JP2003128657A - アルドースレダクターゼ阻害物質として有用なスルホニルピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】アルドースレダクターゼ阻害作用を有する
新規なスルホニルピリダジノン化合物、スルホニルピリ
ダジノンを含む医薬組成物、第二医薬と共にスルホニル
ピリダジノンの配合を含む医薬組成物、スルホニルピリ
ダジノン化合物の投与を含む治療法、第二医薬と組み合
わせたスルホニルピリダジノン化合物の投与を含む治療
法およびスルホニルピリダジノン化合物を調製するのに
中間体として有用な化合物。 【効果】このスルホニルピリダジノン化合物および組成
物は糖尿病に由来する特定の合併症の治療または予防に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病に由来する
特定の合併症の治療または予防にアルドースレダクター
ゼ阻害物質として有用な新規なスルホニルピリダジノン
化合物、スルホニルピリダジノン化合物を含む医薬組成
物、第二医薬と共にスルホニルピリダジノン化合物の配
合を含む医薬組成物、哺乳類へのスルホニルピリダジノ
ン化合物の投与を含む治療法、および第二医薬と組み合
わせたスルホニルピリダジノン化合物の哺乳類への投与
を含む治療法に関する。また、本発明は、本発明のスル
ホニルピリダジノン化合物を調製するのに中間体として
有用な新規な化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】酵素ア
ルドースレダクターゼは、グルコースおよびガラクトー
スのようなアルドースのソルビトールおよびガラクチト
ールのようなそれらの相当するポリオールへの還元を調
節するのに関与する。本発明の一般式Ｉのスルホニルピ
リダジノン化合物は、冒されているヒトおよび他の哺乳
類の特定の組織（例えば、神経、腎臓、水晶体および網
膜組織）の増加したポリオール水準と関連する、ヒトお
よび他の哺乳類の糖尿病の合併症の治療および予防にア
ルドースレダクターゼ阻害物質として有用である。

【０００３】仏国特許公開番号２６４７６７６は、置換
したベンジル側鎖およびベンゾチアゾール側鎖を有する
ピリダジノン誘導体が、アルドースレダクターゼの阻害
物質であることを開示している。

【０００４】米国特許第４，２５１，５２８号は、種々
の芳香族炭素環式オキソフタラジニル酢酸化合物が、ア
ルドースレダクターゼ阻害特性を有することを開示して
いる。

【０００５】普通に譲渡された米国特許第４，９３９，
１４０号は、複素環式オキソフタラジニル酢酸化合物を
開示している。

【０００６】普通に譲渡された米国特許第４，９９６，
２０４号は、アルドースレダクターゼ阻害物質として有
用なピリドピリダジノン酢酸化合物を開示している。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の一態様は、一般
式Ｉの化合物

【化７】 そのプロドラッグ又はこの化合物若しくはこのプロドラ
ッグの薬学的に許容することのできる塩である［ここ
で、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチルであ
り、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であり、こ
こでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフェ
ニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであり、
Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルである
が、但し、Ｘが共有結合であり、Ｒ^１が水素であり、そ
してＲ^２が水素である場合、Ｙは未置換のフェニル環で
はなく、且つＹは、メチルで４位で一置換されているフ
ェニル環ではなく；そしてＸがＣＨＲ^４であり、Ｒ^４が
Ｈであり、Ｒ^１が水素であり、そしてＲ^２が水素である
場合、Ｙは未置換のフェニル環ではない］。

【０００８】本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物

【化８】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
る］、この化合物のプロドラッグまたはこの化合物もし
くはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩、および薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈
剤または担体を含む、医薬組成物である。

【０００９】本発明の更なる態様は、一般式Ｉの第一化
合物

【化９】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
る］、この第一化合物のプロドラッグまたはこの第一化
合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
物質；選択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻
害物質；アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリ
ジンジオン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害物質；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエス
テラーゼ５型阻害物質から選ばれる第二化合物、この第
二化合物のプロドラッグまたはこの第二化合物もしくは
このプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
含む、医薬組成物である。

【００１０】本発明の更なる態様は、一般式Ｉの化合物

【化１０】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
る］、そのプロドラッグまたはこの化合物もしくはこの
プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む
第一剤形；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質；選
択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質；
アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリジンジオ
ン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質；
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；γ−アミ
ノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエステラーゼ
５型阻害物質から選ばれる第二化合物、そのプロドラッ
グまたはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的
に許容することのできる塩を含む第二剤形；および容器
を含む、キットである。

【００１１】本発明の別の態様は、糖尿病の合併症の治
療または予防を必要としている哺乳類、好ましくはヒト
にアルドースレダクターゼを阻害する量の一般式Ｉの化
合物

【化１１】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
る］、この化合物のプロドラッグまたはこの化合物もし
くはこのプロドラッグの薬学的に許容することのできる
塩を投与することを含む、治療法である。

【００１２】本発明の更なる態様は、糖尿病の合併症の
治療または予防を必要としている哺乳類にアルドースレ
ダクターゼを阻害する量の一般式Ｉの第一化合物

【化１２】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
る］、この第一化合物のプロドラッグまたはこの第一化
合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
物質；選択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻
害物質；アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリ
ジンジオン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻
害物質；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエス
テラーゼ５型阻害物質から選ばれる第二化合物、この第
二化合物のプロドラッグまたはこの化合物もしくはこの
プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投与
することを含む、治療法である。

【００１３】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相の好ましい態様において、Ｘは、共有結合であ
る。

【００１４】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相の別の好ましい態様において、Ｘは、Ｒ^４が水
素またはメチルであるＣＨＲ^４である。

【００１５】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相の更なる好ましい態様において、Ｘは、ＮＲ^３
である｛ここで、Ｒ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
およびＳＯ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換
基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルま
たはフェニルである｝。

【００１６】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相の別の好ましい態様において、Ｒ^１およびＲ^２
は、両方とも水素である。

【００１７】Ｘが共有結合である本発明の一般式Ｉの化
合物、組成物およびキット相の好ましい態様において、
Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルから選ばれる１個以上の置換基で任意に
置換されてもよいフェニルまたはナフチル環であり、こ
こで、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルから選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されて
もよいフェニルまたはナフチル環である。

【００１８】Ｘが共有結合である本発明の一般式Ｉの化
合物、組成物およびキット相のより好ましい態様におい
て、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよ
い第一のフェニルまたはナフチル環であり、ここで、Ａ
ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選
ばれる、そして好ましくはＦおよびＣＦ_３から選ばれる
１個以上の置換基で任意に置換されてもよい第二のフェ
ニルまたはナフチル環であるが、但し、この第一のフェ
ニルまたはナフチル環は、たった一つのＡｒで置換され
る。

【００１９】Ｘが共有結合である本発明の一般式Ｉの化
合物、組成物およびキット相の尚更好ましい態様におい
て、一般式Ｉの化合物は、好ましくは、６−（３−トリ
フルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン；６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベ
ンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６
−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−ブロモ−ベン
ゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン；６−（４−メトキシ−ベンゼンス
ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（３−
ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン；６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン；６−（４´−フルオロ−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（４´−トリフルオロメチル−ビフェニル−４
−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３´，５´−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル
−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６
−（ビフェニル−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（４´−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−クロロ−ベンゼ
ンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン；６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，５
−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（４−クロロ
−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２，３−ジフルオロ−
ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２，４−ジフルオロ−
ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２−クロロ−４−フル
オロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン；６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−
（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンから、更に好ましくは６−（２−クロロ−ベン
ゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン；６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，５
−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（４−クロロ
−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２，３−ジフルオロ−
ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２，４−ジフルオロ−
ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン；６−（２−クロロ−４−フル
オロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン；６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−
（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンから、尚更好ましくは６−（２−クロロ−ベン
ゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン；６−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，５
−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，４
−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，６
−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼ
ンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−（ナフタレン
−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンか
ら、そして特に更に好ましくは６−（２，３−ジフルオ
ロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−ブロモ−４−
フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン；および６−（ナフタレン−１−スルホニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから選ばれる。

【００２０】ＸがＣＨＲ^４である｛ここで、Ｒ^４は、水
素またはメチルである｝本発明の一般式Ｉの化合物、組
成物およびキット相の好ましい態様において、Ｙは、Ａ
ｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルか
ら選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい
フェニルまたはナフチル環であり、ここで、Ａｒは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれる
１個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルま
たはナフチル環である。

【００２１】ＸがＣＨＲ^４である｛ここで、Ｒ^４は、水
素またはメチルである｝本発明の一般式Ｉの化合物、組
成物およびキット相の尚更好ましい態様において、Ｙ
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
およびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれる１個以
上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナ
フチル環である。

【００２２】ＸがＣＨＲ^４である｛ここで、Ｒ^４は、水
素またはメチルである｝本発明の一般式Ｉの化合物、組
成物およびキット相の特により好ましい態様において、
一般式Ｉの化合物は、以下から選ばれる：６−（４−ブ
ロモ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，６−ジクロロ−
フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン；６−（３−クロロ−５−メチル−フェニルメタン
スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（３，４−ジメトキシ−フェニルメタンスルホニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，５−ジメトキ
シ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン；６−（３，５−ジクロロ−フェニルメタンス
ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−
メトキシ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン；６−（３，４−ジメチル−フェニルメ
タンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
（ナフタレン−２−イルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン；６−（３，５−ジクロロ−２−メ
チル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（２−クロロ−４，６−ジフルオロ−
フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン；６−（２−クロロ−３−メチル−フェニルメタン
スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（４
−ブロモ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−クロロ−フ
ェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，４−ジフル
オロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン；６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニ
ルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，
４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−フルオロ−３
−メチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン；６−（３−トリフルオロメチル−フェ
ニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン；６−（２，３−ジクロロ−フェニルメタンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−トリフ
ルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン；６−（２−フルオロ−３−トリフ
ルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン；６−（２−クロロ−６−フルオロ
−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン；６−（２−メトキシ−フェニルメタンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，３−ジ
クロロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン；６−（１−フェニル−エタンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［１−（３−
トリフルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［１−（２−トリ
フルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−［１−（２，４
−ジクロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン。

【００２３】ＸがＮＲ^３である｛ここで、Ｒ^３は、上記
で定義した通りである｝本発明の一般式Ｉの化合物、組
成物およびキット相の好ましい態様において、Ｙは、Ａ
ｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１
−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルか
ら選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されてもよい
フェニルまたはナフチル環であり、ここで、Ａｒは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれる
１個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルま
たはナフチル環である。

【００２４】ＸがＮＲ^３である｛ここで、Ｒ^３は、上記
で定義した通りである｝本発明の一般式Ｉの化合物、組
成物およびキット相のより好ましい態様において、一般
式Ｉの化合物は、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリ
ダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド；６
−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホ
ン酸イソプロピル−フェニル−アミド；および６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸
（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミドから
選ばれる。

【００２５】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相の好ましい態様において、ＸおよびＹは、一緒
にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）
−Ａｒになり、Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも水素であ
る。

【００２６】本発明の一般式Ｉの化合物、組成物および
キット相のより好ましい態様において、ＸおよびＹは、
一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ａｒ´´またはＣＨ_２−
Ｃ（Ｏ）−Ａｒ´´になり、Ｒ^１およびＲ^２は、両方と
も水素である。ここで、Ａｒ´´は、４−クロロフェニ
ルである。

【００２７】本発明の医薬組成物、キットおよび治療法
の好ましい態様において、一般式Ｉのこの化合物、その
プロドラッグまたはこの化合物もしくはこのプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩は、糖尿病に冒さ
れた哺乳類、好ましくはヒトにおいて酵素アルドースレ
ダクターゼを阻害するのに効果的な量である。

【００２８】組成物が、一般式Ｉの第一化合物、この第
一化合物のプロドラッグまたはこの第一化合物もしくは
このプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩、
および第二化合物、そのプロドラッグまたはこの第二化
合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に許容すること
のできる塩を含む、本発明の組成物相の好ましい態様に
おいて、組成物は、更に、薬学的に許容することのでき
る賦形剤、希釈剤または担体を含む。

【００２９】本明細書で用いる用語゛本発明の多剤併用
相゛は、以下のいずれか及び／又は全てを意味する：組
成物が、一般式Ｉの第一化合物、この第一化合物のプロ
ドラッグまたはこの第一化合物もしくはこのプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩、および第二化合
物、そのプロドラッグまたはこの第二化合物もしくはこ
のプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含
む本発明の多剤併用相；本発明のキット相；ならびに、
方法が、一般式Ｉの第一化合物、この第一化合物のプロ
ドラッグまたはこの第一化合物もしくはこのプロドラッ
グの薬学的に許容することのできる塩、および第二化合
物、そのプロドラッグまたはこの第二化合物もしくはこ
のプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を投
与することを含む本発明の治療法相。

【００３０】本発明の多剤併用相の好ましい態様におい
て、第二化合物は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
物質を、好ましくはソルビトールデヒドロゲナーゼを阻
害する量で含む。

【００３１】本発明の多剤併用相の更に好ましい態様に
おいて、第二化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻
害物質を、好ましくは選択的セロトニン再取り込みを阻
害する量で含む。

【００３２】本発明の多剤併用相の更に好ましい態様に
おいて、第二化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質を、好ましくは
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダク
ターゼを阻害する量で含む。

【００３３】本発明の多剤併用相の別の好ましい態様に
おいて、第二化合物は、アンギオテンシン変換酵素阻害
物質を、好ましくはアンギオテンシン変換酵素を阻害す
る量で含む。

【００３４】本発明の多剤併用相の更なる好ましい態様
において、第二化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害物質を、好ましくはグリコーゲンホスホリラーゼを
阻害する量で含む。

【００３５】本発明の多剤併用相の更に好ましい態様に
おいて、第二化合物は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬
を、好ましくはインスリン感受性を増大させる量で含
む。

【００３６】本発明の多剤併用相の別の好ましい態様に
おいて、第二化合物は、アンギオテンシンＩＩ受容体ア
ンタゴニストを、好ましくはアンギオテンシンＩＩ受容
体を遮断する量で含む。

【００３７】本発明の多剤併用相の更に好ましい態様に
おいて、第二化合物は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）ア
ゴニストを、好ましくはγ−アミノ酪酸受容体と結合す
る量で含む。

【００３８】本発明の多剤併用相の更なる好ましい態様
において、第二化合物は、ホスホジエステラーゼ５型阻
害物質を、好ましくはホスホジエステラーゼ５型を阻害
する量で含む。

【００３９】本発明の更なる相は、一般式ＸＩの化合物
である

【化１３】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
ルであり、Ｚは、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−Ａ
ｒ´、またはＯ−ＣＨ_２−Ａｒ´であり、ここで、Ａｒ
´は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルおよびＯ−
（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルから選ばれる１個以上の置換基
で任意に置換されても良いフェニル環である］。

【００４０】本発明の一般式ＸＩの化合物相の好ましい
態様において、Ａｒ´は、Ｃｌ、Ｂｒおよびメチルから
選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されても良いフ
ェニル環であり、そして更に好ましくは、Ａｒ´は、Ｃ
ｌ、Ｂｒまたはメチルで任意に一−または二−置換され
ても良いフェニル環である。

【００４１】本発明の一般式ＸＩの化合物相の別の好ま
しい態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、両方とも水素で
あり、Ｚは、メトキシまたはベンジルオキシである。

【００４２】本発明の別の相は、上述のような一般式Ｘ
Ｉの化合物とＨＮ（Ｒ^３）−Ｙとを反応させて一般式Ｘ
ＩＩの化合物を形成する、一般式ＸＩＩの化合物を調製
する方法である

【化１４】 ［ここで、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルお
よびＳＯ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基
で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環で
あり、ここで、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環であり、
ｎは、各例で独立して、０、１または２であり、Ｒ
^６は、各例で独立して、Ｈ、（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキル、
フェニルまたはナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で
独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナ
フチルであり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素または
メチルであり；そしてＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルおよびＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の
置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキ
ルまたはフェニル、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
である］。

【００４３】本発明の別の相は、本発明の方法により調
製した一般式ＸＩＩの化合物を鉱酸、好ましくは塩酸で
加水分解して一般式ＸＩＩＩの化合物を形成することを
含む、一般式ＸＩＩＩの化合物を調製する方法である

【化１５】 ［ここで、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ _６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルお
よびＳＯ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基
で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環で
あり、ここで、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環であり、
ｎは、各例で独立して、０、１または２であり、Ｒ
^６は、各例で独立して、Ｈ、（Ｃ _１−Ｃ_６）アルキル、
フェニルまたはナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で
独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナ
フチルであり；Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素または
メチルであり；そしてＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
キルおよびＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の
置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキ
ルまたはフェニル、好ましくは（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル
である］。

【００４４】本明細書で用いる表現゛一般式Ｉの化合物゛
および゛本発明の化合物゛は、一般式Ｉの化合物、そのプ
ロドラッグおよびこの化合物またはこのプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩を意味する。一般式Ｉ
の化合物に言及する場合、用語゛化合物゛には、この化合
物のプロドラッグおよびこの化合物またはこのプロドラ
ッグの薬学的に許容することのできる塩も含まれる。

【００４５】本明細書で用いる場合、下付きの文字゛ｔ゛
が１より大きい整数を表す用語゛（Ｃ_１−Ｃ_ｔ）アルキ
ル゛は、１個からｔ個の炭素原子を有する飽和した一価
の直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を表す。

【００４６】本発明の一般式Ｉの化合物に関連して本明
細書で用いる表現゛薬学的に許容することのできる塩゛に
は、薬学的に許容することのできるカチオン性塩が含ま
れる。表現゛薬学的に許容することのできるカチオン性
塩゛は、それらに限定される訳ではないが、アルカリ金
属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、ならびに有機
アミンを有する塩、例えばベンザチン（Ｎ，Ｎ´−ジベ
ンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、
ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、エタノ
ールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリエタノ
ールアミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール）およびプロカインのような塩を
定義するつもりである。

【００４７】本発明の一般式Ｉの化合物の薬学的に許容
することのできる塩は、この化合物の遊離酸形態と適切
な塩基、通常１当量とを共溶媒中で反応させることによ
り容易に調製することができる。好ましい共溶媒として
は、ジエチルエーテル、ジグリムおよびアセトンが挙げ
られる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、
水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトリエタ
ノールアミンが挙げられる。塩は、濃縮乾涸により、ま
たは非溶媒の添加により単離する。多くの場合、塩は、
酸の溶液とカチオンの異なる塩（例えば、エチルヘキサ
ン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウ
ム）の溶液とを混合し、所望のカチオン性塩が沈殿す
る、または別の方法で濃縮により単離することのできる
上述のような共溶媒を用いることにより調製することが
できる。

【００４８】用語゛プロドラッグ゛は、インビボで本発明
の一般式Ｉの化合物に変換される化合物を表す。このよ
うな化合物としては、一般式Ｉの化合物のＮ−アルキル
誘導体および一般式Ｉの互変異性体化合物のＯ−アルキ
ル誘導体が挙げられる。

【００４９】用語゛置換された゛は、フェニルまたはナフ
チル環について述べるのに用いる場合、別の原子または
原子の基でのフェニルまたはナフチル環の水素原子の置
換を指す。例えば、用語゛一−置換された゛は、フェニル
またはナフチル環の水素の内たった１個が置換されてい
ることを意味する。用語゛二−置換された゛は、フェニル
またはナフチル環の水素の内２個が置換されていること
を意味する。

【００５０】本発明の化合物がいくつかの互変異性形態
で存在することができることは、当業者等の認めるとこ
ろである。このような互変異性形態の全てが、本発明の
一部と考えられる。例えば、一般式Ｉの化合物のカルボ
ニル部分の互変異性形態の全てが、本発明に含まれる。
また、例えば、一般式Ｉの化合物の全てのエノール−ケ
ト形態も、本発明に含まれる。

【００５１】本発明の化合物が、いくつかのジアステレ
オ異性および鏡像異性形態で存在することができること
も、当業者等の認めるところである。全てのジアステレ
オ異性および鏡像異性形態、ならびにそのラセミ混合物
が、本発明に含まれる。

【００５２】更に、一般式Ｉの化合物が、水の分子がそ
の結晶構造内に包含される水和物および溶媒の分子がそ
の中に包含される溶媒和物として結晶形態で存在するこ
とができることは、当業者等の認めるところである。こ
のような水和物および溶媒和物形態の全てが、本発明の
一部であると考えられる。

【００５３】本発明は、１個以上の原子が、天然に普通
に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量ま
たは質量数を有する原子により置換されているという事
実を除いては一般式Ｉにより述べたものと同一である同
位体標識をした化合物も含む。本発明の化合物の中に含
有することのできる同位体の例としては、それぞれ、 ^２
Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、
^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌのよう
な水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、フッ素および塩
素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または
他の原子の他の同位体を有する本発明の化合物、そのプ
ロドラッグ、並びにこの化合物又はこのプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に
ある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ
および^１４Ｃのような放射性同位体を含むものは、薬物
および／または基質組織分布測定に有用である。トリチ
ウム化、即ち、^３Ｈ、および炭素−１４、即ち^１４Ｃ同
位体は、調製の容易さ及び検出能故に特に好ましい。更
に、ジュウテリウム、即ち^２Ｈのようなより重い同位体
での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治
療上の有利性、例えば、増加したインビボ半減期または
減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況で
は好ましいかもしれない。同位体標識した本発明の一般
式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標
識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に
代えることにより、下記の模式図および／または実施例
および調製例に開示された手法を実施することにより調
製することができる。

【００５４】通常、本発明の一般式Ｉの化合物は、化学
業界で公知の方法を含む方法により、特に本明細書に記
載した説明に照らして調製することができる。本発明の
一般式Ｉの化合物の特定の製造法は、以下の反応模式図
により具体的に説明されている。他の方法は、実験部分
で説明されている。模式図および実施例で説明した反応
のための出発化合物のいくつかは、本明細書で具体的に
説明したように調製する。全ての他の出発化合物は、シ
グマ−アルドリッヒコーポレーション(Sigma-Aldrich C
orporation)、セントルイス、ＭＯのような一般的市販
源から得ることができる。

【００５５】模式図１に示すように、本発明の化合物
は、一般式ＩＩのジクロロピリダジン化合物または一般
式ＩＩＩのクロロピリダジノン化合物とＹ−Ｘ−ＳＯ_２
Ｈのアルカリまたはアルカリ金属塩、例えば、一般式Ｉ
ＶのＹ−Ｘ−ＳＯ_２Ｎａ（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよ
びＹは、本明細書で定義した通りである）とを反応させ
ることにより調製することができる。この反応は、水ま
たは、水とジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）のような水混和性溶媒の混合物中で実施すること
ができる。反応は、通常、大気圧で、約８０℃から用い
る溶媒の沸点の温度で行う。

【化１６】

【００５６】一般式Ｉの化合物は、模式図２の工程によ
っても調製することができる。模式図２の工程１におい
て、一般式Ｖの化合物｛ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘおよび
Ｙは、本明細書で定義した通りであり、そしてＺは、Ｃ
ｌ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ
_２−Ｐｈである（ここで、Ｐｈは、塩素、臭素、または
メチルで任意に一−または二−置換されてもよいフェニ
ルである）｝は、一般式ＶＩのチオール化合物と反応し
て一般式ＶＩＩのスルフェニル化合物を形成する。

【化１７】

【００５７】模式図２の工程１の一方法において、一般
式Ｖの化合物を、一般式ＶＩのチオールのアルカリ金属
塩と反応させる。アルカリ金属塩は、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル−ＯＨ中で一般式ＶＩのチオールをアルカリ金属
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシドと反応させることにより調
製する。（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシドおよび（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル−ＯＨが、一般式Ｖの化合物のＺに対応す
るのが好ましい。例えば、ＺがＯＭｅである場合、好ま
しいアルコキシドは、アルカリ金属メトキシド、好まし
くはナトリウムメトキシドであり、好ましい（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル−ＯＨは、メタノールである。カリウムｔ
−ブトキシドは、アルカノールおよびＺのいずれの組み
合わせにも用いることができる。好ましい金属酸化物
は、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド
である。一般式ＶＩのチオール化合物のアルカリ金属塩
を形成する反応由来の余分のアルコールを蒸発させ、そ
の結果できたアルカリ金属塩を、芳香族炭化水素溶媒、
好ましくはトルエン中で一般式Ｖの化合物と共に一晩還
流して一般式ＶＩＩの化合物を形成する。

【００５８】模式図２の工程１の別の方法において、一
般式ＶＩＩの化合物は、炭酸ナトリウムまたはカリウム
を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中
で一般式Ｖの化合物を一般式ＶＩの化合物と反応させる
ことにより調製することができる。この反応は、好まし
くは、大気圧で約６０℃から約１２０℃の温度で行う。

【００５９】模式図２の工程１の更なる方法において、
ＺがＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである一般式Ｖの化合
物を、水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属、好ま
しくは水素化ナトリウム、またはカリウムｔ−ブトキシ
ドを含有する極性非水性溶媒（例えば、アセトニトリ
ル）またはエーテル溶媒（例えば、ジグリム、テトラヒ
ドロフランまたはＤＭＦ）のいずれか中で一般式ＶＩの
化合物と反応させる。好ましい溶媒は、ＤＭＦである。

【００６０】模式図２の一般式Ｖの化合物｛ここで、Ｚ
は、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ
_２−Ｐｈである（ここで、Ｐｈは、塩素、臭素、または
メチルで任意に一−または二−置換されてもよいフェニ
ルである）｝は、一般式ＩＩの化合物

【化１８】 をＨＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＨＯ−ＰｈまたはＨ
Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈのナトリウム塩と反応させることによ
り調製することができる。ナトリウム塩は、応用できる
場合、ＨＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＨＯ−Ｐｈまた
はＨＯ−ＣＨ_２−Ｐｈをナトリウム金属と約０℃から約
５０℃の温度で反応させることにより調製することがで
きる。任意に反応不活性溶媒、好ましくはベンゼン、ト
ルエン、ＴＨＦまたはエーテルの存在下であってもよい
が、約０℃から約室温の温度で、ＨＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、ＨＯ−ＰｈまたはＨＯ−ＣＨ_２−Ｐｈを水素
化ナトリウムと反応させることによっても酸化物を調製
することができる。

【００６１】模式図２の工程２において、一般式ＶＩＩ
の化合物を酸化して一般式ＶＩＩＩのスルホニル化合物
を形成する。一般式ＶＩＩの化合物は、ハロ炭素溶媒
（例えば、ジクロロメタン）中で、任意に蟻酸、酢酸ま
たはｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような過酸
の存在下であっても良いが、３０％過酸化水素で酸化す
ることができる。反応は、好ましくは、大気圧で約２０
℃から約４０℃の温度で行い、約３から約６時間で完了
する。反応は、窒素原子のＮ−オキシドへの過度の酸化
を回避するよう慎重に監視すべきである。形成されるＮ
−オキシドは、好ましくは約１００℃で約４時間、Ｎ−
オキシドと亜燐酸トリエチル、亜硫酸ナトリウムまたは
亜硫酸カリウムとを反応させることにより還元ピリダジ
ン化合物に変換することができる。

【００６２】模式図２の工程３の一般式ＶＩＩＩ化合物
を、単独で又はジオキサンのようなエーテル溶媒中で、
鉱酸、例えば、濃塩酸で加水分解して一般式Ｉの化合物
を得る。工程３の反応は、好ましくは、大気圧で、用い
る溶媒の還流温度で行う。

【００６３】模式図３は、一般式Ｉの化合物を調製する
更に別の方法を提供する。模式図３において、一般式Ｉ
ＩＩのクロロピリダジノン化合物は、一般式ＶＩのチオ
ール化合物と反応して一般式ＸＩのスルフィニルピリダ
ジノン化合物を形成する。反応は、好ましくは、約室温
から約１００℃で、ＤＭＦまたはアセトニトリルのよう
な反応不活性極性溶媒中で、アルカリまたはアルカリ金
属アルコキシド、例えばカリウムｔｅｒｔブトキシドの
存在下で実施する。その結果できた一般式Ｉの化合物
を、ジクロロメタンのようなハロ炭素溶媒中で、任意に
酢酸または過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（Ｍ
ＣＰＢＡ）の存在下であってもよいが、過酸化水素で酸
化して一般式Ｉの化合物を形成する。

【化１９】

【００６４】ＸがＣＨＲ^４である（ここで、Ｒ^４は、水
素またはメチルである）一般式Ｉの化合物は、模式図４
に従って調製することができる。模式図４の工程１にお
いて、一般式Ｘの化合物｛ここで、Ｚは、Ｃｌ、Ｏ−
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−Ｐｈ^１、Ｏ−ＣＨ_２−Ｐ
ｈ^１である（ここで、Ｐｈ^１は、塩素、臭素、またはメ
チルで任意に一−または二−置換されてもよいフェニル
である）｝は、塩基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、Ｙ−Ｘ−Ｌ
｛ここで、Ｌは、離脱基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＯＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＯＳＯ_２Ｐｈ
^２である（ここで、Ｐｈ^２は、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＣＨ
_３で任意に一置換されてもよいフェニルである）｝と反
応して一般式ＶＩＩの化合物を形成する。塩基が炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムである場合、反応溶媒は、
好ましくは、アセトンである。しかしながら、塩基が水
素化ナトリウムであるならば、ＤＭＦまたはアセトニト
リルを反応溶媒として用いる。反応は、好ましくは、大
気圧で約室温から約１００℃の温度で行う。工程２およ
び３は、模式図２の工程２および３と類似しており、そ
れと同じ様式で行う。

【化２０】

【００６５】ＸおよびＹが共にＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ａｒを形
成する一般式Ｉの化合物は、模式図４に従って調製する
ことができ、工程１で一般式Ｘの化合物とＬＣＨ_２Ｃ
（Ｏ）Ａｒとを反応させて一般式ＶＩＩの化合物を形成
する。反応は、塩基、好ましくは炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような
反応不活性溶媒中で行う。反応温度は、好ましくは、約
室温から約８０℃である。模式図４の工程２および工程
３は、模式図２の工程２および３と類似の様式で実施す
る。

【００６６】ＸおよびＹが共に−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ａ
ｒを形成する一般式Ｉの化合物は、メタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒
中で、ＸおよびＹが共に−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ａｒを形成す
る一般式Ｉの化合物と水素化硼素ナトリウムとを反応さ
せることにより調製することができる。反応は、好まし
くは、約０℃から約６０℃の温度で大気圧で実施する。

【００６７】ＸがＮＲ^３である｛ここで、Ｒ^３は、（Ｃ
_１−Ｃ_３）アルキルである｝一般式Ｉの化合物（一般式
ＸＩＩＩの化合物）は、模式図５に従い調製することが
できる。模式図５の工程１において、一般式Ｖの化合物
｛ここで、Ｚは、Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、Ｏ−Ｐｈ、Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈである（ここで、Ｐｈ
は、塩素、臭素、またはメチルで任意に一−または二−
置換されてもよいフェニルである）｝を、ケトン溶媒、
好ましくはアセトン、エチルメチルケトンまたはイソブ
チルケトン中で、チオ尿素と反応させて一般式Ｘの化合
物を得る。工程１は、大気圧で、溶媒の還流温度で行
う。一般式Ｖの化合物は、模式図２のために上述した通
りに調製することができる。

【化２１】

【００６８】模式図５の工程２において、一般式ＸＩの
化合物は、J. Heterocyclic Chem.,1998, 35, 429-436
に開示された方法により調製される。一般式ＸＩの化合
物は、一般式Ｉの化合物の調製における中間体として特
に有用である。

【００６９】模式図５の工程３において、一般式ＸＩＩ
の化合物は、任意に有機反応不活性塩基、好ましくはト
リメチルアミン、トリエチルアミンおよびジメチル−イ
ソプロピル−アミンから選ばれるトリアルキルアミン、
更に好ましくはトリエチルアミン中でもよいが、一般式
ＸＩの化合物と過剰のＨＮ（Ｒ^３）−Ｙとを反応させる
ことにより調製する。反応は、任意に、好ましくはジエ
チルエーテル、イソプロピルエーエル、テトラヒドロフ
ラン、ジグリム、クロロホルム、二塩化メチレン、ベン
ゼンおよびトルエンから選ばれる、エーテル、ハロ炭素
または芳香族炭化水素溶媒のような反応不活性溶媒中で
実施しても良い。工程３の反応は、好ましくは、約室温
から用いる溶媒の約還流温度の温度で行う。

【００７０】模式図５の工程４において、一般式ＸＩＩ
Ｉの化合物は、濃塩酸のような鉱酸で、それのみ又はエ
ーテル溶媒（例えば、ジオキサン）と共にのいずれかで
一般式ＸＩＩの化合物を加水分解することにより調製す
ることができる。反応は、約室温から用いる溶媒の約還
流温度で行うことができる。

【００７１】Ｘが共有結合であり、そしてＹがヒドロキ
シで置換されたフェニルまたはナフチル環である一般式
Ｉの化合物は、ＹがＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換された
フェニルまたはナフチルである一般式Ｉの化合物とＡｌ
Ｃｌ_３、ＡｌＢｒ_３またはＢＦ_３のような脱アルキル化
試薬とを反応させることにより調製することができる。
ＡｌＣｌ_３またはＡｌＢｒ_３が、脱アルキル化試薬であ
る場合、反応は、好ましくは、溶媒無しで行う。脱アル
キル化試薬がＢＦ_３である場合、好ましくはハロ炭素溶
媒、好ましくは塩化メチレンまたは塩化エチレンを用い
る。反応は、大気圧で約−６０℃から約８０℃の温度で
行う。

【００７２】Ｘが共有結合であり、そしてＹが任意に置
換されても良いフェニルまたはナフチル環で置換された
フェニルまたはナフチルである一般式Ｉの化合物は、初
めに、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）_３］_４のようなパラジウム触媒
の存在下そして炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのい
ずれかの存在下、一般式ＶＩＩＩの化合物｛ここで、Ｘ
は共有結合であり、ＺはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで
あり、Ｙは、ブロモまたはヨード置換基を有するフェニ
ルまたはナフチルである｝と適切に置換されたフェニル
またはナフチルボロン酸とを反応させることにより調製
することができる。反応は、好ましくは、芳香族炭化水
素溶媒、好ましくはトルエン、またはＣ _１−Ｃ_６アルコ
ール、好ましくはエタノール中で、大気圧で、約室温か
ら用いる溶媒の還流温度までの温度で行う。初めの工程
の生成物を、鉱酸、好ましくは塩酸で、それらのみで又
はエーテル溶媒好ましくはジオキサン中で加水分解して
一般式Ｉの化合物（ここで、Ｙは、任意に置換されても
良いフェニルまたはナフチル環で置換されたフェニルま
たはナフチルである）を得る。

【００７３】本発明の一般式Ｉの化合物は、酵素アルド
ースレダクターゼにより触媒されるグルコースのソルビ
トールへの生体内変換を阻害し、そのままで、それらに
限定される訳ではないが、糖尿病性ニューロパシー、糖
尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、糖尿病
性白内障および組織虚血のような合併症を含む糖尿病の
合併症の治療に有用性がある。このようなアルドースレ
ダクターゼ阻害は、当業者等に公知の標準測定法（例え
ば、Ｂ．Ｌ．マイラリ(B. L. Mylari)等, J. Med. Che
m., 1991, 34, 108-122）により、そして一般的実験手
法に記載のプロトコールに従い、当業者等によって容易
に測定される。

【００７４】

【発明の実施の形態】また、本発明は、本発明の一般式
Ｉの化合物を、治療の恩恵を得るよう設計された適切な
薬剤投与計画の一部として投与する、哺乳類における糖
尿病の合併症を治療または予防する治療法に関する。適
切な薬剤投与計画、投与される各薬剤の量および化合物
の投薬間隔は、用いられる本発明の一般式Ｉの化合物、
用いられる医薬組成物の型、治療される対象者の特性お
よび症状の重篤度に依存する。通常、本発明の方法の実
施に当たり、本発明の一般式Ｉの化合物にとって効果的
な用量は、１回または分割量で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日
から約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。しかしなが
ら、用量のいくらかの変動は、治療される対象者の状態
に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬に責任
のある個々人が、個々の対象者にとって適切な用量を決
める。

【００７５】上述したようなアルドースレダクターゼ阻
害活性を測定するのに用いる標準測定法を用いて、ヒト
および他の哺乳類における本発明の一般式Ｉの化合物の
用量水準を決定することができる。このような測定法
は、本発明の一般式Ｉの化合物とアルドースレダクター
ゼ阻害物質である他の公知の化合物の活性を比較する手
段を提供する。これらの比較の結果は、このような用量
水準を決定するのに有用である。

【００７６】用語゛第二薬物゛は、以後、ソルビトールデ
ヒドロゲナーゼ阻害物質、選択的セロトニン再取り込み
阻害物質、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵
素Ａレダクターゼ阻害物質、アンギオテンシン変換酵素
阻害物質、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬、グリコーゲ
ンホスホリラーゼ阻害物質、アンギオテンシンＩＩ受容
体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸アゴニスト、ホスホ
ジエステラーゼ５型阻害物質、これらの化合物もしくは
薬物のプロドラッグ、またはこのような化合物、薬物も
しくはプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩
である医薬化合物または薬物を集合的に指す。゛一つの
第二薬物゛のような単数形での用語の使用は、以後、こ
れらの第二薬物から選ばれる一つの医薬を指す。一つの
第二薬物は、一つより多い前述の特性を共有する一つの
医薬であってもよい。

【００７７】本発明の更なる相は、本発明の一般式Ｉの
化合物および一つの第二薬物を含む医薬組成物に関す
る。このような組成物を、以後、集合的に゛多剤併用組
成物゛と称する。

【００７８】また、本発明は、本発明の一般式Ｉの化合
物および第二薬物を、同じ医薬組成物の一部として共に
又は別々に投与する哺乳類における糖尿病の合併症を治
療または予防する治療法に関する。このような方法を、
以後、集合的に本発明の゛多剤併用療法゛と称する。多剤
併用療法には、本発明の一般式Ｉの化合物および第二薬
物を、同じ医薬組成物の一部として共に投与する治療法
ならびに、これらの二つの薬物を同時に又はいずれの順
序でも連続的にのいずれかで別々に投与する方法が含ま
れる。

【００７９】本発明は、更に、本発明の一般式Ｉの化合
物および第二薬物を含む医薬キットを提供する。このよ
うなキットは、以後、本発明の゛キット゛と呼ぶことがで
きる。

【００８０】いずれの選択的セロトニン再取り込み阻害
物質（ＳＳＲＩ）も、本発明の多剤併用組成物、多剤併
用療法およびキットにおける第二薬物として用いること
ができる。選択的セロトニン再取り込み阻害物質とは、
求心性ニューロンによるセロトニンの再取り込みを阻害
する物質を指す。このような阻害は、米国特許第４，５
３６，５１８号および次のパラグラフで列挙する他の米
国特許に開示されたもののような標準測定法に従い当業
者等により容易に測定される。

【００８１】本発明に従い用いることのできる好ましい
選択的セロトニン再取り込み阻害物質としては、米国特
許第３，９１２，７４３号に述べられた通りに調製する
ことのできるフェモキセチン；米国特許第４，３１４，
０８１号に述べられた通りに調製することのできるフル
オキセチン；米国特許第４，０８５，２２５号に述べら
れた通りに調製することのできるフルボキサミン；米国
特許第４，０６４，２５５号に述べられた通りに調製す
ることのできるインダルピン；米国特許第４，１０９，
０８８号に述べられた通りに調製することのできるイン
デロキサジン；米国特許第４，４７８，８３６号に述べ
られた通りに調製することのできるミルナシプラン；米
国特許第３，９１２，７４３号または米国特許第４，０
０７，１９６号に述べられた通りに調製することのでき
るパロキセチン；米国特許第４，５３６，５１８号に述
べられた通りに調製することのできるセルトラリン；米
国特許第４，９２９，６２９号に述べられた通りに調製
することのできるシブトラミン；および米国特許第３，
９２８，３６９号に述べられた通りに調製することので
きるジメルジンが挙げられる。フルオキセチンは、プロ
ザク(Prozac)（登録商標）としても知られている。セル
トラリン塩酸塩は、ゾロフト(Zoloft)（登録商標）とし
ても知られている。シブトラミンは、メリジア(Meridi
a)（登録商標）としても知られている。その開示物は、
参照により本明細書に含めるものとする。

【００８２】選択的セロトニン再取り込み阻害物質は、
選択的セロトニン再取り込み阻害物質および投与経路に
よるが、好ましくは、１回または分割量で約０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、平均的対象
者では好ましくは１日当たり約１０ｍｇから約３００ｍ
ｇの範囲の量で投与する。しかしながら、用量のいくら
かの変動は、治療される対象者の状態に依存して必然的
に生じる。いずれにしろ、投薬に責任のある個々人が、
個々の対象者にとって適切な用量を決める。

【００８３】いずれの３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害物
質も、本発明の多剤併用組成物、多剤併用療法およびキ
ットにおける第二薬物として用いることができる。３−
ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）レダクターゼ阻害物質とは、酵素３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）
レダクターゼを阻害する医薬を指す。この酵素は、コレ
ステロール生合成における段階の一つであるＨＭＧ−Ｃ
ｏＡのメバロン酸（メバロナート）への変換に関与す
る。このような阻害は、当業者等に周知の標準測定法に
より容易に測定される。

【００８４】本発明に従い用いることのできる好ましい
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダク
ターゼ阻害物質としては、米国特許第４，６８１，８９
３号に開示されたアトルバスタチン、米国特許第５，２
７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウ
ム、米国特許第５，５０２，１９９号に開示さＲ他セリ
バスタチン、ヨーロッパ特許出願７３８，５１０Ａ２に
開示されたダルバスタチン、ヨーロッパ特許出願３６
３，９３４Ａ１に開示されたフルインドスタチン、米国
特許第４，７３９，０７３号に開示されたフルバスタチ
ン、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されたロバ
スタチン、米国特許第３．９８３，１４０号に開示され
たメバスタチン、米国特許第４，３４６，２２７号に開
示されたプラバスタチン、米国特許第４，４４４，７８
４号に開示されたシムバスタチンならびに米国特許第
４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１
７１号に開示されたベロスタチンが挙げられ、これらの
全てを、参照により本明細書に含めるものとする。特に
好ましい３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａレダクターゼ阻害物質としては、アトルバスタチン、
リプトール(Liptor)（登録商標）としても知られている
アトルバスタチンカルシウム、メバコール(Mevacor)
（登録商標）としても知られているロバスタチン、プラ
バコール(Pravachol)（登録商標）としても知られてい
るプラバスタチン、およびゾコール(Zocor)（登録商
標）としても知られているシムバスタチンが挙げられ
る。

【００８５】３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａレダクターゼ阻害物質は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質および
投与経路によるが、好ましくは、１回または分割量で約
０．１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、平均
的対象者では好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与する。しかしなが
ら、用量のいくらかの変動は、治療される対象者の状態
に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬に責任
のある個々人が、個々の対象者にとって適切な用量を決
める。

【００８６】いずれのチアゾリジンジオン抗糖尿病薬
も、本発明の多剤併用組成物、多剤併用療法およびキッ
トに用いることができる。チアゾリジンジオン抗糖尿病
薬とは、脂肪組織、骨格筋、および肝臓のようなインス
リン作用にとって重要な組織のインスリン感受性を増大
させる医薬を指す。

【００８７】以下の特許は、本発明の多剤併用組成物、
方法およびキットに用いることのできるチアゾリジンジ
オン抗糖尿病薬を例示する：米国特許第４，３４０，６
０５号；米国特許第４，３４２，７７１号；米国特許第
４，３６７，２３４号；米国特許第４，６１７，３１２
号；米国特許第４，６８７，７７７号および米国特許第
４，７０３，０５２号。好ましいチアゾリジンジオン抗
糖尿病薬としては、アクトス(Actos)（登録商標）とし
ても知られているピオグリタゾン、およびアバンジア(A
vandia)（登録商標）としても知られているロシグリタ
ゾンが挙げられる。

【００８８】チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、チアゾ
リジンジオン抗糖尿病薬および投与経路によるが、好ま
しくは、１回または分割量で約０．１ｍｇ／日から約１
００ｍｇ／日、平均的対象者では好ましくは約０．１ｍ
ｇ／日から約５０ｍｇ／日の範囲の量で投与する。しか
しながら、用量のいくらかの変動は、治療される対象者
の状態に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬
に責任のある個々人が、個々の対象者にとって適切な用
量を決める。

【００８９】いずれのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）阻害物質も、本発明の多剤併用組成物、多剤併用療
法およびキットにおける第二薬物として用いることがで
きる。アンギオテンシン変換酵素阻害物質とは、アンギ
オテンシン変換酵素活性を阻害する医薬を指す。アンギ
オテンシン変換酵素は、アンギオテンシンＩの血管収縮
物質アンギオテンシンＩＩへの変換に関与する。アンギ
オテンシン変換酵素阻害物質の活性は、下記に記載した
特許で述べられた標準測定法を含む当業者等に公知の方
法により容易に測定することができる。

【００９０】好ましいアンギオテンシン変換酵素阻害物
質としては、米国特許第４，２４８，８８３号に開示さ
れたアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に
開示されたベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８
９号および４，１０５，７７６号に開示されたカプトプ
リル；米国特許第４，４５２，７９０号に開示されたセ
ロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示さ
れたデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開
示されたエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１
号に開示されたホシノプリル；米国特許第４，５０８，
７２７号に開示されたイマダプリル；米国特許第４，５
５５，５０２号に開示されたリシノプリル；米国特許第
４，３４４，９４９号に開示されたモエキシプリル；ベ
ルギー特許第８９３，５５３号に開示されたモベルトプ
リル；米国特許第４，５０８，７２９号に開示されたペ
リンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示
されたキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に
開示されたラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２
号に開示されたスピラプリル；米国特許第４，６９９，
９０５号に開示されたテモカプリル；ならびに米国特許
第４，９３３，３６１号に開示されたトランドラプリル
が挙げられる。このような特許全ての開示物を、参照に
より本明細書に含めるものとする。

【００９１】アンギオテンシン変換酵素阻害物質は、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害物質および投与経路による
が、好ましくは、１回または分割量で約０．０１ｍｇ／
ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日、平均的対象者で
は好ましくは１日当たり約１０ｍｇから約３００ｍｇの
範囲の量で投与する。しかしながら、用量のいくらかの
変動は、治療される対象者の状態に依存して必然的に生
じる。いずれにしろ、投薬に責任のある個々人が、個々
の対象者にとって適切な用量を決める。

【００９２】いずれのアンギオテンシン−ＩＩ受容体
（Ａ−ＩＩ）アンタゴニストも、本発明の多剤併用組成
物、多剤併用療法およびキットにおける第二薬物として
用いることができる。アンギオテンシン−ＩＩ受容体ア
ンタゴニストとは、多数の組織（例えば、血管の平滑
筋、副腎）に見られるＡＴ_１受容体へのアンギオテンシ
ンＩＩの結合を遮断することによりアンギオテンシンＩ
Ｉの血管収縮作用を遮断する医薬を指す。アンギオテン
シン−ＩＩ受容体アンタゴニストの活性は、下記に記載
した特許で述べられた標準測定法を含む当業者等に公知
の方法により容易に測定することができる。

【００９３】好ましいアンギオテンシン−ＩＩ受容体ア
ンタゴニストとしては、米国特許第５，１９６，４４４
号に開示された通りに調製することのできるカンデサル
タン(candesartan)；米国特許第５，１８５，３５１号
に開示された通りに調製することのできるエプロサルタ
ン(eprosartan)；米国特許第５，２７０，３１７号に開
示された通りに調製することのできるイルベサルタン(i
rbesartan)；米国特許第５，１３８，０６９号に開示さ
れた通りに調製することのできるロサルタン(losarta
n)；および米国特許第５，３９９，５７８号に開示され
た通りに調製することのできるバルサルタン(valsarta
n)が挙げられる。その開示物は、参照により本明細書に
含めるものとする。更に好ましいアンギオテンシン−Ｉ
Ｉ受容体アンタゴニストは、ロサルタン、イルベサルタ
ンおよびバルサルタンである。

【００９４】アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニ
ストは、アンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト
および投与経路によるが、好ましくは、１回または分割
量で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ
／日、平均的対象者では好ましくは１日当たり約１０ｍ
ｇから約３００ｍｇの範囲の量で投与する。しかしなが
ら、用量のいくらかの変動は、治療される対象者の状態
に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬に責任
のある個々人が、個々の対象者にとって適切な用量を決
める。

【００９５】いずれのγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴ
ニストも、本発明の多剤併用組成物、多剤併用療法およ
びキットにおける第二薬物として用いることができる。
γ−アミノ酪酸アゴニストとは、哺乳類の中枢神経系の
ＧＡＢＡ受容体に結合する医薬を指す。ＧＡＢＡは、哺
乳類の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質で
ある。γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニストの活性
は、ジャンセンスドベレベケＰ．(Janssens de Verebek
e, P.)等, Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261(198
2)、ロッシャーＷ．(Loscher, W.), Biochem. Pharmaco
l., 31, 837-842,(1982)および／またはフィリップス
Ｎ．(Phillips, N.)等, Biochem. Pharmacol., 31, 225
7-2261に開示された手法を含む当業者等に公知の方法に
より容易に測定することができる。

【００９６】好ましいγ−アミノ酪酸アゴニストとして
は、ムスシモール(muscimol)、プロガビド、リルゾール
(riluzole)、バクロフェン、ガバペンチン（ニューロン
チン(Neurontin)（登録商標））、ビガバトリン、バル
プロ酸、ティアガビン(tiagabine)（ガビトリル(Gabitr
il)（登録商標））、ラモトリジン（ラミクタル(Lamict
al)（登録商標））、プレガバリン(pregabalin)、フェ
ニトイン（ジランチン(Dilantin)（登録商標））、カル
バマゼピン（テグレトール(Tegretol)（登録商標））、
トピラマート（トパマックス(Topamax)（登録商標））
並びにこれらγ−アミノ酪酸アゴニストの類似体、誘導
体、プロドラッグおよび薬学的に許容することのできる
塩が挙げられる。

【００９７】一般に、本発明によれば、本発明の多剤併
用剤、医薬組成物、方法およびキットに用いるγ−アミ
ノ酪酸アゴニストは、１回または分割量で、１日当たり
約４ｍｇ／治療される対象者の体重ｋｇから１日当たり
約６０ｍｇ／治療される対象者の体重ｋｇの用量で投与
する。しかしながら、用量のいくらかの変動は、治療さ
れる対象者の状態に依存して必然的に生じる。いずれに
しろ、投与に責任のある人が、個々の対象者にとって適
切な用量を決める。特に、本発明にγ−アミノ酪酸アゴ
ニストとして用いる場合、プレガバリンは、１日当たり
約３００ｍｇから約１２００ｍｇで投薬し、ガバペンチ
ンは、１日当たり約６００ｍｇから約３６００ｍｇで投
薬する。

【００９８】いずれのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害
物質（ＧＰＩ）も、本発明の多剤併用組成物、多剤併用
療法およびキットにおける第二薬物として用いることが
できる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質とは、グ
リコーゲンホスホリラーゼの酵素作用を減少させる、遅
らせる、または排除するいずれの物質もしくは薬物また
は物質および／または薬物のいずれの組み合わせも指
す。このような作用は、米国特許第５，９８８，４６３
号に説明されているような標準測定法により当業者等に
よって容易に測定される。

【００９９】米国特許第５，９８８，４６３号、ＰＣＴ
特許出願ＷＯ９６／３９３８４およびＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ９６／３９３８５は、本発明の多剤併用組成物、方法
およびキットに用いることのできるグリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害物質を例示し、且つそれらのグリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害物質を調製する方法に言及してい
る。

【０１００】グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質は、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質および投与経路に
よるが、好ましくは、１回または分割量で約０．００５
ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、平均的対象
者では好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約
１５ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。しかしながら、
用量のいくらかの変動は、治療される対象者の状態に依
存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬に責任のあ
る個々人が、個々の対象者にとって適切な用量を決め
る。

【０１０１】いずれのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻
害物質（ＳＤＩ）も、本発明の多剤併用組成物、多剤併
用療法およびキットにおける第二薬物として用いること
ができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質と
は、ソルビトールデヒドロゲナーゼの酵素作用を減少さ
せる、遅らせる、または排除するいずれの物質もしくは
薬物または物質および／または薬物のいずれの組み合わ
せも指す。ソルビトールデヒドロゲナーゼは、ソルビト
ールのフルクトースへの酸化を触媒すると考えられる。

【０１０２】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質
は、参照により本明細書に含めるものとする、普通に譲
渡された米国特許第５，７２８，７０４号、米国特許第
５，８６６，５７８号およびＰＣＴ特許出願ＷＯ００／
５９５１０に開示されている。

【０１０３】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質の
活性は、普通に譲渡されたＰＣＴ特許出願ＷＯ００／５
９５１０に開示された測定および方法ならびに当業者等
に公知の他の測定および方法を用いて評価することがで
きる。

【０１０４】ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質
は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質および投与
経路によるが、好ましくは、１回または分割量で約０．
００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、平
均的対象者では好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／
ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与する。しか
しながら、用量のいくらかの変動は、治療される対象者
の状態に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、投薬
に責任のある人が、個々の対象者にとって適切な用量を
決める。

【０１０５】いずれのホスホジエステラーゼ５型（ＰＤ
Ｅ−５）阻害物質も、本発明の多剤併用組成物、多剤併
用療法およびキットにおける第二薬物として用いること
ができる。ホスホジエステラーゼ５型阻害物質とは、環
式グアノシン一燐酸（ｃＧＭＰ）−特異的ホスホジエス
テラーゼ５型の酵素作用を減少させる、遅らせる、また
は排除するいずれの物質もしくは薬物または物質および
／または薬物のいずれの組み合わせも指す。このような
作用は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２４７４５に説明さ
れているような測定法により当業者等によって容易に測
定される。

【０１０６】以下の特許公開物は、本発明の多剤併用組
成物、方法およびキットに用いることができるホスホジ
エステラーゼ５型阻害物質を例示しており、それらのホ
スホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）阻害物質を調製
する方法に言及している：ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／２
４７４５；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／２８９０２；ヨー
ロッパ特許出願０４６３７５６Ａ１；ヨーロッパ特許出
願０５２６００４Ａ１およびヨーロッパ特許出願０２０
１１８８Ａ２。好ましいホスホジエステラーゼ５型阻害
物質は、ビアグラ(Viagra)（登録商標）としても知られ
ているシルデナフィルクエン酸塩である。

【０１０７】ホスホジエステラーゼ５型阻害物質は、ホ
スホジエステラーゼ５型阻害物質および投与経路による
が、好ましくは、１回または分割量で約５ｍｇ／日から
約５００ｍｇ／日、平均的対象者では好ましくは約１０
ｍｇ／日から約２５０ｍｇ／日の範囲の量で投与する。
しかしながら、用量のいくらかの変動は、治療される対
象者の状態に依存して必然的に生じる。いずれにしろ、
投薬に責任のある個々人が、個々の対象者にとって適切
な用量を決める。

【０１０８】本発明の一般式Ｉの化合物および第二薬物
を同じ医薬組成物の一部として共に投与する糖尿病の合
併症を治療または予防する療法並びにこれら２種の薬物
を別々に投与する方法に関する本発明の態様において、
適切な薬剤投与計画、投与される各薬物の量および活性
物質の投与間隔は、再度、用いられる本発明の一般式Ｉ
の化合物および第二薬物、用いられる医薬組成物の型、
治療される対象者の特性ならびに症状の重篤度に依存す
る。

【０１０９】本発明の化合物および医薬組成物の投与
は、本発明の化合物または組成物を所望の組織（例え
ば、神経、腎臓、水晶体、網膜および／または心臓組
織）に優先して送達するいずれの方法を介しても実施す
ることができる。これらの方法としては、経口経路、非
経口、十二指腸内経路等が挙げられ、１回量（例えば、
毎日１回）もしくは複数回量で又は恒常的輸液を介して
投与することができる。

【０１１０】本発明の医薬組成物は、経口的、局所的、
非経口的を含む種々の従来の投与経路により、例えば、
静脈内、皮下的または髄内的に、治療を必要とする対象
者に投与することができる。更に、本発明の医薬組成物
は、経鼻的に、坐剤として、または゛フラッシュ゛処方物
を用いて、即ち水を用いる必要無しに医薬が口中に溶解
するのを可能にして投与することができる。

【０１１１】本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許
容することのできる担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み
合わせて、１回または複数回量のいずれかで投与するこ
とができる。適切な製薬担体、賦形剤および希釈剤とし
ては、不活性固形希釈剤または賦形剤、滅菌水性液剤お
よび種々の有機溶媒が挙げられる。本発明の化合物およ
び薬学的に許容することのできる担体、賦形剤または希
釈剤を混合することにより形成された医薬組成物は、次
いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、注射用液
剤等のような種々の剤形で容易に投与される。これらの
医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、医薬品
添加物等のような更なる成分を含有することができる。
従って、経口投与目的には、デンプン、アルギン酸およ
び／または特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、
ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよ
び／またはアラビアゴムのような結合剤と共に、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび／または燐酸カル
シウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用
いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤
は、錠剤化目的にはしばしば有用である。同様の型の固
形組成物を、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦
形剤として用いることもできる。このための好ましい材
料としては、ラクトース即ち乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸
濁剤またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンおよび／また
はそれらの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘
味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、所
望であれば、乳化剤または懸濁化剤と活性医薬物質をそ
の中で合わせることができる。

【０１１２】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
水性プロピレングリコール、または滅菌水溶液中の本発
明の化合物の液剤を用いることができる。このような水
性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり、液
体希釈剤は、初めに十分な生理食塩水またはグルコース
で等張にすべきである。これらの特定の水性液剤は、特
に、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内投与に好適であ
る。これに関して、用いる滅菌水性媒体は、全て、当業
者等に公知の標準技法により容易に入手可能である。

【０１１３】通常、本発明の組成物は、経口的に、また
は非経口的に（例えば、静脈、筋肉内、皮下または髄
内）投与される。また、局所投与も、例えば、患者が胃
腸疾患に罹患している場合、または世話をする医師によ
り決定されることであるが、医薬を組織もしくは器官の
表面に適用するのが最善である場合は常に局所投与を適
応することができる。

【０１１４】本発明の組成物の頬投与は、従来の方式で
処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることがで
きる。

【０１１５】鼻内投与または吸入による投与には、本発
明の化合物は、患者により強く握られる若しくは噴出さ
れる噴出スプレー容器から出る液剤または懸濁剤の形態
で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスの使
用により、加圧容器または噴霧器から出るエアゾール・
スプレー提供物として都合よく供給される。加圧エアゾ
ールの場合、用量単位は、計量した量を供給する弁を提
供することにより測定することができる。加圧容器また
は噴霧器は、本発明の化合物の液剤または懸濁剤をいれ
ることができる。吸入器または吹き入れ器に用いるカプ
セルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造し
た）には、本発明の化合物とラクトースまたはデンプン
のような適切な散剤基剤との粉末混合物が入っているよ
うに処方することができる。

【０１１６】経皮（例えば、局所）投与の目的には、希
釈滅菌した水性または部分的に水性液剤（通常、約０．
１％から５％濃度）、さもなければ上記の非経口液剤と
類似のものを調製する。

【０１１７】特定量の有効成分を含有する種々の医薬組
成物を調製する方法は、公知であるか、又はこの開示物
に照らして当業者等に明白である。医薬組成物を調製す
る方法の例は、レミングトンの製薬科学(Remington’s
Pharmaceutical Sciences)、マック出版社(Mack Publis
hing Company)、イーストン(Easton)、Ｐａ、第１９版
（１９９５）参照。

【０１１８】組成物が、本発明の一般式Ｉの化合物、そ
のプロドラッグまたはこの化合物もしくはプロドラッグ
の薬学的に許容することのできる塩と第二薬物の両方の
一定量を含有している多剤併用組成物に関する本発明の
態様において、このような成分のそれぞれの量は、独立
に、組成物の全量の０．０００１％−９５％であっても
よいが、但し、当然のことながら、全量は、１００％を
超えない。いずれにしろ、投与される組成物または処方
物は、治療される対象者の疾患／症状を治療するのに効
果的な量で、本発明による組成物のそれぞれの量の成分
を含有する。

【０１１９】本発明は、別々に投与することのできる有
効成分の組み合わせを用いた本明細書で述べた疾患／症
状の治療に関する態様を有することから、本発明は、ま
た、キット形態で組み合わせた別々の医薬組成物に関す
る。本キットは、２種の別々の医薬組成物：本発明の一
般式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたはこのような化
合物もしくはプロドラッグの薬学的に許容することので
きる塩を含む第一医薬組成物；およびソルビトールデヒ
ドロゲナーゼ阻害物質、選択的セロトニン再取り込み阻
害物質、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素
Ａレダクターゼ阻害物質、アンギオテンシン変換酵素阻
害物質、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害物質、アンギオテンシンＩＩ受容体
アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸アゴニストまたはホス
ホジエステラーゼ５型阻害物質、そのプロドラッグまた
は上述したようなこの第二薬物もしくはプロドラッグの
薬学的に許容することのできる塩から選ばれる薬物を含
む第二医薬組成物を含む。本キットは、分かれた瓶また
は分かれた箔パッケージのような別々の組成物を入れる
ための容器を含む。代表的には、本キットは、別々の成
分の投与のための指示書を含む。本キット形態は、別々
の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で
好ましく投与されるか、異なる用量間隔で投与される場
合、または本多剤併用薬の個々の成分のタイターが、処
方する医師により所望される場合、特に有利である。

【０１２０】このようなキットの一例は、いわゆるブリ
スタパックである。ブリスタパックは、包装産業界で周
知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装
に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、好ま
しくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的固
い材料のシートから成る。包装処理中、プラスチック箔
に窪みが形成される。窪みは、包装しようとする錠剤ま
たはカプセル剤の大きさと形状を有する。次に、錠剤ま
たはカプセル剤を窪みに置き、比較的固い材料のシート
を、窪みが形成された方向の反対側にある箔面でプラス
チック箔に対して密封する。結果として、錠剤またはカ
プセル剤が、プラスチック箔とシートの間の窪みに密封
される。好ましくは、シートの強度は、窪みに掛けられ
た手先の圧力によりシートの窪みの場所に開口が形成さ
れることによりブリスタパックから錠剤またはカプセル
剤を取り出すことができるほどのものである。錠剤また
はカプセル剤は、次いで、この開口を通じて取り出すこ
とができる。

【０１２１】例えば、そのように指定された錠剤または
カプセル剤を取るべき養生計画の日と数が一致する錠剤
またはカプセル剤の隣の数の形態で、キット上に記憶の
手助けとなるものを提供することが望ましいかもしれな
い。このような記憶の手助けになるものの別の例は、例
えば、次のように゛第１週、月曜日、火曜日、…等…第
二週、月曜日、火曜日、…゛等のカード上に印刷された
カレンダーである。記憶の手助けとなるものの他の変形
例は、容易に明白である。゛毎日の用量゛は、所定の日に
取るべき只一つの錠剤もしくはカプセル剤または数錠の
錠剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、本発明
の化合物の毎日の用量が、１個の錠剤またはカプセル剤
から成り、そして、第二薬物の毎日の用量が、数錠の錠
剤またはカプセル剤から成ってもよく、または、その逆
でも良い。記憶の手助けとなるものは、これを反映すべ
きである。

【０１２２】本発明の別の特定の態様において、意図さ
れた使用順に一度に一つ毎日の用量を調剤するように設
計された調剤器が提供される。好ましくは、本調剤器
は、養生計画の服薬遵守が更に容易になるように記憶の
手助けとなるものを装備している。このような記憶の手
助けとなるものの一例は、調合されている毎日の用量の
数を示す機械的計数器である。このような記憶の手助け
となるものの別の例は、例えば、最後に毎日の用量をと
った日を読み出す、および／または次の用量をいつとる
ことになっているか思い出させる、液晶読み出し又は聞
き取れる思い出させるシグナルと結び付けた電池を動力
とするマイクロチップメモリーである。

【０１２３】上記の雑誌の論文および科学文献、特許な
らびに特許出願物は、参照により完全に本明細書に含め
るものとする。

【０１２４】

【一般的実施例手順】融点は、トーマス−フーバー(Tho
mas-Hoover)毛細管融点測定装置により測定し、未補正
である。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、プロトンとして２
５０、３００、または４００ＭＨｚで、約２３℃で、ブ
ルーカー(Bruker)ＡＭ−２５０（ブルーカー社(Bruker
Co.)、ビレリカ(Billerica)、マサチューセッツ）、ブ
ルーカーＡＭ−３００、バリアン(Varian)ＸＬ−３００
（バリアン社(Varian Co.)、パロアルト(Palo Alto)、
カリフォルニア）、またはバリアンユニティ(Varian Un
ity)４００により得た。化学シフトは、内部基準として
残存クロロホルム（７．２６ｐｐｍ）、ジメチルスルホ
キシド（２．４９ｐｐｍ）、またはメタノール（３．３
０ｐｐｍ）に相対する百万分率（δ）で報告される。ピ
ークの形状およびピークの形状の説明は、次のように表
す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重
線；ｍ，多重線；ｃ，複雑線；ｂｒ，幅広線；ａｐｐ，
見掛け。低分解能質量スペクトルは、フィソンズ（現在
ではマイクロマス）トリオ(Trio)１０００質量分析計
（マイクロマス社(Micromass Inc.)、ビバリー(Beverl
y)、マサチューセッツ）によりサーモスプレー（ＴＳ）
条件下で、ヒューレットパッカード(Hewlett Packard)
５９８９Ａ粒子ビーム質量分析計（ヒューレットパッカ
ード社、パロアルト、カリフォルニア）により化学イオ
ン化（ＣＩ）条件下で、またはフィソンズ（現在ではマ
イクロマス）プラットホーム(Platform)ＩＩ分光計によ
り大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）下で得た。

【実施例】

【０１２５】実施例１ ６−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ３，６−ジクロロピリダジン（４．４４ｇ）、３−トリ
フルオロメチルフェニルスルフィン酸ナトリウム塩
（６．９３ｇ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）、およ
び水（１ｍＬ）の混合物を調製し、１８時間還流した。
反応混合物を、次いで、冷まし、水（１００ｍＬ）で希
釈し、析出した固形物を集めた。固形物をｎ−プロパノ
ールと共にこね、固形物を集めて標記化合物（２５％、
２．３ｇ）を得た。

【０１２６】実施例２ ６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン 工程１：３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）
−６−メトキシ−ピリダジン ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロチオフェノール
（２．５６ｇ）の透明な溶液に３−クロロ−６−メトキ
シ−ピリダジン（３．１８ｇ）を加え、室温で１時間攪
拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止させ、
酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を集
め、水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、有機部分を集め、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ
て粗製３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−
６−メトキシ−ピリダジン（８５％、４．０ｇ、融点５
８−６２℃；質量スペクトルＭ^＋，２３６）を得た。

【０１２７】工程２：３−（２−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン ３−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メ
トキシ−ピリダジン（５００ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息
香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．０４ｇ）および二塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）の混合物を調製し、室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を二塩化メチレンで希釈し、二塩化メチ
レン層を、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）次いで水
（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。二塩化メチレン層を集
め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸
発乾固した。残分を、シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液として３：１の酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−
６−メトキシ−ピリダジンを白色固形物（５１％、２９
０ｍｇ；ＮＭＲ，４．１９（ｓ，３Ｈ），７．１３
（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，
４Ｈ）として得た。

【０１２８】工程３：６−（２−フルオロ−ベンゼンス
ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ３−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メト
キシ−ピリダジン（２００ｍｇ）および濃塩酸（２ｍ
Ｌ）の混合物を調製し、１時間還流した。反応混合物を
冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、十分な４
０％水性水酸化ナトリウムを加えて混合物のｐＨを３に
調整し、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し
た。酢酸エチル抽出部分を集め、合わせ、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させて標記化
合物を白色固形物（４５％、８０ｍｇ）、融点１７３−
１７６℃；ＮＭＲ，７．０６（ｄ，１Ｈ），７．２３
（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１
Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）および１１．６６（ｓ，１
Ｈ）として得た。

【０１２９】実施例３ ６−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 工程１：３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルス
ルファニル）−６−メトキシ−ピリダジン ２−フルオロ−４−ブロモチオフェノール（３００ｍ
ｇ）、２，６−ジクロロ−ピリダジン（１４９ｍｇ）、
炭酸カリウム（４００ｍｇ）およびアセトン（６ｍＬ）
の混合物を調製し、２時間還流した。混合物からアセト
ンを蒸発させ、その結果できた残分をメタノール（３ｍ
Ｌ）およびナトリウム金属（１６６ｍｇ）の溶液に溶解
した。その結果できた溶液を１時間還流した。メタノー
ルの蒸発により３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェ
ニルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得、
単離せずに直ちに工程２に用いた。

【０１３０】工程２：３−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン 工程１の生成物（４００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、その結果できた溶液にｍ−クロロ過安息
香酸（ＭＣＰＢＡ）（７７０ｍｇ）を加えた。反応混合
物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、その結果
できた残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
として９０％ヘキサン／１０％酢酸エチル）により精製
して標記化合物（２６４ｍｇ、６０％）：質量スペクト
ルＭ^＋，３４６を得た。

【０１３１】工程３：６−（４−ブロモ−２−フルオロ
−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ３−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−６−メトキシ−ピリダジン（２６０ｍｇ）、ジオ
キサン（５ｍＬ）および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を調
製し、２時間還流した。反応混合物を、次いで、蒸発乾
固した。その結果できた残分を、水と共にこね、析出し
た固形物を集め、風乾して標記化合物（９０％、２２５
ｍｇ）；融点＞２２０℃；ＮＭＲ７．０５（ｄ，１
Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），１
３．８（ｓ，１Ｈ）を得た。

【０１３２】実施例４ ６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン 工程１：３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−
６−メトキシ−ピリダジン ナトリウム金属（２１８ｍｇ）をメタノール（１０ｍ
Ｌ）に溶解した。３−クロロチオフェノールを加え、室
温で１時間攪拌した。余分なメタノールを蒸発させ、乾
燥残分にトルエン（２０ｍＬ）および３−クロロ−６−
メトキシピリダジン（１．１ｇ）を加えた。反応混合物
を４時間還流し、室温に冷まし、次いで、水（３０ｍ
Ｌ）に注ぎ入れた。溶液のｐＨを、初めに、２０％水酸
化カリウムで１０に調整し、酢酸エチルで抽出した（２
ｘ２０ｍＬ）。抽出により得られた水層を集めた。水性
部分を濃塩酸でｐＨ３に酸性にし、次いで、酢酸エチル
で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を蒸発
させ、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−６−
メトキシ−ピリダジン（Ｍ^＋，２５３）を得た。

【０１３３】工程２：３−（３−クロロ−ベンゼンスル
ホニル）−６−メトキシ−ピリダジン ３−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メト
キシ−ピリダジン（５２９ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香
酸（ＭＣＰＢＡ）（７６０ｍｇ）およびクロロホルム
（２０ｍＬ）の混合物を調製し、室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を、５％チオ硫酸ナトリウム（２０ｍ
Ｌ）続いて水（３０ｍＬ）で希釈した。クロロホルム層
を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥
したクロロホルム部分を蒸発乾固した。その結果できた
固形残分を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液と
して３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して３−
（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ−
ピリダジン（２９％、１７３ｍｇ）；質量スペクトル、
Ｍ^＋，２８５を得た。

【０１３４】工程３：６−（３−クロロ−ベンゼンスル
ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキ
シ−ピリダジン（１４８ｍｇ）、ジオキサン（２ｍＬ）
および濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を調製し、３０分
間還流した。反応混合物を、次いで、蒸発乾涸し、残分
を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチル
混合物を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、濾液を蒸発乾固して６−（３−クロロ−ベンゼンス
ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを白色固形物
（３８％、６１ｍｇ）；融点２２２−２２３℃：ＮＭ
Ｒ，７．１１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），
７．８６−８．０４（ｍ，４Ｈ），１３．８６（ｓ，１
Ｈ）として得た。

【０１３５】実施例４Ａから４Ｎを、実施例４の方法と
類似の様式で適切な出発物質から調製した。実施例 化合物 融点℃ 4A 6-(4-フルオロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >225 4B 6-(4-トリフルオロメチル-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >220 4C 6-(2-フ゛ロモ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 210-213 4D 6-(3,4-シ゛クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 166-168 4E 6-(4-メトキシ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 111-113 4F 6-(2-クロロ-4-フルオロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 205-208 4G 6-(4-クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >220 4H 6-(2-クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 220-222 4I 6-(3-フ゛ロモ -ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >220 4K 6-(4-フ゛ロモ-2-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >220 4L 6-(2,6-シ゛クロロ-フェニルメタンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 219-220 4M 6-(3-クロロ-5-メチル-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >250 4N 6-(2-クロロ-4,6-シ゛フルオロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >250

【０１３６】実施例５ ６−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン 工程１：６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン カリウムｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の２，４−ジ
クロロチオフェノール（１．８ｇ）の溶液に加えた。混
合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、６−クロロ−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．３１ｇ）を加えた。反
応混合物を１００℃で５時間攪拌した。混合物を、次い
で、室温に冷まし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０％
水酸化カリウム（５ｍＬ）を加えた。その結果できた暗
色溶液を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。水層
を集め、ｐＨを濃塩酸で３に調整した。溶液を、次い
で、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。酢酸エチ
ル層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液として１：１酢酸エチル／ヘキサン）により
精製して６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１８ｍｇ、１５
％）；ＮＭＲ６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１
Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）を得た。

【０１３７】工程２：６−（２，４−ジクロロ−ベンゼ
ンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン ６−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１８ｍｇ）、過酢酸
（３．２ｍＬ）および酢酸（３．２ｍＬ）の混合物を調
製し、８０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を、次
いで、室温に冷まし、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。そ
の結果できた白色固形物を集め、乾燥して標記生成物６
−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン（３７％、１７３ｍｇ）；融点２
０２−２０３℃；ＮＭＲ７．１５（ｄ，１Ｈ），７．８
１（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２５
（ｄ，１Ｈ），１３．８８（ｓ，１Ｈ）を得た。

【０１３８】実施例５Ａから５Ｉを、実施例５の方法と
類似の様式で適切な出発物質から調製した。実施例 化合物 融点℃ 5A 6-(2-クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 220-222 5B 6-(2,4-シ゛フルオロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 186-188 5C 6-(ナフタレン-1-スルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 225-226 5D 6-(2,4-シ゛クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 202-203 5E 6-(2-フルオロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 189-191 5F 6-(2,3-シ゛クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 224-225 5G 6-(2,5-シ゛クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 229-232 5H 6-(2,6-シ゛クロロ-ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン 118-120 5I 6-(2,3-シ゛フルオロ -ヘ゛ンセ゛ンスルホニル)-2H-ヒ゜リタ゛シ゛ン-3-オン >225

【０１３９】実施例６ ６−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン ６−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン（１００ｍｇ）および三臭化アルミ
ニウム（２ｇ）の混合物を調製し、１００℃で２時間加
熱した。反応混合物を冷まし、水（１０ｍＬ）を加え
た。混合物を、次いで、クロロホルムで抽出した。有機
抽出液を、水で洗浄し（２ｘ１０ｍＬ）、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させた。その結果できた残分を
イソプロピルエーテルと共にこね、その結果できた固形
物を濾過により集めて標記化合物（６１％、５８ｍｇ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ７．０
（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１
Ｈ）を得た。

【０１４０】実施例７ ３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキ
シ−ピリダジン，Ｎ−オキシド ３−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−６−メト
キシ−ピリダジン、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）（４．０ｇ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）の混
合物を調製し、３０時間還流した。反応試料の一部の質
量分析は、所望のスルホン−Ｎ−オキシド（Ｍ＋，３０
１）への完全な変換を示した。反応物を冷まし、亜硫酸
ナトリウム（１０％溶液、２０ｍＬ）、炭酸ナトリウム
（１０％溶液、２０ｍＬ）、および水（２ｘ２０ｍＬ）
で連続して洗浄した。クロロホルム層を集め、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて粗製
固形物を得た。粗製固形物を、シリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液として１：１酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して標記化合物（３８％、４２５ｍｇ）；融点
１４８−１５３℃；ＮＭＲδ４．０１（ｓ，３Ｈ），
６．８０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５
７（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．４６
（ｍ，１Ｈ）を得た。

【０１４１】実施例８ ３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシド 標記化合物を、出発化合物として３−（２−クロロ−４
−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−
ピリダジンを用い、実施例７と同様の手法により調製し
た。（６０％）；融点１５９−１６１℃；ＮＭＲδ４．
０１（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５
（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３７
（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ）．

【０１４２】実施例９ ３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキ
シ−ピリダジン 実施例７から得た３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニ
ル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オキシド（３１
７ｍｇ）および亜燐酸トリエチル（３ｍＬ）の混合物
を、４時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷
まし、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た（２ｘ１０ｍＬ）。有機抽出液を蒸発乾涸し、粗生成
物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として
１：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。（４８
％、１４３ｍｇ）；ＮＭＲδ４．１９（ｓ，３Ｈ），
７．１９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．
５８（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４４
（ｄｄ，２Ｈ）．

【０１４３】実施例１０ ３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニ
ル）−６−メトキシ−ピリダジン 標記化合物を、３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベン
ゼンスルホニル）−６−メトキシ−ピリダジン，Ｎ−オ
キシドから出発し、実施例９の手法により調製した。
（４８％）；融点８４−８７℃。

【０１４４】実施例１１ ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スル
ホン酸メチル−フェニル−アミド 工程１：６−メトキシ−ピリダジン−３−チオール ３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（１００ｇ）、
チオ尿素（１０５ｇ）およびエチルメチルケトン（１．
８Ｌ）の混合物を調製し、３時間還流した。次いで、反
応混合物を冷まし、上澄を水に注ぎ入れ、１Ｍの水酸化
ナトリウムで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。水酸化ナト
リウム溶液を酢酸エチルで洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、水
性抽出液を十分な濃塩酸で酸性にしてｐＨを５に下げ
た。その結果できた黄色固形物を集め、風乾して標記化
合物（２４％、２３ｇ）；融点１９８−２００℃を得
た。

【０１４５】工程２：フッ化６−メトキシ−ピリダジン
−３−スルホニル ６−メトキシ−ピリダジン−３−チオール（７．１
ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）お
よびフッ化水素カリウム（３９ｇ）の混合物を調製し、
−１０℃で３０分間攪拌した。塩素ガスを、温度が−１
０℃を超えないことを保証する速度で、混合物に吹き入
れた。白色がかった黄色反応混合物を、次いで、氷冷水
（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、その結果できた白色固形物を
濾過し、風乾して標記化合物（７４％、７．１ｇ）；融
点８７−８８℃を得た。

【０１４６】工程３：６−メトキシ−ピリダジン−３−
スルホン酸メチル−フェニル−アミド フッ化６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル
（１．６２ミリモル、３１２ｍｇ）およびＮ−メチルア
ニリン（２４．３ミリモル、０．２６ｍＬ）の混合物を
調製し、１００℃で１２時間加熱した。次いで、混合物
を冷ました。その結果できた固形残分を、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製して標記化合物（５３％、
２４０ｍｇ）；Ｍ^＋，２７９を単離した。

【０１４７】工程４：６−オキソ−１，６−ジヒドロ−
ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド ６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フ
ェニル−アミド（２３９ｍｇ）、ジオキサン（４ｍＬ）
および濃塩酸（１ｍＬ）の混合物を調製し、１時間還流
した。混合物を、次いで、蒸発乾固した。その結果でき
た固形物を水と共にこね、固形物を集めて標記化合物
（７５％、１７１ｍｇ）；融点１５７−１５８℃を得
た。

【０１４８】実施例１２ ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スル
ホン酸イソプロピル−フェニル−アミド 標記化合物を、実施例１１の６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−
アミドの製造法と同様の手法により、工程３のＮ−メチ
ルアニリンをＮ−イソプロピルアニリンに置き換えて調
製した。（２０％）；融点１９０−１９１℃。

【０１４９】実施例１３ ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スル
ホン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミ
ド 標記化合物を、実施例１１の６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−
アミドの製造法と同様の手法により、Ｎ−メチルアニリ
ンをＮ−メチル−３，４−ジクロロアニリンに置き換え
て調製した。（２８％）；融点２０７−２０８℃。

【０１５０】実施例１４ ６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン 実施例２の工程１と同様の手法により調製した３−（４
−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−メトキシ−
ピリダジン（２５０ｍｇ）および濃塩酸の混合物を調製
し、３０分間還流した。次いで、混合物を蒸発乾固し
た。その結果できた残分を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液として酢酸エチル）により精製して標記化
合物（６５％、１５２ｍｇ）；融点９９−１０１℃を得
た。

【０１５１】実施例１５ ６−（ビフェニル−４−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン 工程１：３−（ビフェニル−４−スルホニル）−６−メ
トキシ−ピリダジン ４−フルオロ−ベンゼンボロン酸（１５７ｍｇ）、３−
（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６−メトキシ
−ピリダジン（２４７ｍｇ）、炭酸カリウム（２０７ｍ
ｇ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）_３］_４（８７ｍｇ）、トルエン
（４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１．５ｍ
Ｌ）の混合物を調製し、４時間還流した。混合物を冷ま
し、水を加えた（１０ｍＬ）。次いで、混合物を濾過
し、その結果できた濾液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で
抽出した。酢酸エチル抽出液を、水で洗浄し、酢酸エチ
ル部分を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を集め、蒸発乾固して工程１の標記生成物を得
た。ＮＭＲδ４．１７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｍ，３
Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），
８．１７（ｍ，３Ｈ）。

【０１５２】工程２：６−（ビフェニル−４−スルホニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 工程１の生成物を、実施例１の工程３に従い濃塩酸で処
理して標記化合物を得た。融点２１９−２２０℃。

【０１５３】実施例１６ フッ化６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−スルホニ
ル 工程１：３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン ナトリウム金属（３．１ｇ）をベンジルアルコール（７
５ｍＬ）に加え、全てのナトリウム金属が溶解するま
で、３０分間５０℃に穏やかに温めた。ベンジルアルコ
ール（７５ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（１
３５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合液を、１００
℃で２４時間維持した。余分なベンジルアルコールを蒸
発させ、残分を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍ
Ｌ）、酢酸エチル抽出液を水で洗浄した。その結果でき
た酢酸エチル層を集め、乾燥し、濾過し、濾液を蒸発さ
せて標記化合物（９０％、２６．７ｇ）；融点７７−７
８℃を得た。

【０１５４】工程２：６−ベンジルオキシ−ピリダジン
−３−チオール ３−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリダジン（４
ｇ）、チオ尿素（２．８ｇ）およびエチルメチルケトン
（７５ｍＬ）の混合物を調製し、一晩還流した。余分な
エチルメチルケトンを蒸発させ、その結果できた残分を
２Ｍの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で抽出した。水酸
化ナトリウム溶液を、次いで、酢酸エチルで洗浄した
（２ｘ３０ｍＬ）。水層を集め、十分な濃塩酸を加えて
ｐＨを５にした。その結果できた溶液を、酢酸エチルで
抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。酢酸エチル抽出液を集め、
乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物（１５
％、６０５ｍｇ）；融点１５５−１５７℃を得た。

【０１５５】工程３：フッ化６−ベンジルオキシ−ピリ
ダジン−３−スルホニル ６−ベンジルオキシ−ピリダジン−３−チオール（５１
０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）お
よびフッ化水素カリウム（１．８３ｇ）の混合物を調製
し、−１０℃で３０分間攪拌した。塩素ガスを、温度が
−１０℃を超えないことを保証する速度で、混合物に吹
き入れた。その結果できた白色がかった黄色反応混合物
を、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、その結果できた白
色固形物を濾過し、風乾して標記化合物を得た。（収率
８９％、５６０ｍｇ）；融点８５−８６℃。

【０１５６】実施例１７ ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エ
タンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン 工程１：１−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メ
トキシ−ピリダジン−３−イルスルファニル）−エタノ
ン ２−メルカプト−６−メトキシ−ピリダジン（１０ミリ
モル、１．４２ｇ）、４−クロロ−α−ブロモアセトフ
ェノン（１０ミリモル、２．３３ｇ）、炭酸カリウム
（２０ミリモル、２．７６ｇ）およびジメチルホルムア
ミド（１５ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、残分を酢酸エチルで洗浄し（２ｘ
２０ｍＬ）、合わせた濾液を水で洗浄した（２ｘ２０ｍ
Ｌ）。酢酸エチル層を集め、乾燥し、濾過し、濾液を蒸
発乾固して工程１の標記化合物（９６％、２．８５
ｇ）；質量スペクトルｍ^＋２９５を得た。

【０１５７】工程２：１−（４−クロロ−フェニル）−
２−（６−メトキシ−ピリダジン−３−スルホニル）−
エタノン 工程１から得た化合物（８．５ミリモル、２．３ｇ）、
ＭＣＰＢＡ（２５ミリモル、５．８ｇ）および塩化メチ
レン（１６０ｍＬ）の混合物を室温で４０分間攪拌し
た。反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４００
ｍＬ）を加え、塩化メチレン層を集め、乾燥し、濾過
し、濾液を蒸発させて工程２の標記化合物を白色固形物
（７９％、２．２ｇ）；融点１５３−１５６℃として得
た。

【０１５８】工程３：６−［２−（４−クロロ−フェニ
ル）−２−オキソ−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン 工程２から得た化合物を、実施例１の工程３に従い、酸
加水分解を通じて標記化合物に変換した。（７９％）；
融点＞２４０℃。

【０１５９】実施例１８ ６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ
−エタンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１７により調製した
６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エ
タンスルホニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．
０ミリモル、３１２ｍｇ）の懸濁液を調製した。水素化
硼素ナトリウム（１．５ミリモル、５５ｍｇ）を室温で
懸濁液に加え、１時間攪拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、残分を１０％塩酸（５ｍＬ）と共にこねた。その結
果できた白色沈殿物を濾過し、風乾して標記化合物（６
９％、２１８ｍｇ）；融点１７８−１７９℃を得た。

【０１６０】実施例１９ アルドースレダクターゼ阻害測定のためのプロトコール 試験化合物（ＴＣ）溶液を、２０μｌの２０％ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）にＴＣを溶解し、１００ｍＭ
の燐酸カリウムバッファーｐＨ７．０で代表的には５ｍ
Ｍから１μＭの範囲にある種々のＴＣ濃度に希釈するこ
とにより調製する。゛ゼロＴＣ゛溶液は、２０μｌのＤＭ
ＳＯ（ＴＣ非含有）のみで出発するよう調製する。

【０１６１】アルドースレダクターゼ活性の測定を、９
６ウェルのプレートで行う。反応の開始（基質と共に）
に先立ち、２５μｌのＴＣ溶液と共に１２５μＭのＮＡ
ＤＰＨおよび１２．５ｎＭのヒト組み換えアルドースレ
ダクターゼ（和光化学社(Wako Chemicals, Inc.)、＃５
４７−００５８１）を含有する２００μｌの１００ｍＭ
燐酸カリウムバッファーｐＨ７．０の２４℃での１０分
の予備インキュベーションを行う。２５μｌの２０ｍＭ
のＤ−グリセルアルデヒド（シグマ社(Sigma)、セント
ルイス）の添加により、反応を開始する。ＯＤ_３４０に
おける減少の割合を、３４０ＡＴＴＣプレート読み取り
器（ＳＬＴラボインストリューメンツ(SLT Lab Instrum
ents)、オーストリア）内で２４℃で１５分間監視す
る。ＴＣによる阻害を、ＴＣ非含有試料と比較したＮＡ
ＤＰＨ酸化の割合のパーセンテージ減少として測定す
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ １２３ １２３ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ヴァナバラ ラクシュマン マイレーリ アメリカ合衆国 06385 コネチカット州 ウォーターフォード市 クインレイ・ウ ェイ ６ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 NA14 NA15 ZA01 ZA33 ZA91 ZC20 ZC35 ZC75 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 NA14 NA15 ZA01 ZA33 ZA81 ZC20 ZC35 ZC75

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉの化合物 【化１】 そのプロドラッグまたは当該化合物もしくは当該プロド
   ラッグの薬学的に許容することのできる塩［ここで、Ｒ
   ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチルであり、Ｘ
   は、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であり、ここでＲ
   ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ
   _１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
   （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ _２−ＮＲ
   ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
   てもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフェニルであ
   り、そしてＲ^４は、水素またはメチルであり、Ｙは、Ａ
   ｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
   （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
   ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
   てもよいフェニルまたはナフチル環であるか、またはＸ
   およびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−Ａｒまたは
   ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、Ａｒは、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれ
   る１個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニル
   またはナフチル環であり、ｎは、各例で独立して、０、
   １または２であり、Ｒ^６は、各例で独立して、Ｈ、（Ｃ
   _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであり、
   そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、フェニルまたはナフチルであるが、但し、Ｘが共有
   結合であり、Ｒ^１が水素であり、そしてＲ^２が水素であ
   る場合、Ｙは未置換のフェニル環ではなく、且つＹは、
   メチルで４位で一置換されているフェニル環ではなく；
   そしてＸがＣＨＲ^４であり、Ｒ^４がＨであり、Ｒ^１が水
   素であり、そしてＲ^２が水素である場合、Ｙは未置換の
   フェニル環ではない］。
2. 【請求項２】 請求項１の化合物［ここで、Ｘは、共有
   結合であり、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ
   _３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ _１−Ｃ_６）
   アルキルから選ばれる１個以上の置換基で任意に置換さ
   れてもよい第一のフェニルまたはナフチル環であり、こ
   こで、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルから選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されて
   もよい第二のフェニルまたはナフチル環であるが、但
   し、当該第一のフェニルまたはナフチル環は、たった一
   つのＡｒで置換される］。
3. 【請求項３】 Ａｒが、ＦおよびＣＦ_３から選ばれる１
   個以上の置換基で任意に置換されてもよいフェニルまた
   はナフチル環である、請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 ６−（２，３−ジフルオロ−ベンゼンス
   ルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，
   ４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジ
   ン−３−オン；６−（２−ブロモ−４−フルオロ−ベン
   ゼンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；およ
   び６−（ナフタレン−１−スルホニル）−２Ｈ−ピリダ
   ジン−３−オンから選ばれる、請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＣＨＲ^４であり、そしてＹが、Ｆ、
   Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ
   −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選ばれる１個以上の置換
   基で任意に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環
   である、請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 以下から選ばれる請求項１の化合物：６
   −（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルメタンスルホ
   ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，６−
   ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダ
   ジン−３−オン；６−（２−メトキシ−フェニルメタン
   スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２
   −フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリ
   ダジン−３−オン；６−（４−クロロ−２−フルオロ−
   フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
   オン；６−（２，３，４−トリフルオロ−フェニルメタ
   ンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−
   （２，４，６−トリフルオロ−フェニルメタンスルホニ
   ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−フルオ
   ロ−３−メチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−
   ピリダジン−３−オン；６−（３−トリフルオロメチル
   −フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
   −オン；６−（２，３−ジクロロ−フェニルメタンスル
   ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２−ト
   リフルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ
   −ピリダジン−３−オン；６−（２−フルオロ−３−ト
   リフルオロメチル−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ
   −ピリダジン−３−オン；６−（２−クロロ−６−フル
   オロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリダジン
   −３−オン；６−（２−メトキシ−フェニルメタンスル
   ホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−（２，３
   −ジクロロ−フェニルメタンスルホニル）−２Ｈ−ピリ
   ダジン−３−オン；６−（１−フェニル−エタンスルホ
   ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［１−（３
   −トリフルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニ
   ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；６−［１−（２−
   トリフルオロメチル−フェニル）−エタンスルホニル］
   −２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および６−［１−
   （２，４−ジクロロ−フェニル）−エタンスルホニル］
   −２Ｈ−ピリダジン−３−オン。
7. 【請求項７】 請求項１の化合物［ここで、ＸはＮＲ^３
   であり、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
   Ｎ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１
   −Ｃ_６）アルキルから選ばれる１個以上の置換基で任意
   に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環であり、
   Ｒ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ル、Ｓ（Ｏ） _ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２
   −ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置
   換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフェニル
   であり、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キルから選ばれる１個以上の置換基で任意に置換されて
   もよいフェニルまたはナフチル環であり、Ｒ^６は、Ｈ、
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
   り、そしてＲ^７は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル
   またはナフチルである］。
8. 【請求項８】 ６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダ
   ジン−３−スルホン酸メチル−フェニル−アミド；６−
   オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン
   酸イソプロピル−フェニル−アミド；および６−オキソ
   −１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−スルホン酸
   （３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミドから
   選ばれる、請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１およびＲ^２が、両方とも水素であ
   り、そしてＸおよびＹが、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
   −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになる、請求項１
   の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸおよびＹが、一緒にＣＨ_２−ＣＨ
    （ＯＨ）−Ａｒ´´またはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ´´
    ｛ここで、Ａｒ´´は、４−クロロフェニルである｝に
    なる、請求項９の化合物。
11. 【請求項１１】 一般式Ｉの化合物 【化２】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
    ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
    り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
    ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
    意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
    ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
    り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
    Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
    に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
    か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
    −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
    Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
    （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
    ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
    てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
    で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
    立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
    ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
    _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    る］、当該化合物のプロドラッグまたは当該化合物もし
    くは当該プロドラッグの薬学的に許容することのできる
    塩、および薬学的に許容することのできる賦形剤、希釈
    剤または担体を含む、医薬組成物。
12. 【請求項１２】 一般式Ｉの第一化合物 【化３】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
    ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
    り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
    ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
    意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
    ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
    り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
    Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
    に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
    か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
    −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
    Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
    （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
    ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
    てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
    で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
    立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
    ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
    _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    る］、当該第一化合物のプロドラッグまたは当該第一化
    合物もしくは当該プロドラッグの薬学的に許容すること
    のできる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
    物質；選択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒド
    ロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻
    害物質；アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリ
    ジンジオン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻
    害物質；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
    γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエス
    テラーゼ５型阻害物質から選ばれる第二化合物、当該第
    二化合物のプロドラッグまたは当該第二化合物もしくは
    当該プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
    含む、医薬組成物。
13. 【請求項１３】 一般式Ｉの化合物 【化４】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
    ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
    り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
    ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
    意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
    ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
    り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
    Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
    に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
    か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
    −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
    Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
    （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
    ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
    てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
    で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
    立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
    ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
    _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    る］、そのプロドラッグまたは当該化合物もしくは当該
    プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を含む
    第一剤形；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害物質；選
    択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒドロキシ−
    ３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害物質；
    アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリジンジオ
    ン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質；
    アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；γ−アミ
    ノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエステラーゼ
    ５型阻害物質から選ばれる第二化合物、そのプロドラッ
    グまたは当該化合物もしくは当該プロドラッグの薬学的
    に許容することのできる塩を含む第二剤形；および容器
    を含む、キット。
14. 【請求項１４】 糖尿病の合併症の治療または予防を必
    要としている哺乳類にアルドースレダクターゼを阻害す
    る量の一般式Ｉの化合物 【化５】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
    ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
    り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
    ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
    意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
    ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
    り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
    Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
    に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
    か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
    −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
    Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
    （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
    ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
    てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
    で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
    立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
    ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
    _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    る］、当該化合物のプロドラッグまたは当該化合物もし
    くは当該プロドラッグの薬学的に許容することのできる
    塩を投与することを含む、治療法。
15. 【請求項１５】 糖尿病の合併症の治療または予防を必
    要としている哺乳類にアルドースレダクターゼを阻害す
    る量の一般式Ｉの第一化合物 【化６】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素またはメチ
    ルであり、Ｘは、共有結合、ＮＲ^３またはＣＨＲ^４であ
    り、ここでＲ^３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
    ＣＦ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび
    ＳＯ _２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任
    意に置換されてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルまたはフ
    ェニルであり、そしてＲ^４は、水素またはメチルであ
    り、Ｙは、Ａｒ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ
    Ｆ_３、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、Ｓ（Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳ
    Ｏ_２−ＮＲ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意
    に置換されてもよいフェニルまたはナフチル環である
    か、またはＸおよびＹは、一緒にＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）
    −ＡｒまたはＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−Ａｒになり、ここで、
    Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ_３、（Ｃ_１−
    Ｃ_６）アルキル、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｓ
    （Ｏ）_ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよびＳＯ_２−ＮＲ
    ^６Ｒ^７から選ばれる１個以上の置換基で任意に置換され
    てもよいフェニルまたはナフチル環であり、ｎは、各例
    で独立して、０、１または２であり、Ｒ^６は、各例で独
    立して、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたは
    ナフチルであり、そしてＲ^７は、各例で独立して、（Ｃ
    _１−Ｃ_６）アルキル、フェニルまたはナフチルであ
    る］、当該第一化合物のプロドラッグまたは当該第一化
    合物もしくは当該プロドラッグの薬学的に許容すること
    のできる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
    物質；選択的セロトニン再取り込み阻害物質；３−ヒド
    ロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻
    害物質；アンギオテンシン変換酵素阻害物質；チアゾリ
    ジンジオン抗糖尿病薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻
    害物質；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；
    γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト；ホスホジエス
    テラーゼ５型阻害物質から選ばれる第二化合物、当該第
    二化合物のプロドラッグまたは当該第二化合物もしくは
    当該プロドラッグの薬学的に許容することのできる塩を
    投与することを含む、治療法。