ES2236447T3 - Compuestos de sulfonilpiridazinona como agentes terapeuticos para dañom tisular por isquemia. - Google Patents

Compuestos de sulfonilpiridazinona como agentes terapeuticos para dañom tisular por isquemia.

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ES2236447T3
ES2236447T3 ES02253605T ES02253605T ES2236447T3 ES 2236447 T3 ES2236447 T3 ES 2236447T3 ES 02253605 T ES02253605 T ES 02253605T ES 02253605 T ES02253605 T ES 02253605T ES 2236447 T3 ES2236447 T3 ES 2236447T3
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula I 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto, en la que: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; X e Y son conjuntamente CH2-CH(OH)-Ar ó CH2-C(O)- Ar, o X es un enlace covalente, NR3 ó CHR4, siendo R3 alquilo (C1-C3) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), S(O)n-alquilo (C1-C6) y SO2-NR5R6, y siendo R4 hidrógeno o metilo, e Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O- alquilo (C1-C6), S(O)n-alquilo (C1-C6) y SO2-NR5R6; Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF3, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1- C6), S(O)n-alquilo (C1-C6) y SO2-NR5R6; n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2; R5 es independientemente en cada caso H, alquilo (C1-C6), fenilo o naftilo; y R6 es independientemente en cada caso alquilo (C1- C6), fenilo o naftilo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de daño tisular como resultado de isquemia.

Description

Compuestos sulfonilpiridazinona como agentes terapéuticos para daño tisular por isquemia.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a procedimientos terapéuticos para el tratamiento del daño en tejidos como resultado de isquemia en los mamíferos.
Antecedentes de la invención
La enzima aldosa reductasa está implicada en la regulación de la reducción de aldosas tales como la glucosa y galactosa, en sus correspondientes polioles, tales como el sorbitol y galactitol. Los compuestos sulfonilpiridazinona de fórmula I de esta invención son útiles como inhibidores de la aldosa reductasa en el tratamiento y la prevención en humanos y otros mamíferos de las complicaciones diabéticas asociadas a niveles aumentados de poliol en ciertos tejidos (por ejemplo tejido de nervio, riñón, cristalino y retina) de los seres humanos y de otros mamíferos afectados.
La publicación de patente francesa nº 2647676 describe ciertos derivados de piridazinona con cadenas laterales bencilo y cadenas laterales benzotiazol sustituidas como inhibidores de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. nº 4.251.528 describe diversos compuestos carbocíclicos aromáticos de ácido oxoftalazinilacético que poseen propiedades inhibidoras de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. nº 4.939.140 transferida como la presente describe compuestos heterocíclicos de ácido oxoftalizinilacético como inhibidores de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. nº 4.996.204 transferida como la presente describe compuestos de ácido piridopiridazinonacético útiles como inhibidores de la aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. nº 5.834.466 describe un procedimiento para limitar o reducir la extensión del daño isquémico debido a anormalidades metabólicas e iónicas del tejido cardiaco resultantes de un daño isquémico, mediante tratamiento con un compuesto tal como un inhibidor de la aldosa reductasa que reduce la relación NADH/NAD+ y estimula la glicolisis para producir ATP.
La solicitud de patente Europea nº 2136720 describe compuesto de sulfonilpiridazinona útiles como inhibidores de aldosa reductasa.
La patente de EE.UU. nº 5.670.504 describe 2,6-diarilpiridazinonas con actividad inmunodepresora.
La solicitud de patente europea nº 1043317 describe derivados de piridazina con actividad inhibitoria de la producción de interleuquina-1\beta.
La patente de EE.UU. nº 5,506,228 describe 2,6diarilpiridazinonas con actividad inmunosupresora.
El documento JP 01 258671 A describe un derivado de 5-(1H-imidazol-1-il)-3(2H)-piridazinona útil como un fármaco antitrombótico y agente antifúngico.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona procedimientos terapéuticos que comprenden administrar a un mamífero necesitado de tratamiento del daño tisular resultante de una isquemia, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto,
en la que:
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar ó CH_{2}-C(O)-Ar, o
X es un enlace covalente, NR^{3} ó CHR^{4}, siendo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6}, y siendo R^{4} hidrógeno o metilo, e
Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6};
Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6};
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2;
R^{5} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo; y
R^{6} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo.
En una realización preferida de esta invención, el citado compuesto se selecciona de:
6-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-metoxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-bromobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4'-fluorobifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4'-trifluorometilbifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3',5'-bistrifluorometilbifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(bifenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4'-trifluorometilbifenil-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-hidroxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
En una realización más preferida de esta invención, el citado compuesto se selecciona de:
6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ina;
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
En una realización aún más preferida de esta invención, el citado compuesto se seleciona de:
6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
En una realización especialmente más preferida de esta invención, el citado compuesto se selecciona de:
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
En otra realización preferida de esta invención, el citado tejido es tejido del corazón, cerebro, hígado, riñón, pulmón, intestino, músculo esquelético, bazo, páncreas, retina o tejido intestinal, preferiblemente tejido del corazón.
En una realización adicional preferida de esta invención, el citado compuesto de fórmula I, la citada sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto se administra en una cantidad inhibidora de la aldosa reductasa.
En una realización preferida adicional de esta invención, el citado mamífero es un humano.
El término "compuestos de esta invención", como se utiliza en la presente memoria, significa compuestos de fórmula I. El término "compuesto(s) de fórmula I" pretende incluir sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
El término "alquilo (C_{1}-C_{t})", como se utiliza en la presente memoria, en el que el subíndice "t" designa un número entero mayor que 1, designa un radical hidrocarburo alifático monovalente saturado lineal o ramificado con uno a t átomos de carbono.
Los términos "DMF", "DMSO" y "THF" significan N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano, respectivamente.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente memoria en relación con los compuestos de esta invención, incluye las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se pretende que defina sales tales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas, tales como benzatina (N,N'-dibenciletilen-diamina), colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), etanolamina, dietilamina, piperazina, trietanolamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I de esta invención pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar habitualmente un equivalente la forma ácido libre de los citados compuestos con una base apropiada en un disolvente común. Los disolventes comunes preferidos incluyen dietil éter, diglima y acetona. Las bases preferidas incluyen hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y trietanolamina. La sal se aisla por concentración hasta sequedad o mediante la adición de un no disolvente. En muchos casos, las sales pueden prepararse mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo, etilhexanoato de sodio o potasio, oleato de magnesio), y empleando un disolvente común como se ha descrito anteriormente, del que precipita la sal catiónica deseada, o puede aislarse de otro modo por concentración.
El término "procedimiento terapéutico" se pretende que incluya procedimientos que son paliativos.
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos de esta invención pueden existir en diversas formas tautoméricas. Todas dichas formas tautoméricas se consideran como parte de esta invención. Por ejemplo, se incluyen en esta invención todas las formas tautoméricas del resto carbonilo de los compuestos de fórmula I. Se incluyen en esta invención todas las formas enol-ceto de los compuestos de fórmula I.
Los expertos en la técnica reconocerán también que los compuestos de esta invención pueden existir en diversas formas diastereoisoméricas y enantioméricas. Todas las formas diastereoisoméricas y enantioméricas, y las mezclas racémicas de éstas, están incluidas en esta invención.
Los expertos en la técnica reconocerán además que los compuestos de fórmula I pueden existir en forma cristalina como hidratos en los que se incorporan moléculas de agua en la estructura cristalina de éstos, y en forma de solvatos, en los que se incorporan moléculas de un disolvente a éstos. Todas dichas formas hidrato y solvato se consideran parte de esta invención.
Esta invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos por la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritio, es decir ^{3}H, y carbono 14, es decir ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una seimivida in vivo aumentada o unos requisitos reducidos de dosificación, y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I de esta invención marcados isotópicamente y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isótopicamente fácilmente disponible.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I de la presente invención inhiben la aldosa reductasa, una enzima que cataliza la conversión biológica de glucosa en sorbitol.
Esquema A
2
Como se muestra en el esquema A, la glucosa se reduce a sorbitol por la aldosa reductasa, y el sorbitol se oxida después a fructosa por la sorbitol deshidrogenasa. La conversión de sorbitol en fructosa consume NAD^{+} (dinucleotido de nicotinamida y adenina). Los compuestos de fórmula I de esta invención ahorran NAD^{+} al reducir el nivel de sorbitol disponible para la conversión en fructosa.
Cuando el aporte de sangre oxigenada a un tejido se reduce o interrumpe (isquemia), las células del tejido deficiente en oxígeno son capaces de derivar su energía anaeróbicamente a partir de la glucosa mediante la ruta de la glicolisis. La glicolisis requiere la disponibilidad de NAD^{+}.
Aunque no se desea quedar ligado a teoría o mecanismo particular alguno, se cree que el ahorro del uso de NAD^{+} por los inhibidores de la aldosa reductasa potenciará o prolongará la capacidad del tejido isquémico de llevar a cabo la glicolisis, es decir, de producir energía en ausencia de oxígeno, y a su vez de potenciar y prolongar la supervivencia de las células en el tejido. Puesto que la inhibición de la aldosa reductasa retardará el agotamiento de NAD^{+} del tejido, un inhibidor de la aldosa reductasa es un agente antiisquémico eficaz.
En general, los compuestos de fórmula I de esta invención pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen procesos análogos a los conocidos en la técnica química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente memoria. Ciertos procedimientos para la fabricación de los compuestos de fórmula I de esta invención se ilustran mediante los siguientes esquemas de reacción. En la sección experimental se describen otros procedimien-
tos.
Esquema 1
3
Según el esquema 1, los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de dicloropiridazina de fórmula 1-1 o compuestos de cloropiridazinona de fórmula 1-2 con una sal alcalina o sal de metal alcalino de Y-X-SO_{2}H, por ejemplo Y-X-SO_{2}Na de fórmula 1-3, siendo R^{1}, R^{2}, X e Y como se han definido en la presente memoria. La reacción puede llevarse a cabo en agua o en una mezcla de agua y disolventes miscibles en agua, tales como dioxano o tetrahidrofurano (THF). La reacción se realiza habitualmente a presión ambiental y a temperaturas entre aproximadamente 80ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado.
Esquema 2
4
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también según las etapas del esquema 2. En la etapa 1 del esquema 2, un compuesto de fórmula 2-1, en la que R^{1}, R^{2}, X e Y son como se han definido en la presente memoria y Z es Cl, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono- o disustituido con cloro, bromo, o metilo, se hace reaccionar con un compuesto tiol de fórmula 2-2, formando el compuesto sulfenilo de fórmula 2-3.
En un procedimiento de la etapa 1 del esquema 2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 2-1 con una sal de metal alcalino de un tiol de fórmula 2-2. La sal de metal alcalino se prepara haciendo reaccionar el tiol de fórmula 2-2 con un alcóxido (C_{1}-C_{6}) de metal alcalino en alquil (C_{1}-C_{6})-OH. Es preferible que el alcóxido (C_{1}-C_{6}) y el alquil (C_{1}-C_{6})-OH se correspondan con Z del compuesto de fórmula 2-1. Por ejemplo, cuando Z es OMe, el alcóxido preferido es un metóxido de metal alcalino, preferiblemente metóxido de sodio, y el alquil (C_{1}-C_{6})-OH preferido es metanol. Puede utilizarse t-butóxido de potasio en cualquier combinación de alcanol y Z. Los óxidos de metal preferidos son metóxido de sodio y etóxido de sodio. Se evapora el alcohol en exceso de la reacción de formación de la sal de metal alcalino del compuesto tiol de fórmula 2-2, y se mantiene a reflujo durante una noche la sal de metal alcalino resultante en un disolvente hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, junto con el compuesto de fórmula 2-1 formando el compuesto de fórmula 2-3.
En otro procedimiento de la etapa 1 del esquema 2, los compuestos de fórmula 2-3 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula 2-1 con compuestos de fórmula 2-2 en N,N-dimetilformamida (DMF) que contiene carbonato de sodio o potasio. La reacción se realiza preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 120ºC.
En un procedimiento adicional de la etapa 1 del esquema 2, se hacen reaccionar compuestos de fórmula 2-1, en la que Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), con compuestos de fórmula 2-2 en un disolvente polar no acuoso (por ejemplo acetonitrilo) o en un disolvente éter (por ejemplo diglima, tetrahidrofurano o DMF) que contiene hidruros de metal alcalino o alcalinotérreo, preferiblemente hidruro de sodio, o t-butóxido de potasio. Un disolvente preferido es DMF.
Los compuestos de fórmula 2-1 del esquema 2, en la que Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo, o metilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1-1
5
con las sales de sodio de HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph ó HO-CH_{2}-Ph. Las sales de sodio pueden prepararse haciendo reaccionar HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph ó HO-CH_{2}-Ph, según sea aplicable, con sodio metálico a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC. El óxido puede prepararse también haciendo reaccionar HO-alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-Ph o HO-CH_{2}-Ph con hidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un disolvente inerte a la reacción, preferiblemente benceno, tolueno, THF o éter, a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente temperatura ambiente.
En la etapa 2 del esquema 2, se oxida un compuesto de fórmula 2-3 formando el compuesto sulfonilo de fórmula 2-4. Los compuestos de fórmula 2-3 pueden oxidarse con peróxido de hidrógeno al 30%, opcionalmente en presencia de ácido fórmico, ácido acético o un perácido, tal como ácido m-cloroperbenzoico abreviadamente (MCPBA) en un disolvente halocarbonado (por ejemplo diclorometano). La reacción se realiza preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 40ºC, y se completa en aproximadamente tres a aproximadamente seis horas. La reacción debe controlarse cuidadosamente para evitar la sobreoxidación de los átomos de nitrógeno a N-óxidos. Los N-óxidos que se forman pueden convertirse en el compuesto piridazina reducido haciendo reaccionar el N-óxido con fosfito de trietilo, sulfito de sodio o sulfito de potasio, preferiblemente a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente cuatro horas.
Los compuestos de fórmula 2-4 de la etapa 3 del esquema 2 se hidrolizan con un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado, sólo o en un disolvente éter tal como dioxano, obteniéndose un compuesto de fórmula I. La reacción de la etapa 3 se lleva a cabo preferiblemente a presión ambiental y a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
Esquema 3
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El esquema 3 proporciona otro procedimiento más de preparación de compuestos de fórmula I. En el esquema 3, un compuesto cloropiridazinona de fórmula 1-2 se hace reaccionar con un compuesto tiol de fórmula 2-2, formando un compuesto sulfinilpiridazinona de fórmula 3-1. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de un alcóxido alcalino o de metal alcalino, por ejemplo terc-butóxido de potasio, en disolvente polar inerte a la reacción tal como el DMF o el acetonitrilo, a temperatura aproximadamente ambiente a aproximadamente 100ºC. El compuesto resultante de fórmula 3-1 se oxida con peróxido de hidrógeno, opcionalmente en presencia de ácido acético o un perácido, preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), en un disolvente halocarbonado tal como diclorometanto, formando un compuesto de fórmula I.
Esquema 4
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Los compuestos de fórmula I en la que X es CHR^{4}, siendo R^{4} hidrógeno o metilo, pueden prepararse según el esquema 4. En la etapa 1 del esquema 4 un compuesto de fórmula 4-1, en la que Z es Cl, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph^{1}, O-CH_{2}-Ph^{1}, siendo Ph^{1} fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, se hace reaccionar con Y-X-L, siendo L un grupo saliente, preferiblemente Cl, Br, I, OSO_{2}CH_{3}, OSO_{2}CF_{3} ó OSO_{2}Ph^{2}, siendo Ph^{2} un fenilo opcionalmente monosustituido con Br, Cl ó OCH_{3}, en presencia de una base, preferiblemente carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidruro de sodio, formando un compuesto de fórmula 2-3. Cuando la base es carbonato de sodio o carbonato de potasio, el disolvente de reacción es preferiblemente acetona. Sin embargo, si la base es hidruro de sodio, se utiliza DMF o acetonitrilo como disolvente de reacción. La reacción lleva a cabo preferiblemente a presión ambiental y a una temperatura de entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC. Las etapas 2 y 3 son análogas a las etapas 2 y 3 del esquema 2, y se realizan de la misma manera que éstas.
Los compuestos de fórmula I en la que X e Y forman conjuntamente -CH_{2}C(O)Ar pueden prepararse según el esquema 4 haciendo reaccionar, en la etapa 1, compuestos de fórmula 4-1 con LCH_{2}C(O)Ar, formando un compuesto de fórmula 2-3. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente carbonato de sodio o carbonato de potasio, y en un disolvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida. La temperatura de reacción es preferiblemente de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC. Las etapas 2 y 3 del esquema 4 se llevan a cabo de manera análoga a las etapas 2 y 3 del esquema 2.
Los compuestos de fórmula I en la que X e Y forman conjuntamente -CH_{2}CH(OH)Ar pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula I en la que X e Y forman conjuntamente -CH_{2}C(O)Ar con borohidruro de sodio en disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol o isopropanol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC y a presión ambiental.
Esquema 5
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Los compuestos de fórmula I en la que X es NR^{3}, siendo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{3}) (compuestos de fórmula 5-3), pueden prepararse según el esquema 5. En la etapa 1 del esquema 5 un compuesto de fórmula 2-1 en la que Z es Cl, O-alquilo (C_{1}-C_{6}), O-Ph, O-CH_{2}-Ph, siendo Ph fenilo opcionalmente mono o disustituido con cloro, bromo o metilo, se hace reaccionar con tiourea en un disolvente cetónico, preferiblemente acetona, etilmetilcetona o isobutilcetona, obteniéndose un compuesto de fórmula 4-1. La etapa 1 se lleva a cabo a presión ambiental, y a la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula 2-1 pueden prepararse como se ha descrito anteriormente para el esquema 2.
En la etapa 2 del esquema 5 se prepara un compuesto de fórmula 5-1 según el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem., (1998), 35, 429-436. Los compuestos de fórmula 5-1 son particularmente útiles como intermedios en la preparación de compuestos de fórmula I.
En la etapa 3 del esquema 5 se prepara un compuesto de fórmula 5-2 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5-1 con HN(R^{3})-Y en exceso, opcionalmente en una base orgánica inerte a la reacción, preferiblemente una trialquilamina seleccionada de trimetilamina, trietilamina y dimetilisopropilaminas, más preferiblemente trietilamina. La reacción puede hacerse opcionalmente en un disolvente inerte a la reacción tal como un éter, un disolvente hidrocarburo halocarbonado o aromático, seleccionado preferiblemente de dietil éter, isopropil éter, tetrahidrofurano, diglima, cloroformo, dicloruro de metileno, benceno y tolueno. La reacción de la etapa 3 se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente que se utiliza.
En la etapa 4 del esquema 5 puede prepararse un compuesto de fórmula 5-3 mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula 5-2 con un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico concentrado, sólo o en un disolvente éter (por ejemplo dioxano). La reacción puede llevarse a cabo a aproximadamente presión ambiental a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
Los compuestos de fórmula I en la que X es un enlace covalente e Y es un anillo fenilo o naftilo sustituido con hidroxi- pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que Y es fenilo o naftilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, con reactivos desalquilantes tales como AlCl_{3}, AlBr_{3} o BF_{3}. Cuando son AlCl_{3} o AlBr_{3} el reactivo desalquilante, la reacción se hace preferiblemente sin ningún disolvente. Cuando el reactivo desalquilante es BF_{3}, se utiliza preferiblemente un disolvente halocarbonado, preferiblemente cloruro de metileno o cloruro de etileno.
La reacción se lleva a cabo a presión ambiental y a temperaturas entre aproximadamente -60ºC y aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que X es un enlace covalente e Y es fenilo o naftilo sustituido con un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido pueden prepararse haciendo reaccionar en primer lugar compuestos de fórmula 2-4, en la que X es un enlace covalente, Z es O-alquilo (C_{1}-C_{6}), Y es un fenilo o naftilo que tiene un sustituyente bromo o yodo, con un ácido fenil o naftilbórico apropiadamente sustituido en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd[P(Ph)_{3}]_{4} y en presencia de carbonato de potasio o carbonato de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente hidrocarburo aromático, preferiblemente tolueno, o en un alcohol C_{1}-C_{6}, preferiblemente etanol, a presión ambiental y a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. El producto de la primera etapa se hidroliza con un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico, sólo o en disolvente éter, preferiblemente dioxano, obteniéndose un compuesto de fórmula I en la que Y es fenilo o naftilo sustituido con un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido.
Farmacológicamente, puede inducirse una cardioprotección, es decir, una reducción del infarto de miocardio, utilizando agonistas del receptor de adenosina en corazones de conejo aislados perfundidos retrógradamente como en el modelo de precondicionamiento isquémico de miocardio in vitro (Liu et al., (1994), Cardiovasc. Res., 28:1057-1061). El ensayo in vitro descrito a continuación demuestra que un compuesto de ensayo (es decir, un compuesto como se ha descrito en la presente memoria) puede inducir también farmacológicamente cardioprotección, es decir reducir el tamaño del infarto de miocardio, al administrarse a un corazón aislado de conejo. Los efectos del compuesto de ensayo se comparan con el precondicionamiento isquémico y el agonista de adenosina A1/A3, 2-(4-aminofenil)etiladenosina (abreviadamente APNEA), que se ha mostrado que induce farmacológicamente cardioprotección en corazón aislado de conejo (Liu et al., (1994), Cardiovasc. Res., 28:1057-1061). La metodología exacta se describe a continua-
ción.
El protocolo utilizado para estos experimentos sigue de cerca al descrito en Liu et al., id. Se anestesian conejos blancos macho de Nueva Zelanda (3-4 kg) con pentobarbital sódico (30 mg/kg i.v.). Después de alcanzar la anestesia profunda (determinada por la ausencia del reflejo palpebral ocular), se intuba el animal y se ventila con O_{2} al 100% utilizando un ventilador de presión positiva. Se realiza una toracotomía izquierda, se expone el corazón y se dispone un lazo (seda 2-0) suelto alrededor de una rama de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, aproximadamente a 2/3 de la distancia hasta el ápex del corazón. Se extrae el corazón del pecho y se monta rápidamente (<30 segundos) en un aparato Langendorff. Se perfunde retrógradamente el corazón a través de la aorta de manera no recirculante con una solución de Krebs modificada (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 24,8 mM, CaCl_{2} 2,5 mM y glucosa 10 mM) a una presión constante de 80 mm de Hg y a una temperatura de 37ºC. Se mantiene el pH del perfundido a 7,4-7,5 mediante burbujeo con O_{2} al 95%/CO_{2} al 5%. Se controla estrechamente la temperatura del corazón utilizando depósitos calentados para la solución fisiológica y una camisa de agua alrededor de los tubos de perfusión y del corazón aislado. Se determinan el ritmo cardiaco y las presiones del ventrículo izquierdo mediante un globo de látex que se inserta en el ventrículo izquierdo y se conecta mediante tubos de acero inoxidable a un transductor de presión. Se infla el globo intraventricular para proporcionar una presión sistólica de 80-100 mm de Hg y una presión diastólica # 10 mm de Hg. Se controla también continuamente el flujo coronario total utilizando una sonda de flujo en línea y normalizada para el peso del corazón.
Se deja equilibrar el corazón durante 30 minutos, a lo largo de los cuales el corazón debe mostrar presiones del ventrículo izquierdo estables dentro de los parámetros indicados anteriormente. Si el ritmo cardiaco cae por debajo de 180 lpm en cualquier momento antes del periodo de 30 minutos de isquemia regional, se ajusta el corazón a aproximadamente 200 lpm durante el resto del experimento. Se induce el precondicionamiento isquémico mediante la detención total de la perfusión cardiaca (isquemia global) durante 5 minutos, seguida de reperfusión durante 10 minutos. Se repite la isquemia global/reperfusión una vez más, seguida de 30 minutos de isquemia regional. La isquemia regional se produce estrechando el lazo alrededor de la rama de la arteria coronaria. Después de los 30 minutos de isquemia regional se libera el lazo y se reperfunde el corazón durante 120 minutos adicionales.
La cardioprotección farmacológica se induce mediante la infusión de los compuestos de ensayo a concentraciones predeterminadas, empezando 30 minutos antes de los 30 minutos de isquemia regional, y continuando hasta el final del periodo de reperfusión de 120 minutos. Los corazones que reciben compuestos de ensayo no experimentan los dos periodos de precondicionamiento isquémico. El compuesto de referencia, el APNEA (500 nM), se perfunde a través de los corazones (que no reciben el compuesto de ensayo) durante un periodo de 5 minutos que termina 10 minutos antes de los 30 minutos de isquemia regional.
Al final del periodo de reperfusión de 120 minutos, se estrecha el lazo de la arteria coronaria y se perfunde a través del corazón una suspensión al 0,5% de partículas fluorescentes de sulfato de zinc y cadmio (1-10 \mum); ésta tiñe todo el miocarido, excepto el área de riesgo para el desarrollo de infarto (área de riesgo). Se extrae el corazón del aparato de Langendroff, se seca, se pesa, se envuelve en papel de aluminio y se almacena durante una noche a -20ºC. Al día siguiente, se corta el corazón en secciones transversales de 2 mm desde el ápex hasta justo por encima del lazo de la arteria coronaria. Se tiñen las secciones con cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) al 1% en solución salina tamponada con fosfato durante 20 minutos a 37ºC. Puesto que el TTC reacciona con el tejido vivo (que contiene deshidrogenasas dependientes de NAD), esta tinción diferencia entre el tejido vivo (teñido de rojo) y el tejido muerto (tejido infartado no teñido). Se calculan para cada sección de ventrículo izquierdo el área infartada (sin tinción) y el área de riesgo (sin partículas fluorescentes) utilizando un analizador de imagen precalibrado. Para normalizar el daño isquémico para la diferencia en el área de riesgo entre los corazones, se expresan los datos como la relación de área infartada frente al área de riesgo (%AI/ADR).
La actividad, y por tanto utilidad, de los compuestos de la presente invención como agentes medicinales, que proporcionan protección a los tejidos frente al daño isquémico en un mamífero, puede demostrarse adicionalmente determinando la actividad de los compuestos de inhibición de la aldosa reductasa según ensayos estándar in vitro conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo, B.L. Mylari, et al., 1991 J. Med. Chem., 34, 108-122) y según el protocolo descrito en los procedimientos experimentales generales, a continuación en la presente memoria. La actividad de un inhibidor de la aldosa reductasa en un tejido puede determinarse ensayando la cantidad de inhibidor de la aldosa reductasa que es necesaria para reducir los niveles de sorbitol en el tejido o los niveles de fructosa en el tejido (es decir, inhibiendo la producción de fructosa a partir de sorbitol como resultado de la inhibición de la aldosa reductasa).
En los aspectos de procedimiento terapéutico de esta invención, los compuestos de fórmula I se administran como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia. La cantidad de cada dosis administrada y los intervalos entre dosis del compuesto dependerán del compuesto de fórmula I de esta invención que se esté utilizando, del tipo de composiciones farmacéuticas que se esté utilizando, de las características del sujeto que se esté tratando y de la gravedad de las afecciones. Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, una dosificación eficaz para los compuestos de fórmula I de esta invención está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en una sola dosis o dosis divididas. Sin embargo, aparecerá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto que se esté tratando. El individuo responsable de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para un sujeto
individual.
El ensayo in vitro y el protocolo in vivo descrito en la presente memoria proporcionan un medio mediante el cual pueden compararse las actividades de los compuestos de esta invención con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos, para inducir protección de la isquemia. Dichos ensayos proporcionan un medio para comparar las actividades de los compuestos de fórmula I de esta invención y otros compuestos conocidos que son inhibidores de la aldosa reductasa. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar dichos niveles de dosificación.
La administración de los compuestos de esta invención puede hacerse mediante cualquier procedimiento que libere un compuesto de esta invención preferentemente en el tejido deseado (por ejemplo tejido nervioso, riñón, cristalino, retina y/o cardiaco). Los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de vías de administración, incluyendo la oral, intraduodenal, parenteral (por ejemplo intravenosa), rectal, subcutánea o por inhalación, etc., y pueden administrarse en una sola dosis (por ejemplo una vez al día) o en dosis múltiples o mediante infusión
continua.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los excipientes, vehículos y diluyentes farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o cargas, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los compuestos de esta invención y los excipientes, vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables se administran pues fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así, con fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y/o fosfato de calcio junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y/o ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y/o goma arábiga. Además, a menudo son útiles para fines de compresión agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en las cápsulas de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el agente farmacéutico activo de éstas puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y/o combinaciones de
éstos.
Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones de los compuestos de esta invención en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o en soluciones acuosas estériles. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario, y hacerse primero el diluyente líquido isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante las técnicas estándar conocidas para los expertos en la técnica.
Generalmente, una composición de esta invención se administra por vía oral o parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). La administración tópica puede estar indicada también, por ejemplo, cuando el paciente sufre trastornos cutáneos o siempre que la medicación se aplique bien a la superficie de un tejido u órgano según determine el medico a cargo.
La administración bucal de una composición de esta invención puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un envase pulverizador de bomba que aprieta o bombea el paciente, o en forma de una presentación de pulverizador en aerosol a partir de un envase a presión o de un nebulizador, utilizando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión de un compuesto de esta invención. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplo con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto o compuestos de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Con fines de administración transdérmica (por ejemplo tópica), se preparan soluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles diluidas (habitualmente a una concentración de aproximadamente el 0,1% al 5%), por lo demás similares a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, son conocidos o resultarán evidentes a la luz de esta descripción, para los expertos en la técnica. Para ejemplos de procedimientos de preparación de composiciones farmacéuticas véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª edición (1995).
Procedimientos experimentales generales
Se determinaron los puntos de fusión en un aparato de punto de fusión capilar Thomas-Hoover, y no están corregidos. Los espectros RMN-^{1}H se obtuvieron en un aparato Bruker AM-250 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts), un aparato Bruker AM-300, un aparato Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) o un Varian Unity 400 a aproximadamente 23ºC a 250, 300 o 400 MHz por protón. Los desplazamientos químicos se reseñan en partes por millón (\delta) respecto del cloroformo (7,26 ppm), dimetilsulfóxido (2,49 ppm) o metanol (3,30 ppm) residuales como referencia interna. Las formas de los picos y los descriptores de las formas de los picos se designan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m, multiplete; c, complejo; a, ancho; ap, aparente. Los espectos de masas de baja resolución se obtuvieron en condiciones de termopulverización (TS) en un espectrómetro de masas Trio 1000 de Fisons (ahora Micromass) (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts), en condiciones de ionización química (CI) en un espectrómetro de masas de rayo de partículas 5989A de Hewlett Packard (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California) o en condiciones de ionización química a presión atmosférica (APCI) en un espectrómetro Platform II de Fisons.
Ejemplo 1 6-(3-Trifluorometilbencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (4,44 g), sal de sodio del ácido 3-trifluorometilfenilsulfínico (6,93 g), isopropanol (30 ml), y agua (1 ml) y se mantuvo a reflujo durante 18 horas. Después se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua (100 ml) y se recogió el precipitado sólido. El sólido se trituró con n-propanol y se recogió el sólido, obteniéndose el compuesto del título (25%, 2,3 g).
Ejemplo 2 6-(2-Fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
3-(2-Fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina
Se añadió 3-cloro-6-metoxipiridazina (3,18 g) a una solución transparente de 4-fluorotiofenol (2,56 g) en DMF (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se recogió la porción orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose 3-(2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina bruta (85%, 4,0 g, p.f. 58-62ºC; espectro de masas M^{+}, 236).
Etapa B
3-(2-Fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó una mezcla de 3-(2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (500 mg), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (1,04 g) y dicloruro de metileno (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se diluyó la mezcla de reacción con dicloruro de metileno y se lavó la capa de dicloruro de metileno con bicarbonato sódico saturado (10 ml) y después con agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de dicloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 3:1 como eluyente) obteniéndose 3-(2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina en forma de un sólido blanco (51%, 290 mg, RMN 4,19 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (m, 4H).
Etapa C
6-(2-Fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 3-(2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (200 mg) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con agua (20 ml). Se añadió después hidróxido de sodio acuoso al 40% suficiente para ajustar el pH de la mezcla a 3, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se recogieron las porciones de extracto de acetato de etilo y se reunieron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. Se evaporó el filtrado obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45%, 80 mg), p.f.: 173-176ºC; RMN: 7,06 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (m, 2H) y 11,66 (s, 1H).
Ejemplo 3 6-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
3-(4-Bromo-2-fluorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina
Se preparó una mezcla de 2-fluoro-4-bromo-tiofenol (300 mg), 2,6-dicloropiridazina (149 mg), carbonato de potasio (400 mg) y acetona (6 ml) y se mantuvo a reflujo durante dos horas. Se evaporó la acetona de la mezcla y el residuo resultante se disolvió en una solución de metanol (3 ml) y sodio metálico (166 mg). La solución resultante se mantuvo a reflujo durante 1 hora. La evaporación del metanol proporcionó 3-(4-bromo-2-fluoro-fenilsulfanil)-6-metoxipiridazina, que no se aisló sino que se utilizó inmediatamente en la etapa B.
Etapa B
3-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se disolvió el producto de la etapa A (400 mg) en cloroformo (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (770 mg) a la solución resultante. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (hexano al 90%/acetato de etilo al 10% como eluyente), obteniéndose el compuesto del título (264 mg, 60%): espectro de masas, M^{+}, 346.
Etapa C
6-(4-Bromo-2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 3-(4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (260 mg), dioxano (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad. Se trituró el residuo resultante con agua, se recogió el sólido precipitado y se secó con aire obteniéndose el compuesto del título (90%, 225 mg); p.f.>220ºC; RMN 7,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,8 (s, 1H).
Ejemplo 4 6-(3-Clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
3-(3-Clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina
Se disolvió sodio metálico (218 mg) en metanol (10 ml). Se añadió 3-clorotiofenol y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el exceso de metanol y se añadió al residuo seco tolueno (20 ml) y 3-cloro-6- metoxipiridazina (1,1 g). Se mantuvo a reflujo la mezcla de reacción durante cuatro horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió después sobre agua (30 ml). Se ajustó en primer lugar el pH de la solución a 10 con hidróxido de potasio al 20%, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se recogió la fase acuosa de la extracción. Se acidificó la porción acuosa a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se evaporó el extracto de acetato de etilo y se purificó el residuo por cromatografía de gel de sílice, proporcionando 3-(3-clorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina (M^{+}, 253).
Etapa B
3-(3-Clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó una mezcla de 3-(3-clorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (529 mg), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (760 mg) y cloroformo (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con tiosulfato de sodio al 5% (20 ml), seguido de agua (30 ml). Se recogió la capa de cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y la porción de cloroformo secada se evaporó hasta sequedad. El residuo sólido resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1 como eluyente), obteniéndose 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (29%, 173 mg); espectro de masas, M^{+}, 285.
Etapa C
6-(3-Clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 3-(3-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (148 mg), dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó después hasta sequedad y se extrajo el residuo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se recogió la mezcla de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad, proporcionando 6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona en forma de un sólido blanco (38%, 61 mg); p.f.: 222-223ºC; RMN 7,11 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86-8,04 (m, 4H), 13,86 (s, 1H).
Los ejemplos 4A a 4N se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento del ejemplo 4.
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Ejemplo 5 6-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
6-(2,4-Diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona
Se añadió t-butóxido de potasio (1,1 g) a una solución de 2,4-diclorotiofenol (1,8 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se añadió 6-cloro-2H-piridazin-3-ona (1,31 g). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 5 horas. Después se enfrió después la mezcla hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua (20 ml) y se añadió hidróxido potásico al 20% (5 ml). Se extrajo la solución oscura resultante con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se recogió la fase acuosa y se ajustó el pH a 3 con ácido clorhídrico concentrado. La solución se extrajo después con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó, obteniéndose un producto bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente), proporcionando 6-(2,4-diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona (418 mg, 15%); RMN: 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Etapa B
6-(2,4-Diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 6-(2,4-diclorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona (418 mg), ácido peracético (3,2 ml) y ácido acético (3,2 ml) y se agitó durante 2,5 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (50 ml). Se recogió el sólido blanco resultante y se secó, obtieniéndose el producto del título, 6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona (37%, 173 mg); p.f.: 202-203ºC; RMN: 7,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,88 (s, 1H).
Los ejemplos 5A a 5I se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al procedimiento del ejemplo 5.
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Ejemplo 6 6-(2-Hidroxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 6-(2-metoxibencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona (100 mg) y tribromuro de aluminio (2 g), y se calentó a 100ºC durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua (10 ml). Después se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto orgánico con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. Se trituró el residuo resultante con isopropil éter y se recogió el sólido resultante por filtración, proporcionando el compuesto del título (61%, 58 mg), RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz), \delta 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
Ejemplo 7 N-óxido de 3-(2-clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó una mezcla de 3-(2-clorofenilsulfanil)-6-metoxi-piridazina, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) (4,0 g) y cloroformo (30 ml) y se mantuvo a reflujo durante 30 horas. El análisis del espectro de masas de una alícuota de la muestra de reacción mostró la completa conversión al N-óxido de sulfona deseado (M^{+}, 301). Se enfrió la reacción, se lavó sucesivamente con sulfito de sodio (solución al 10%, 20 ml), carbonato de sodio (solución al 10%, 20ml) y agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de cloroformo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó el filtrado, obteniéndose un sólido bruto. Se purificó el sólido bruto por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente) proporcionando el compuesto del título (38%, 425 mg); p.f.: 148-153ºC; RMN \delta 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).
Ejemplo 8 N-óxido de 3-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 7, utilizando 3-(2-cloro-4-fluoro-fenilsulfanil)-6-metoxipiridazina como compuesto de partida. (60%), p.f.: 159-161ºC; RMN \delta 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,49 (m, 1H).
Ejemplo 9 3-(2-Clorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se calentó a 100ºC una mezcla de N-óxido de 3-(2-cloro-bencenosulfonil)-6-metoxipiridazina del ejemplo 7 (317 mg) y fosfito de trietilo (3 ml) durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió sobre agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se evaporó el extracto orgánico hasta sequedad y se purificó el producto bruto por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1 como eluyente). (48%, 143 mg); RMN \delta 4,19 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (d, 2H).
Ejemplo 10 3-(2-Cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó el compuesto del título según el procedimiento del ejemplo 9, partiendo de N-óxido de 3-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (48%); p.f.: 84-87ºC.
Ejemplo 11 Fluoruro de 6-metoxipiridazin-3-sulfonilo
Etapa A
6-Metoxipiridazin-3-tiol
Se preparó una mezcla de 3-cloro-6-metoxipiridazina (100 g), tiourea (105 g) y etilmetilcetona (1,8 l) y se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Se enfrió después la mezcla de reacción, se vertió el sobrenadante sobre agua y se extrajo con hidróxido de sodio 1 M (4 x 100 ml). La solución de hidróxido de sodio se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se acidificó el extracto acuoso con ácido clorhídrico concentrado suficiente para reducir el pH a 5. Se recogió el sólido amarillo resultante y se secó con aire, proporcionando el compuesto del título (24%, 23 g); p.f.: 198-
200ºC.
Etapa B
Fluoruro de 6-metoxipiridazin-3-sulfonilo
Se preparó una mezcla de 6-metoxipiridazin-3-tiol (7,1 g), metanol (100 ml), agua (100 ml) y fluoruro de hidrogeno y potasio (39 g) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Se burbujeó cloro gaseoso en la mezcla a una velocidad que asegurara que la temperatura no superara los -10ºC. Se vertió después la mezcla de reacción amarilla blanquecina en agua enfriada con hielo (50 ml), se filtró el sólido resultante y se secó con aire, proporcionando el compuesto del título (74%, 7,1 g); p.f.: 87-88ºC.
Ejemplo 12 Metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico
Etapa A
Metilfenilamida del ácido 6-metoxipiridazin-3-sulfónico
Se preparó una mezcla de fluoruro de 6-metoxipiridazin-3-sulfonilo del ejemplo 11 (1,62 mmol, 312 mg) y N-metilanilina (24,3 mmol, 0,26 ml), y se calentó a 100ºC durante 12 horas. Se enfrió después la mezcla. Se purificó el residuo sólido resultante por cromatografía en gel de sílice para aislar el compuesto del título (53%, 240 mg); M^{+}, 279.
Etapa B
Metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico
Se preparó una mezcla de metilfenilamida del ácido 6-metoxipiridazin-3-sulfónico (239 mg), dioxano (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad. Se trituró el sólido resultante con agua y se recogió el sólido, proporcionando el compuesto del título (75%, 171 mg); p.f. 157-158ºC.
Ejemplo 13 Isopropilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-sulfónico
Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 12 para la metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico, sustituyendo la N-metilanilina de la etapa 3 por N-isopropilanilina (28%), p.f.: 190-191ºC.
Ejemplo 14 (3,4-Diclorofenil)metilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-sulfónico
Se preparó el compuesto del título según un procedimiento análogo al del ejemplo 12 para la metilfenilamida del ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-sulfónico, sustituyendo la N-metilanilina por N-metil-3,4-dicloroanilina (28%), p.f.: 207-208ºC.
Ejemplo 15 6-(4-Fluorofenilsulfanil)-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una mezcla de 3-(4-fluorofenilsulfanil)-6-metoxipiridazina (250 mg), preparada mediante un procedimiento análogo al de la etapa A del ejemplo 2, y ácido clorhídrico concentrado y se mantuvo a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó después la mezcla hasta sequedad. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo como eluyente), proporcionando el compuesto del título (65%, 152 mg); p.f.: 99-101ºC.
Ejemplo 16 6-(Bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
3-(Bifenil-4-sulfonil)-6-metoxipiridazina
Se preparó una mezcla de ácido 4-fluorobencenobórico (157 mg), 3-(4-fluorobencenosulfonil)-6-metoxipiridazina (247 mg), carbonato de potasio (207 mg), Pd[P(Ph)_{3}]_{4} (87 mg), tolueno (4 ml), etanol (2 ml) y agua (1,5 ml), y se mantuvo a reflujo durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla y se añadió agua (10 ml). Se filtró después la mezcla y se extrajo el filtrado resultante con acetato de etilo (20 ml). Se lavó el extracto de acetato de etilo con agua, se recogió la porción de acetato de etilo, se secó con sulfato sódico anhidro, y se filtró. Se recogió el filtrado y se evaporó hasta sequedad, proporcionando el producto del título de la etapa A. RMN \delta 4,17 (s, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,17 (m, 3H).
Etapa B
6-(Bifenil-4-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona
Se trató el producto de la etapa A con ácido clorhídrico concentrado según la etapa C del ejemplo 2, obteniéndose el compuesto del título. P.f.: 219-220ºC.
Ejemplo 17 Fluoruro de 6-benciloxipiridazin-3-sulfonilo
Etapa A
3-Benciloxi-6-cloropiridazina
Se añadió sodio metálico (3,1 g) a alcohol bencílico (75 ml), y se calentó suavemente a 50ºC durante 30 minutos hasta que se disolvió todo el sodio metálico. Se añadió una solución de 3,6-dicloropiridazina (135 mmol) en alcohol bencílico (75 ml). Se mantuvo la mezcla de reacción a 100ºC durante 24 horas. Se evaporó el exceso de alcohol bencílico y se extrajo el residuo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y se lavó el extracto de acetato de etilo con agua. Se recogió la capa de acetato de etilo resultante, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título (90%, 26,7 g); p.f: 77-78ºC.
Etapa B
6-Benciloxipiridazin-3-tiol
Se preparó una mezcla de 3-benciloxi-6-cloropiridazina (4 g), tiourea (2,8 g) y etilmetilcetona (75 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche. Se evaporó el exceso de etilmetilcetona y se extrajo el residuo resultante con hidróxido de sodio 2 M (25 ml). La solución de hidróxido de sodio se lavó después con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se recogió la fase acuosa y se añadió suficiente ácido clorhídrico concentrado para llevar el pH a 5. Se extrajo la solución resultante con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se recogió el extracto de acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título (15%, 605 mg); p.f.: 155-157ºC.
\newpage
Etapa C
Fluoruro de 6-benciloxipiridazin-3-sulfonilo
Se preparó una mezcla de 6-benciloxipiridazin-3-tiol (510 mg), metanol (10 ml), agua (10 ml) y fluoruro de potasio e hidrógeno (1,83 g) y se agitó a -10ºC durante 30 minutos. Se burbujeó cloro gaseoso en la mezcla a una velocidad que asegurara que la temperatura no superaba los -10ºC. Se vertió la mezcla de reacción amarilla blanquecina resultante en agua enfriada con hielo (50 ml), se filtró el sólido blanco resultante y se secó con aire, proporcionando el compuesto del título. (Rendimiento 89%, 560 mg); p.f.: 85-86ºC.
Ejemplo 18 6-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona
Etapa A
1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-ilsulfanil)etanona
Se agitó una mezcla de 2-mercapto-6-metoxipiridazina (1,42 g), 4-cloro-\alpha-bromoacetofenona (10 mmol, 2,33 g), carbonato de potasio (2,76 g) y dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente durante una hora. Se filtró la mezcla de reacción, se lavó el residuo con acetato de etilo (2 x 20 ml) y el filtrado reunido se lavó con agua (2 x 20 ml). Se recogió la capa de acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título de la etapa A (96%, 2,85 g), espectro de masas, m^{+} 295.
Etapa B
1-(4-Clorofenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-sulfonil)etanona
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del compuesto de la etapa A, (8,5 mmol, 2,3 g), MCPBA (25 mmol, 5,8 g) y cloruro de metileno (160 ml) durante 40 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución saturada de bicarbonato sódico (400 ml) y se recogió la capa de cloruro de metileno, se secó, se filtró y se evaporó el filtrado, proporcionando el compuesto del título de la etapa B en forma de un sólido blanco (79%, 2,2 g); p.f.: 153-156ºC.
Etapa C
6-[2-(4-Clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona
Se transformó el compuesto de la etapa B en el compuesto del título mediante hidrólisis ácida según la etapa C del ejemplo 2; (79%); p.f.>240ºC.
Ejemplo 19 6-[2-(4-Clorofenil)-2-hidroxietanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona
Se preparó una suspensión de 6-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetanosulfonil]-2H-piridazin-3-ona (1,0 mmol, 312 mg) preparada según el ejemplo 18 en metanol (10 ml). Se añadió borohidruro de sodio (1,5 mmol, 55 mg) a la suspensión a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se evaporó la mezcla de reacción y se trituró el residuo con ácido clorhídrico al 10% (5 ml). Se filtró el precipitado blanco resultante y se secó con aire, proporcionando el compuesto del título (69%, 218 mg); p.f.: 178-179ºC.
Ejemplo 20 Protocolo para la determinación de la inhibición de la aldosa reductasa
Se prepararon soluciones del compuesto de ensayo (CE) disolviendo los CE en 20 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% y diluyendo con tampón fosfato potásico 100 mM, pH 7,0, a diversas concentraciones de CE, típicamente en el intervalo de 5 mM a 1 \muM. Se preparó una solución "CE cero" que contenía sólo 20 \mul de DMSO (sin CE). El ensayo de la actividad de aldosa reductasa se llevó a cabo en una placa de 96 pocillos. La iniciación de la reacción (con sustrato) fue precedida de una preincubación de 10 minutos a 24ºC de 200 \mul de tampón de fosfato potásico 100 mM, pH 7,0, que contenía NADPH 125 \muM y aldosa reductasa recombinante humana 12,5 nM (Wako Chemicals, Inc. nº547-00581) con 25 \mul de solución CE. Se inició la reacción por la adición de 25 \mul de D-gliceraldehído 20 mM (Sigma, St. Louis). Se controló la velocidad de reducción a DO_{340} durante 15 minutos a 24ºC en un lector de placas 340 ATTC (SLT Lab Instruments, Austria). Se midió la inhibición por el compuesto de ensayo como el porcentaje de reducción en la velocidad de oxidación del NADPH comparada con una muestra que no contenía CE.

Claims (9)

1. El uso de un compuesto de fórmula I
11
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto,
en la que:
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
X e Y son conjuntamente CH_{2}-CH(OH)-Ar ó CH_{2}-C(O)-Ar, o
X es un enlace covalente, NR^{3} ó CHR^{4}, siendo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{3}) o un fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6}, y siendo R^{4} hidrógeno o metilo, e
Y es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ar, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6};
Ar es un anillo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), O-alquilo (C_{1}-C_{6}), S(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) y SO_{2}-NR^{5}R^{6};
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2;
R^{5} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo; y
R^{6} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o naftilo,
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de daño tisular como resultado de isquemia.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el citado compuesto se selecciona de:
6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(4-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ina;
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el citado compuesto se selecciona de:
6-(2-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(3-clorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,5-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,6-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-cloro-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
4. El uso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el citado compuesto se selecciona de:
6-(2,3-difluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2,4-diclorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona;
6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonil)-2H-piridazin-3-ona; y
6-(naftalen-1-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto.
5. El uso de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el citado tejido es tejido del corazón, cerebro, hígado, riñón, pulmón, intestino, músculo esquelético, bazo, páncreas, retina o tejido intestinal.
6. El uso de la reivindicación 5 en el que el citado tejido es tejido del corazón.
7. El uso de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el citado compuesto de fórmula I, o la citada sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto se administra en una cantidad inhibidora de aldosa reductasa.
8. El uso de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el citado mamífero es un ser humano.
9. El uso de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que el citado tejido es tejido del corazón, estando administrado el citado compuesto de fórmula I o la citada sal farmacéuticamente aceptable del citado compuesto en una cantidad inhibidora de la aldosa reductasa y siendo el citado mamífero un ser humano.
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