KR20020090321A - 허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학조성물 - Google Patents

허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학조성물 Download PDF

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KR20020090321A
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밀라리바나바라엘
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 포유동물에서 허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF TISSUE DAMAGE RESULTING FROM ISCHEMIA}
본 발명은 포유동물에서 허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
효소 알도즈 리덕타제(aldose reductase)는 글루코즈 및 갈락토즈 같은 알도즈의 상응하는 폴리올(예: 솔비톨 및 갈락티톨)로의 환원을 제어하는데 관여한다. 본 발명의 화학식 1의 설포닐 피리다지논 화합물은 질환에 걸린 인간 및 다른 포유동물의 특정 조직(예: 신경, 신장, 수정체 및 망막 조직)에서의 증가된 폴리올 수준에 관련된 인간 및 기타 포유동물의 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방함에 있어서 알도즈 리덕타제 저해제로서 유용하다.
프랑스 특허 제 2647676 호는 치환된 벤질 측쇄 및 벤조티아졸 측쇄를 갖는 특정 피리다지논 유도체가 알도즈 리덕타제의 저해제임을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,251,528 호는 다양한 방향족 탄소환상 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 알도즈 리덕타제 저해 특성을 갖는 것으로 개시하고 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,939,140 호에는 헤테로환상 옥소프탈라지닐 아세트산 화합물이 알도즈 리덕타제 저해제로서 개시되어 있다.
통상적으로 양도된 미국 특허 제 4,996,204 호는 알도즈 리덕타제 저해제로서 유용한 피리도피리다지논 아세트산 화합물을 개시하고 있다.
미국 특허 제 5,834,466 호에는, NADH/NAD+ 비를 감소시키고 APT를 생성시키는 당분해를 촉진시키는 알도즈 리덕타제 저해제 같은 화합물로 치료함으로써, 허혈로 인한 심장 조직의 대사성 및 이온성 이상으로 인한 허혈성 손상 범위를 제한 또는 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 설포닐 피리다지논 화합물을 포함하는, 허혈로 인한 조직 손상을 효과적으로 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 효과량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물에서 허혈로 인한 조직 손상의 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나, 또는
X는 공유결합, NR3또는 CHR4이고,
Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬 및 SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리이고;
R3는 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬 및 SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 (C1-C3) 알킬이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬 및SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리이고;
n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
R6는 각각 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 나프틸이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은
6-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-브로모-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-플루오로-비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(비페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-하이드록시-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은
6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(4-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 더욱더 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은
6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은
6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 조직은 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 망막 또는 장관 조직, 바람직하게는 심장 조직이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서는, 상기 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 알도즈 리덕타제 저해량으로 투여한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 1의 화합물이다. "화학식 1의 화합물(들)"이란 용어는 이들 화합물의 전구약물 및 이들 화합물과 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의미이다.
본원에 사용되는 용어 "(C1-Ct) 알킬(여기에서, 첨자 "t"는 1보다 큰 정수를 의미함)"은 1 내지 t개의 탄소원자를 갖는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "DMF", "DMSO" 및 "THF"는 각각 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로푸란을 나타낸다.
본 발명의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 양이온성 염"이란 표현은 알칼리금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토금속염(예: 칼슘염 및 마그네슘염), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴(N,N-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올 및 프로카인 같은 유기 아민과의 염 등의 염으로서 정의되지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 자유 산 형태를 공용매(co-solvent) 중에서 통상적으로 1당량의 적절한 염기와 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 바람직한 공용매는 디에틸에테르, 디글라임 및 아세톤을 포함한다. 바람직한 염기로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민이 포함된다. 농축 건조 또는 비용매 첨가에 의해 염을 단리한다. 많은 경우, 산의 용액을 양이온의 상이한 염(예: 소디움 에틸헥사노에이트 또는 포타슘 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올리에이트)의 용액과 혼합하고, 전술한 바와 같은 공용매를 사용하여 이로부터 목적하는 양이온성 염을 침전시킴으로써 염을 제조할 수 있거나, 또는 농축에 의해 달리 염을 단리할 수 있다.
"전구약물"이란 용어는 생체내에서 특정한 약학적 활성을 갖는 화합물로 전환되는 화합물을 일컫는다. 이러한 화합물은 화학식 1의 화합물의 N-알킬 유도체 및 화학식 1의 호변이성질체성 화합물의 O-알킬 유도체를 포함한다.
용어 "요법"은 완화법 및 예방법을 포함하는 의미이다.
당해 분야의 숙련자는 본 발명의 화합물이 몇가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 이러한 호변이성질체 형태는 모두 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 카보닐 잔기의 호변이성질체 형태는 모두 본 발명에 포함된다. 화학식 1의 화합물의 모든 에놀-케토 형태도 본 발명에 포함된다.
당해 분야의 숙련자는 또한 본 발명의 화합물이 몇가지 부분입체이성질체 형태 및 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태, 및 이들의 라세미 혼합물이 본 발명에 포함된다.
당해 분야의 숙련자는 추가로 화학식 1의 화합물이, 물 분자를 그의 결정 구조내에 혼입하고 있는 수화물 및 용매 분자를 그의 결정 구조내에 혼입하고 있는 용매화물로서의 결정 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 이러한 모든 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된 화합물, 즉 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된 사실만 제외하고는 화학식 1의 화합물과 동일한 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동윈원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 동윈원소로 표지된 본 발명의 특정 화합물, 예컨대3H 및14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중화된 동위원소, 즉3H 및 탄소-14 동위원소, 즉14C는 그들의 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 요구 투여량을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.본 발명의 화학식 1의 동위원소로 라벨링된 화합물 및 그의 전구약물은 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위원소로 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시되어 있는 절차를 수행함으로써 통상적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 아래 반응식 1에 도시된 바와 같은 글루코즈의 솔비톨로의 생체내전환을 촉진시키는 효소인 알도즈 리덕타제를 저해한다:
위 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 글루코즈는 알도즈 리덕타제에 의해 환원되어 솔비톨로 되고, 이어 솔비톨은 솔비톨 데하이드로게나제(sorbitol dehydrogenase)에 의해 산화되어 프럭토즈로 된다. 솔비톨을 프럭토즈로 전환시키는데는 NAD+(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드)가 소비된다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 프럭토즈로의 전환에 이용가능한 솔비톨의 수준을 감소시킴으로써 NAD+를 저장해둔다.
산소화된 혈액의 조직으로의 공급이 감소 또는 방해될 때(허혈), 산소가 결핍된 조직의 세포는 당분해 경로를 통해 글루코즈로부터 혐기적으로 에너지를 유도해낼 수 있다. 당분해에는 NAD+가 필요하다.
특정 이론 또는 메카니즘에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 알도즈 리덕타제 저해제에 의한 NAD+사용의 절약은 허혈성 조직이 당분해를 수행하는 능력, 즉 산소의 부재하에 에너지를 발생시키는 능력을 향상 또는 연장시키고, 이에 따라 조직내 세포의 생존을 향상 또는 연장시키게 된다. 알도즈 리덕타제를 저해시키면 조직의 NAD+결핍이 지연되므로, 알도즈 리덕타제 저해제는 효과적인 허혈방지제이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 분야에 공지된 공정과 유사한 공정을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 제조하는 특정 방법이 하기 반응식 2 내지 6에 도시되어 있다. 다른 방법은 실험부분에 기재되어 있다.
상기 반응식에서, R1, R2, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
반응식 2에 따라, 화학식 1a의 디클로로 피리다진 화합물 또는 화학식 1-2의클로로피리다지논 화합물을 화학식 Y-X-SO2H의 알칼리 또는 알칼리금속염, 예컨대 화학식 1-3의 Y-X-SO2Na와 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 물 또는 물과 수혼화성 용매(예: 디옥산 또는 테트라하이드로푸란(THF))의 혼합물 중에서 반응을 수행할 수 있다. 주위 압력 및 약 80℃ 내지 사용되는 용매의 비점 범위의 온도에서 통상적으로 반응시킨다.
상기 반응식에서,
R1, R2, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같고;
Z는 Cl, O-(C1-C6) 알킬, O-Ph, O-CH2-Ph이고;
Ph는 염소, 브롬 또는 메틸에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
반응식 3의 단계에 따라 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다. 반응식 3의 단계 1에서는, 화학식 2-1의 화합물을 화학식 2-2의 티올 화합물과 반응시켜 화학식 2-3의 설페닐 화합물을 형성한다.
반응식 3의 단계 1의 한 방법에서는, 화학식 2-1의 화합물을 화학식 2-2의티올의 알칼리금속 염과 반응시킨다. (C1-C6) 알킬-OH 중에서 화학식 2-2의 티올을 알칼리금속 (C1-C6) 알콕사이드와 반응시킴으로써 알칼리금속 염을 제조한다. (C1-C6) 알콕사이드 및 (C1-C6) 알킬-OH가 화학식 2-1의 화합물의 Z에 상응하는 것이 바람직하다. 예를 들어, Z가 OMe인 경우, 바람직한 알콕사이드는 알칼리금속 메톡사이드, 바람직하게는 메톡시화나트륨이고, 바람직한 (C1-C6) 알킬-OH는 메탄올이다. t-부톡시화칼륨을 알칸올 및 Z와 임의로 조합하여 사용할 수 있다. 바람직한 금속 산화물은 메톡시화나트륨 및 에톡시화나트륨이다. 화학식 2-2의 티올 화합물의 알칼리금속 염을 제조하는 반응으로부터의 과량의 알콜을 증발시켜내고, 생성된 알칼리금속 염을 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔 중에서 화학식 2-1의 화합물과 함께 하룻밤동안 환류시켜 화학식 2-3의 화합물을 형성시킨다.
반응식 3의 단계 1의 다른 방법에서는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서 화학식 2-1의 화합물을 화학식 2-2의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 2-3의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는 주위 압력 및 약 60℃ 내지 약 120℃에서 반응시킨다.
반응식 3의 단계 1의 또다른 방법에서는, 극성 비수성 용매(예: 아세토니트릴) 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화물, 바람직하게 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨을 함유하는 에테르 용매(예: 디글라임, 테트라하이드로푸란 또는 DMF) 중에서 Z가 O-(C1-C6) 알킬인 화학식 2-1의 화합물을 화학식 2-2의 화합물과반응시킨다. 바람직한 용매는 DMF이다.
하기 화학식 1a의 화합물을 HO-(C1-C6) 알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph의 나트륨염과 반응시킴으로써, Z가 O-(C1-C6) 알킬, O-Ph, O-CH2-Ph(여기에서, Ph는 염소, 브롬 또는 메틸에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)인 반응식 3의 화학식 2-1의 화합물을 제조할 수 있다:
HO-(C1-C6) 알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph를 약 0℃ 내지 약 50℃에서 나트륨 금속과 반응시킴으로써 나트륨염을 제조할 수 있다. 또한, 임의적으로 반응-불활성 용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, THF 또는 에테르의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 실온에서 HO-(C1-C6) 알킬, HO-Ph 또는 HO-CH2-Ph를 수소화나트륨과 반응시킴으로써 산화물을 제조할 수 있다.
반응식 3의 단계 2에서는, 화학식 2-3의 화합물을 산화시켜 화학식 2-4의 설포닐 화합물을 제조한다. 임의적으로 포름산, 아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)과 같은 과산의 존재하에, 할로카본 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 30% 과산화수소를 사용하여 화학식 2-3의 화합물을 산화시킬 수 있다.바람직하게는 주위 압력 및 약 20℃ 내지 약 40℃에서 반응을 수행하며, 약 3시간 내지 약 6시간내에 반응이 종결된다. 질소원자가 N-산화물로 과산화(over-oxidation)되는 것을 피하기 위해 반응을 조심스럽게 모니터링해야 한다. 형성된 N-산화물을 바람직하게는 약 100℃에서 약 4시간동안 트리에틸포스파이트, 아황산나트륨 또는 아황산칼륨과 반응시킴으로써, N-산화물을 환원된 피리다진 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 3의 단계 3의 화학식 2-4의 화합물을 무기산, 예컨대 진한 염산 단독으로 또는 디옥산 같은 에테르 용매 중에서 가수분해시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다. 단계 3의 반응은 바람직하게는 주위 압력 및 사용된 용매의 환류온도에서 수행된다.
반응식 4는 화학식 1의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다. 반응식 4에서는, 화학식 1-2의 클로로피리다지논 화합물을 화학식 2-2의 티올 화합물과 반응시켜 화학식 3-1의 설피닐피리다지논 화합물을 제조한다. 바람직하게는 대략 실온 내지 약 100℃에서 DMF 또는 아세토니트릴 같은 반응-불활성 극성 용매 중에서알칼리 또는 알칼리금속 알콕사이드, 예컨대 t-부톡시화칼륨의 존재하에 반응시킨다. 생성된 화학식 3-1의 화합물을, 임의적으로 아세트산 또는 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)의 존재하에, 디클로로메탄 같은 할로카본 용매중에서 과산화수소로 산화시켜 화학식 1의 화합물을 형성시킨다.
X가 CHR4(여기에서, R4는 수소 또는 메틸이다)인 화학식 1의 화합물은 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5의 단계 1에서는, 염기, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재하에 Z가 Cl, O-(C1-C6) 알킬, O-Ph1, O-CH2-Ph1(여기에서, Ph1은 염소, 브롬 또는 메틸로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)인 화학식 4-1의 화합물을 Y-X-L(여기에서, L은 이탈기, 바람직하게는 Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3또는 OSO2Ph2이고, Ph2는 Br, Cl 또는 OCH3로 일치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)과 반응시켜 화학식 2-3의 화합물을 제조한다. 염기가 탄산나트륨 또는 탄산칼륨인 경우, 반응 용매는 바람직하게는 아세톤이다. 그러나, 염기가 수소화나트륨인 경우에는, DMF 또는 아세토니트릴을 반응 용매로서 사용한다. 바람직하게는 주위 압력 및 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 반응시킨다. 단계 2 및 3은 반응식 3의 단계 2 및 3과 유사하고, 그와 동일한 방식으로 수행된다.
단계 1에서 화학식 4-1의 화합물을 LCH2C(O)Ar과 반응시켜 화학식 2-3의 화합물을 형성시킴으로써, X 및 Y가 함께 -CH2C(O)Ar을 형성하는 화학식 1의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 염기, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 디메틸 포름아미드 같은 반응-불활성 용매 중에서 반응시킨다. 바람직하게는 반응온도는 약 실온 내지 약 80℃이다. 반응식 5의 단계 2 및 3은 반응식 3의 단계 2 및 3과 유사한 방식으로 수행된다.
메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 알콜성 용매중에서, X 및 Y가 함께 -CH2C(O)Ar을 형성하는 화학식 1의 화합물을 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써, X및 Y가 함께 -CH2CH(OH)Ar을 형성하는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도 및 주위 압력에서 반응시킨다.
X가 NR3이고, R3가 (C1-C3) 알킬인 화학식 1의 화합물(화학식 5-3의 화합물)을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 반응식 6의 단계 1에서는, 케톤 용매, 바람직하게는 아세톤, 에틸 메틸 케톤 또는 이소부틸 케톤 중에서 Z가 Cl, O-(C1-C6) 알킬, O-Ph, O-CH2-Ph이고, Ph가 염소, 브롬 또는 메틸에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 2-1의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 화학식 4-1의 화합물을 수득한다. 주위 압력 및 용매의 완류 온도에서 단계 1을 수행한다. 반응식 3에 대해 상기 기재된 바와 같이 화학식 2-1의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 6의 단계 2에서는, 문헌[J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 429-436]에 개시된 방법에 따라 화학식 5-1의 화합물을 제조한다. 화학식 5-1의 화합물은 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서 중간체로서 특히 유용하다.
반응식 6의 단계 3에서는, 임의적으로 반응 불활성 유기 염기, 바람직하게는 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 디메틸-이소프로필-아민으로부터 선택되는 트리알킬 아민, 더욱 바람직하게는 트리에틸아민 중에서 화학식 5-1의 화합물을 과량의 HN(R3)-Y와 반응시킴으로써 화학식 5-2의 화합물을 제조한다. 임의적으로는 에테르, 할로카본 또는 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글라임, 클로로포름, 메틸렌 디클로라이드, 벤젠 및 톨루엔으로부터 선택된 반응 불활성 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 바람직하게는 단계 3의 반응은 약 실온 내지 사용된 용매의 환류온도 범위의 온도에서 수행된다.
반응식 6의 단계 4에서는, 화학식 5-2의 화합물을 진한 염산 같은 무기산 단독으로 또는 에테르 용매(예: 디옥산)중에서 가수분해시켜 화학식 5-3의 화합물을 제조할 수 있다. 대략 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
Y가 (C1-C6) 알콕시로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 1의 화합물을AlCl3, AlBr3또는 BF3같은 탈알킬화제와 반응시킴으로써 X가 공유결합이고 Y가 하이드록시로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. AlCl3또는 AlBr3가 탈알킬화제인 경우, 바람직하게는 용매 없이 반응을 수행한다. 탈알킬화제가 BF3인 경우, 탄화수소 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드를 사용한다. 주위 압력 및 약 -60℃ 내지 약 80℃에서 반응을 수행한다.
Pd[P(Ph)3]4같은 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨 또는 탄산나트륨의 존재하에 X가 공유 결합이고, Z가 O-(C1-C6) 알킬이고, Y가 브로모 또는 요오도 치환기를 갖는 페닐 또는 나프틸인 화학식 2-4의 화합물을 적절히 치환된 페닐 또는 나프틸 보론산과 반응시킴으로써, X가 공유 결합이고, Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔, 또는 (C1-C6) 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서, 주위 압력 및 대략 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 반응을 수행한다. 제 1 단계의 생성물을 무기산, 바람직하게는 염산 단독으로 또는 에테르 용매, 바람직하게는 디옥산중에서 가수분해시켜 Y가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화학식 1의 화합물을 수득한다.
심근허혈 예비컨디셔닝(preconditioning)의 시험관내 모델로서 단리된 역행관류시킨 토끼 심장에 아데노신 수용체 작용물질을 사용하여, 경색된 심근의 감소로 알 수 있는 심장 보호를 약리학적으로 유도할 수 있다[Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994]. 하기 기재된 시험관내 시험은, 시험 화합물(즉, 본원에 기재된 바와 같은 화합물)이 또한 단리된 토끼 심장에 투여될 때 약리학적으로 심장 보호를 유도(즉, 심근 경색의 크기를 감소)할 수 있음을 입증한다. 시험 화합물의 효과를, 단리된 토끼 심장에서 심장 보호를 약리학적으로 유도하는 것으로 밝혀진(리우 등, Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994) A1/A3 아데노신 작용물질인 APNEA(2-(4-아미노페닐)에틸 아데노신)의 허혈 예비컨디셔닝과 비교한다. 정확한 방법은 아래 기재되어 있다.
이들 실험에 사용된 절차는 앞서 기재한 바와 같이 리우(Liu) 등에 의해 기재된 절차를 면밀하게 따른다. 소디움 펜토바비탈(30mg/kg, 정맥내)을 사용하여 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼(3-4kg)를 마취시킨다. 깊게 마취되면(이는 눈깜박임반사가 없는 것으로 결정함), 이 동물에 관을 삽입하고 정압 호흡기를 사용하여 100% O2를 공급한다. 좌측 흉부를 열어 심장을 노출시키고, 심장 정점 쪽으로 약 2/3의 거리만큼 좌측 내림앞관상동맥의 가지 둘레에 느슨하게 올가미(2-0 실크)를 위치시킨다. 심장을 흉부로부터 제거하여 랑겐도르프(Langendorff) 장치에 신속하게(30초내) 위치시킨다. 80mmHg의 일정한 압력 및 37℃에서, 변형시킨 크렙스(Krebs) 용액(NaCl 118.5mM, KCl 4.7mM, MgSO41.2mM, KH2PO41.2mM, NaHCO324.8mM, CaCl22.5mM 및 글루코즈 10mM)을 사용하여 재순환시키지 않는 방식으로 대동맥을 통해심장을 역행 관류시킨다. 95% O2/5% CO2를 폭기시킴으로써 관류액 pH를 7.4 내지 7.5로 유지시킨다. 관류 관 및 단리된 심장을 둘러싸는 수 재킷 및 생리용액용의 가열된 용기를 사용함으로써 심장 온도를 엄격하게 조절한다. 좌심실에 삽입되고 스테인레스 강 관에 의해 압력변환기에 연결된 라텍스 벌룬을 통해 심박수 및 좌실압을 측정한다. 심실내 벌룬을 팽창시켜 80 내지 100mmHg의 수축기압 및 10mmHg 이하의 확장기압을 제공한다. 또한 인-라인 플로우 프로브를 사용하여 총 관혈류를 계속 모니터링하고 심장 중량에 대해 정규화시킨다.
30분동안 심장을 평형화시키고, 이 시간이 지나면 심장은 상기 개시된 변수내에서 안정한 좌실압을 나타내어야 한다. 심박수가 30분의 국소성 허혈 기간 이전의 임의의 시점에서 180bpm 미만으로 떨어지면, 나머지 실험을 위해 심장을 약 200bpm으로 조정한다. 심관류를 5분간 완전히 중단한(전허혈) 다음 10분동안 재관류시킴으로써 허혈 예비컨디셔닝을 유도한다. 전허혈/재관류를 1회 더 반복한 후, 30분간 국소성 허혈을 야기시킨다. 관상동맥 가지 둘레에서 올가미를 꽉 조임으로써 국소성 허혈을 일으킨다. 30분동안의 국소성 허혈 후, 올가미를 풀고 심장을 추가로 120분동안 재관류시킨다.
30분동안의 국소성 허혈 30분전에 시작하여 120분간의 재관류 기간이 끝날 때까지 시험 화합물을 소정의 농도로 주입함으로써 약리학적 심장 보호를 유도한다. 시험 화합물을 수용한 심장은 허혈 예비컨디셔닝의 2가지 상태(전허혈, 국소성 허혈)로 진행되지 않는다. 30분간의 국소성 허혈 10분전에 종결되는 5분간동안참조 화합물인 APNEA(500nM)를 심장(시험 화합물을 수용하지 않음)을 통해 관류시킨다.
120분간의 재관류 기간이 끝난 후, 관상동맥 올가미를 꽉 조이고, 심장을 통해 형광성 황산카드뮴아연 입자(1-10㎛)의 0.5% 현탁액을 관류시키면, 경색이 일어날 염려가 있는 부위(위험 부위)를 제외한 심근 전체가 염색된다. 심장을 랑겐도르프 장치에서 꺼내어 건식 블롯팅하고 칭량하여 알루미늄 호일에 싼 뒤 -20℃에서 하룻밤동안 저장한다. 다음날, 심장을 정점에서 관상동맥 올가미 바로 위까지 2mm 횡단부로 얇게 썬다. 이 슬라이스를 37℃에서 20분동안 포스페이트-완충된 염수중 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드(TTC)로 염색한다. TTC는 살아있는 조직(NAD-의존성 데하이드로게나제 함유)과 반응하므로, 이 염색으로 살아있는 조직(붉게 염색됨)과 죽은 조직(염색되지 않은 경색된 조직)이 구별된다. 미리 보정한 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 슬라이스에 대해 경색된 부위(염색되지 않음)와 위험 부위(형광성 입자가 없음)를 계산한다. 심장마다의 위험 부위에서의 차이에 대해 허혈성 손상을 정규화하기 위해, 데이터를 경색 부위 대 위험 부위의 비(% IA/AAR)로 나타낸다.
당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 시험관내 분석[예컨대, 밀라리(B. L. Mylari) 등, J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122] 및 하기 일반실험절차에 기재된 절차에 따라 화합물의 알도즈 리덕타제 저해 활성을 결정함으로써 포유동물에서 허혈성 손상으로부터 조직을 보호하는 약제로서의 본 발명 화합물의 활성, 및 그에 따른 유용성을 추가로 입증할 수 있다. 조직 솔비톨 수준 또는 조직 프럭토즈 수준을 감소시키는데(즉, 알도즈 리덕타제를 저해한 결과 솔비톨로부터의 프럭토즈 생성을 저해함으로써) 필요한 알도즈 리덕타제 저해제의 양을 시험함으로써 조직내에서의 알도즈 리덕타제 저해제의 활성을 결정할 수 있다.
본 발명의 요법 측면에서는, 요법이 효과를 거두도록 디자인된 적절한 투여 요법의 일부로서 화학식 1의 화합물을 투여한다. 투여되는 각 투여량 및 화합물의 투여 간격은 사용되는 본 발명의 화학식 1의 화합물, 사용되는 약학 조성물의 유형, 치료받는 환자의 특성 및 질환의 심각도에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는데 있어서, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 효과적인 투여량은 1회 투여 또는 분할 투여로 약 0.1mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일이다. 그러나, 치료받는 환자의 상태에 따라 투여량은 불가피하게 변화될 수 있다. 투여를 담당한 의사는 어떠한 경우라도 개별 환자에게 적절한 투여량을 결정한다.
본원에 기재된 시험관내 분석 및 생체내 절차는 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과는 인간을 비롯한 포유동물에서 허혈로부터의 보호를 제공하는데 필요한 투여량 수준을 결정하는데 유용하다. 이러한 분석은 본 발명의 화학식 1의 화합물의 활성을 알도즈 리덕타제 저해제인 다른 공지 화합물의 활성과 비교하는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과는 상기 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 목적 조직(예: 신경, 신장, 수정체, 망막 및/또는 심장 조직)에 우선적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 경구, 십이지장내, 비경구(예컨대, 정맥내, 직장, 피하 또는 흡입) 등을 비롯한 다양한 투여경로에 의해 화합물을 투여할 수 있으며, 또한 단일 투여(예컨대, 1일 1회) 또는 다수회 투여 또는 일정한 주입을 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 1회 또는 다수회 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 혼합함으로써 제조된 약학 조성물을 정제, 분말제, 로젠지, 시럽, 주사용액 등의 다양한 투여 형태로 용이하게 투여한다. 이들 약학 조성물은 필요한 경우 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위해, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및/또는 인산칼슘 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 알긴산 및/또는 특정 복합 실리케이트 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및/또는 아라비아 검 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소디움 라우릴 설페이트 및 활석 같은 윤활제가 정제 제조에 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물도 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 필요한 경우, 이의 활성 약제를 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및/또는 이들의 혼합물 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색물질 또는 염료, 및 필요한 경우 유화제 또는 현탁제와 혼합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수성 용액중 본 발명의 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 이러한 수성 용액은 필요한 경우 적절하게 완충시키고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장성이 되도록 해야 한다. 이들 특정 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 기법에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구(예컨대 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내) 투여된다. 예를 들어 환자가 장관 질환을 앓고 있거나 또는 담당 의사에 의해 약제가 조직 또는 기관 표면에 가장 잘 전달된다고 판단되는 경우에는 국소 투여 또한 고려될 수 있다.
본 발명의 조성물의 설측 투여는 통상적인 방식으로 배합된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 환자에 의해 짜내어지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액 형태로, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하는 가압 용기 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무로 통상적으로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물(들)의 분말 믹스 및 락토즈 또는 전분 같은 적합한 분말 기제를배합하여 이를 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대 젤라틴으로 제조)를 제조할 수 있다.
경피(예컨대, 국소) 투여를 위해서는, 상기 비경구용 용액과 유사한 묽은 멸균 수성 용액 또는 부분 수성 용액(통상 약 0.1% 내지 약 5%의 농도)을 제조한다.
특정량의 활성성분을 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나 또는 본원의 개시내용으로부터 용이하게 인지될 수 있다. 약학 조성물을 제조하는 방법의 예에 대해서는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]을 참조한다.
상기 인용된 저널 논문, 과학 참고서 및 특허 공보는 모두 본원에 참고로 인용되어 있다.
일반실험절차
토마스-후버(Thomas-Hoover) 모세관 융점 장치에서 융점을 측정하고 보정하지 않았다. 약 23℃에서 양성자에 대해 250, 300 또는 400MHz에서 브루커(Bruker) AM-250[매사추세츠주 빌레리카 소재의 브루커 캄파니(Bruker Co.)], 브루커 AM-300, 배리안(Varian) XL-300[캘리포니아주 팔로 알토 소재의 배리안 캄파니(Varian Co.)] 또는 배리안 유니티(Varian Unity) 400에서1H NMR 스펙트럼을 수득하였다. 내부 기준물질로서의 잔류 클로로포름(7.26ppm), 디메틸설폭사이드(2.49ppm) 또는 메탄올(3.30ppm)에 대한 ppm(δ)으로 화학적 변위를 기록한다. 피크 형태 및 피크형태에 대한 서술자는 다음과 같이 기록된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; c, 복합선; br, 넓음; app, 뚜렷함. 피손스(Fisons)(현재는 마이크로매스(Micromass)) 트리오(Trio) 1000 질량 분광계[매사추세츠주 베버리 소재의 마이크로매스 인코포레이티드(Micromass Inc.)]상에서 열분무(TS) 조건하에, 휴렛 패커드(Hewlett Packard) 5989A 입자비임(Particle Beam) 질량 분광계(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 휴렛 패커드 캄파니)상에서 화학적-이온화(CI) 조건하에, 또는 피손스 플랫폼(Platform) II 분광계상에서 대기압 화학적 이온화(APCI) 조건하에 저해상도 질량 스펙트럼을 수득하였다.
실시예 1
6-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
3,6-디클로로피리다진(4.44g), 3-트리플루오로메틸페닐 설핀산 나트륨 염(6.93g), 이소프로판올(30mL) 및 물(1mL)의 혼합물을 제조하고 18시간동안 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시키고 물(100mL)로 희석시킨 후, 침전된 고체를 수거하였다. 이 고체를 n-프로판올로 분쇄시키고 고체를 수거하여 표제 화합물을 수득하였다(25%, 2.3g).
실시예 2
6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(2-플루오로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진
DMF(10mL)중 4-플루오로티오페놀(2.56g)의 투명 용액에 3-클로로-6-메톡시-피리다진(3.18g)을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을물(30mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고 물(2×20mL)로 세척한 다음, 유기 부분을 수거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 여액을 증발시켜 조질의 3-(2-플루오로-페닐설파 닐)-6-메톡시-피리다진을 수득하였다(85%, 4.0g, 융점 58-62℃; 질량 스펙트럼 M+, 236).
단계 B:3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진
3-(2-플루오로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진(500mg), m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(1.04g) 및 메틸렌 디클로라이드(10mL)의 혼합물을 제조하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 희석시키고 메틸렌 디클로라이드 층을 포화 중탄산나트륨(10mL)으로, 이어 물(2×20mL)로 세척하였다. 메틸렌 디클로라이드 층을 수거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 여액을 건조할 때까지 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 3:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 잔류물을 정제시켜 3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진을 백색 고체로서 수득하였다(51%, 290mg; NMR, 4.19(s, 3H), 7.13(d, 1H), 7.21(d, 1H), 8.13(m, 4H)).
단계 C:6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진(200mg)과 진한 염산(2mL)의 혼합물을 제조하고 1시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각시키고 물(20mL)로 희석시켰다. 이어, 충분한 수산화나트륨 40% 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 3으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출분을 수거하여 모은 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(45%, 80mg). 융점 173-176℃; NMR, 7.06(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.89(d, 1H), 8.02(m, 2H) 및 11.66(s, 1H).
실시예 3
6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(4-브로모-2-플루오로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진
2-플루오로-4-브로모티오페놀(300mg), 2,6-디클로로-피리다진(149mg), 탄산칼륨(400mg) 및 아세톤(6mL)의 혼합물을 제조하고 2시간동안 환류시켰다. 혼합물로부터의 아세톤을 증발시키고 생성된 잔류물을 메탄올(3mL)과 나트륨 금속(166mg)의 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 1시간동안 환류시켰다. 메탄올을 증발시켜 3-(4-브로모-2-플루오로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진을 수득하였으며, 이를 단리하지 않고 바로 단계 B에 사용하였다.
단계 B:3-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진
단계 A의 생성물(400mg)을 클로로포름(10mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(770mg)을 생성된 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 90% 헥산/10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을수득하였다(264mg, 60%). 질량 스펙트럼, M+, 346.
단계 C:6-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-(4-브로모-2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진(260mg)과 디옥산(5mL) 및 진한 염산(1mL)의 혼합물을 제조하고 2시간동안 환류시켰다. 이어, 반응혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물로 분쇄시키고 침전된 고체를 수거하여 공기 건조시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다(90%, 225mg). 융점 >220℃; NMR 7.05(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.9(m, 3H), 13.8(s, 1H).
실시예 4
6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(3-클로로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진
나트륨 금속(218mg)을 메탄올(10mL)에 용해시켰다. 3-클로로티오페놀을 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 과량의 메탄올을 증발시키고, 건조한 잔류물에 톨루엔(20mL)과 3-클로로-6-메톡시피리다진(1.1g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 물(30mL)중에 부어넣었다. 20% 수산화칼륨을 사용하여 용액의 pH를 먼저 10으로 조정하고 에틸 아세테이트(2×20mL)로 추출하였다. 추출 후의 수성 층을 수거하였다. 진한 염산을 사용하여 수성 부분을 pH 3으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(3-클로로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진을 수득하였다(M+, 253).
단계 B:3-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진
3-(3-클로로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진(529mg), m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(760mg) 및 클로로포름(20mL)의 혼합물을 제조하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 5% 소디움 티오설페이트(20mL)로, 이어 물(30mL)로 희석시켰다. 클로로포름 층을 수거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음 건조된 클로로포름 부분을 완전 건조할 때까지 증발시켰다. 생성된 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 3:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진을 수득하였다 (29%, 173mg). 질량 스펙트럼, M+, 285.
단계 C:6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진(148mg), 디옥산(2mL) 및 진한 염산(0.5mL)의 혼합물을 제조하고 30분동안 환류시켰다. 이어, 반응혼합물을 건조할 때까지 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 수거하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 여액을 건조할 때까지 증발시켜, 6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온을 백색 고체로서 수득하였다(38%, 61mg). 융점 222-223℃: NMR, 7.11(d, 1H), 7.74(t, 1H), 7.86-8.04(m, 4H), 13.86(s, 1H).
실시예 4의 방법과 유사한 방식으로 적절한 출발 물질로부터 실시예 4A 내지 4N의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 융점(℃)
4A 6-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >225
4B 6-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >220
4C 6-(2-브로모-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 210-213
4D 6-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 166-168
4E 6-(4-메톡시-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 111-113
4F 6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 205-208
4G 6-(4-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >220
4H 6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 220-222
4I 6-(3-브로모-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >220
4K 6-(4-브로모-2-플루오로-페닐메탄설포닐)-2H-피리다진-3-온 >220
4L 6-(2,6-디클로로-페닐메탄설포닐)-2H-피리다진-3-온 219-220
4M 6-(3-클로로-5-메틸-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >250
4N 6-(2-클로로-4,6-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >250
실시예 5
6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:6-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-2H-피리다진-3-온
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(5mL)중 2,4-디클로로티오페놀(1.8g)의 용액에 t-부톡시화칼륨(1.1g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 6-클로로-2H-피리다진-3-온(1.31g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL)에 부어넣었으며, 20% 수산화칼륨(5mL)을 첨가하였다. 생성된 짙은 용액을 에틸 아세테이트(2×10mL)로 추출하였다. 수성 층을 수거하고 진한 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 이어, 용액을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 증발시켜 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(418mg, 15%). NMR 6.88(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 7.52(d, 1H).
단계 B:6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-2H-피리다진-3-온(418mg), 퍼아세트산(3.2mL) 및 아세트산(3.2mL)의 혼합물을 제조하고 80℃에서 2.5시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50mL)에 부어넣었다. 생성된 백색 고체를 수거하고 건조시켜 표제 생성물인 6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온을 수득하였다(37%, 173mg). 융점 202-203℃; NMR 7.15(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.03(m, 2H), 8.25(d, 1H), 13.88(s, 1H).
실시예 5의 방법과 유사한 방식으로 적절한 출발물질로부터 실시예 5A 내지 5I의 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 융점(℃)
5A 6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 220-222
5B 6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 186-188
5C 6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온 225-226
5D 6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 202-203
5E 6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 189-191
5F 6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 224-225
5G 6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 229-232
5H 6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 118-120
5I 6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온 >225
실시예 6
6-(2-하이드록시-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온
6-(2-메톡시-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온(100mg)과 삼브롬화알루미늄(2g)의 혼합물을 제조하고 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시키고물(10mL)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(2×10mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 생성된 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄하고 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 수득하였다(61%, 58mg).1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ7.0(m, 3H), 7.6(m, 2H), 7.8(d, 1H).
실시예 7
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진, N-옥사이드
3-(2-클로로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진, m-클로로퍼벤조산(MCPBA)(4.0g) 및 클로로포름(30mL)의 혼합물을 제조하고 30시간동안 환류시켰다. 반응 시료의 분취량을 질량 스펙트럼으로 분석한 결과, 목적하는 설폰-N-옥사이드(M+, 301)로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, 아황산나트륨(10% 용액, 20mL), 탄산나트륨(10% 용액, 20mL) 및 물(2×20mL)로 연속적으로 세척하였다. 클로로포름 층을 수거하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 여액을 증발시켜 조질 고체를 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(38%, 425mg). 융점 148-153℃; NMR δ 4.01(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.57(m, 2H), 8.38(d, 1H), 8.46(m, 1H).
실시예 8
3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진, N-옥사이드
3-(2-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-6-메톡시-피리다진을 출발 화합물로서 사용하여 실시예 7과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(60%). 융점 159-161℃; NMR δ 4.01(s, 3H), 6.80(d, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 8.37(d, 1H), 8.49(m, 1H).
실시예 9
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진
실시예 7로부터의 3-(2-클로로벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진, N-옥사이드 (317mg)와 트리에틸포스파이트(3mL)의 혼합물을 4시간동안 100℃로 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20mL)에 부어넣고, 에틸 아세테이트 (2×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조할 때까지 증발시키고, 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 1:1 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. (48%, 143mg); NMR δ 4.19(s, 3H), 7.19(d, 1H), 7.43(dd, 2H), 7.58(m, 2H), 8.27(d, 1H), 8.44(dd, 2H).
실시예 10
3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진
3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리다진, N-옥사이드로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(48%). 융점 84-87℃.
실시예 11
6-메톡시-피리다진-3-설포닐 플루오라이드
단계 A:6-메톡시-피리다진-3-티올
3-클로로-6-메톡시-피리다진(100g), 티오우레아(105g) 및 에틸 메틸 케톤(1.8L)의 혼합물을 제조하고 3시간동안 환류시켰다. 이어, 반응혼합물을 냉각시키고 상청액을 물에 부어넣은 다음, 1M 수산화나트륨(4×100mL)으로 추출하였다. 수산화나트륨 용액을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출하고, 수성 추출물을 충분한 진한 염산으로 산성화시켜 pH를 5로 낮추었다. 생성된 황색 고체를 수거한 다음 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(24%, 23g). 융점 198-200℃.
단계 B:6-메톡시-피리다진-3-설포닐 플루오라이드
6-메톡시-피리다진-3-티올(7.1g), 메탄올(100mL), 물(100mL) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(39g)의 혼합물을 제조하고 -10℃에서 30분동안 교반하였다. 온도가 -10℃를 넘지 않도록 하는 속도로 염소 기체를 혼합물 중으로 폭기시켰다. 이어, 황백색 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)에 부어넣고, 생성된 백색 고체를 여과한 다음 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(74%, 7.1g). 융점 87-88℃.
실시예 12
6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드
단계 A:6-메톡시-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드
실시예 11로부터의 6-메톡시-피리다진-3-설포닐 플루오라이드(1.62밀리몰, 312mg)와 N-메틸 아닐린(24.3밀리몰, 0.26mL)의 혼합물을 제조하고 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 단리하였다(53%, 240mg). M+, 279.
단계 B:6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드
6-메톡시-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드(239mg), 디옥산(4mL) 및 진한 염산(1mL)의 혼합물을 제조하고 1시간동안 환류시켰다. 이어, 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 물로 분쇄하고 고체를 수거하여 표제 화합물을 수득하였다(75%, 171mg). 융점 157-158℃.
실시예 13
6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산 이소프로필-페닐-아미드
실시예 12, 단계 A에서 N-메틸 아닐린 대신 N-이소프로필아닐린을 사용하여, 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드에 대한 실시예 12의 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(20%). 융점 190-191℃.
실시예 14
6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산(3,4-디클로로-페닐)-메틸-아미드
N-메틸아닐린 대신 N-메틸-3,4-디클로로아닐린을 사용하여, 6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-설폰산 메틸-페닐-아미드에 대한 실시예 12의 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다(28%). 융점 207-208℃.
실시예 15
6-(4-플루오로-페닐설파닐)-2H-피리다진-3-온
실시예 2의 단계 A와 유사한 절차에 의해 제조한 3-(4-플루오로-페닐설파 닐)-6-메톡시-피리다진(250mg)과 진한 염산의 혼합물을 제조하고 30분간 환류시켰다. 이어, 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (65%, 152mg). 융점 99-101℃.
실시예 16
6-(비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A:3-(비페닐-4-설포닐)-6-메톡시-피리다진
4-플루오로-벤젠 보론산(157mg), 3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-피리디진(247mg), 탄산칼륨(207mg), Pd[P(Ph)3]4(87mg), 톨루엔(4ml), 에탄올(2mL) 및 물(1.5mL)의 혼합물을 제조하고 4시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 물(10mL)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 부분을 수거하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 수거하고 건조할 때까지 증발시켜 단계 A의 표제 생성물을 수득하였다. NMR δ 4.17(s, 3H), 7.13(m, 3H), 7.54(m, 2H), 7.70(m, 2H), 8.17(m, 3H).
단계 B:6-(비페닐-4-설포닐)-2H-피리다진-3-온
단계 A의 생성물을 실시예 2의 단계 C에 따라 진한 염산으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 219-220℃.
실시예 17
6-벤질옥시-피리다진-3-설포닐 플루오라이드
단계 A:3-벤질옥시-6-클로로-피리다진
금속 나트륨(3.1g)을 벤질 알콜(75mL)에 넣고 나트륨 금속이 모두 용해될 때까지 30분동안 50℃로 서서히 가온시켰다. 벤질 알콜(75mL)중 3,6-디클로로피리다진(135밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 24시간동안 유지시켰다. 과량의 벤질 알콜을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하였다. 생성된 에틸 아세테이트 층을 수거하고 건조 및 여과시킨 다음, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(90%, 26.7g). 융점 77-78℃.
단계 B:6-벤질옥시-피리다진-3-티올
3-벤질옥시-6-클로로-피리다진(4g), 티오우레아(2.8g) 및 에틸 메틸 케톤(75mL)의 혼합물을 제조하고 하룻밤동안 환류시켰다. 과량의 에틸 메틸 케톤을 증발시키고, 생성된 잔류물을 2M 수산화나트륨(25mL)으로 추출하였다. 이어, 수산화나트륨 용액을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 세척하였다. 수성 층을 수거하고 충분한 진한 염산을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 수거하고 건조 및 여과한 후, 여액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다(15%, 605mg). 융점 155-157℃.
단계 C:6-벤질옥시-피리다진-3-설포닐 플루오라이드
6-벤질옥시-피리다진-3-티올(510mg), 메탄올(10mL), 물(10mL) 및 포타슘 하이드로겐 플루오라이드(1.83g)의 혼합물을 제조하고 -10℃에서 30분동안 교반하였다. 온도가 -10℃를 넘지 않도록 하는 속도로 염소 기체를 혼합물 중으로 폭기시켰다. 생성된 황백색 반응 혼합물을 빙냉수(50mL)에 부어넣고 생성된 백색 고체를여과한 다음 공기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(수율 89%, 560mg). 융점 85-86℃.
실시예 18
6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄설포닐]-2H-피리다진-3-온
단계 A:1-(4-클로로-페닐)-2-(6-메톡시-피리다진-3-일설파닐)-에탄온
2-머캅토-6-메톡시-피리다진(1.42g), 4-클로로-α-브로모아세토페논(10밀리몰, 2.33g), 탄산칼륨(2.76g) 및 디메틸 포름아미드(15mL)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2×20mL)로 세척한 다음, 모아진 여액을 물(2×20mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 수거하여 건조 및 여과하고, 여액을 건조할 때까지 증발시켜 단계 A의 표제 화합물을 수득하였다(96%, 2.85g). 질량 스펙트럼, M+295.
단계 B:1-(4-클로로-페닐)-2-(6-메톡시-피리다진-3-설포닐)-에탄온
단계 A로부터의 화합물(8.5밀리몰, 2.3g), MCPBA(25밀리몰, 5.8g) 및 메틸렌 클로라이드(160mL)의 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물에 중탄산나트륨의 포화 용액(400mL)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 층을 수거한 다음, 건조 및 여과시키고 여액을 증발시켜 단계 B의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(79%, 2.2g). 융점 153-156℃.
단계 C:6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄설포닐]-2H-피리다진-3-온
실시예 2의 단계 C에 따라 산 가수분해를 통해 단계 B의 환합물을 표제 화합물로 전환시켰다(79%). 융점 >240℃.
실시예 19
6-[2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에탄설포닐]-2H-피리다진-3-온
메탄올(10mL)중 실시예 18에 따라 제조된 6-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에탄설포닐]-2H-피리다진-3-온(1.0밀리몰, 312mg)의 현탁액을 제조하였다. 수소화붕소나트륨(1.5밀리몰, 55mg)을 실온에서 현탁액에 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 10% 염산(5mL)으로 분쇄하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 공기 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(69%, 218mg). 융점 178-179℃.
실시예 20
알도즈 리덕타제 저해 측정 절차
20% 디메틸설폭사이드(DMSO) 20㎕에 시험 화합물(TC)을 용해시키고 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0)으로 전형적으로 5mM 내지 1μM의 다양한 TC 농도까지 희석시킴으로써 TC 용액을 제조하였다. DMSO 20㎕로만 출발하는(TC 함유하지 않음) "제로 TC" 용액을 제조하였다. 96개 웰이 있는 플레이트에서 알도즈 리덕타제 활성 분석을 수행하였다. 125μM NADPH 및 12.5nM 인간 재조합 알도즈 리덕타제[와코 케미칼즈 인코포레이티드(Wako Chemicals, Inc.), #547-00581]를 함유하는 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.0) 200㎕를 TC 용액 25㎕와 함께 24℃에서 10분간 예비 배양함으로써 (기질과의) 반응 개시를 진행시켰다. 20mM D-글리세르알데하이드[세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)] 25㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 ATTC플레이트 리더(Plate Reader)[오스트리아 소재의 에스엘티 랩 인스트루먼츠(SLT Lab Instruments)]에서 24℃에서 15분동안 OD340의 감소속도를 모니터링하였다. TC 비함유 시료와 비교한 NADPH 산화 속도의 감소 백분율로서 TC에 의한 저해를 측정하였다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 사용하여 허혈로 인한 조직 손상을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 효과량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 허혈로 인한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    X 및 Y는 함께 CH2-CH(OH)-Ar 또는 CH2-C(O)-Ar이거나, 또는
    X는 공유결합, NR3또는 CHR4이고,
    Y는 Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬 및 SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    R3는 OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬및 SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 (C1-C3) 알킬이고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    Ar은 F, Cl, Br, I, CN, CF3, (C1-C6) 알킬, O-(C1-C6) 알킬, S(O)n-(C1-C6) 알킬 및 SO2-NR5R6로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸 고리이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R5는 각각 독립적으로 H, (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 나프틸이고;
    R6는 각각 독립적으로 (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 나프틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(4-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
    6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    6-(2-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(3-클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,5-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
    6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    6-(2,3-디플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온;
    6-(2-브로모-4-플루오로-벤젠설포닐)-2H-피리다진-3-온; 및
    6-(나프탈렌-1-설포닐)-2H-피리다진-3-온으로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 췌장, 망막 또는 장관 조직인 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    조직이 심장 조직인 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 알도즈 리덕타제(aldose reductase) 저해량으로 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물이 인간인 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    조직이 심장 조직이고,
    화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 또는 이들 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 알도즈 리덕타제 저해량으로 포함하고,
    포유동물이 인간인 약학 조성물.
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