HU198080B - Process for producing isohexide uncleosides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing isohexide uncleosides and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198080B HU198080B HU87754A HU75487A HU198080B HU 198080 B HU198080 B HU 198080B HU 87754 A HU87754 A HU 87754A HU 75487 A HU75487 A HU 75487A HU 198080 B HU198080 B HU 198080B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isosorbide
- formula
- methanol
- ylmethyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- -1 C 2 -C 5 alkanoyl Chemical group 0.000 claims description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical class NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 14
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002544 virustatic Substances 0.000 abstract 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 370
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 194
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 139
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 103
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 84
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 77
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 73
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 33
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 26
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 12
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 10
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylate Chemical class COC(=O)C1=NC=NN1 QMPFMODFBNEYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 5
- KLDXJTOLSGUMSJ-UNTFVMJOSA-N (3s,3ar,6s,6ar)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 4
- YUBIKJICOJJSLE-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)C Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)C YUBIKJICOJJSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-chloro-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Cl PNWOYKVCNDZOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAGLRFMWHUCIHI-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C1=C(C(=O)NC(=O)N1)I Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(=O)NC(=O)N1)I KAGLRFMWHUCIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSBNTQRWSOTNEW-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine, 2,4- bis[(trimethylsilyl)oxy]- Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 FSBNTQRWSOTNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADKXZIOQKHHDNQ-QMMMGPOBSA-N (+)-Hygrine Natural products CN1CCC[C@H]1CC(C)=O ADKXZIOQKHHDNQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=NN1 LJVQHXICFCZRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical class OC1COC2C(O)COC21 KLDXJTOLSGUMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1NSC=C1 YTQQIHUQLOZOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKUFMYSNUQLIQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=CNC(N)=NC1=O YKUFMYSNUQLIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYADIDKTLPDGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyloct-4-yne-3,6-diol Chemical compound CCC(C)(O)C#CC(C)(O)CC NUYADIDKTLPDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBOWLOREASHJS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CC1=CNC(=O)NC1=O XZBOWLOREASHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CNC(=O)NC1=O LMNPKIOZMGYQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNKBHMCYBRNAAQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-trimethylsilyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)CC WNKBHMCYBRNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPJSVPFTSWELX-UHFFFAOYSA-N 6-(trimethylsilylamino)-1h-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)NC1=NC=NC(=O)N1 FKPJSVPFTSWELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IHJLMZGIGWZRGG-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC1=C(NC(=O)NC1=O)[Si](C)(C)C Chemical compound CC(C)CC1=C(NC(=O)NC1=O)[Si](C)(C)C IHJLMZGIGWZRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLKPTCAQYZQOGQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CN=C(NC1=O)N[Si](C)(C)C Chemical compound CC1=CN=C(NC1=O)N[Si](C)(C)C GLKPTCAQYZQOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOMAACUKSJHDU-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C1=C(C(=O)NC(=O)N1)Br Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(=O)NC(=O)N1)Br PZOMAACUKSJHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTTGREWHLXAMGF-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)C(F)(F)F Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)C(F)(F)F LTTGREWHLXAMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUZXVGOLKCRGO-SNAWJCMRSA-N C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)\C=C\Br Chemical compound C[Si](C)(C)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)\C=C\Br SNUZXVGOLKCRGO-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- BXCQSDDTLATGFY-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)NC1=C(C=NC(=O)N1)Cl Chemical compound C[Si](C)(C)NC1=C(C=NC(=O)N1)Cl BXCQSDDTLATGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXWNPYHIISAINO-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)NC1=NC=CC(N1)=O Chemical compound C[Si](C)(C)NC1=NC=CC(N1)=O PXWNPYHIISAINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXWYWXROWBXBBZ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)NC=1NC(=O)N=CC=1I Chemical compound C[Si](C)(C)NC=1NC(=O)N=CC=1I AXWYWXROWBXBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006994 Koenigs-Knorr glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N bis-4-nitrophenyl phosphate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHSVUSZEHNVFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ADKXZIOQKHHDNQ-MRVPVSSYSA-N hygrine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C)=O ADKXZIOQKHHDNQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ADKXZIOQKHHDNQ-UHFFFAOYSA-N hygrine Natural products CN1CCCC1CC(C)=O ADKXZIOQKHHDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940080428 lactose 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N mercury silver Chemical class [Ag].[Hg] CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N methyluracil Natural products CN1C=CC(=O)NC1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEHUWMQLZFGLL-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilyl-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-amine Chemical compound C[Si](C)(C)NC1=CC=NC(O[Si](C)(C)C)=N1 IWEHUWMQLZFGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTIRPUWHYUGFZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(2-trimethylsilyloxypyridin-4-yl)oxysilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=NC(O[Si](C)(C)C)=C1 BUTIRPUWHYUGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás új izohexid-nukleozidok és az ezeket tartalmazó, különösen eitosztatikus (a sejtek kóros burjánzását gátló) és vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására.
Az izohexidek néven ismert vegyületcsalád már körülbelül 100 éve ismert. A vegyületcsalád első képviselőjét, az izomannidot A. Fauconnier írta le [Bull. Soc. Chim. Francé, 41, 119 (1884)]. E vegyületnek vízhajtó hatást tulajdonítanak, éppúgy, mint az izoszorbidnak, ez utóbbi vegyület később vált ismertté, lásd például: Proc. Soc. exp. Bioi. Med., 119, 39 (1965), és a 2 143 324 számú amerikai szabadalmi leírás. Azóta felismerték, hogy számos ilyen vegyületnek fannakológiai hatása van. Ezek közül az izoszorbid-2,5-dinitrát már sok éve forgalomban van, és újabb időkben bevezették az izoszorbid5-mononitrátot, e két vegyület a szív koszorúereinek kezelésére használható. ,
Ugyancsak ismeretesek az izoszorbidnak az angina pectoris kezelésére használható mononitrát-észterei, e vegyületeket a 2 221 080 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. Az 1 027 89! szánni brit szabadalmi leírás értágíló hatású izohexidnikotinsav-észtereket ismertet, lzomrelaxáns (izomelernyesztő) hatású izohexid-étereket említ többek között a 4 169 152 számú amerikai szabadalmi leírás. A szív- és érrendszerre ható 0-heiyettesített izohexidmononitrátok képezik a 3 028 289 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat tárgyát. A 3 248 584 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat az izohexideknek a szív- és érrendszerre ható acil-származékait ismerteti. Végül a 3 421 072 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat olyan izohexid-származékokat ismertet, amelyek hatnak a szív- és érrendszerre, és ezenkívül görcsoldó és köhögésgátló hatásuk is van.
Ezen izohexid-származékokhoz hasonlóan ismeretesek továbbá különféle, olyan, farmakológiai hatással rendelkező dezoxi-származékok, ahol a 2-es vagy 5-ös helyzetben levő oxigénatom helyén egy adott esetben helyettesített aminocsoport szerepel. Habár ezek már nem valódi izohexidek, a teljesség kedvéért itt megemlítjük őket, lásd: J. Indián Chem., 16 B, 153 (1978), továbbá a 3 028 272, 3 028 273, 3 028 288 és 3 028 340 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokat.
Végül, előállítottak olyan vegyületeket is, amelyekben már nem szerepelnek szabad vagy helyettesített hidroxilcsoportok, lásd: Carbohydr. Rés., 85, 259 (1980), továbbá a 3 109 532 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratot, ahol az altató hatású 2,5-diazido-2,5-didezoxi-származékokat írják ie.
A jelen találmány szerinti izohexid-származékok szerkezete eltér valamennyi, korábban leírt vegyüiet szerkezetétől, mégpedig annyiban, hogy ezek az első olyan származékok, amelyek jellemző szerkezeti elemként egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal alkotott nukieozid-kötést tartalmaznak. E vegyületek újak. Továbbá nem lehetett előre meghatározni, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek — szerkezeti újdonságukon túlmenően új és hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek-© majd. Szükségtelen megemlíteni, hogy a korábban leírt izohexid-származékok közül egyiknek sincs olyan hatás spektruma, amely összehasonlítható volna a jelen leírásban ismertetett vegyületekével.
így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol a gyűrűrendszer és a helyettesítők közötti kötés lehet endociklusos vagy exociklusos helyzetben, továbbá, ahol
R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó, és előnyösen 2-3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és különösen acetilcsoport, vagy előnyösen helyettesítetlen vagy helyettesített benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, és különösen benzoilcsoport, toluilcsoport vagy klór-benzoil-csoport, továbbá benzilcsoport vagy foszfátcsoport, és
B jelentése hidroxi piridinon-il, vagy az alábbi csoportok egyike:
a) a (II) általános képlelfí, almi
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, l-o szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxi-(l—6 szénatomos)· alkií-csoport vagy halogén-(2—4 szénatomos)alkenil-csoport, például fluor-, klór-, bróm- vágj' jódatommal helyettesített alkenilcsoport, az uracilból leszármaztatható csoport,
b) a (III) általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, a citozinból leszármaztatható csoport;
c) a (IV) általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, az izocitozinból leszármaztatható csoport;
d) az (V) képletű, az 5-azacitozinból leszármaztatható csoport;
e) a (VI) általános képletű, ahol az R2 csoport a gyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódik, és jelentése hidrogénatom, COOR3 általános képletű alkoxi-karbonilcsoport, ahol
R3 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkií-csoport, továbbá CO—NH2 képletű karboxamidcsoport, triazolilcsoport; vagy
f) (VII) általános képletű, ahol
R4 és R5 jelentése egymásközt azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, aminocsoport vagy karboxamidocsoport, imidazolilcsoport, izohexid-nukleozidok, és adott esetben ezeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, és előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóik előállítására.
Előnyösek a találmány szerinti azon (1) általános képletű izohexid-nukleozidok, valamint a sóképzésre
198 080 alkalmas ilyen vegyületeknek szervetlen és szerves savakkal, előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sói, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsoport, és B jelentése az uralcilból leszármaztatható (II) általános képletű csoport, a citozinból leszármaztatható (III) általános képletű csoport, vagy az izocitozinból leszármaztatható (IV) általános képletű csoport, ahol e csoportokban
R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, hidroxi-metíi-csoport, hidroxietil-csopori, bróm-vinil-csoport, vagy jód-vinil-csoport, továbbá az 5-azacítozinból leszármaztatható (V) képletű csoport, (VI) általános képletű triazolilcsoport, ahol
R2 jelentése karboxamidocsoport, metoxi-karbonilcsoport vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy (VII) általános képletű imidazolilcsoport, ahol
R4 és Rs közül az egyiknek a jelentése aminocsoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése karboxamidocsoport.
Az izohexidek két cisz-térállású,közel síkbeli tetrahidro-furán gyűrűből állnak, a gyűrűk körülbelül 120°-os szöget zárnak be egymással. Mindkét tetrahidro-furángyűiűn van egy hidroxilcsoport. E hidroxilcsoport a gyűrűrendszerhez képest felvett helyzetétől függően endo- vagy exo-helyzetben lehet. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek négy izomer formája lehet, ezek különösen a következők:
az (la) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izomannid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó kát helyettesítő endo-helyzetben van, az (Ib) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izoidid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó két helyettesítő exo-helyzetben van, valamint az (Ic) és (Id) általános képletű, ahol R és B jelentése a fenti, izoszorbid-nukleozidok, ahol a gyűrűrendszerhez a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódó két helyettesítő közül az egyik endo-helyzetben, míg a másik exo-helyzetben van.
Megegyezés szerint, az izoszorbid-származékok azon szénatomját, amelyhez az exo-helyzetű helyettesítő kapcsolódik, 2-es helyzetnek tekintjük, és az endo-helyzetű helyettesítőhöz kapcsolódó szénatomot 5-ös helyzetként említjük. Ezzel szemben, a 2-es és 5-ös helyzeteket az izomannid- és izoidid-szárniazékok esetében nem lehet megkülönböztetni. Az izohexid-származékok sztereokémiáját röviden összefoglalja J. A. Mills: Advances ín Carbohydrate Chemistry, 10, 1—53 (1965), és L. Hough és A. C. Richardson: Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds (A szénvegyületek kémiája), 2. kiadás, 1. kötet, F. Elscvier, 1967,51-55. oldal.
A jelen találmány szerinti vegyületek alapvázát képező gyűrűrendszerre a jelen leírásban használt „izohexid” néven kívül alkalmazzák még a következő neveket: 1,4:3,6-dianhidro-hexit-származékok, illetve 1,4 + + 3,6-dianhidro-hextil-szánnazékok. A szisztematikus nevezéktan szerint e vegyületeket áthidalt gyűrűrendszereknek tekintjük, elnevezésük: 2,6-dioxabiciklo[3.3.0]oktán-4,8-diolok, továbbá tekinthetjük e vegyületeket kondenzáltgyűrűs rendszereknek, elnevezésük: hcxahidro-furo[3,2-b]furán-3,6-diolok. így a jelen találmány szerinti vegyületeket elnevezhetjük valamely fenti névvel is.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A jelen leírásban ismertetett izohexid-nukleozidokat elvileg az ilyen vegyületek előállítására alkalmas bármely eljárással előállíthatjuk. Az egyik ilyen lehetőséget az A-reakcióváz!attal szemléltetjük. E reakeióvázlat szerint az eljárás első lépéseként valamely (Vili) általános képletű, ahol R® jelentése valamely, a nukleozidok kémiájában szokásosan alkalmazott védőcsoport, és különösen egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó, alifás acilcsoport, és előnyösen 2—3 szénatomot tartalmazó acilcsoport, különösen acetilcsoport, vagy jelentése aromás acilcsoport, előnyösen valamely helyettesítetlen vagy helyettesített benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatomokkal, rövidszénláncú alkilcsoportokkal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített lehet, ilyen csoportok különösen a benzoilcsoport, toluilcsoport, klór-benzoil-csoport és a nitro-benzilcsoport, vagy jelentése benzilcsoport, egyszeresen helyettesített izohexid-származékot átalakítunk egy (IX) általános képletű, ahol R6 jelentése a fenti, és
Λ jelentése valamely lehasadó csoport vagy lehasadó atom, és jelentése halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig egy aciloxicsoport, ahol az ezen aciloxicsoport részét képező acilcsoport rövidszénláncú, egyenes vagy elágazó láncú, 2—5 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport, és előnyösen acetilcsoport, vegyületté.
Az ilyen reakciókat önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Abban az esetben, ha A jelentése halogénatom, akkor az ilyen vegyületek előállítása céljából valamely (VIII) általános képletű vegyületet halogén-metilezünk, e reakciót általában formaldehid, és egy halogén-hidrogénsav segítségével végezzük cl. E célra a formaldehidet használhatjuk vizes oldata, vagy szilárd polimer formájában. A halogén-hidrogénsavat használhatjuk vízmentes formában, vagy vizes oldata formájában. A reakcióhoz — a kiválasztott módszertől függően — egy alkalmas oldószert használunk, például vizet, diklór-metánt, diklór-etánt, triklór-etánt, kloroformot, dietil-étert, diizopropilétert, tetrahidro-furánt, dioxánt, benzolt, toluolt, xilolt vagy ezen oldószerek keverékeit. A reakciót —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —10 °C, és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció 0,1—24 óra alatt játszódik le. Bizonyos halogén-mctil-származékokat természetesen átalakíthatunk más halogén-metil-származékokká. így például
198 080 a klór-metil-vegyülcteket egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel átalakíthatjuk a megfelelő brómmetil- vagy jód-metil-származékokká.
Az A helyén aciloxicsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő halogén-metil-származékokat egy sav alkálifém-sójával reagáltatjuk. Alkálifém-sókként főleg nátrium- és káliumsókat, előnyösen nátrium-acetátot vagy kálium-acetátót használunk. E reakciót általában valamely oldószerben végezzük, alkalmas oldószerek a dimetilformamid, dimetii-acetamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szül falán, tetrahidro-furán, dioxán, acetonitril és az aceton. A reakciót —50 °C és +50 °C közötti, előnyösen —10 °C, és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció 1—24 óra alatt játszódik le.
A kiindulási anyagokként használt (VIII) általános képletű vegyületek legtöbbje ismert, vagy önmagában ismert módszerekkel előállítható. Másrészt, a (IX) általános képletű vegyületek új köztitermékek. Példaképpen megemlítjük az alábbi új, ilyen köztitermékeket: 5-0-acetil-2-o-kiór-metil-izoszorbid, 2-0-acetil5-0-klór-metÍl-izoszorbid, 5-0-acetil-2-0-klór-metil-izomannid, 5-0-acetil-2-0-klór-metil-izoidid, 5-0-benzoil2-0-klór-mctil-izoszorbid, 2-0-bcnzoil-5 -0-klór-mctil izoszorbid, 5-0-benzoil-2-0-klór-metil-izomannid, 5-0benzoil-2-0-klór-metil-izoldid, 5-0-(4-klór-benzoil)-2O-klór-metil-izoszorbid, 2-0-(4-klór-benzoil)-5-0-klórmetil-izoszorbid, 5-0-(4-kIór-benzoil)-2-0-k!ór-metilizomannid, 5-0-(4-klór-benzoil)-2-0-klór-metil-izoidid, 2-0-klcr-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbid, 5-0-kiór-metil2-0-(4-toluil)-izoszorbid, 2-0-klór-metiI-5-0-(4-toluil)izomannid, 2-0-klór-metii-5-0-(4-toluil)-izoídid, 2-0klór-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid, 5-0-klórmetil-2-0-(2-nitro-benzoil)-izoszcrbid, 2-0-klór-metil5-0-(2-nitro-benzoii)-izomannid, 2-0-klór-metii-5-0-(2* nitro-benzoil)-izoidid, 2-O-benzii-5-O-klór-metil ízoszorbid, 5 Ö-bcnzi!-2-0-klór-metil-izoszorbid, 5-0-benziI-2-0-klói-meíil-izomannid, 5-0-benzií-2-0-klór-metilizoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-acetil-izcszorbid, 5-0acetoxi-metil-2-O-acetii-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil5-0-acetil-izomannid, 2-0:acetoxÍ-metíl-5-0-acetil-izoidid, 2-0-acetoxi-inctil-5-0-bcnzoii-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-O-benzoil-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil-5-0benzoil-izomannid, 2-0-aceloxi-meíil-5-0-benzoii-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid, 2-0acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izomannid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-klór-benzoil)-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0-(4toluil)-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metiI-5-0-(4-tohiil)-izomannid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoidid, 2-0acetoxi - metil -5-0-(2- nitro -benzoil) -izoszorbid, 5-0acetoxi-metil -2-0-(2- nitro - benzoil) -izoszorbid, 2-0acetoxi-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izomannid, 2-0acetoxi-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoidid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-benzil-izoszorbid, 5-0-acetoxi-metil-2-0benzil-izoszorbid, 2-0-acetoxi-metil-5-0-benzil-izomannid és 2-0-acetoxi-metil-5-0-benzil-izoidid.
Az eljárás következő lépésében — amely a találmány szerinti eljárás - a (IX) általános képletű, ahol R6 és A jelentése a fent megadott, vegyületeket ön4 magában ismert módszerekkel átalakítjuk a (X) általános képletű, ahol R6 és B jelentése a fent megadott, vegyületekké, mégpedig vagy oly módon, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű, ahol B jelentése a fenti, nitrogénatoniot tartalmazó heterociklusos bázisokkal reagáltatjuk. vagy pedig e (IX) általános képletű vegyületeket az említett, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok védett származékaival reagáltatjuk. A (XI) általános képletű, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok védett származékain olyan származékokat értünk, amelyeket úgy állíthatunk elő, hogy valamely (Xl) általános képletű bázist a nukleozidok kémiájában szokásosan alkalmazott védöcsoporttal védünk, ilyen védőcsoportok például az alifás vagy aromás acilcsoportok, és különösen az acetilcsoport, és a benzoilcsoport. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket a nítrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok szililezctt származékaival reagáltatjuk, szililezett származékokon olyan vegyületeket értünk, amelyek előállítása céljából a (XI) általános képletű bázisokat írialkil-szilii-halogenidekkel, és különösen trimetil-szilil-kloriddal, vagy pedig hexaalkil-diszilazánokkal, és különösen hexametil-diszilazánnal, vagy pedig ezek keverékeivel reagáltatjuk.
Λζ ilyen, szililezett származékokat a szakemberek előtt ismeietes módszerekkel állíthatjuk elő, és e származékok kivétel nélkül mind új vegyületek. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket, az említett nitrogénatoniot tartalmazó heterociklusos bázisok fém-sóival reagáltatjuk, fémsókon általában nehézfém-sókat, és előnyösen ezüstös higany-sókat értünk; a bázisok fém-sóit vagy előre elkészítjük, vagy célszerűen magában a reakcióelegyben állítjuk elő. E célból a reakcióelegyhez valamely szervetlen vagy szerves sav megfelelő fémsójának, általában nehézfém-sójának, és előnyösen ezüst- vagy higany-sójának a reagensekkel egyenértékű vagy katalitikus mennyiségét adjuk, alkalmas) ilyen sók, például az ezüst-karbonát, ezüst-oxid, higany-klorid, higany-acetát, higany-bromid és a higany-cianid. Eljárhatunk ezenkívül úgy is, hogy a (IX) általános kcplc-tű vegyületeket az említett, nítrogénatomot tartalmazó heterociklusos bázisok alkoxi-szánnazékaival reagáltatjuk, az alkoxi-származékokban szereplő alkoxicsoport általában rövidszénláncú alkoxicsoport, és különösen metoxiesoport vagy etoxicsopoit.
Valamennyi fenti esetben a reakciókat elvégezhetjük a reagensek sztöchiometrikus mennyiségével (a reakcióegyenlet által megszabott moláris arányokban), vagy valamelyik reagens fölöslegével, és szükség esetén valamely alkalmas oldószer jelenlétében. Alkalmas ilyen oldószerek például a diklór-metán, diklór-etán, kloroform, tiiklór-etán, acetonitril, dioxán, tetralüdro-furán, dimetil-formamid, szulfolán, benzol, toluol, xiiol, klór-benzol, szén-diszulfid, széntctraklorid és a nitro-metán. Λ szililezett bázisokkal végzett reakciót szükség esetén Lewis-savak jelenlétében is végrehajthatjuk. Alkalmas ilyen Lewis-savak például a szilícium-tetraklorid, ón-tetraklorid, titántetraklorid, cink-klorid és a bór-trifluorid. A szabad heterociklusos bázisokkal lejátszódó reakció elegyébe célszerűen tercier aminokat is adunk, alkalmas ilyen
-4Ί
198 080 tercier aminok a tri-(rovidszéniáncú alkil)-aminok, mint például a trimetil-amin, trietil-amin, triizopropilamin, Hünig-bázis (diizopropil-etil-amin), valamint a helyettesítetlen és helyettesített heterociklusos aminok, mint például a piridin, 4-dimetiI aminopiridin, kinoiin és más, hasonlók. A reakciók időtartamát és hőmérsékletét az adott módszernek megfelelően választjuk meg, és ezek igen széles határok között változhatnak.
Nagy általánosságban a (IX) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekké való átalakításához használhatunk bármely olyan módszert, amely alkalmas a nukleozid-kötés kialakítására. A szakemberek előtt ismeretes, hogy e célra kellő számú módszer, és ezek sok változata áll rendelkezésünkre. így például ezen eljárások közül néhányat a szakirodalomban az alábbi neveken említenek: flilbert—Johnson-reakció, Koenigs—Knorr-szintézis, szililezési eljárás, Friedel-Crafts-katalizált szililezéses módszer, ömlesztéses eljárás, valamint e módszerek megfelelő változatai.
Ezt a témát tárgyaló összefoglaló cikkeket találunk többek között a következő művekben: Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry (A nukleinsavak kémiájának alapelvei), I. kötet, 95. oldal, Academic Press, 1974; Nucleoside Analogucs (Nuklcozidanalógok), 35. oldal, Plenum Press, 1979; és Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds (Ródd: A szénvegyületek kémiája), IV. kötet, L, 125. oldal, Elsevier, 1980.
Az így előállított (X) általános képletű, ahol R6 és B jelentése a fent megadott, vegyületek már bizonyos (I) általános képletű vegyületeket képviselnek, különösen olyanokat, ahol R jelentése hidrogénatomtól vagy foszfátcsoporttól eltérő. E vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el, és tisztíthatjuk meg. Kívánt esetben e vegyületeket ezután átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyülctekké, valamint a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóivá, és előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóivá.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, akkor ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy lehasítjuk az R6 helyén szereplő védőcsoportot. Ha R6 jelentése alifás vagy aromás acilcsoport, akkor ezt a nukleozidok védőcsoportjainak kémiájában szokásos, önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például ammóniával és metanollal végzett átészteresítés útján, nátriummetilát vagy kálium-metilát és metanol alkalmazásával, yagy pedig egy bázikus ioncserélővel metanolban. Ha R6 jelentése benzilcsoport, akkor ezt is önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például katalitikus hidrogénezéssel, katalitikus transzfer hidrogénezéssel, vagy bór-tribromiddal vagy trimetil-szililjodiddal való kezelés útján.
Az R helyén foszfátcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel, úgy állíthatjuk elő, hogy az k helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely szokásos foszforilező reagenssel, mint például foszfor-oxi-trikloriddaJ reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek sói, amelyek előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a találmány oltalmi körébe, a szervetlen vagy szerves savakkal, és előnyösen a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, acetátok, oxalátok, fumarátok, maiatok, maleátok, malonátok, tartarátok, laktátok, citrátok, szalicilátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluolszulfonátok és a naftalin-szulfonátok.
Az új vegyületek ilyen és más sóit, például a pikrátokat szükség esetén a szabad bázisok tisztítására is használhatjuk, c célból a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elkülönítjük, és szükség esetén átkristályositjuk vagy valamely más módszerrel megtisztítjuk, majd a megtisztított sóból újra felszabadítjuk a bázist.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek olyan, különleges farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, amelyet egyetlen, korábban leírt izohexid-származék sem mutat. E vegyüieteknek citosztatikus, vírusellenes, enzimgátló és az immunrendszert serkentő Íratásaik vannak, emellett toxieitásuk csekély, és így e vegyületeket többek között citosztatikumokként, vírusellenes szerekként, és az immunrendszert serkentő szerekként használhatjuk. így a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket gyógyszer-hatóanyagokként használhatjuk, különösen a rák és a vírusok által okozott betegségek megelőzésére és gyógyítására, valamint az immunrendszer zavarainak kiküszöbölésére.
E célból a találmány szerinti vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel adagolhatjuk. Az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adagolhatjuk például orálisan (szájon át), rektálisan (a végbélen át), nazálisán (az orron át), helyileg (beleértve a szájüregen át való, a nyelv alá helyezett készítmények formájában és a szemészeti úton való adagolást), vaginái isan (a hüvelyen át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével, beleértve a bőr alá, izomba, vénába, a bőrbe, az agykamrába vagy a gerinccsatornába való adagolást), valamint a bőrön át is.
Áz így alkalmazott gyógyászati készítmények 0,1% és 99,9% közötti mennyiségű, jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. Az alkalmazott dózis az elérni kívánt céltól, az adagolás módjától, a betegség súlyosságától és a kezelőorvos értékelésétől függ. Az alkalmazott dózis testsúly-kilogrammonként 0 1 mg és 300 mg között van, naponta egyszer vagy többször, és előnyösen testsúly-kilogrammonként 1 mg és 50 mg között, az alkalmazott mennyiséget lehet egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában beadni. A gyakorlatban az 1 mg és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó dózisegységek napi egyszeri vagy többszöri beadása feltehetően megfelelő lesz.
A jelen találmány szerinti vegyületek adagolására alkalmas győgyszerformák lehetnek bármely olyan készítmény-formák, amelyek a fentiekben említett adagolási módszerekkel beadhatók, és amelyek a szakemberek előtt ismeretesek, ilyen gyógyszerformák például a porok, granulátumok, tabletták, 5
198 080 kapszulák, kúpok, szuszpenziök, oldatok, injekciós készítmények és a bőrön át való adagolásra alkalmas rendszerek. E gyógyszerformák előállításához használhatunk szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmaz- g állapotú töltőanyagokat és hígítószereket. Ilyen hígítószerek például az ízjavitószerek, kötőanyagok, csúsztatószerek, emuígeálószerek és más hasonlók.
Ilyen segédanyagok például a keményítő, mint például a burgonya-keményítő és a gabona-keményítő, 1C a cukrok, mint például a laktóz, szaccharóz, glükóz, mannit és a szorbit, továbbá a cellulóz-féleségek, mint például a kristályos cellulóz, metil-cellulóz, kalciumkarboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-ceüuióz és a hidroxi-propil-cellulóz, továbbá bizonyos szer- 15 vetlen anyagok, mint például kálium-foszfát, kalciumszulfát, kalcium-karbonát, valamint a talkum, zselatin, gumiarábikum, polivinil-pirrolidon, ezenkívül a felületaktív anyagok, mint például a zsírsav-gliceridek, és a zsírsav-szorbitán-észterek, a szaccharóz zsírsavészterei, a poliglicerin és más, hasonlók.
Az alábbiakban megadunk néhány példát a jelen
| találmány szerinti (I) általános képletű tartalmazó gyógyászati készítmények | 1 vegyületeket összetételére. | 25 |
| Tabletták: | ||
| jelen találmány szerinti vegyület | 100 mg | |
| laktóz | 200 mg | |
| keményítő | 50 mg | 30 |
| polivinil-pirrolidon | 5 mg | |
| magnézium-sztearát | 4 mg. | |
| Kenőcs:: | ||
| jelen találmány szerinti vegyület | 0,5 g | 35 |
| glicerin | 15,0g | |
| Macrogol 300 | 20,0 g | |
| poiietilén-glikol 1500 | 64,5 g |
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.
Az [α]θ° jelzés az adott vegyület optikai forgatóképességét adja meg 20 °C hőmérsékleten, a nátrium 45 D-vonalára vonatkoztatva. Az optikai forgatóképesség értéke után zárójelben megadjuk a méréshez használt oldat koncentrációját, így például c = 1 azt jelenti, hogy 100 ml oldatban 1 g anyag van oldva, és a koncentráció-adat után megadjuk a méréshez használt 50 oldószert.
1. példa
2-04 Uracil-l-il-metil)-izoszorbid ^5
a) lépés
24)-Klór-metil-5-044-toluil)-izoszorbid g 5-0-(4-tohiii)-izoszorbid (amelyet a 67,964 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon állítunk elő) és 15 g paraformaldehíd 120 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten, hűtés közben gázalakú sósavval telítünk, ennek során 6 tiszta olda ot kapunk. Az oldatot 15—20 órán át 0-5 °C hő mérsékleten állni hagyjuk, az elvált vizet leválasztjuk, és az oldatot kalcium kioridon megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott olaj eldörzsölés során kikristúlyosoc ik. A nyerstermék hozama: 85 g. A nyersterméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristáiyosítva analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 85-87 °C;
[aj^ = +63° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CuHnClOj, molekulasúly: 312,76.
b) lépés
2-04 Uracil-I -il-metil)-5-044-toluil)-izoszorbÍd
12,8 g 2,4-bisz-(trimctil-szilil)-uracilt (amelyet úgy állítunk elő, hogy uracilt fölöslegben vett hexametildiszilazánnaí az ammónia-fejlődés megszűnéséig forralunk, majd ezután a terméket csökkentett nyomáson lcdesziiliáljuk) és 16 g nyers 2-0-klőr-meíil-5-0-(4toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (körülbelül 2 óra). Ezután az oldószert csökkentett nyomáson a lehető lcgíeijesebb mértékben ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 mi diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet a gázfejlodés megszűnéséig erélyesen keverjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az. oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott szirupot 50 ml metanolból átkristályosítjuk, ily módon 12,7 g terméket kapunk, op.: 134 °C.
[a]p = +59,8° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C19H2ON2O7, molekulasúly: 388,39.
c) lépés
2-04Uracil-l-il-metil)-izoszorbid
11,65 g 2-0-(uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toíuil)-izoszorbidot 160 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 9 mi 30%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten mindaddig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nc-m játszódik (körülbelül 2 óra). Utána az oldatot 90 mi, hidrogén-fázisú, metanollal kimosott Amberiite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiíiáljuk. A maradékot 50 ml metanolban melegítve feloldjuk, az oldatból lehűlés során kristályos anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Hozam. 6,1 g, op.: 161 °C.
[a]2D° = +41° (c= Ι,νίζ).
Összegképlet: CltHj4N2O6, molekulasúly 270,25.
-611
198 080
2. példa
2-0-(5-Fluor-uracil-I -il-metilj-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-Fluor-uracil-l-il-metil)-5-0-( 4-toluil)izoszorbid
13.7 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluor-uracil (amelyet 5-íluor-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,4 g nyers 2-0-klórmetil-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 50 ml vízmentes kloroformmal készült elegyét szobahőmérsékleten keverjük. Mihelyt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció lejátszódott (körülbelül 4—5 óra), az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, a habos maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot először nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel kezeljük, és magnézium-szulfáton megszánjuk, amint ezt az 1. példa b) lépésében leírtuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztiliáljuk, ily módon habos anyag formájában 18,3 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket tisztítás nélkül használjuk lel a következő reakciólépésben.
összegképlet: C19H19FN2O7, molekulasúly: 406,38.
b) lépés
2-0-(5-Fluor-uracil-l-il-metil)-izoszorbid
18,3 g nyers 2-0-(5-íluor-ufacil-l-il-metil)-5-0-(4toluil)-izoszorbid, 240 ml metanol és 13,5 ml 30%-os nátrium-metilát-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció körülbelül 1 óra alatt lejászódik) az elegyet 135 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük. Ezután a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. A kapott habos anyagot vízben feloldjuk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 3 g, op.: 133—135 °C.
[q]q° = +38° (c = 1, víz).
összegképlet: CuHi3FN2O6, molekulasúly:
288,23.
3. példa
2-0-(5-Bróm-uracil-l-il-mctil)-izoszorbid
a) lépés
2-0-f 5-Bróm-uracil-l -il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid
16.8 g 2,4-bisz-(trimetil-szi]il) 5-bróm-uracilt (amelyet az 1. példa b) lépésében leírt módon eljárva,
5-bróm-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva állítunk elő) és 16 g nyers, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-nietil-5-0-(4-toluiI)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem jelzi (körülbelül 20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, az oldatot 1 órán át nátríum-hidrogénkarbonát-oldattal keverjük, majd vízzel mossuk, és az így kapott tiszta oldatot magnézium-szulfáton megszánjuk. Utána a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilldljuk. Ily módon habos anyag formájában 27,8 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül tovább reagáltatunk.
Összegképlet: Ci9Hi9BrN2O7, molekulasúly: 467,30.
b) lépés
2-0-( 5-Bróiii-uracil-l-il-mctil)-izoszorbid
27,8 g nyers 2-0-(5-bróm-uracil-l-il-metil)-5-0-(4toluil)-izoszorbid és 270 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oídatot, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy az átészteresítés teljesen lejátszódott (körülbelül 1 óra). Utána az elegyet 120 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. A maradékként kapott szirupszerű anyagot feloldjuk 150 111I metanolban, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Rövid időn belül az oldatból csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, és 95 %-os, vizes metanolból átkristályosí juk. Hozam: 17 g, op.: 169 °C.
[α|θ° = +35,5° (c = 1,víz), összegképlet: CiiHi3BrN2O6, molekulasúly.
349,16.
4. példa
2-0-(5-Jód-uracil-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés
2-0-(5-Jód-uracil-l-il-metiI)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid
19,1 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-uracilt (amelyet az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon, 5-jód-uracilból és hexametil-diszilazánból kiindulva állítunk elő) és 16,4 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékony réteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (körülbelül 20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 7
-Ί13
198 080
100 ml acetonban, az oldatot akíívszénnel derítjük, majd a derített oldatot lassan hozzácsepegtetjük 1,5 1 vízhez. Az elegyből kivált, amorf csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 23,8 g nyersterméket kapunk, amelyet ebben a formájában használunk fel a következő reakció lépésben.
összegképlet: C19H19IN2O7, molekulasúly: 514,29. b) lépés
2-0-( 5-Jód-uracil-I -il-metil)-lzoszorbid
15,4 g 2-0-(5-jód-uracil-l-iI-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid 160 ml metanollal készült elegyét 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldattal mindaddig keverjük, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (körülbelül 2 óra). Utána az elegyet 90 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A félszilárd maradékot metanollal és dietil-éterrel keverjük, a szilárd részeket kiszűrjük, és metanolból, aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam. 5,8 g, op.: 148-149 °C.
[a]p = +30° (c - 1, víz).
Összegképlet: CnHi3ÍN206, molekulasúly. 396,15.
5. példa
2-0-(5-Metil-uracil-l il metil 'j-izoszorbid
A) módszer
13,5 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-metil-uracilt (amelyet 5-metil-uracilból és hexametil-diszilazúnból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldathoz hozzáadunk 16,5 g nyers, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-klór-mctil-5-0-(4-tohii!)-izoszorbidot. Az elegyet mindaddig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk, majd állni hagyjuk, amíg a reakció teljesen le nem játszódik (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint körülbelül 4 óra). Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű, nyers 2-0-(5-metil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toIuil)-Ízoszorbidot feloldjuk 100 ml metanolban. Az oldatról az oldószert újra ledesztilláljuk:, és a maradékot feloldjuk 275 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 15 ml 30 %-os nátrium-metilát-cldatot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy az átészteresítési reakció lejátszódott (körülbelül 2 óra). Ezután .az elegyet a szokásos módon, 120 mi hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliter ÍR—120 gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ^desztilláljuk. Az így kapott olajos terméket dietil-éterrel keverjük, majd a dietil-étert leöntjük, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 30 ml 8 meleg etanolban. Az oldatot fokozatosan 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 6 g, op.: 132-133 °C.
Íaj™ = +39° (c= !, víz).
összegképlet: C12Hi6N2O6, molekulasúly: 284,27.
B) módszer
a) lépés
2-0Klór-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid
100 g 5-0-(2-nitro-benzoíI)-izoszorbid [Starcii/ /Stárke, 36, 170 (1984)] és 20,4 g paraformaldehid 200 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Utána az elegyet 4 napig 0 -2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált vizet leválasztjuk, és a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben Icdesztilláljuk, az így kapott, szirupszerű nyersterméket ebben a formában használjuk fel. Hozam: 125 g.
összegképlet: C14II14CINO7, molekulasúly: 343,73.
b) lépés
2-Q-(5-Metil-uracil-l-il-metil)-5-Q-í2-nitro-benzoil)izoszorbid
13,5 g 2,4 bisz-(trimetil-szilii)-5-metil~uracil (amelyet az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon, S-metil-uracilból kiindulva állítunk elő) és 19 g nyers 2-0-klór-metil-5-0-(2-nitro-benzoil)-izoszorbid 50 ml vízmentes kloroformmal készült elegyét szobahőfokon keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (5 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot í-2 órán át 100 ml telített nátniiin-bidrogén-karbonát-oldatta! keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megsz.árítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk, hozam: 17 g, op.: 169-170 °C [a]p=+30,3° (c = 2, diklór-metán).
Összegképlet: C19II19N3O9, molekulasúly: 433,39.
c) lépés
2-0-( 5-Metil-uracil-l -il-metilj-izoszorbid g 2-0-(5-metil-uracil-l-il-metil)-5-o-(2-nitro-benzoil)-izoszorbidot 150 ml metanolban szuszpendálva, a szokásos módon Í0 ml 30 %-os nátrium-metilátoldattal reagáltatunk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció I óra alatt lejátszódik). Utána az elegyet 100 mi hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite ÍR -120 ioncserélő gyantával sem legesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, cs a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
-815
198 080
A félszilárd maradékot metanolból átkristályosltjuk, ily módon 5,5 g terméket kapunk, e termék fizikai adatai azonosak az A) módszerrel kapott termék adataival.
C) módszer
a) lépés
5-0-(4-Klór-benzoil/-izoszorbid
146 g izoszorbid 1 1 piridinnel készült oldatához hűtés közben, 15-20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 270 g 4-klór-benzoil-kloridot. Utána a reakcióelegyet 20—25 °C hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatografiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben le desztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 1 1 diklórmetánban. Az oldatot először 1 1 2 normál kénsavval, utána 1' 1 telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és végül 1 1 vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd anyagot dietil-éterrel kikeverjük, majd a terméket kiszűrjük. A kapott nyersterméket toluolból átkristályosítjuk, hozam: 70 g, op.: 155-156 °C.
[ajp = +34,5° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: Ci3HI3C105, molekulasúly: 284,70.
b) lépés
5-0-(4-Klór-benzoil/-2-0-klór-metil-izoszorbid
68,4 g 5-0-(4-klór-benzoil)-izoszorbid és 15,2 g paraformaldehid 150 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Az így kapott oldatot 15—20 órán át 0—2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a kivált vizet elválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradék kapargatásra kikristályosodik. Hozam: 78,8 g. Ezt a vegyületet úgy állíthatjuk elő tiszta formában, hogy a nyersterméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 66-69 °C.
[a]p = +35° (c = 2, diklór-metán).
Összegképlet: CÍ4H14CI2O5, molekulasúly: 333,18.
c) lépés
5-0-(4-Klór-benzoil/-2-0-(5-metil-uracil-l-ii-metil)izoszorbid
19,8 g 2,4-bisz-(trÍinetil-s/.iIil)-5 metil-uracilt (amelyet 5-metil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő), és
24,5 g nyers 5-0-(-4-klór-benzoil)-2-0-klór-metil-izoszorbidot feloldunk 100 ml kloroformban, és az oldatot mindaddig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (18 óra). Ezután az. oldatot a B) módszer b) lépésében leírt módon kezeljük, és a habos nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, amorf terméket kapunk, hozam: 22,4 g, op. :75-80 °C.
[α]θ =+51° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CiyHjgClNjö-j, molekulasúly:
422,83.
d) lépés
2-0-(5 -MelH-uracil-1 -il-metil/-izoszorbid
11,2 g 5-0-(4-klőr-benzoil)-2-0-(5-metil-uraciI-l-ilmetil)-izoszorbid és 10 ml 30 %-os nátrium-metilátoldat 100 ml metanollal készült elegyét 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet a B) módszer c) lépésében leírt módon dolgozzuk fel. Metanolból való átkristályosítás után 5,6 g terméket kapunk, e termék fizikai adatai azonosak az A) módszerrel előállított termék adataival.
6. példa
2-0-( 5-Etil-uracl-Tíl-metil)-izoszorbid
a) lépés
2-0f5-Etil-uracil-l-il-mctÍl)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid
14,2 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-etil-uracilt (amelyet 5-etil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírt módon eljárva állítunk elő), és 15,6 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 3,5 óra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Ekkor az oldószert csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. A diklór-metános oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oidattal erélyesen keverjük. Utána a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot feloldjuk metanolban, és az oldatot néhány órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük és metanollal mossuk, hozam: 13,45 g, op.: 134 °C.
[a]p = +68° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C21H24N2O-;, molekulasúly: 416,44.
b) lépés
2-0-(5-Etil-uracil-l-il-metil)-izoszorbid
12,5 g 2-0-(5-etil-uracil-l-il-inetil)-5-0-(4-toIuil)-izoszorbidot feloldunk 160 ml metanolban, az oldathoz 9
-917
198 080 hozzáadunk 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a toluilcsoport teljesen lehasadt (2 óra). Ezután az elegyet a szokásos módon 70 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberliter IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a sztírletről az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és a vizes oldatot dietil-éterrel mindaddig újra kirázzuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a 4-toluilsav-metil-észtert teljesen el nem távolítjuk. Utána a vizes részhez hozzáadunk további 50 ml vizet, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon 6 g terméket kapunk, op.: 48—60 °C.
[ö]p = +38° (c = 1, víz).
Összegképlet: C|3HISN2O6 · 0,5 HjO, molekulasúly: 307,31.
7. példa
2-0-( 5-Izobutil~uracil~l -il-metil)-izcszorbid
a) lépés
2-0-(5-Izobutil-tiracil-l-il-ineti!}-5-0-(4-toluil)izoszorbid
15,6 g nyers, 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-izobutil-uracilt (amelyet úgy állítunk elő, hogy 8,4 g 5-izobutiluracilt katalitikus mennyiségű ammónium-szulfát jelenlétében fölöslegben vett hcxametil-diszilazdnnal az ammónia-fejlődés megszűnéséig forralunk, majd a hexametil-diszilazán fölöslegét ledesztilláljuk, és az elegyet 1—2 órán át 90 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson gázmentesítjük), és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klórmetii-5-0-(4-toluil)-izoszorbidoí feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (körülbelül 20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerö maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban. Az oldatot 100 ml telített nátrium hidrogén-karbonát-oldattal a szén-dioxid fejlődésének megszűnéséig keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot 70%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk, hozam: 17,3 t>, op.: 169-170 °C.
[α]θ = +45,3° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C23H2SN2O7, molekulasúly. 444,49.
b) lépés
2-0-( 5-lzobutil-uracil-l -il-metil j-izoszorbid g 2-0-(izobuti!-uracil- l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbidot 125 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 10 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet az észteresítés teljes lejátszódásáig szoba10 hőn érsékleten keverjük (a reakció előre! dudását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kö.etjük, a reakció 1 óra alatt játszódik le). Után az elegyhez hozzáadunk 80 ml hidrogén-fázisú, metánokat mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantát, f's az elegyet addig keverjük, míg a megnedvesíteri indikátorpapír semleges reakciót nem mutat. Utána a gyantát kiszűrjük, és a szűrlctrő! az oldószert csökkentett nyomáson nagymértékben ledesztilláljuk. Az olajos maradékot alaposan átkeverjük dietil-éterrel, majd az oldószert leöntjük, és a terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon amorf por formájában 6 g terméket kapunk, op.: 53—62 C.
[α]θ = 4-34,5° (c= 1, víz).
Összegképlet: C15H22N2O6 · 0,25 I12O, molekulasúly: 330,86.
8. példa
2-0-( 5-n-Hexil-uracil-l -il-metiij-izoszorbid
a) lépés
2-Of 5-n-Hexil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid g nyers 2,4-bisz-(lrimetil-szilii)-5-n-bexil-uraeilt (amelyet 9,8 g S-n-hcxil-uracilból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal anaióg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16,5 g, az 1. példa a) lépésében'leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metiI-5-0-(4-toiuil)izoszorbidot. A reakció végpontját vékonyrétegkromalográfiás vizsgálattal határozzuk meg (körülbelül 1 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben le desztilláljuk, és az üvegszerű maradékot feloldjuk dietil-éterben. Az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben állni Hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, és dietii-éterreí mossuk. Hozam: 19 g, op.: 104—106 °C.
= 3-48° (e — 2, diklór-metán).
Összegképlet: C23H32N2O7> molekulasúly: 472,55.
b) lépés
2-0-í 5-n-Hexil-uraeii 1-il-metil)~izoszorbid
18,5 g 2-0-(5- n-hexil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4-toiuil)·· izoszorbid, 100 ml metanol és 12,5 ml 30%-os nátrium-mctilát-oldat elegyét szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (1 óra). Utána az elegyet 100 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az. olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etihacetátot használunk. A megfelelő
-1019
198 080 frakciókról az oldószert ledesztillálva, viasz-szerű anyag formájában 3,5 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: körülbelül 50—55 °C.
[ajp = +29,5° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C17H26N2O6 »0,5 H2O, molekulasúly: 363,42.
9. példa
2-0-( 5-Hidroxi-metil-uracil-l -il-metilj-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-Hidroxi-metiÍ-uracil-l-il-metílj-5-0-(4-toluiljizoszorbid g 2,4-bisz-(trimetil-szilii)-hídroxi-inetil-uracilt (amelyet 5-hidroxi-metil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk: elő) és 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-inctil-5-0-(4-toluil)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (2 óra). Utána az oldószert le desztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 75 ml metanolban. Az oldatból a termék kikristályosodik, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és az így kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 13 g, op.: 192-193 °C.
[α]ρ = +49,3° (c = 2, dimetil-formamid). összegképlet: C20H22N2O8, molekulasúly: 418,61.
b) lépés
2-0-(5-Hidroxi-metil-uracil-l-il-metilj-izoszorbid
16,7 g 2-0-(5-hidroxi-metil-uracil-l-il-metil)-5-0-(4toluil)-izoszorbidot feloldunk 220 ml metanolban, hozzáadunk 12 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (2,5 óra). Utána az elegyet 120 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR- 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, eközben az elegyet forrásig melegítjük, majd a gyantát forrón kiszűrjük, és 150 ml forró metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 0—5 °C hőmérsékletre hű tjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,7 g, op.: 177—178 °C
Ío]q = +36,5° (c = 1, víz).
Összegképlet: C12Hi6N2O7> molekulasúly: 300,27.
10. példa
2-0-( 5-Trifluor-metil-uracil-l -il-metilj-izoszorbid
16,2 g 2,4-bisz-(trimctil-szilil)-5-trifiuor-metil-uracil (amelyet 5-trifluor-metil-uracilból kiindulva, és az
1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) 50 ml szárított kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-kJór-nietil-5-0(4-toluil)-izoszorbidot, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció teljes lejátszódását nem jelzi (48 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesz túléljük, és az üvegszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 2 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers 2-0-(5-trifluor- metil -uracil-l-iI-metil)-5-0-(4-toluil)-izorbidot feloldjuk 225 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átésztercsítés teljesen 1c nem játszódik. Utána az elegyet 200 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szüikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert lcdesztilláljuk. Az így kapott, kristályos maradék analitikai tisztaságú. Hozam: 4,8 g, op.. 155-158 °C.
[a]p = +55° (c = 1, metanol), összegképlet: C12Hi3F3N2O6, molekulasúly:
338,25.
11. példa
2-0-[E-5-(2-Bröm-vmil)-iiracil-l-il-metil]-izoszorbid a) lépés
2-0-[E-5-(2-Bróm-vinüj-uracil-l-il-metil]-5-0(4-toluilj-izoszorbid
18,1 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-[E-5-(2-bróm vinil )-uracil]-t (amelyet 10,85 g E-5-(2-bróm-vinil)uracilból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) cs 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4 -toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakció lejátszódása után (körülbelül 7 óra) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot 50 ml metanollal keverjük. Kis idő múlva a termék kikristályosodik, a kristályos anyagot kiszűrjük, és a kapott nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 14g,op.: 117—120 °C.
[ajp = +42° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: C2iII2iBiN2O7, molekulasúly:
493,33.
-1121
198 080
b) lépés
2-0-[£-5-(2-Bróm-vinil)-uracil-l-il-metilj-izoszorbid
14,0 g 2-0-lE-5-(2-bróiu-vinil)-uracil-1 -il-mctil]-5-0(4-t.oluil)-izoszorbidot feloldunk 200 ml metanolban, hozzáadunk 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet mindaddig keverjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a védőcsoport teljesen lehasadt (1 óra). Utána az elegyet a szokásos módon 90 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A részben kristályos maradékot dietil-éterrel addig keveijük, míg az oldatlan részek teljes mennyisége porszerű anyaggá nem alakul, majd ezt a porszerű anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,6 g, op.: 141—141,5 °C.
[α]θ =+34,5° (c = 0,33, víz).
összegképlet: CnHjsBrNjOe, molekulasúly: 375,19.
12. példa
2-0-( Citozin-1 -il-metilj-izoszorbid
a) lépés
2-0-( Citozin-1 -ii-metil)-5 0-(4-tolutt)-izoszGrbid
12,8 g nyers 2,4-bisz-(trimetii-szilil)-citozint (amelyet 5,6 g citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5O-(4-tolui!)-izoszorbidot. Mihelyt a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen lejátszódik (3 óra), az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiliáljuk, és a maradékot feloldjuk 100 ml dikJór-metánba». Az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert Iedesztiliáljuk, A kapott szilárd anyagot vízzel keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk, hozam: 8,5 g, op.: 214— 215 °C (bomlik).
ΐα]^ = +68,5° (c = 2, dimetil-formamid). összegképlet: CiSH21N3O6, molekulasúly: 387,40.
b) lépés
2-0-( Citozin-1 -il-metil)-izoszorbid
15,5 g 2-0-(citozin-l-il-inetil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid 220 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot. Az oldatlan részek először feloldódnak, majd hamarosan az oldatból csapadék válik ki. Félóra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. Az elegyet 4 m! ecetsavval semlegesítjük, majd 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, és a kivált anyagot kiszűrjük, majd etanollal, és végül dietil-éterrel mossuk. A kapott nyersterméket 80%-os, vizes metanolból átkristáiyosítjuk Hozam: 8 g, op.: 255—256 °C (bomlik).
=+47,5° (c=l,víz).
összegképlet: CiiUiSN3O5 molekulasúly: 269,26.
13. példa
2-0-( 5-f luor-citozin-1 -il-rnelUj-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-Fluor-citozin-1 -il-meti!)-5-0-(4-tohii!)izoszorbid
13,7 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-fluer-citozint (amelyet 6,5 g 5-fiuor-citozinbóI kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-k!ór-metil-5-0-(4-toluii)izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroform bán. Rövid idő múlva az oldatból csapadék kezd kiválni. A reakció teljes lejátszódása után (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 20 óra múlva) az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 12,4 g, op.: 237,5-238 °C, jajp = + 56° (c - 2, dimetil-formamid).
Összegképlet: Ci9HMFN3Q6, molekulasúly: 405,39.
b) lépés
2-0-( 5-F'hior-eitozin-l-il-meti!)-izoszorbid
12,5 g 2-0-(5-fluor-citozin-l-il-inetil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid, 9 ml 30%-os nátrium-metilát-oldat és 165 ml metanol elegyét mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (45 perc). Utána az elegyet 3 ml ecetsawal semlegesítjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és 80%-os metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,7 s, op.: 250—251 °C (bomlik).
(gJq = +39,5’ (c = 1, víz), összegképlet: CjiHhFNjOs, molekulasúly:
287,26.
Λ sósavas sót úgy állíijuk elő, hogy a terméket metanoios sósav-oldatban feloldjuk, és a sót dieíiiéterrel kicsapjuk, op.: 189 °C (bomlik).
[ajg* = +32° (c = 1, víz).
összegképlet: CjiHhFN3O5 · HCI, molekulasúly: 323,72.
-1223
198 080
14. példa
2-0-(5-Klör-citozin-l-il-metil)-izoszorbid
a) lépés
5-0-Benzoil-2-0-klór-metil-izoszorbid
89.5 g 5-0-benzoil-izoszorbidot [Carbohydr. Rés., 39, 358 (1975)] feloldunk 165 ml diklór-metánban, hozzáadunk 21,5 g paraformaldehidet, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. Utána a reakcióelegyet 18—20 órán át 0-2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, az elegyből kivált vizet leválasztjuk, a díklór-metános oldatot kalcium-kloridon, majd utána magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon viszkózus olaj formájában kapott nyersterméket ebben az állapotában reagáltatjuk tovább. Hozam: 112 g.
összegképlet: C14H15CIO5, molekulasúly: 298,73.
b) lépés
5-0-BetizoiI-2-0-(5-klór-citoziii-l-il-nietiI)-izoszorbid
14.5 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-klór-citozint (amelyet 7,3 g 5-klór-citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16 g nyers 5-0-benzoi!-2-0-klór-metilizoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük (18 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 5:1 arányú elegyét használjuk. Hozam:
4,6 g, op.: 199-201 °C.
[α]θ = +62° (c = 1, diklór-metán).
Összegképlet: CigHjgClNjO,}, molekulasúly: 407,82.
c) lépés
2-0-(5-KIór-citozin-l -il-metilj-izoszorbid g 5-0-benzoil-2-0-(5-k)ór-citozin-l-il-metil)-izoszorbidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a benzoilcsoport teljesen lehasadt. A reakcióelegyet 40 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite ÍR—120 anioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályositjuk, hozam: 3,4 g, op.:214 °C.
la]2® = +49,5° (c= 1, víz), összegképlet: CnHi4ClN3O5, molekulasúly:
303,71.
15. példa
2-0f5-Jód-citozin-l-il}-metil J-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-Jód-citozin-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)izoszorbid g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-citozint (amelyet 11,85 g 5-jód-citozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, hozzáadunk 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4-toluil)izoszorbidot, és az elegyet mindaddig szobahőmérsékleten keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (2 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, hozam: 91 g,op.: 190-191 °C (bomlik).
[a]p = +42 5° (c = 2, diklór-metán).
Összegképlet: Ci9H2oIN306, molekulasúly: 513,30.
b) lépés
2-0-{5-Jód-citozin-l-il-metil)-izoszorbid
10,3 g 2-0-(5-jód-citoz.in-1 -il-mctil)-5-0-(4-lohűl)izoszorbidot 110 ml metanolban szuszpendálunk, hozzácsepegtetünk 6 ml 30%-os nátrium metilátoldatot, és az elegyet a reakció befejeződéséig keverjük (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint.' félóra). Utána az elegyet 2 ml cectsavval semlegesítjük, 1 órán át 0—5 BC hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált nyersterméket kiszűrjük. Ezt a nyersterméket metanolból, aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk. Hozam: 4,3 g, op.: 181 °C (bomlik).
(α]θ =+32 (c = l,viz).
összegképlet: CnHi4lN3O5, molekulasúly: 395,17.
16. példa
2-0-(Izocitozin-1 -il-metil)-izoszorbid a) lépés
2-0-(Izocitozin-l-il-metil)-5-0-(4-toluil}-izoszorbid
12,8 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-izocitozint (amelyet 5,6 g izocitozinból kiindulva, és a 7. példa
a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk 13
-1325
198 080 elő) és 16 g, az 1. példa a) lépésében leírt niódon előállított, nyers 2-0-klór-nietil-5-0-(4-toluii)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (2 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az. oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hidrogcn-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam:
5,2 g, op.: 223-225 °C (bomlik).
[aj^ = +53,5° (c = 2, dimetil-formamid) összegképlet: Ci9H21N3O6, molekulasúly. 387,40.
b) lépés
2-0-(lzocitozin-1 -il-metil)-izoszorbid
5,2 g 2-0-(izocitozin-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid és 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldat 70 ml metanollal készült elegyét addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a toluilcsoport teljesen le nem hasad (1 óra). Utána az elegyet 40 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 2,3 g, op.: 192— 193 °C (bomlik).
[a]£? = +45,5° (c = 1, víz).
összegképlet: CuHi5N3O5, molekulasúly: 269,26.
17. példa
2-0-( 5-Metil-izocitozin-l -il-mctil)-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-Metil-izocitozin-l -ü-metilj-5-0-( 4-tolui!)izoszorbid
A 27 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-metil-izocitozint (amelyet 12,5 g 5-metil-izocitozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt niódon előállított, nyers 2-0-klúrmetil-5-0-(4-tohiil)-izoszorbidot. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (15 óra), majd az. oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 18,3 g, op.: 165-166 °C.
[α]θ = +56,5° (c — 2, dimetil-formamid). összegképlet: C20IÍ23N3O5, molekulasúly: 401,43.
b) lépés
2-0-(5 -Metil-izocitozin-1 -i!-meti!)-izoszorbid
18,3 g 2-0-(5-metil-izocitozin-1 -il-metil)-5-0-(4toluil)-izoszorbidot 200 ml metanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilátoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Körülbelül 1 óra alatt az oldatlan részek beoldódnak, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. Ezután az elegyhez hozzáadunk 150 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Ambcrliter ÍR 120 ioncserélő gyantát, és az elegyet semleges reakcióig keverjük. Utána az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viaszszerű maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam:
6,2 g, op.: 397-198 °C.
[a]p = +42,5° (c = 1, víz).
összegképlet: Ci2IlnN3Os, molekulasúly: 283,29.
18. példa
2-0-{3Metoxi-karboml-l ,2,4-triazol-l -il-metil)izoszorbid
a) lépés
2-0-(3-Metoxi-karboml-l,2,4-triazol-l-il-metil)5-0-{d-tohiil)-izoszorbid és 2-0-(5-metoxi-karbonil1,2,4-triazol-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbid g nyers, trimctil-szililezett l,2,4-triazol-3-kar- ~ bonsav-metil-észter-származékoí (amelyet 12,7 g l,2,4-triazJol-3-karbonsav-metil-észterből kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírt módon eljárva állítunk elő) és 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-kÍói-inctil-5-0-(4-tohiil)-izoszorbidot feloldunk 100 mi vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció le nem játszódik (20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az üvegszerű maradékot feloldjuk 200 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml nátrium-hidrogén-karbonátoldattal keverjük. Ezután a diklór-metános részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :3 arányú elegyét használjuk, ily módon a két izomert is elválasztjuk.
A megfelelő frakciók bepárlása útján 2-0-(3-metoxikarbonil-3,2,4 triazoi-l-il-meíil)-5-0-(4 toluilj-izoszorbidoí kapunk. Hozam: 9,9 g, op.: 138—139 °C.
[α]θ = + 53° (c —2, diklór-meíán). Ezenkívül
7,8 g 2-0-(5-metoxi-karbonil-l ,2,4-triazoí-l-il-inetil)5-0-(4-toluil)-izoszorbidot is elkülönítünk,op.: 110’C.
[a]p = +48° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: 019Π2ίΝ3θ7, molekulasúly: 403,40.
-1427
198 080
b) lépés
2-0-(3 -Metoxi-karhonil-1,2,4-triazol-Tii-metil}izoszorbid :
g 2-0-(3-metoxi-karbonil-l,2)4-triazol-l-il-rnetil)5-0-(4-to!uil)-izoszorbid 11G ni! metanollal készült oldatához hozzáadunk 6 ml 30 %-os nátrium-metilátoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (1 óra). Ezután az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot metanol és dietiléter elegyéből álkristályosítjuk. Hozam 2,6 g, op.: 109-110 °C.
[a]p = +40,5° (c = 1, víz).
Összegképlet: CnHisN30s, molekulasúly: 285,26.
példa
2-0-( 5 -Metoxi-karbonil-1,2,4-triazol-l -il-metil)izoszorbid g, a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0- (5- metoxi-karbonil -1,2,4- triazol -1- il - metil)5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 110 ml metanolban, és az oldatot 3 ml 30%-os nátrium-metilát-oldattal addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az áíészteresítés be nem fejeződik. Utána az elegyet 30 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliter IR- 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat 100 ml dietil-éterrel keverjük. Ennek során a termék kikristályosodik, a kapott nyersterméket metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 3 g, op.: 106 °C.
[ö]q° = +37,6° (c ~ 1, víz).
összegképlet: CjiHjSN3O6, molekulasúly: 285,26.
20. példa
2-Of 3-Karbamoii-l,2,4-triazol-l -il-metilj-izoszorbid A) módszer g, a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított (3-metoxi-karbonil-l,2,4-trÍ0zoi-l-il-metil)-5-O(4-toluil)-izoszorbidot 60 ml metanolban szuszpendálunk, és hűtés közben, 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 7,5 g gázalakú ammóniát, ennek során az oldat!an részek feloldódnak. Körülbelül 22 óra múlva az elegyből csapadék kezd kiválni. 27-30 óra múlva a csapadékot kiszűrjük, metanollal és dietil-éterrel mossuk. A nyersterméket 90%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,7 g, op.. 173 °C.
ία]23 = 4-38° (c=l,víz).
Összegképlet: CiqH^NíjC^, molekulasúly: 270,25.
Bj módszer
a) lépés
2-0-Acetoxi-metil-5-0-(4-toluilj-izoszorbid g, az í. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-kIór-metil-5-0-(4-toIuil)-izoszorbidot feloldunk 400 ml Ν,Ν-dünetil-forniamidban, és az oldathoz hozzáadunk 19 g vízmentes nátrium-acetátot. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletet kétszer 500 ml vízzel kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium szulfáton inegszárítjuk, a sz.árítószcrt kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olaj állás közben kjkristályosodik. Ezt a terméket nyers formájában reagáltatjuk tovább. Hozam: 36,7 g. Analitikailag tiszta terméket kaphatunk, ha a nyersterméket metanol cs víz 2 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 61-64 °C.
[α]θ = +37° (c = 2, diklór-metán).
Összegképlet: 0ΐ7Η2οθ7, molekulasúly: 336,35.
b) lépés
2-0f3-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metiíj5-0(4-toluilj-izoszorbid
33,3 g 2-0-acetoxi-metil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot 140 °C hőmérsékletre melegítünk, majd a kapott olvadékhoz keverés közben hozzáadunk 12,5 g 1,2,4-triazol-3-kaibonsav-nietll-ész.tcrt, majd 0,27 g bisz-(4nitro-fenil)-foszfátot. Az elegyet csökkentett nyomás alá helyezzük, és a keletkező ecetsavat ledesztilláljuk. 1 óra múlva az elegyet lehűtjük, és az üvegszerű maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 8,5 g. A termék fizikai adatai azonosak a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított termékével.
e) lépés
2-Of 3-Karbamoil-I,2.,4-triazol-l -il-metil)-izoszorbid
6,8 g 2-0-(3 -meíoxi-karbonil-1,2,4-triazol-1-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot az A) módszerben leírt módon metanolos ammóniával reagáltatunk. Hozam: 2,0 g. A kapott te miék fizikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon előállított termékével.
21. példa
2-0 f5-Karbamoil-1.2,4-triazol-l-il-metilj-izoszorbid g, a 18. példa a) lépésében leírt módon előállított 2-0-(5-metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metil)5-0-(4-toluil)-izoszorbid 75 ml metanollal készült oldatába 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 9,5 g gázalakú ammóniát. Utána az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos 15
-1529
198 080 terméket kiszűrjük, és 90 %-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,4 g, op.: 158-159 °C.
[aló ==+41° (c=l,víz).
összegképlet: C10Hi4N4O5, molekulasúly: 270,25.
22. példa
2-0-(5-Azacitozin-l-il-metil)-izoszorbid
a) lépés
2-0-(5 -Azacitozin-l-il-metil)-5-0-( 4-toluíl)izoszorbid
25,6 g nyers 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-azacitozint (amelyet 11,2 g 5-azacitozinból kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml 1,2-diklór-etónban, és az oldathoz hozzáadunk 33 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0-(4toluilj-izoszorbidot, és utána 8 ml ón-tetrakloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (3—4 óra). Utána az elegyhez lassan hozzácsepegtetünk 300 mi telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. A gázfejlődés befejeződése után a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziuu-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 3 :1 arányú elegyét használjuk. Hozam: 6,4 g, op.: 212—213 °C [α]θ =+65° (c = 1, diklór-metán).
Összegképlet: Ci8H2oN4O6, molekulasúly: 388,39.
b) lépés
2-0-( 5-Azacitozin -1 -il-mctil (-izoszorbid
6,4 g 2-0-(5-azacitozin-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, hozzácsepegtetünk 6 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatlan részek körülbelül 20 perc alatt beoldódnak, majd további 5 perc múlva szilárd anyag kezd kiválni az oldatból. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen lejátszódott. Ezután az elegyet 2,3 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a kivált anyagot kiszűrjük, metahollal mossuk, és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Hozam: 2,8 g, op.: 195 °C.
[a]p =+41,8° (c = 2, víz).
összegképlet: CioH14N405, molekulasúly: 270,25.
23. példa
2-0-(5-Amino-4-karbamoil-midazol-l-il-metil}izoszorbid
a) lépés
2-0-(5-A mino-4-karbamoil-imidazol-l -il-me til)5-0-( 4-toluil)-izonzorbid
12,6 g 5-ainino-imidazol-4-karboxanüdot feloldunk 750 ml acetonitrilben, és az oldathoz hozzáadunk 44 ml trietil-amint, majd 62 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klór-metil-5-0(4-tolui5)-izoszorbidot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (körülbelül 3 óra). A kivált trietil-ammónium-kloridot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 400 ml diklór-metánban, és az oldatot 400 ml vízzel kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 20%-os, vizes metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142—143 °C.
[ajp = +34,5° (c = 1, diklór-metán). összegképlet: Ci9ll22N4O6, molekulasúly: 402,42. b) lépés
2-0-i 5-A)nino-4-karbíimoil-Lmidazol-l -iÍ-meíil(izoszorbid
7,4 g 2-0-(5-amino-4-karbamoil-imidazol-l-ii-metil)5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 200 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 6 ml 30%-os nátriurnmetílát-oldatot. Az elegyet addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció le nem játszódott (2 óra). Utána az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Ambcriiter ÍR—120 ioncserélő gyantával keverve semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk. Hozam: 2,1 g, op.: 130-132 °C.
[ajp = +36,5° (c = 1, víz).
összegképlet: CuIIi6N4O5, molekulasúly: 284,28.
24. példa
5-0-(5-,fód-uracil-l -il-mctil (-izoszorbid A ( módszer
a) lépés
2-0-(4-Tohil(-izoszorbid
188 g 5O-acetil-izos7.orbidot [Carbohydr. Rés., 2, 122 (1966)] feloldunk 500 ml diklór-metán és 160 ml piridin elegyében. Az oldathoz körülbelül félóra alatt, jeges hűtés közben, 20 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 170 g 4-toIuil-kIoridot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (1—2 óra). Utána az elegyet 2 1 jeges vízre öntjük, a vizes elegyet félórán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk. Ezt a szerves részt először telített nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal, utána lehűtött, Írig kénsavval, ezután ismét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mos-1631
198 080 suk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon nem-kristályos, viasz-szerű anyag formájában 305 g 5-0-aceti!-2-0-(4toluil)-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben:
276 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott nyersterméket feloldunk 2,31 etanolban, hozzáadunk 5 ml 30%-os nátriuin-mctíldt-oldatot, és az elegyet keverés közben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció be nem fejeződik (2 óra). Ezután az elegyet 2 ml ecetsav hozzáadásával semlegesítjük, és az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot toluol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 139,5 g, op.: 74 °C.
= +65° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C^HigOs, molekulasúly: 264.28.
b) lépés
5-0-Klór-metil-2-004-toluil)-izoszorbid
119 g 2-0-(4-toluil)-izoszorbidot és 27 g paraformaldehidet 220 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre liűtjük, és körülbelül 2 óra alatt gázaiakú sósavval telítjük. Az így kapott oldatot 0—2 °C hőmérsékleten 15—20 órán át állni hagyjuk, majd a reakcióban keletkező vizet leválasztjuk, a diklór-metános oldatot kalcium-kloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a száiítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékként kapott olaj kapargatás hatására kikristályosodik. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Hozam: 144 g. Tiszta terméket kaphatunk oly módon, hogy a nyersterméket diklór-metán és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, op.: 100—102 °C.
= +157° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CisHr/ClOj, molekulasúly: 312,76.
c) lépés
5-005-Jód-uracil-l-il-metil)-izoszorbid
19,1 g 2,4-bisz-(trimetn-szilil)-5-jód-uraci!t (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírt módon állítunk elő), és 16,5 g nyers 5-0-klórmetil-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (18 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 25,3 g nyers 5-0-(jód-uracill-il-me‘il)-2-0 (4-toluil)-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk:
Az előző bekezdésben leírt módon kapott nyersterméket feloldjuk 300 ml metanolban, hozzáadunk 15 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot, és az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 2 óra). Utána az elegyet 150 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, szirup-szerű anyag állás közben lassan teljesen kikristályosodik. A cím szerinti vegyületet úgy állíthatjuk elő tiszta formában, hogy a nyersterméket vízből átkristályosítjuk. Hozam: 6,5 g, op.: 169-170 °C
1^ = +52° (c= I, víz).
összegképlet: C11H13IN2O6, molekulasúly; 396,15.
B) módszer
a) lépés
2-0-Acetil-5-0-k!ór-meíil-izoszorbid g 2-0-aceti!-izoszorbid és 15 g paraformaldehid 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük, és a kapott oldatot 15—20 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatból kivált vizet leválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon egy nem-kristályosodó olajat kapunk. Hozam: 59,6 g. Az így kapott nyersterméket ebben a formájában reagáltatjuk tovább.
Összegképlet: C9H13C1OS, molekulasúly: 236,66.
b) lépés
5-0-(5-Jód-uracil-l-il-meti!l-izoszorbid
19,1 g 2,4-bisz-(triinctil-sz.iiil)-5-jód-uraciit (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon állítunk elő) és 12,4 g nyers 2-0-acetil-5-0 klór-rnetil-izoszorbidot feloldunk 50 ml kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten keveijük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml metanolt, majd 20 ml hidroxil-fázisú, metanollal mosott Dowex 1X2 ioncserélő gyantát. Az elegyet negyedórán át keverjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott nyers, amorf 2-0-acetil-5-0-(5-jód-uracil-l-ii-metil)-izoszorbidot (súlya: 19,5 g) feloldjuk 200 ml, 0 °C hőmérsékleten ammóniával telített metanolban, és az oldatot 24 órán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ^desztilláljuk, majd a maradékot ismét feloldjuk metanolban, és az oldószert a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Az üvegszerű nyersterméket szilikagélen krom atografálva tisztítjuk,eluensként 17
-1733
198 030 etil-acetátot használunk. Λ megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Hozam: 6,6g, az így kapott termék fizikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon előállított termék adataival.
25. példa
5-Q-(3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil}-izoszorbÍd
a) lépés
5-0-( 3-Metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metil)2-Q-(4-tohiil)-izoszorbid és 5-0-( 5-metoxi-karbonill,2,3-triazol-l-il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbid g nyers trimetil-szililezett l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észter-származékot (amelyet 12,7 g 1,2,4triazol-3-karbonsav-metil-észterből kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 34 g nyers 5-0-klór-mclil-2-0-(4-to!uil)izoszorbidot (amelyet a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot 18—20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a reakció a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen lejátszódik. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 20 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 20 ml metanolt és 200 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon az izomereket is elválasztjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztillálva 16,1 g 5-0-(3-metoxi-karbonil-J ,2,4triazol-l-iÍ-metil)-2-0-(4-toluíl)-izoszorbidot kapunk, op.: 28-89 °C.
~ +113° (c = 2, diklór-metán).
Másrészt, olaj formájában, 8,8 g 5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-i-il-metil)-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot kapunk.
Összegképlet: C19H21N3O7, molekulasúly: 403,40.
b) lépés
5-0-(3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoszorbid
12,1 g 5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-2-0-(4-to!uil)-izoszorbidot feloldunk 90 ml metanolban, és az oldatba 25 °C alatti hőmérsékleten belevezetünk 11,5 g gázalakú ammóniát. Utána az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. Ily módon 7,7 g nyers 5-0-(3-karbamoil-1,2,4 triazol-l-il-meti])-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot kapunk, amelyet közvetlenül továbbreagáltatunk:
Az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 ml 30%-os nátrium-metilát18 oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjíU, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (1 óra) Utána az elegyet 100 ml hidrogén-fázisú, metanol!:! mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyon ison ledesztilláljuk. A szilárd maradékot dietil-észtcr rel keverjük, majd kiszűrjük, és csökkentett nyomáon mcgszáiiljuk. Hozam: 4,1 g, op.: 145147 °C.
[ο)θ — +80° (c = 1, víz).
Összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25.
26. példa
5-0j5-Karbamoil-l,2,4-triazol-lil-metil)-izoszorbid
8,1 g, a 25. példa a) lépésében leírt módon előállított 5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)2-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 60 ml metanolban. és az oldatba 20—25 °C hőmérsékleten belevezetünk 7,7 g gázalakú ammóniát. Utána az elegyet 4 napig szobahőmérsékleten á!lm hagyjuk, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,5 g, op.: 132—133 °C.
tft)j® = +72° (c = összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25.
27. példa
5-0-f 5-A zacitozin-1 -il-metil)-izoszorbid
a) lépés
5-0-f 5-Azacitozin-l -il-metil)-2-0-( 4-toluil)izoszorbid
25,6 g nyers 2,4-bisz-(triinctil-szi!il)-5-azacitozint (amelyet 11,2 g 5-azacitozinból kiindulva, és a 7, példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 300 ml 1,2-diklór-etánban, és az oldathoz hozzáadunk 8 ml ón-tetrakloridot és 33 g, a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon előállított, nyers 5-0-klór-metil-2-0-(4-toluil)-izoszorbidot. Az elegyet addig keverjük míg az oldatlan részek fel nem oldódnak, majd állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (18 óra). Utána erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot izopropanoí ból átkristályosítjuk.Hozam: 5,2 g, op.: 215-218 °C.
[aJo =+56° (c = 0,5, diklór-metán). Ö&zegképlet: Ci8H2oN406, molekulasúly: 388,39.
-1835
198 080
b) lépés
5-0-(5-Azacitozin-l -ii-metil)-izoszorbid
5,2 g 5-0-(5-azacitoz.in-l-il-tnetil)-2-0-(4-tohiÍl)-iz.oszorbidot feloldunk 100 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml 30%-os nátrium-metílát-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy az átészteresítés befejeződött. Ezután az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliter ÍR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mara: dékot etanolból átkristályositjuk. Hozam.: 1,8 g, op.: 160-162°C.
[aj2® = +60° (c — 1, víz).
Összegképlet: Cloll|4N4Os, molekulasúly: 270,25.
28. példa
5-0-( Uraci!-l-il-meíil)-izoszorbíd
a) lépés
2-0-Benzil-5-0-klör-metil-izoszorbid
56,9 2-0-benzil-izoszorbid (amelyet a 4 169 152 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk eiő) és 15,6 g parafornialdehid 120 nil diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. A kapott oldatot 15—20 órán át 0—2 °C hőmérsékleten álhit hagyjuk, majd a kivált vizet elválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olajat nyerstermék formájában reagáltatjuk tovább. Hozam: 70 g.
Összegképlet: C14Hi7C104, molekulasúly: 284,74.
b) lépes
2-()-Benzii-5-0-( uracil-1 il-metií)-izoszorbid
25,8 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-uracilt (amelyet uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, az oldathoz hozzáadunk 28,5 g nyers 2-0-benzil-5-0-klór-metil-izoszorbidot, és az elegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keveijük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 3 óra). Utána az illékony részeket csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keveijük. Ezután az alsó fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliáljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatogiaf'álva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon nemkristáiyosodó, gyantaszerű anyagot kapunk, tiszta termékként. Hozam: 25,6 g.
[a]p = +58’ (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CisHjoNjOe;, molekulasúly: 360,38.
c) lépés
5-Ογ Uracil-1 -il-metil)-izoszorbid g 2-0-benzil-5-0-(uracÍl-l-il-metii)-izoszorbidot feloldunk 150 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályositjuk. Hozam: 3,3 g, op.: 136— 137 °C.
= +65° (c = 2, víz).
összegképlet: ChHi4N2Os, molekulasúly: 270,25.
29. példa
2-0-(3-Κα^αιηοΐΙ-1,2,4-ίηαζοΙ-1-ίΙ-ιικΙϊΙ)-ΐζοηιαα!ΐΙά
a) lépés
2-0-Benzoil-5-0-klőr-metil-izomannid
175,2 g 2-0-benzoil-izomannidot (amelyet az NSZKbeli 3 123 719 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő) és 42,5 g paraformaldehidet 350 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 0 °C hőmérsékleten telítésig gázalakú sósavat vezetünk. Utána a reakcióelegyet 18—20 órán át 0-2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, a reakcióban keletkező vizet elválasztjuk, a szerves részt kalciumkloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk, amely nem kristályosodik ki. Λ kapott nyersterméket ebben a formában reagáltatjuk tovább. Hozam: 218 g.
összegképlet: C14HiSC105, molekulasúly: 298,73.
b) lépés
2-0-Benzoil-5-0-(3-metoxi-karbo>iil-l ,2,4-triazol1 -il-metil)-izomannid és 2-0-benzoil-5-0-{5-metoxikarbonil-1,2,4-triazol-l -il-me til j-izomannid g nyers trimetil-szililezett l,2,4-triazol-3-karbon sav-mctil-észter-származékot (amelyet 12,7 g 1,2,4tiÍazol-3-karboitsav-nieíií-észlerből kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 31 g nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metilizomannidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (17 óra). A reakcióelegy enyhén zavaros, ezért élesre szűrjük, a szűrlet19
-1937
198 030 ről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és az oldatot először 2 órán át 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel keverjük, és végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 95 :5 arányú elegyét használjuk, ennek során a két izomert is szétválasztjuk. Ily módon, etanolból való átkristályosítás után szilárd anyag formájában 2-0 - benzoil -5-0- (3 - metoxi -karbonil -1,2,4- triazol-1 -ilmetil)-izomannidot kapunk. Hozam: 8,1 g, op.: 125— 126 C.
[α]θ = +113,8° (c = 2, diklór-metán).
Ezenkívül viszkózus olaj formájában 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-íI-metil)-izomannidot különítünk el. Hozam: 12,4 g.
[α]θ = +98,5° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: Ci8Hi9N3O7, molekulasúly: 389,93.
c) lépés
2-0-( 3-Karbamoil-l,2,4-triazol- 7-il-metil)-izomannid
7,5 g 2-0-benzoil-5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izomannidot 70 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióba 25 °C alatti hőmérsékleten belevezetünk 7,2 g gázalakú ammóniát, ennek során az oldatlan részek fokozatosan beoldódnak. A reakcióelegyet a reakció teljes lejátszódásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 16 óra), majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,1 g, op.: 135,5-137,5 °C.
[α]θ = + 104° (c = 2, víz).
Összegképlet: C10Hi4N4O5, molekulasúly: 270,25.
30. példa
2-0-(5-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izomannid g, 29b. példa szerint előállított 2-0-benzoil-5-0(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoiuannidot 80 ml metanolban oldunk, és maximálisan 25 °C hőmérsékleten 10,5 g ammóniát vezetünk át rajta. Az elegyet 18—20 órán át 20—25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt befejeződik. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,8 g, op.: 144— 145 °C.
[a]*° =+93,5° (c = 2,víz).
31. példa
2-0-(.5-Jód-uracil-l-il-mctilj-izomaimid a) lépés
2-0-Benzoil-5-0-(5-jód-uracil-l-il-metil}-izomaiiiiid
19,1 g 2,4-bisz~(trimetil-szilil)-5-jód-uracilt (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépé20 seben leírttal a1 alóg módon eljárva állítunk elő) és 31 g, a 29. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metil-izomannidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció teljesen le nem játszódik (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 5 nap). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és az oldatot 2 órán át 50 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattai keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott viszkózus olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk, és a maradékot toluolból átkristályositjuk. Hozam:
10,7 g,op.: 150-152 °C.
(oly = +110,8° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C18Hi7IN2O7, molekulasúly: 500,26. b) lépés
2-0j5'Jód-uracil-l-il-metil)-izü.nanmd
9,5 g 2-0-bcnzoii-5-0-(5 jód-.uracil-l -il-inctil)-izomannidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 5 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az összes oldatlan rész fel nem oldódik, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (1 óra). Utána az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot feloldjuk forró izopropanolban, az oldatból lehűlés közben amorf anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük, majd feloldjuk vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 5 g, op.: 60-80 °C.
[α]θ =+62,5° (c = 2,víz).
Összegképlet: CjiH!3IN2O6, molekulasúly: 396,15.
32. példa
2-0-( 5-Jód-uracil-l -il-metilj-izoidid
a) lépés
2-0-Benzoil-5-0-klór-metil-izoidid
62,5 g 2-0-benzoil-izoidid [Carbon. Rés., 64, 135 (1978)] és 15,2 g paraformaldehid 150 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük, majd az elegyet 18—20 órán át 0-2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióban keletkező vizet leválasztjuk, a szerves részt kalciurn-kloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékként kapott
-2039
198 080 olajat ebben a formában reagáltatjuk tovább. Hozam:
70,6 g.
Összegképlet: CmHi5C1Os, molekulasúly: 298,73.
b) lépés
2-0-Ber,zoil-5-0-(5-iód-uracil-l il-inetiij-izoidid
38,2 g 2,4-bisz-(trimetil-szilil)-5-jód-uraeil (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 30 g nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metil-izoidid 100 ml vízmentes kloroformmal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (20 óra). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletröl az oldószert ' csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, hozam: 39,1 g, op.: 80-85 °C.
= +33,8° (e = 2, diklór-metán).
Összegképlet: C18H17IN2Q7, molekulasúly: 500,26
c) lépés
2-0-( 5-Jöd-uracil-l -il-metilj-izoidid
36,7 g 2-0-benzoil-5-0-(5-jód-uracil-l-il-metil)-izoididet feloldunk 300 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 20 ml nátrium-metilát-oldatoí. Az elegyet addig keverjük, míg a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (15 perc). Utána a reakcióelegyet 200 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR--120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, a szűrletröl az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 90%-os vizes metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 17,5 g, op.: 115-117 °C.
[a]p = +22,5° (c = 1, metanol).
Összegképlet: CiiHI3ÍN2O6 · H2O, molekulasúly: 414,17.
33. példa
2-0-(3-Karbamoil-l ,2,4-triazol-l -il-metilj-izoidid a) lépés
2-0-Benzoil-5-0-( 3-metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol1-il-metil)-izoidid és 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxikarbonil-l,2,4-triazol-l-il-metilj-izoidid g nyers trimetil-szilílezett 1,2,4-triazol-3-triazol-3-karbonsav-metil-észler (amelyet 12,7 g 1,2,4triazoI-3-karbonsav-metil-észterbőI kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 30 g, a 32. példa a) lépésében leírt módon előállítóit, nyers 2-ü-benzoil-5-0-k!ór-metilizoidid 100 nrl vízmentes kloroformmal készült elegyét mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem jelzi, hogy a reakció teljesen lejátszódott (20 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 2 órán át 50 ml telített nátriuni-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a diklór-metános részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. A maradékként kapott, viszkózus olajat sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, és egyben a két izomert is elválasztjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk.
Ily módon kristályos anyag formájában 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxÍ-karboniJ-l,2,4-tiiazol-l-il-metil)-izoididet kapunk. Hozam: 7,2 g, op.: 90-90,5 °C [a]p — +44,8° (c = 2, diklór-metán).
Ezenkívül olaj formájában 2-0 benzoil-5-0-(3-metoxi-karbortil-1.2,4-triazol-i-il-inetil)-izoididet kapunk. Hozam: 14,3 g.
[a]^1 = + 17,3° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C18H19N3O7, molekulasúly: 389,38. b) lépés
2-Q-(3-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoidid g 2-0-benzoil-5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-1 -il-metil)-izoidid 100 ml metanollal készült oldatát 25 °C alatti hőmérsékleten gázalakú ammóniával telítjük, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (2 nap). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson részlegesen ledesztilláljuk, mindaddig, míg az oldat térfogata körülbelül 50 ml-re nem csökken, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5,3 g, op.: 192,5-193 °C.
ído = +7° (c= 1, víz).
Összegképlet: C10H14N4O5, molekulasúly: 270,25.
34. példa
2-Oj 5-Karbamoil-l ,2,4-triazol-l-il-metilj-izoidid g 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izoididet 50 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 25 °C alatti hőmérsékleten telítésig gázalakú ammóniát vezetünk. A reakció 2 nap alatt teljesen lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat mutatja. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 4 :1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályositjuk. Hozam: 3,1 g, op.: 126-126,5 °C.
[αίθ^ + ΐό,δ0 (c = 2,víz).
összegképlet: CioHi4N405, molekulasúly: 270,25.
-2141
198 080
35. példa
2-0-(5 -Metil-uracil-1 -il-metil)-izoszorbid-5-monofoszforsav g, az 5. példában leírt módon előállított 2-0-(5metil-uracil-l-il-metil)-izoszorbidot 40 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 11 ml foszfor-oxitrikloridot, és az elegyet 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 3 ml piridin 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatlan részek 17-18 °C hőmérsékleten beoldódnak. Miután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció lejátszódott (félóra), az elegyet 1 1 jeges vízre öntjük, hozzáadunk 110 g aktívszenet (Carboraffin P), és az elegyet mindaddig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint valamennyi, ultraibolya fényt elnyelő összetevő az aktívszénhez nem kötődik. Ezután az aktivszenet kiszűrjük, és vízzel kloridmcntcsre és foszfátmcntcsre mossuk. Ezután az aktivszenet összesen 2—3 1 3 %-os, vizes-metanolos ammóniával (a víz és a metanol aránya: 9 :1) addig mossuk, míg a mosófolyadék már nem tartalmaz több ultraibolya fényt elnyelő anyagot. Az egyesített mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben le desztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 90%-os, vizes metanolban, és a terméket etanollal kicsapjuk. A tiszta, cím szerinti vegyületet a kristályos diammónium-sója formájában kapjuk. Hozam: 7 g, op.: 110 °C fölött bomlik.
[α]θ = +29° (c = 1, víz).
összegképlet:C12II23N4O9P, molekulasúly: 398,32.
36. példa
2-0-(4-Hidroxi-lH-piridin-2-on-l-il-metil)izoszorbid
a) lépés
2-0-( 4-Hidroxi-lH-piridin-2-on-l -il-meti!)5-04 4-toluil)-izoszorbid
12,8 g 2,4-bisz-trimetil-szililoxi-piridint (amelyet 4-hidroxi-2-piridonból és hexametil-diszilazánból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 16,5 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-klórmetil-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljesen lejátszódott (4 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert újra ledcsz.tillúljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott termé22 két etil-acetátból átkristályosítjuk. Hozam: 10,5 g, op.: 100-101 °C (bomlik).
(α]θ = +48,5° (c = 1, metanol), összegképlet: C20H21NO7, molekulasúly: 387,40. b) lépés
2-0-( 4-Hidroxi-lH-piridm-2-on-l-il-metil)-izoszorbid
6,7 g 2-0-(4-hidiOxi-lH-piridin-2-on-lH-piridin2-on-l-il-metil)-5-0-(4-toluil)-izoszorbidot és 4 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot feloldunk 50 ml metanolban, és az oldatot az átészteresítés befejeződéséig keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 1 óra). Utána az elegyet 40 ml hidrogénfázisú, metanollal mosott Ambcrlitc ÍR- 120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 2,8 g, op.: 178—179 °C.
l«|2n = +43,5° (c = I, víz).
összegképlet: CnliisNO,·,. molekulasúly: 269,26.
37. példa
5-0-(5 -Metil-uracil-1 -il-metiij-izoszorbid
a) lépés
5-0-( 5-Metil-uracil-l -il-metil )-2-0-( 4-toluil)izoszorbid
13,6 g 2,4-bisz-(trimelÍl-s/.il!l)-5-mctil-urncilt (amelyet 5-metil-uraeilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és hozzáadunk 16,3 g, a 24. példa A) módszerének b) lépésében leírt módon előállított, nyer 5-0-klór-metil-2-0(4 toluil)-izoszorbidot. Az elegyet a reakció teljes lejátszódásáig keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 4 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 20 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert ismét, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon 19 g nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
összegképlet: C20H22N2O7, molekulasúly: 402,41.
b) lépés
5-0-( 5-Metil-uracil-l -il-metiij-izoszorbid g nyers 5-0-(5-metil-uracil-l-il-metil)-2-0-(4toluilj-izoszorbklot feloldunk 50 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml 30 %-os nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet addig keverjük, míg a reakció
-2243
198 080 a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (1,5 óra). Utána az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról a>; oldószert ledesztiüálva üvegszerű terméket kapunk, ezt feloldjuk vízben és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 2,6 g, op.: 48-55 °C.
[α]θ = + 69,5° (c = 1, víz).
összegképlet: C12HieN2O6 · 0,5 H2O, molekulasúly: 293,28.
38. példa
2-0-15-Metil-uracil-l-il-metil)-izomannid
11,3 g 2,4-bisz-(trí(!iűtÍÍ-szilÍl)-5-meíii-iiraciÍ (amelyet 5-metil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő), és
13,3 g, a 29. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-meül-izomannid 50 ml klorofonnmal készült elegyét addig keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen ie nem játszódik (17 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 50 mi diklór-metánban, és az oldatot 1 órán át 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iedesztiíiáljuk, majd a maradékot feloldjuk metanolban, és az oldószert újra ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers 2-0-benzoil-5-0-(5-metil-uracil-l -il-metil)-izomannidot feloldjuk 50 ml metanolban.
Az oldathoz hozzáadunk 8 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az átészteresítés a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik. Utána az elegyet 80 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű nyerstennéket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9 :2 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva tiszta fonmában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Hozam:4,5 g, op.: 141—142,5 °C.
[α]θ =+92° (c= Ι,νίζ).
Összegképlet: Ci2Hi6N2O6, molekulasúly: 284,27.
39. példa
2-04 5-Metii-itraciI-l -il-metil)-izcldid
5 g 2,4-bisz-(trimetil-szi]il)-5-metil-uracilt (amelyet 5-meíil-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 9,1 g, a 32. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metil-izoididet feloldunk 50 ml vízmentes kloroformban, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgátat szerint a reakció be nem fejeződik (15 óra). Utána az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiíiáljuk, a maradékot feloldjuk 50 ml diklórmetánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztiíiáljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, és a metanolt ismét ledesztilláljuk. Az így kapott nyers 2-0-benzoil-5-0-(5-metil-uracill-il-metil)-izoididet feloldjuk 100 ml metanolban.
Az oldathoz hozzáadunk 6 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az átészteresítés a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen le nem játszódik (félóra). Utána az elegyet 60 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR-120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben Iedesztiíiáljuk. A maradékot eíil-acctáfbói átkristályosítjuk. Hozam: 5,3 g,op.: 163- 165 °C.
[ajQ = +16° (c = 1, víz).
Összegképlet: Ci2H16N2O6, molekulasúly: 284,27.
Claims (5)
1. Eljárás az (1) általános kcpletű, ahol R jelentése hidrogénatom, 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, benzilcsoport vagy foszfátcsoport, és
B jelentése hidroxi-piridiuon-il-csoport, vagy
a) valamely uiacil-származékból leszármaztatható (II) általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy halogén-(2—4 szénatomos)-aikenilcsoport,
b) valamely citozin-származékbói leszármaztatható, (III) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a fenti,
c) valamely izocitozin-származékból leszármaztatható (IV) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a fenti,
d) az 5-azacitozinbói leszármaztatható (V) képletű csoport,
e) valamely triazol-származékból leszármaztatható (VI) általános képletű csoport, ahol
R2 a 3-as vagy 5-ös helyzethez kapcsolódhat, és jelentése hidrogénatom, karboxamidesoport vagy COOR3 általános képletű alkoxi-karbonil-esoport, ahol
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
f) valamely imidazol-származékból leszármaztatható (VII) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 azonos vagy egymástól eltérő, és jelentésük hidrogénatom, aniinocsoport vagy karboxamidocsoport,
-2345
198 080 vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű, álról
R6 jelentése valamely védó'csoport, és
A jelentése valamely lehasadó csoport vagy atom, vegyületet egy (XI) általános képletű, ahol
B jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, majd az R6 helyén szereplő védőcsoportot, ha annak jelentése R jelentésétől jq különbözik eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet egy foszforilezőszerrel reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R jelentése foszfátcsoport, vagy kívánt esetben az 15
R csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IX) általa- 20 nos képletű vegyületet használunk, ahol
R6 jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben halo'génatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport vagy benzilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IX) áltanos képletű vegyületet használunk, ahol
A jelentése halogénatom vagy aeiloxicsoport.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy foszforilezőszerként foszfor-oxi-trikloridot használunk.
5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsoport, és B az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863606634 DE3606634A1 (de) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43614A HUT43614A (en) | 1987-11-30 |
| HU198080B true HU198080B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=6295228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87754A HU198080B (en) | 1986-02-28 | 1987-02-26 | Process for producing isohexide uncleosides and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806542A (hu) |
| EP (1) | EP0234494B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62270586A (hu) |
| KR (1) | KR900001220B1 (hu) |
| AT (1) | ATE61589T1 (hu) |
| AU (1) | AU576107B2 (hu) |
| CA (1) | CA1266861A (hu) |
| DE (2) | DE3606634A1 (hu) |
| DK (1) | DK102787A (hu) |
| ES (1) | ES2036532T3 (hu) |
| FI (1) | FI870873A (hu) |
| GR (1) | GR3001970T3 (hu) |
| HU (1) | HU198080B (hu) |
| IL (1) | IL81752A (hu) |
| NZ (1) | NZ219440A (hu) |
| PT (1) | PT84384B (hu) |
| ZA (1) | ZA871479B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988010264A1 (en) * | 1987-06-24 | 1988-12-29 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology | Nucleoside derivatives |
| US5120737A (en) * | 1990-09-28 | 1992-06-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hexitol derivatives |
| ES2142773B1 (es) | 1998-10-07 | 2001-01-01 | Lacer Sa | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
| JP4761424B2 (ja) * | 2004-03-17 | 2011-08-31 | 株式会社希少糖生産技術研究所 | Ｌ−プシコース結晶、その製造方法および、糖試薬キット |
| US8496917B2 (en) * | 2009-11-13 | 2013-07-30 | Sytheon Ltd | Compositions and methods for improving skin appearance |
| MX2015011470A (es) * | 2013-03-05 | 2016-06-15 | Archer Daniels Midland Co | Monotriflatos de isohexida y procesos para su sintesis. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1027891A (en) * | 1962-01-02 | 1966-04-27 | Aspro Nicholas Ltd | Esters of dianhydro-hexitols |
| FR4141M (hu) * | 1964-08-25 | 1966-05-09 | ||
| BE758266R (fr) * | 1969-11-01 | 1971-04-01 | Schering Ag | 2-thio-pyrimidine-nucleosides et leur |
| US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
| DE3421072A1 (de) * | 1984-06-06 | 1985-12-12 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | 1,4:3,6-dianhydro-hexit-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU547387B1 (en) * | 1984-07-09 | 1985-10-17 | Nachf, Heinrich Mack | Acyl derivatives of 1,4&3,6-dianhydrohexitols |
| JPS6165833A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Agency Of Ind Science & Technol | エチレングリコ−ルの製造法 |
| DK363987A (da) * | 1986-08-08 | 1988-02-09 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinderivater |
-
1986
- 1986-02-28 DE DE19863606634 patent/DE3606634A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-18 EP EP87102295A patent/EP0234494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-18 DE DE8787102295T patent/DE3768529D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-18 ES ES198787102295T patent/ES2036532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-18 AT AT87102295T patent/ATE61589T1/de active
- 1987-02-26 US US07/019,110 patent/US4806542A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-26 HU HU87754A patent/HU198080B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-26 CA CA000530656A patent/CA1266861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-27 DK DK102787A patent/DK102787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-27 NZ NZ219440A patent/NZ219440A/xx unknown
- 1987-02-27 FI FI870873A patent/FI870873A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-02-27 PT PT84384A patent/PT84384B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-28 JP JP62046653A patent/JPS62270586A/ja active Pending
- 1987-02-28 KR KR1019870001782A patent/KR900001220B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-02 AU AU69599/87A patent/AU576107B2/en not_active Ceased
- 1987-03-02 ZA ZA871479A patent/ZA871479B/xx unknown
- 1987-03-03 IL IL81752A patent/IL81752A/xx unknown
-
1991
- 1991-05-20 GR GR91400643T patent/GR3001970T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0234494A2 (en) | 1987-09-02 |
| ES2036532T3 (es) | 1993-06-01 |
| GR3001970T3 (en) | 1992-11-23 |
| CA1266861A (en) | 1990-03-20 |
| DK102787A (da) | 1987-08-29 |
| NZ219440A (en) | 1989-10-27 |
| HUT43614A (en) | 1987-11-30 |
| KR870007893A (ko) | 1987-09-22 |
| DK102787D0 (da) | 1987-02-27 |
| AU576107B2 (en) | 1988-08-11 |
| JPS62270586A (ja) | 1987-11-24 |
| FI870873A0 (fi) | 1987-02-27 |
| FI870873A (fi) | 1987-08-29 |
| DE3606634A1 (de) | 1987-09-03 |
| IL81752A (en) | 1991-01-31 |
| EP0234494A3 (en) | 1988-10-26 |
| ZA871479B (en) | 1988-10-26 |
| KR900001220B1 (ko) | 1990-03-05 |
| PT84384A (en) | 1987-03-01 |
| AU6959987A (en) | 1987-09-03 |
| EP0234494B1 (en) | 1991-03-13 |
| IL81752A0 (en) | 1987-10-20 |
| DE3768529D1 (de) | 1991-04-18 |
| ATE61589T1 (de) | 1991-03-15 |
| US4806542A (en) | 1989-02-21 |
| PT84384B (pt) | 1989-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Herdewijn et al. | Synthesis and anti-HIV activity of different sugar-modified pyrimidine and purine nucleosides | |
| US4843066A (en) | Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient | |
| JP3530218B2 (ja) | ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法 | |
| US5233031A (en) | Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine | |
| US5607922A (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues | |
| US6211158B1 (en) | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| US3309359A (en) | N-mono-acyl-5-fluorocytosine derivatives and process | |
| JP2002516256A (ja) | 二環式糖成分を有する新規ヌクレオシド | |
| HU198080B (en) | Process for producing isohexide uncleosides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS5953499A (ja) | デスオキシウリジン誘導体、その製造法および医薬 | |
| CA2442979C (en) | Process for the preparation of 2'-halo-.beta.-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| Kampf et al. | Synthesis of 5-substituted 2'-deoxyuridines | |
| WO2011040984A1 (en) | Synthesis of decitabine | |
| JPH06228186A (ja) | ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体 | |
| JPH01301689A (ja) | エピポドフイロトキシン グルコシド ラクタム誘導体 | |
| EP0425669B1 (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
| IL106062A (en) | Tetraalkylammonium salts of 2-amino-6-halo-H1-purines and processes for the preparation of metastatic histogenic antagonists using them | |
| US3792036A (en) | Pteridine-glycosides | |
| HU196207B (en) | Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine | |
| JPH09328497A (ja) | ４’−フルオロメチルヌクレオシド | |
| Ceulemans et al. | Synthesis of an Uncharged cAMP-Analogue | |
| JP4211901B2 (ja) | ４’−メチルヌクレオシド化合物 | |
| US5703224A (en) | Antiviral c-nucleoside derivatives | |
| US4447605A (en) | Di(tri-lower alkylstannyl)pyrimidine derivative and a process for producing the same | |
| Pickering et al. | Synthesis of novel bicyclic nucleosides related to natural griseolic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |