JPS6133030B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6133030B2 JPS6133030B2 JP9918376A JP9918376A JPS6133030B2 JP S6133030 B2 JPS6133030 B2 JP S6133030B2 JP 9918376 A JP9918376 A JP 9918376A JP 9918376 A JP9918376 A JP 9918376A JP S6133030 B2 JPS6133030 B2 JP S6133030B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- reaction
- bis
- present
- chloroform
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１・３−ビス（テトラハイドロ−２−
フラニル）−５−フルオロウラシルの新規製造法
に関する。
フラニル）−５−フルオロウラシルの新規製造法
に関する。
本発明の化合物は低毒性の抗腫瘍剤、抗ビール
ス剤としてとくに有用である。
ス剤としてとくに有用である。
従来、本発明化合物の製造法としては例えば
２・４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオ
ロウラシルと２−アシロキシテトラハイドロフラ
ンをルイス酸の存在下で反応させる方法が知られ
ている。しかしこの方法では原料となる２・４−
ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシ
ルが湿気の存在下あるいは酸性等の条件下で非常
に不安定であり、しかもこれを合成するには高価
なヘキサメチルジシラザンやトリメチルシリルク
ロリドを必要とするなどの欠点を有する。更にこ
の方法は最終目的物を得るまでの工程が長く工業
的に望ましい方法であると言い難い。本発明者は
このような欠点を解消するため種々検討を重ねた
結果安定な５−フルオロウラシルを原料として一
段階で目的化合物を製造することのできる非常に
すぐれた方法の開発に成功した。
２・４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオ
ロウラシルと２−アシロキシテトラハイドロフラ
ンをルイス酸の存在下で反応させる方法が知られ
ている。しかしこの方法では原料となる２・４−
ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシ
ルが湿気の存在下あるいは酸性等の条件下で非常
に不安定であり、しかもこれを合成するには高価
なヘキサメチルジシラザンやトリメチルシリルク
ロリドを必要とするなどの欠点を有する。更にこ
の方法は最終目的物を得るまでの工程が長く工業
的に望ましい方法であると言い難い。本発明者は
このような欠点を解消するため種々検討を重ねた
結果安定な５−フルオロウラシルを原料として一
段階で目的化合物を製造することのできる非常に
すぐれた方法の開発に成功した。
すなわち本発明は、５−フルオロウラシルに一
般式 〔式中Ｒは、炭素数１〜10のアシロキシ基又は炭
素数１〜10のアルコキシ基を示す〕で表わされる
２−置換テトラハイドロフランをアルカリ金属ハ
ライドの存在下に反応させることを特徴とする
１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）
−５−フルオロウラシルの製造法に係る。
般式 〔式中Ｒは、炭素数１〜10のアシロキシ基又は炭
素数１〜10のアルコキシ基を示す〕で表わされる
２−置換テトラハイドロフランをアルカリ金属ハ
ライドの存在下に反応させることを特徴とする
１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）
−５−フルオロウラシルの製造法に係る。
本発明においては製造原料として有利な安定性
の大きい５−フルオロウラシルと２−置換テトラ
ハイドロフランを無溶媒または適当な溶媒中でア
ルカリ金属ハライドの存在下に反応させて簡単に
１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）
−５−フルオロウラシルが得られる。
の大きい５−フルオロウラシルと２−置換テトラ
ハイドロフランを無溶媒または適当な溶媒中でア
ルカリ金属ハライドの存在下に反応させて簡単に
１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）
−５−フルオロウラシルが得られる。
本発明の出発物質の１つである５−フルオロウ
ラシルは公知の化合物であり、入手容易なもので
ある。
ラシルは公知の化合物であり、入手容易なもので
ある。
本発明のもう一方の出発物質である２−置換テ
トラハイドロフランも公知の化合物であり、前記
一般式においてＲがアセトキシ基、プロピオニロ
キシ基、ベンゾイロキシ基のような炭素数１から
10までのアシロキシ基又はメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基のような
炭素数１から10までのアルコキシ基である化合物
が挙げられるが、反応性、安定性、操作の容易さ
等から２−アセトキシテトラハイドロフラン、２
−ベンゾイロキシテトラハイドロフラン及び２−
ｔ−ブトキシテトラハイドロフランが望ましい。
２−置換テトラハイドロフランの使用量は広範囲
にわたつて決定できるが普通は５−フルオロウラ
シル１モルに対して２−置換テトラハイドロフラ
ンを約２〜４モル使用するのが有利である。本発
明では溶媒は必ずしも必要でないが一般的に溶媒
を用いた方が望ましい。本発明に使用される溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、
ピリジン、トリエチルアミン等があり、特にジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、ピリジン等は５−フル
オロウラシルを溶解するので望ましい。
トラハイドロフランも公知の化合物であり、前記
一般式においてＲがアセトキシ基、プロピオニロ
キシ基、ベンゾイロキシ基のような炭素数１から
10までのアシロキシ基又はメトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基のような
炭素数１から10までのアルコキシ基である化合物
が挙げられるが、反応性、安定性、操作の容易さ
等から２−アセトキシテトラハイドロフラン、２
−ベンゾイロキシテトラハイドロフラン及び２−
ｔ−ブトキシテトラハイドロフランが望ましい。
２−置換テトラハイドロフランの使用量は広範囲
にわたつて決定できるが普通は５−フルオロウラ
シル１モルに対して２−置換テトラハイドロフラ
ンを約２〜４モル使用するのが有利である。本発
明では溶媒は必ずしも必要でないが一般的に溶媒
を用いた方が望ましい。本発明に使用される溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、ニトロメタン、アセトニトリル、
ピリジン、トリエチルアミン等があり、特にジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、ピリジン等は５−フル
オロウラシルを溶解するので望ましい。
本発明の反応においては、触媒としてアルカリ
金属ハライドを存在させることにより反応時間が
短縮され、しかも収率が向上する。アルカリ金属
ハライドとしてはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウム等が例示できる。上記触媒
は、５−フルオロウラシル１モルに対して通常約
0.01〜６モル、好ましくは約0.1〜３モル使用す
るのがよい。また、必要に応じて、触媒として更
にアルカリ金属の炭酸塩及び／又はルイス酸を併
用しても良い。アルカリ金属の炭酸塩としては炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等が、ルイス酸とし
ては塩化アルミニウム、塩化第二錫、三弗化ホウ
素エチルエーテル、五塩化アンチモン、四塩化チ
タン等が例示される。反応は０℃から250℃の範
囲で行なわれ、好ましくは50℃から180℃の範囲
で行なわれる。反応の経過は薄層クロマトグラフ
イーで追跡することができる。
金属ハライドを存在させることにより反応時間が
短縮され、しかも収率が向上する。アルカリ金属
ハライドとしてはヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウム等が例示できる。上記触媒
は、５−フルオロウラシル１モルに対して通常約
0.01〜６モル、好ましくは約0.1〜３モル使用す
るのがよい。また、必要に応じて、触媒として更
にアルカリ金属の炭酸塩及び／又はルイス酸を併
用しても良い。アルカリ金属の炭酸塩としては炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等が、ルイス酸とし
ては塩化アルミニウム、塩化第二錫、三弗化ホウ
素エチルエーテル、五塩化アンチモン、四塩化チ
タン等が例示される。反応は０℃から250℃の範
囲で行なわれ、好ましくは50℃から180℃の範囲
で行なわれる。反応の経過は薄層クロマトグラフ
イーで追跡することができる。
本発明の化合物は通常公知の方法により精製可
能で、例えば反応終了後反応液を濃縮し残渣に
水、クロロホルムを加えてクロロホルム層を分取
し濃縮する。残渣を再結晶、カラムクロマトグラ
フイー等で精製する。
能で、例えば反応終了後反応液を濃縮し残渣に
水、クロロホルムを加えてクロロホルム層を分取
し濃縮する。残渣を再結晶、カラムクロマトグラ
フイー等で精製する。
次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
実施例 １
５−フルオロウラシル6.5ｇ、２−アセトキシ
テトラハイドロフラン15.6ｇ及びヨウ化カリウム
12.5ｇをジメチルホルムアミド70ml中に加えて７
時間80〜90℃で加熱する。反応終了後減圧濃縮
し、残渣に希炭酸ナトリウム水溶液30mlを加えて
クロロホルム20mlで３回抽出する。クロロホルム
層を水洗後濃縮する。残渣をエタノールより再結
晶し、１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラ
ニル）−５−フルオロウラシル10.1ｇ（75％）を
得る。mp110〜111.5℃ 元素分析 C12H15FN2O4として Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.94 53.33 10.37 測定値（％） 5.79 53.45 10.39 上記反応においてヨウ化カリウムを用いない他
は、すべて上記と同様にして反応を行なつたとこ
ろ、目的物の収量は8.0ｇ（59.3％）であつた。
テトラハイドロフラン15.6ｇ及びヨウ化カリウム
12.5ｇをジメチルホルムアミド70ml中に加えて７
時間80〜90℃で加熱する。反応終了後減圧濃縮
し、残渣に希炭酸ナトリウム水溶液30mlを加えて
クロロホルム20mlで３回抽出する。クロロホルム
層を水洗後濃縮する。残渣をエタノールより再結
晶し、１・３−ビス（テトラハイドロ−２−フラ
ニル）−５−フルオロウラシル10.1ｇ（75％）を
得る。mp110〜111.5℃ 元素分析 C12H15FN2O4として Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.94 53.33 10.37 測定値（％） 5.79 53.45 10.39 上記反応においてヨウ化カリウムを用いない他
は、すべて上記と同様にして反応を行なつたとこ
ろ、目的物の収量は8.0ｇ（59.3％）であつた。
実施例 ２
５−フルオロウラシル6.5ｇ、２−アセトキシ
テトラハイドロフラン19.5ｇ、炭酸カリウム4.2
ｇ、ヨウ化ナトリウム4.5ｇをジメチルホルムア
ミド100ml中に加えて3.5時間90℃で加熱する。反
応終了後反応液を過して液を減圧濃縮し残渣
に水40mlを加えてクロロホルム40mlで３回抽出す
る。クロロホルム層を分取し、水洗後無水硫酸ナ
トリウムで脱水する。クロロホルム層を濃縮し、
残渣をクロロホルム：エタノールが10：１（Ｖ／
Ｖ）の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーを行ない１・３−ビス（テトラハイドロ−
２−フラニル）−５−フルオロウラシル12.9ｇ
（95.6％）を得る。
テトラハイドロフラン19.5ｇ、炭酸カリウム4.2
ｇ、ヨウ化ナトリウム4.5ｇをジメチルホルムア
ミド100ml中に加えて3.5時間90℃で加熱する。反
応終了後反応液を過して液を減圧濃縮し残渣
に水40mlを加えてクロロホルム40mlで３回抽出す
る。クロロホルム層を分取し、水洗後無水硫酸ナ
トリウムで脱水する。クロロホルム層を濃縮し、
残渣をクロロホルム：エタノールが10：１（Ｖ／
Ｖ）の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーを行ない１・３−ビス（テトラハイドロ−
２−フラニル）−５−フルオロウラシル12.9ｇ
（95.6％）を得る。
mp110〜111℃
実施例 ３
５−フルオロウラシル6.5ｇ、２−ベンゾイロ
キシテトラハイドロフラン24.0ｇ、ヨウ化カリウ
ム8.3ｇをジメチルホルムアミド90ml中に加えて
５時間130〜140℃で加熱する。反応終了後減圧濃
縮し残渣に希炭酸ナトリウム水溶液70mlを加えて
クロロホルム60mlで３回抽出する。クロロホルム
層を水洗後無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮す
る。残渣をクロロホルム：エタノールが10：１
（Ｖ／Ｖ）の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを行ない１・３−ビス（テトラハイ
ドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシル
10.0ｇ（74.1％）を得る。
キシテトラハイドロフラン24.0ｇ、ヨウ化カリウ
ム8.3ｇをジメチルホルムアミド90ml中に加えて
５時間130〜140℃で加熱する。反応終了後減圧濃
縮し残渣に希炭酸ナトリウム水溶液70mlを加えて
クロロホルム60mlで３回抽出する。クロロホルム
層を水洗後無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮す
る。残渣をクロロホルム：エタノールが10：１
（Ｖ／Ｖ）の展開溶媒でシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを行ない１・３−ビス（テトラハイ
ドロ−２−フラニル）−５−フルオロウラシル
10.0ｇ（74.1％）を得る。
mp111〜112℃
上記反応においてヨウ化カリウムを用いない他
は、すべて上記と同様にして反応を行なつたとこ
ろ、目的物の収量は6.8ｇ（50.4％）であつた。
は、すべて上記と同様にして反応を行なつたとこ
ろ、目的物の収量は6.8ｇ（50.4％）であつた。
実施例 ４
５−フルオロウラシル6.5ｇ、２−メトキシテ
トラハイドロフラン21.0ｇ、ヨウ化ナトリウム15
ｇをジメチルホルムアミド100ml中に加え120〜
140℃で６時間反応させる。以下実施例１と同様
に処理し、１・３−ビス（２−テトラハイドロフ
リル）−５−フルオロウラシル8.1ｇ（60％）を得
る。
トラハイドロフラン21.0ｇ、ヨウ化ナトリウム15
ｇをジメチルホルムアミド100ml中に加え120〜
140℃で６時間反応させる。以下実施例１と同様
に処理し、１・３−ビス（２−テトラハイドロフ
リル）−５−フルオロウラシル8.1ｇ（60％）を得
る。
上記反応においてヨウ化ナトリウムを用いない
他は、すべて上記と同様にして反応を行なつたと
ころ、目的物の収量は4.8ｇ（35.6％）であつ
た。
他は、すべて上記と同様にして反応を行なつたと
ころ、目的物の収量は4.8ｇ（35.6％）であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ５−フルオロウラシルと一般式 〔式中Ｒは炭素数１〜10のアシロキシ基又は炭素
数１〜10のアルコキシ基を示す〕で表わされる２
−置換テトラハイドロフランをアルカリ金属ハラ
イドの存在下に反応させることを特徴とする１・
３−ビス（テトラハイドロ−２−フラニル）−５
−フルオロウラシルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9918376A JPS5323986A (en) | 1976-08-18 | 1976-08-18 | Production of 1*33bis *tetrahydroo22furanyl**55 fuluorouracil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9918376A JPS5323986A (en) | 1976-08-18 | 1976-08-18 | Production of 1*33bis *tetrahydroo22furanyl**55 fuluorouracil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5323986A JPS5323986A (en) | 1978-03-06 |
| JPS6133030B2 true JPS6133030B2 (ja) | 1986-07-31 |
Family
ID=14240529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9918376A Granted JPS5323986A (en) | 1976-08-18 | 1976-08-18 | Production of 1*33bis *tetrahydroo22furanyl**55 fuluorouracil |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5323986A (ja) |
-
1976
- 1976-08-18 JP JP9918376A patent/JPS5323986A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5323986A (en) | 1978-03-06 |
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