wird die Schlinge gelockert und das Herz weitere 120 min reperfundiert.
  • Eine pharmakologische Herzschutzwirkung wird durch Infusion der Testverbindungen in vorbestimmten Konzentrationen, die 30 min vor der regionalen Ischämie von 30 min beginnt und bis zum Ende der Reperfusionszeitspanne von 120 min fortgesetzt wird, induziert. Bei Herzen, die Testverbindungen er halten, werden die zwei Perioden einer ischämischen Vorkonditionierung nicht durchgeführt. Die Referenzverbindung APNEA (500 nM) wird durch Herzen (die die Testverbindung nicht erhalten) über einen Zeitraum von 5 min, der 10 min vor der regionalen Ischämie von 30 min endet, perfundiert.
  • Am Ende des Reperfusionszeitraums von 120 min wird die Koronararterienschlinge festgezogen und eine 0,5%-ige Suspension von fluoreszierenden Zinkcadmiumsulfatteilchen (1–10 μm) durch das Herz perfundiert; dies färbt das gesamte Myokard mit Ausnahme des Bereichs, für den ein Risiko zur Entwicklung eines Infarkts besteht (Risikobereich), an. Das Herz wird aus der Langendorff-Vorrichtung entfernt, trockengetupft, gewogen, in Aluminiumfolie gewickelt und über Nacht bei –20°C aufbewahrt. Am nächsten Tag wird das Herz von der Spitze bis unmittelbar oberhalb der Koronararterienschlinge in Transversalschnitte von 2 mm geschnitten. Die Schnitte werden mit 1% Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung 20 min bei 37°C angefärbt. Da TTC mit lebendem Gewebe (das NAD-abhängige Dehydrogenasen enthält) reagiert, differenziert diese Anfärbung zwischen lebendem (rotgefärbtem) Gewebe und totem Gewebe (nicht-gefärbtem Infarktgewebe). Der Infarktbereich (keine Färbung) und der Risikobereich (keine fluoreszierenden Teilchen) werden für jeden Schnitt der linken Kammer unter Verwendung eines vorkalibrierten Bildanalysators berechnet. Zur Normierung der ischämischen Schädigung im Hinblick auf den Unterschied hinsichtlich des Risikobereichs zwischen Herzen werden die Daten als das Verhältnis von Infarktbereich zu Risikobereich (% infarct area/area-at-risk, IA/AAR) ausgedrückt.
  • Die Aktivität und daher Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel zur Bereitstellung eines Schutzes vor einer ischämischen Schädigung für Gewebe bei einem Säuger kann ferner durch Bestimmen der Aldosereduktasehemmaktivität der Verbindungen gemäß einem Fachmann bekannten Standard-in-vitro-Tests (beispielsweise B. L. Mylari et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108–122) und gemäß dem im folgenden in "Allgemeine experimentelle Verfahren" beschriebenen Protokoll belegt werden. Die Aktivität eines Aldosereduktaseinhibitors in einem Gewebe kann durch Testen der Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, die zur Senkung von Sorbitspiegeln von Gewebe oder Fructosespiegeln von Gewebe (d.h. durch Hemmen der Produktion von Fructose aus Sorbit als Ergebnis der Hemmung von Aldosereduktase) erforderlich ist, bestimmt werden.
  • Bei den Aspekten eines therapeutischen Verfahrens gemäß dieser Erfindung werden die Verbindungen der Formel I als Teil eines passenden Dosierungsprotokolls, das so gestaltet wurde, dass die Vorteile der Therapie erhalten werden, verabreicht. Die Menge der jeweils verabreichten Dosis und die Intervalle zwischen Dosen der Verbindung hängen von der verwendeten Verbindung der Formel I dieser Erfindung, der verwendeten Art pharmazeutischer Zusammensetzungen, den Eigenschaften des behandelten Subjekts und der Schwere der Zustände ab. Allgemein liegt bei der Durchführung der Verfahren dieser Erfindung eine wirksame Dosierung für die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 500 mg/kg/Tag in Einzel- oder Teildosen. Jedoch erfolgt in Abhängigkeit vom Zustand des behandelten Subjekts zwangsläufig eine gewisse Variation der Dosierung. Die für die Dosierung verantwortliche Person bestimmt in jedem Fall die für das individuelle Subjekt passende Dosis.
  • Der In-vitro-Test und das In-vivo-Protokoll, die hier beschrieben sind, stellen ein Mittel bereit, wodurch die Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zur Bestimmung der Dosierungsmengen bei Säugern einschließlich Menschen zur Induktion eines Schutzes vor Ischämie verwendbar. Derartige Tests ergeben ein Mittel zum Vergleich der Aktivitäten der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung und anderer bekannter Verbindungen, die Aldosereduktaseinhibitoren sind. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zum Bestimmen derartiger Dosierungsmengen verwendbar.
  • Die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung kann durch ein beliebiges Verfahren, das eine Verbindung dieser Erfindung vorzugsweise an das gewünschte Gewebe (beispielsweise Nerven-, Nieren-, Linsen-, Retina- und/oder Herzgewebe) liefert, durchgeführt werden. Die Verbindungen können auf einer Vielzahl von Verabreichungswegen, die eine orale, intraduodenale, parenterale Verabreichung (beispielsweise intravenöse, rektale, subkutane Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation) und dgl. umfassen, verabreicht werden und in einer einzigen Dosis (beispielsweise einmal pro Tag) oder mehreren Dosen oder durch eine konstante Infusion verabreicht werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Vehikeln oder Verdünnungsmitteln in entweder einer einzigen oder mehreren Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger, Vehikel und Verdünnungsmittel umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch Kombination der Verbindungen dieser Erfindung und der pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel gebildet wurden, werden dann problemlos in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, injizierbare Lösungen und dgl., verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, weitere Bestandteile, wie Aromati sierungsmittel, Bindemittel, Streckmittel und dgl., enthalten. Daher können zum Zwecke einer oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und/oder Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und/oder bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und/oder Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann das aktive pharmazeutische Mittel in diesen mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Proyplenglykol, Glycerin und/oder Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in sterilen wässrigen Lösungen verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit ausreichender Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle durch einem Fachmann bekannte Standardtechniken ohne weiteres verfügbar.
  • Allgemein wird eine Zusammensetzung dieser Erfindung oral oder parenteral (beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan oder intramedullär) verabreicht. Eine topische Verabreichung kann ebenfalls indiziert sein, wenn beispielsweise der Patient an Gastrointestinalstörungen leidet oder wann auch immer die Medikation am besten auf die Oberfläche eines Gewebes oder Organs appliziert wird, was durch den behandelnden Arzt bestimmt wird.
  • Eine bukkale Verabreichung einer Zusammensetzung dieser Erfindung kann in der Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert wurden, erfolgen.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Erfindung bequem in der Form einer Lösung oder Suspension von einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraypräsentation von einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, geliefert. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension einer Verbindung dieser Erfindung enthalten. Kapseln und Kartuschen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder Insufflationsvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung oder Verbindungen der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Für Zwecke einer transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1% bis 5%), die ansonsten den obigen parenteralen Lösungen ähnlich sind, hergestellt.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge eines Wirkstoffs sind einem Fachmann bekannt oder im Lichte dieser Offenbarung offensichtlich. Für Beispiele für Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. Auflage (1995).
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE VERFAHREN
  • Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgerät bestimmt und sind unkorrigiert. 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Bruker AM-250 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts), einem Bruker AM-300, einem Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) oder einem Varian Unity 400 bei etwa 23°C mit 250, 300 oder 400 MHz für Protonen erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million (δ), bezogen auf verbliebenes Chloroform (7,26 ppm), Dimethylsulfoxid (2,49 ppm) oder Methanol (3,30 ppm) als innerer Standard angegeben. Die Peakformen und die Bezeichnungen für die Peakformen sind wie folgt angegeben: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; c, komplex; br, breit; app, scheinbar. Niedrig aufgelöste Massenspektren wurden unter Thermospray(TS)-Bedingungen auf einem Fisons (jetzt Micromass) Trio 1000 Mass Spectrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), unter Chemical-Ionization(CI)-Bedingungen auf einem Hewlett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectrometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) oder unter Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) auf einem Fisons Platform II Spectrometer erhalten.
  • Beispiel 1
  • 6-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlorpyridazin (4,44 g), 3-Trifluormethylphenylsulfinsäure-natriumsalz (6,93 g), Isopropanol (30 ml) und Wasser (1 ml) wurde hergestellt und 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, und der ausgefallene Feststoff wurde gewonnen. Der Feststoff wurde mit n-Propanol verrieben, und der Feststoff wurde gewonnen, wobei die Titelverbindung (25%, 2,3 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 2
  • 6-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Zu einer klaren Lösung von 4-Fluorthiophenol (2,56 g) in DMF (10 ml) wurde 3-Chlor-b-methoxy-pyridazin (3,18 g) gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (30 ml) gequencht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gewonnen, mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, und der organische Teil wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei rohes 3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (85%, 4,0 g, Fp 58–62°C; Massenspektrum M+, 236) erhalten wurde.
  • Stufe B: 3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-b-methoxy-pyridazin
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (500 mg), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (1,04 g) und Methylendichlorid (10 ml) wurde hergestellt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Me thylendichlorid verdünnt, und die Methylendichloridschicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und dann mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die Methylendichloridschicht wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (3:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin als weißer Feststoff erhalten wurde (51%, 290 mg; NMR 4,19 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (m, 4H).
  • Stufe C: 6-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (200 mg) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde hergestellt und 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Wasser (20 ml) verdünnt. Eine ausreichende Menge von 40%-igem wässrigem Natriumhydroxid wurde dann zur Einstellung des pH-Werts des Gemischs auf 3 zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextraktportionen wurden gewonnen und vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (45%, 80 mg), Fp 173–176°C; NMR 7,06 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (m, 2H) und 11,66 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • 6-(4-Brom-2-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-bromthiophenol (300 mg), 2,6-Dichlor-pyridazin (149 mg), Kaliumcarbonat (400 mg) und Aceton (6 ml) wurde hergestellt und 2 h unter Rückflussküh lung erhitzt. Das Aceton aus dem Gemisch wurde abgedampft, und der gebildete Rückstand wurde in einer Lösung aus Methanol (3 ml) und Natriummetall (166 mg) gelöst. Die gebildete Lösung wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Abdampfen von Methanol ergab 3-(4-Brom-2-fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin, das nicht isoliert wurde, sondern unmittelbar in Stufe 2 verwendet wurde.
  • Stufe B: 3-(4-Brom-2-fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Das Produkt von Stufe A (400 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, und m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (770 mg) wurde zu der gebildeten Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft, und der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (90% Hexan/10% Ethylacetat als Elutionsmittel), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (264 mg, 60%); Massenspektrum M+ 346.
  • Stufe C: 6-(4-Brom-2-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Brom-2-fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (260 mg), Dioxan (5 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) wurde hergestellt und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser verrieben und der ausgefallene Feststoff wurde gewonnen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (90%, 225 mg); Fp > 220°C; NMR 7,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,8 (s, 1H).
  • Beispiel 4
  • 6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Natriummetall (218 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. 3-Chlorthiophenol wurde zugegeben, und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Methanol wurde abgedampft, und zu dem trockenen Rückstand wurden Toluol (20 ml) und 3-Chlor-6-methoxypyridazin (1,1 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Wasser (30 ml) gegossen. Der pH-Wert der Lösung wurde zunächst mit 20%-igem Kaliumhydroxid auf 10 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht von der Extraktion wurde gewonnen. Der wässrige Teil wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 3-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin erhalten wurde (M+, 253).
  • Stufe B: 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Chlor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (529 mg), m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (760 mg) und Chloroform (20 ml) wurde hergestellt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%-igem Natriumthiosulfat (20 ml) und anschließend Wasser (30 ml) verdünnt. Die Chloroformschicht wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und der getrocknete Chloroformteil wurde zur Trockene eingedampft. Der gebildete feste Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (3:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel), wobei 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin erhalten wurde (29%, 173 mg); Massenspektrum M+ 285.
  • Stufe C: 6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 3-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin (148 mg), Dioxan (2 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,5 ml) wurde hergestellt und 30 min unter Rückfluss kühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Das Ethylacetatgemisch wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei 6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on als weißer Feststoff erhalten wurde (38%, 61 mg); Fp 222–223°C; NMR 7,11 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86–8, 04 (m, 4H), 13, 86 (s, 1H).
  • Die Beispiele 4A bis 4N wurden aus den passenden Ausgangsmaterialien in einer zu dem Verfahren von Beispiel 4 analogen Weise hergestellt.
  • Figure 00320001
  • Beispiel 5
  • 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 6-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Kalium-tert-butoxid (1,1 g) wurde zu einer Lösung von 2,4-Dichlorthiophenol (1,8 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6-Chlor-2H-pyridazin-3-on (1,31 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (20 ml) gegossen und mit 20%-igem Kaliumhydroxid (5 ml) versetzt. Die gebildete dunkle Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde gewonnen und der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde (1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel), wobei 6-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on erhalten wurde (418 mg, 15%); NMR 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
  • Stufe B: 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 6-(2,4-Dichlor-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on (418 mg), Peressigsäure (3,2 ml) und Essigsäure (3,2 ml) wurde hergestellt und 2,5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser (50 ml) gegossen. Der gebildete weiße Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, wobei das Titelprodukt, 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, erhalten wurde (37%, 173 mg); Fp 202–203°C; NMR 7,15 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,88 (s, 1H).
  • Die Beispiele 5A bis 5I wurden aus den passenden Ausgangsmaterialien in einer zu dem Verfahren von Beispiel 5 analogen Weise hergestellt.
  • Figure 00340001
  • Beispiel 6
  • 6-(2-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 6-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on (100 mg) und Aluminiumtribromid (2 g) wurde hergestellt und 2 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde mit Isopropylether verrieben, und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei die Titelver bindung erhalten wurde (61%, 58 mg). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
  • Beispiel 7
  • 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin-N-oxid
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin, m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) (4,0 g) und Chloroform (30 ml) wurde hergestellt und 30 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Analyse des Massenspektrums eines Aliquots der Reaktionsprobe zeigte die vollständige Umwandlung in das gewünschte Sulfon-N-oxid (M+, 301). Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, nacheinander mit Natriumsulfit (10%-ige Lösung, 20 ml), Natriumcarbonat (10%-ige Lösung, 20 ml) und Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde gewonnen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein roher Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (38%, 425 mg); Fp 148–153°C; NMR δ 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).
  • Beispiel 8
  • 3-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin-N-oxid
  • sDie Titelverbindung wurde nach einem zu dem von Beispiel 7 analogen Verfahren unter Verwendung von 3-(2-Chlor-4-fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin als Ausgangsverbindung hergestellt. (60%); Fp 159–161°C; NMR δ 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,49 (m, 1H).
  • Beispiel 9
  • 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin-N-oxid, dem N-Oxid von Beispiel 7, (317 mg) und Triethylphosphit (3 ml) wurde 4 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde zur Trockene eingedampft, und das rohe Produkt wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (1:1 Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel). (48%, 143 mg); NMR δ 4,19 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (dd, 2H).
  • Beispiel 10
  • 3-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 ausgehend von 3-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-pyridazin-N-oxid hergestellt. (48%); Fp 84–87°C.
  • Beispiel 11
  • 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Stufe A: 6-Methoxy-pyridazin-3-thiol
  • Ein Gemisch aus 3-Chlor-6-methoxy-pyridazin (100 g), Thioharnstoff (105 g) und Ethylmethylketon (1,8 l) wurde hergestellt und 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, und der Überstand wurde in Wasser gegossen und mit 1 M Natriumhydroxid (4 × 100 ml) extrahiert. Die Natriumhydroxidlösung wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen, und der wässrige Extrakt wurde mit einer zur Senkung des pH-Werts auf 5 ausreichenden Menge konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete gelbe Feststoff wurde gewonnen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (24%, 23 g); Fp 198–200°C.
  • Stufe B: 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Ein Gemisch aus 6-Methoxy-pyridazin-3-thiol (7,1 g), Methanol (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (39 g) wurde hergestellt und 30 min bei –10°C gerührt. Chlorgas wurde mit einer Rate, durch die sichergestellt wurde, dass die Temperatur –10°C nicht überstieg, in das Gemisch perlen gelassen. Das weißlichgelbe Reaktionsgemisch wurde dann in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen, und der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (74%, 7,1 g); Fp 87–88°C.
  • Beispiel 12
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid
  • Stufe A: 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid
  • Ein Gemisch wurde aus dem 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid von Beispiel 11 (1,62 mmol, 312 mg) und N-Methylanilin (24,3 mmol, 0,26 ml) hergestellt und 12 h auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt. Der gebildete feste Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung isoliert wurde (53%, 240 mg); M+, 279.
  • Stufe B: 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid
  • Ein Gemisch aus 6-Methoxy-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid (239 mg), Dioxan (4 ml) und konzentrierter Salzsäure (1 ml) wurde hergestellt und 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft. Der gebildete Feststoff wurde mit Wasser verrieben, und der Feststoff wurde gewonnen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (75%, 171 mg); Fp 157–158°C.
  • Beispiel 13
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-isopropyl-phenyl-amid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß einem zu dem von Beispiel 12 für 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid analogen Verfahren hergestellt, wobei N-Methylanilin in Stufe 3 durch N-Isopropylanilin ersetzt wurde. (20%); Fp 190–191°C.
  • Beispiel 14
  • 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-(3,4-dichlor-phenyl)-methyl-amid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß einem zu dem von Beispiel 12 für 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-sulfonsäure-methyl-phenyl-amid analogen Verfahren hergestellt, wobei N-Methylanilin durch N-Methyl-3,4-dichloranilin ersetzt wurde. (28%; Fp 207–208°C.
  • Beispiel 15
  • 6-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Fluor-phenylsulfanyl)-6-methoxy-pyridazin (250 mg), das durch ein zu Stufe A von Beispiel 2 analoges Verfahren hergestellt wurde, und konzentrierter Salzsäure wurde hergestellt und 30 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann zur Trockene eingedampft. Der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (Ethylacetat als Elutionsmittel), wobei die Titelverbindung erhalten wurde (65%, 152 mg); Fp 99–101°C.
  • Beispiel 16
  • 6-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 3-(Biphenyl-4-sulfonyl)-6-methoxy-pyridazin
  • Ein Gemisch aus 4-Fluor-benzolboronsäure (157 mg), 3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxypyridazin (247 mg), Kaliumcarbonat (207 mg), Pd[P(Ph)3]4 (87 mg), Toluol (4 ml), Ethanol (2 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde hergestellt und 4 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit Wasser (10 ml) versetzt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das gebildete Filtrat wurde mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, und der Ethylacetatteil wurde gewonnen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde gewonnen und zur Trockene eingedampft, wobei das Titelprodukt von Stufe A erhalten wurde. NMR δ 4,17 (s, H), 7,13 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,17 (m, 3H).
  • Stufe B: 6-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Das Produkt von Stufe A wurde mit konzentrierter Salzsäure gemäß Stufe C von Beispiel 2 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Fp 219–220°C.
  • Beispiel 17
  • 6-Benzyloxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Stufe A: 3-Benzyloxy-6-chlor-pyridazin
  • Natriummetall (3,1 g) wurde zu Benzylalkohol (75 ml) gegeben und 30 min sanft auf 50°C erwärmt, bis sich das gesamte Natriummetall löste. Eine Lösung von 3,6-Dichlorpyridazin (135 mmol) in Benzylalkohol (75 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 100°C gehalten. Überschüssiger Benzylalkohol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die gebildete Ethylacetatschicht wurde gewonnen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (90%, 26,7 g); Fp 77–78°C.
  • Stufe 2: 6-Benzyloxy-pyridazin-3-thiol
  • Ein Gemisch aus 3-Benzyloxy-6-chlor-pyridazin (4 g), Thioharnstoff (2,8 g) und Ethylmethylketon (75 ml) wurde hergestellt und über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Überschüssiges Ethylmethylketon wurde abgedampft, und der gebildete Rückstand wurde mit 2 M Natriumhydroxid (25 ml) extrahiert. Die Natriumhydroxidlösung wurde dann mit Ethylacetat (2 × 30 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gewonnen und eine zum Erreichen eines pH-Werts von 5 ausreichende Menge konzentrierter Salzsäure wurde zugesetzt. Die gebildete Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde gewonnen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (15%, 605 mg); Fp 155–157°C.
  • Stufe 3: 6-Benzyloxy-pyridazin-3-sulfonylfluorid
  • Ein Gemisch aus 6-Benzyloxy-pyridazin-3-thiol (510 mg), Methanol (10 ml), Wasser (10 ml) und Kaliumhydrogenfluorid (1,83 g) wurde hergestellt und 30 min bei –10°C gerührt. Chlorgas wurde mit einer Rate, durch die sichergestellt wurde, dass die Temperatur –10°C nicht überstieg, in das Gemisch perlen gelassen. Das gebildete weißlichgelbe Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen, und der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. (Ausbeute 89%, 560 mg); Fp 85–86°C.
  • Beispiel 18
  • 6-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Stufe A: 1-(4-Chlorphenyl)-2-(6-methoxy-pyridazin-3-ylsulfanyl)-ethanon
  • Ein Gemisch aus 2-Mercapto-6-methoxy-pyridazin (1,42 g), 4-Chlor-α-brom-acetophenon (10 mmol, 2,33 g), Kaliumcarbonat (2,76 g) und Dimethylformamid (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) gewaschen, und das vereinigte Filtrat wurde mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde gewonnen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung von Stufe A erhalten wurde (96%, 2,85 g); Massenspektrum, M+ 295.
  • Stufe B: 1-(4-Chlorphenyl)-2-(6-methoxy-pyridazin-3-sulfonyl)-ethanon
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Stufe A (8,5 mmol, 2,3 g), MCPBA (25 mmol, 5,8 g) und Methylenchlorid (160 ml) wurde 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (400 ml) gegeben, und die Methylenchloridschicht wurde gewonnen, getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung der Stufe B als weißer Feststoff erhalten wurde (79%, 2,2 g); Fp 153–156°C.
  • Stufe C: 6-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Die Verbindung von Stufe B wurde durch eine saure Hydrolyse entsprechend Stufe C von Beispiel 2 in die Titelverbindung umgewandelt (79%); Fp > 240°C.
  • Beispiel 19
  • 6-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Suspension wurde aus 6-[2-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-ethansulfonyl]-2H-pyridazin-3-on (1,0 mmol, 312 mg), das gemäß Beispiel 18 hergestellt wurde, in Methanol (10 ml) hergestellt. Natriumborhydrid (1,5 mmol, 55 mg) wurde bei Raumtemperatur zu der Suspension gegeben, und es wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10%-iger Salzsäure (5 ml) verrieben. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (69%, 218 mg); Fp 178–179°C.
  • Beispiel 20
  • Protokoll zur Bestimmung der Hemmung von Aldosereduktase
  • Lösungen der Titelverbindung (TC) wurden durch Auflösen der TC in 20 μl von 20%-igem Dimethylsulfoxid (DMSO) und Verdünnen mit 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert 7,0, auf verschiedene TC-Konzentrationen, typischerweise im Bereich von 5 mM bis 1 μm, hergestellt. Eine Lösung mit "null TC", die mit nur 20 μl DMSO (keine TC) startete, wurde hergestellt. Der Test auf Aldosereduktaseaktivität wurde in einer 96-Vertiefungen-Platte durchgeführt. Vor dem Initiieren der Reaktion (mit Substrat) erfolgte eine 10-minütige Vorinkubation von 200 μl 100 mM Kaliumphosphatpuffer, pH-Wert 7,0, der 125 μM NADPH und 12,5 nM humane rekombinante Aldosereduktase (Wako Chemicals, Inc., Nr. 547-00581) enthielt, mit 25 μl TC-Lösung bei 24°C. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 25 μl 20 mM D-Glyceraldehyd (Sigma, St. Louis) initiiert. Die Rate der Abnahme des OD340-Werts wurde 15 min bei 24°C in einem 340 ATTC Plate Reader (SLT Lab Instruments, Österreich) überwacht. Die Hemmung durch eine TC wurde als die prozentuale Abnahme der Rate der NADPH-Oxidation im Vergleich zu einer keine TC enthaltenden Probe ermittelt.

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00430001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung, worin: R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten; X und Y zusammen CH2CH-(OH)-Ar oder CH2-C(O)-Ar bedeuten, oder X eine kovalente Bindung, NR3 oder CHR4, worin R3 (C1-C3)Alkyl oder ein Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3 (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, ist und R4 Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet; und Y einen Phenyl- oder Naphthylring, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, bedeutet; Ar einen Phenyl- oder Naphthylring, der optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6)Alkyl, O-(C1-C6)Alkyl, S(O)n-(C1-C6)Alkyl und SO2-NR5R6 ausgewählt sind, bedeutet; n bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander 0,1 oder 2 ist; R5 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander H, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet; und R6 bei jedem Vorkommen unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder Naphthyl bedeutet, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer von Ischämie herrührenden Gewebeschädigung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus: 6-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung ausgewählt ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung aus: 6-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung ausgewählt ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Verbindung aus: 6-(2,3-Difluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on, 6-(2-Brom-4-fluor-benzolsulfonyl)-2H-pyridazin-3-on und 6-(Naphthalin-1-sulfonyl)-2H-pyridazin-3-on oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung ausgewählt ist.
  5. Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, wobei das Gewebe Herz-, Hirn-, Leber-, Nieren-, Lungen-, Darm-, Skelettmuskel-, Milz-, Pankreas-, Retina- oder Intestinalgewebe ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Gewebe Herzgewebe ist.
  7. Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, wobei die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch akzeptable Salz der Verbindung in einer Aldosereduktase hemmenden Menge verabreicht wird.
  8. Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  9. Verwendung nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, wobei das Gewebe Herzgewebe ist, wobei die Verbindung der Formel I oder das pharmazeutisch akzeptable Salz der Verbindung in einer Aldosereduktase hemmenden Menge verabreicht wird und der Säuger ein Mensch ist.
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