KR880001316B1 - 5-메틸-4-이미다졸카복실산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-메틸-4-이미다졸카복실산 에스테르의 제조방법
본 발명은 시메티딘(cimetidine)과 같은 히스타민 H2-길항제 제조시의 중간물질로서 유용한 일반식(4)의 5-메틸-4-이미다졸 카복실산 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 저급알킬, 또는 벤질이다.
시메티딘, 즉, N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴메틸티오)에틸]구아니딘은 위산분비 억제제로 유용한 히스타민 H2-수용체 차단제이다. 시메티딘은 십이지장 궤양 치료에 널리 사용된다.
본 발명은 또한 발명의 방법에 의해 제조된 신규 화합물, 즉, 벤질 5-메틸-4-이미다졸 카복실산 에스테르에 관한 것이다.
5-메틸-4-이미다졸 카복실산의 에스테르의 제조방법은 기술되어 있다. 하기 문헌에는 X-하이드록시 아세토아세트산을 포름아미드와 반응시키고 또한 에킬 X-클로로 아세토아세테이트를 포름아미드 및 물과 반응시킴으로써 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트를 제조하는 방법이 기술되어 있다[참조 : Bohme et. al., in chemische Berichte 91 : 988-996(1958)]. 이소프로필 클로로 아세토아세테이트를 포름산 존재하에 포름아미드 및 물과 반응시켜 상응하는 이소프로필 에스테르를 제조하는 방법은 미합중국 특허 제4,146,724호에 기술되어 있다.
듀란트(Durant)등의 미합중국 특허 제3,950,333호에는, 에틸 알카노일 아세테이트를 아질산 나트륨과 반응시키고 생성된 에틸 2-하이드록시-이미노-3-옥소알카노에이트를 환원시켜 2-아미노-3-옥소 화합물을 수득한 후 이 화합물을 포름아미드로 처리하여 4-치환된-5-이미다졸 카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법이 기술되어 있다.
에프텔(Ertel)등의 문헌에는, 2-하이드록시 이미노아세토 아세테이트를 알데히드 및 암모니아와 반응시켜 1-하이드록시-이미다졸을 제조하는 방법이 기술되어 있다. [참조 : Ertel et al., Liebigs Ann, chem. 1399 (1974)].
본 발명의 방법에 따라, 5-메틸-4-이미다졸 카복실산 에스테르는 다음 경로로 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 탄소원자 1내지 4개를 갖는 저급알킬, 또는 벤질이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 두개의 중간물질, 즉 상기(2) 및 (3)을 분리시키지 않고 수행한다. 따라서, 바람직한 방법은 다음과 같이 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00003
본 발명 방법의 제1단계에서는, 아세토아세트산의 저급알킬 에스테르를 알질산과 반응시킨다. 아질산은 바람직하게는 아질산 나트륨을 산, 바람직하게는 아세트산과 반응시켜 제조한다. 이 반응은 감온, 예를 들면 약 0 내지 15℃에서 약 3 내지 6시간 동안 수행하는 것이 바람직하다. 하이드록시이미노 중간물질(2)을 분리시켜야 할 경우에는 에틸 아세테이트가 바람직한 용매이다.
하이드록시이미노 중간물질(2)을 분리시키거나 분리시키지 않고서, 이 중간물질을 포름알데히드 및 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산), 바람직하게는 염산과 반응시킨다.
발열반응의 온도를 더욱 용이하게 조절하기 위해서는, 포름알데히드/산 용액을 하이드록시이미노 화합물에 가하기 보다는 하이드록시이미노 화합물을 포름알데히드/산 용액에 가하는 것이 바람직하다. 반응을 단일 용기중에서 수행하기 위해서는, 포름알데히드를 하이드록시이미노 화합물에 가하여 현탁액을 제조한 후 이 현탁액에 산을 가하는 것이 바람직하다. 디케토 화합물을 제조하는 이 반응은 약 0 내지 15℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 디케토 화합물(즉, α, β-디옥소부티르산 에스테르) 및 포름 알데히드를 함유하는 생성 혼합물을 암모니아수로 처리하여 pH를 약 3 내지 5로 높인다. 반응 혼합물을 약 65내지 70℃에서 약 30 내지 60분간 유지시킨 후, 암모니아를 가하여 반응 혼합물을 중화시킨다(pH 7). 냉각 및 여과시키면 5-메틸-4-이미다졸 카복실산 에스테르가 수득된다.
본 발명의 방법에 의해 생성물을 수득함에 있어, 특히 사용된 아세토아세테이트 에스테르가 에틸 에스테르이고 사용된 무기산이 염산일 경우 생성물이 우수한 수득율로 수득된다.
이 방법은 환경적으로 매우 허용되는 방법으로 환경적 요구량을 충족시키기 위해 유출물을 대규모로 처리할 필요는 없다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 5-메틸-4-이미다졸 카복실산 에스테르는 히스타민 H2-길항제, 특히, 시메티딘 제조시 사용될 수 있으며 그 방법은 다음과 같다 : 에스테르를 환원시켜 5-메틸-4-하이드록시 메틸 이미다졸을 수득하고, 하이드록시메틸 화합물를 시스테아민과 반응시킨 후 생성된 5-메틸-4-[(2-아미노에틸)티오메틸]이미다졸을 디메틸-N-시아노이미도디티오 카보네이트와 반응시키고 생성된 N-시아노-N'-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-S-메틸이소티오 우레아를 메틸아민과 반응시켜 제조한다. 이들 방법은 미합중국 특허 제3,950,333호에 기술되어 있다. 에스테르를 암모니수중의 알카리 금속, 또는 칼슘을 사용하여 환원시켜 하이드록시메틸 화합물을 제조하는 방법은 미합중국 특허 제4,063,023호에 기술되어 있다.
본 발명의 다음 실시예에서 설명한다. 온도는 0℃로 표시한다.
[실시예 1]
빙초산 2.25ι중의 에틸 아세토아세테이트 3.9kg의 냉각(5°)교반 혼합물에 물 3ι중의 아질산나트륨 2.25kg의 용액을 0 내지 15°에서 1시간에걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 15°에서 6시간 동안 교반하여 끝처리하면 에틸 2-하이드록시이미노-아세토아세테이트(4.57kg)가 수율 96%로 수득된다.
37% 염산 172ml(2몰) 및 물 40ml중의 파라포름알데히드 53g(1.76몰)의 냉각(0 내지 5°)교반 현탁액에 에틸 2-하이드록시이미노-아세토아세테이트79.5g(0.5몰)을 0 내지 10°에서 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 4시간 동안 0 내지 5°에서 교반한 후, 암모니아수(28%) 200ml를 20분에 걸쳐 pH가 4 내지 5에 도달하고 온도가 70°로 상승될때까지 가한다. 반응 혼합물을 60 내지 70°에서 30분간 유지시킨 후, 65 내지 70°에서 암모니아수(28%) 60ml를 가해 pH가 7이 되도록 한다. 혼합물을 10°로 냉각시킨 후, 생성물을 여과하여 물 및 이소프로판올로 세척한 다음 건조시키면 융점 203°내지 205°의 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트 5.6g(수율 72.7%)이 수득된다. 순도 98 내지 100%
[실시예 2]
빙초산 75ml(1.3몰)중의 에틸 아세토아세테이트 130g(1몰)의 냉각(5°) 교반 용액에 물 110ml중의 아질산나트륨 76g(1몰)을 0 내지 15°에서 1시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 15°에서 3 내지 6시간동안 교반한다. 파라포름알데히드(105g, 3.5몰)를 0°에서 10분에 걸쳐 반응 혼합물에 가한후 농염산 517ml(6몰)를 외부냉각시켜 발열 반응온도가 0 내지 10°로 유지되도록 하면서 1시간에걸쳐 서서히 가한다. 0 내지 10°에서 3.5시간 동안 교반한 후, 암모니아수(28%) 650ml를 20분에 걸쳐 가하고 pH5에서 온도를 70°로 상승시킨다. 반응 혼합물을 pH5및 온도 65 내지 70°에서 30분간 유지시킨 후 암모니아수(28%) 65ml를, 혼합물이 중성이 될때까지 가한다. 반응 혼합물을 10°로 냉각시키고 고체를 여과하여 물 및 이소프로판올로 세착한 후 건조시키면 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트(108.5g, 수율 70.4%)가 수둑된다. 순도 98.4%
[실시예 3]
농염산(516ml) 및 파라포름알데히드(105g)의 교반 냉각(0°) 현탁액에 에틸 아세토아세테이트 130g(1몰)으로부터 제조된 에틸 2-하이드록시이미노-아세토아세테이트를 2시간에 걸쳐, 반응물의 온도를 5 내지 15°로 유지시키면서, 가한다. 5 내지 15°에서 1시간동안 교반한 후, 암모니아수(28%)를 pH가 5에 도달되고 온도가 70°로 상승될때가지 35분에 걸쳐 천천히 가한다. 반응 혼합물을 pH5 및 온도 65 내지 70°에서 30분간 유지시킨후, 암모니아수(28%)를 혼합물이 중성이 될때까지 가한다. 혼합물을 10°로 냉각시키고 고체물질을 여과하여 물 및 이소프로판올로 세척한 후 건조시키면 융점 204 내지 206°의 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트가 수율 61 내지 65%로 수득된다.
[실시예 4]
에틸 아세토아세테이트 130g(1몰)으로부터 제조된 에틸 2-하이드록시이미노-아세토아세테이트 1몰을 농황산 166ml(3몰)와 파라포름알데히드 105g(3.5몰)의 교반 현탁액에 5 내지 10°에서 75분간에 걸쳐 가한다. 혼합물을 5 내지 10°에서 4시간 동안 교반한 다음 암모니아 수(28%)를 가하여 pH5로 만들고 온도를 70°로 높인다. 반응혼합물 pH5 및 온도 65 내지 70°에서 30분간 유지시킨 후 암모니아수(28%)로 중화시킨다. 혼합물을 10°로 냉각시킨다. 고체 물질을 여과하고, 물 및 이소프로판올로 세척하여 건조시키면 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트가 수득된다. (수율 50%)
상기 방법 중 황산대신 인산을 사용하면 에틸 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트가 37% 수율로 수득된다.
[실시예 5]
메틸 아세토아세테이트 58.06g(0.5몰) 및 빙초산 37.5ml의 냉각(5°) 교반 용액에 물 55ml중의 아질산 나트륨 38g(0.55몰)을, 온도를 5 내지 15°로 유지시키면서, 가한다. 반응 환합물을 10°에서 6시간 동안 교반한다. 파라포름알데히드 52.5g(1.75몰)을 가한다. 농염산(259ml, 3몰)을 발열성 반응물의 온도를 0 내지 5°로 유지시키면서 45분에 걸쳐 가한다. 0 내지 5°에서 4시간 후, 암모니아수(28%)를 혼합물에 20분에 걸쳐 가하여 pH5 및 온도 70°가 되도록 한다. 혼합물을 65 내지 70° 및 pH5에서 30분간 교반한 후 암모니아수 (28%)로 중화시킨다. 반응 혼합물을 10°로 냉각시킨 후 여과한다. 수득된 고체물질을 물 및 이소프로판올로 세척하면 5-메틸-4-이미다졸카복실레이트(36.4g, 52% 수율)가 수득된다.
[실시예 6]
빙초산 (75ml)중의 벤질 아세토아세테이트(1몰) 냉각(5°) 교반 용액에 아질산나트륨 용액(물 110ml 중의 1몰)을 0 내지 15°에서 1시간에 걸쳐 가한다. 생성된 현탁액을 10°에서 3시간 동안 교반한 후 농염산 및 파라포름알데히드(3.5몰) 교반 현탁액에 5 내지 15°에서 1.5시간에 걸쳐 가한다. 발열성 반응물을 외부 냉각시켜 10 내지 15°에서 45분간 유지시킨다. 암모니아수(28%)(525ml)를 40분에 걸쳐 가하여 pH5 및 온도 65 내지 70°가 되도록 한다. 65 내지 70°에서 30분후, pH를 6.5로 높이고 반응 화합물을 15°로 냉각시킨다. 수성층을 따르고 잔류물을 아세톤으로 연마하면 융점 203 내지 205°의 벤질 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트가 30% 수율로 수득된다.
[실시예 7]
2ι플라스크에 상부 교반기 및 질소 유입기를 부착시키고 무수 암모니아 600ml를 넣는다. 암모니아 포집 및 반응을 돕기 위해 드라이아이스 아세톤 냉각욕을 사용한다. 암모니아를 포집한 후, 나트륨(33g, 1.435몰)을 조금씩 가하여 용해시켜 암청색을 억는다. 3급-부탄올(25ml, 0.266몰)을 이 용액에 가한다. 5-메틸-4-이미다졸-카복실산 에틸 에스테르(50g, 0.32몰)를 조금씩 가한다. 에스테를 가한 후, 청색용액을 5분간 교반하여 메탄올(100ml)을 적가시키면 수ml 가한 후 청색이 소멸된다. 염화암모늄(78g, 1.458몰)을 조금씩 가한다. 암모니아를 증발시키고 잔류물에 이소프로판올(700ml)을 가하여 혼합물을 격렬히 교반하면서 30분간 환류시킨다. 혼합물을 40°로 냉각시키고 염화 수소가스로 산성화(pH 약 1)시킨다. 물(10ml)을 가하여 혼합물을 50°에서 30분간 교반한다. 혼합물을 여과하고 여과 박을 온(40 내지 50°) 이소프로판올 200ml로 세척한다. 용액을 100ml로 농축시키고 아세톤(400ml) 및 에테르(100ml)로 희석한다. 생성물을 수거하여 건조시키면 4-(하이드록시메틸)-5-메틸이미다졸 하이도로 클로라이드 46.0g(96%)이 수득된다.
아세트산(200ml)중의 4-하이드록시메틸-5-메틸이미다졸 하이드로 클로라이드(30.0g) 및 시스테아민 하이드로 클로라이드(23.0g)의 용액을 10시간 동안 환류하에서 가열한다. 15 내지 20°로 냉각시킨 후, 결정화된 고체를 수거하여 이소프로필 알콜로 세척하면 융점 189 내지 193°의 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)-티오메틸]-이미다졸 디하이드로 클로라이드가 수득된다.
(a) 아세토니트릴(500ml)중의 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)-티오메틸]이미다졸(17.0g) 및 N-시아노-N', S-디메틸이소티오우레아(11.2g)의 용액을 24시간 동안 환류하에서 가열한다. 농축시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 아세토니트릴을 용출제로 사용하여 크로마토그라피하여 수득된 생성물을 아세토니트릴-에테르로 최종적으로 재결정화시키면 융점 141 내지 142°의 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-(5-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오에틸]구아니딘이 수득된다.
(b) 에탄올 중의 4-메틸-5-[(2-아미노에틸)-티오메틸]이미다졸(23.4g) 용액을, 실온에서 교반하면서, 에탄올 중의 디메틸-N-시아노이미도디티오 카보네니트(20.0g)용액에 서서히 가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 방치한다. 여과하면 융점 148 내지 150°의 N-시아노-N'[2-((5-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-S-메틸이소티오 우레아가 수득된다. 여액을 가압하에서 농축시키고 혼합물을 냉수로 연마하여 수득된 고체를 여과한 후 이소프로필 알콜/에테르로 2회 재결정화 시키면 융점 148 내지 150°의 생성물이 더 수득된다.
에탄올 (33%, 75ml)중의 메틸아민 용액을 에틴올(30ml)중의 N-시아노-N'-[2-((5-메틸-4-이미다졸릴)메틸티오)에틸]-S-메틸이소티오우레아(10.1g)용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 방치한다. 감압하에서 농축시킨 후, 잔류물을 이소프로필 알콜/석유 에테르로 2회 재결정화 시키면 융점 141 내지 143°의 N-시아노-N'-메틸-N"-[2-((메틸-4-이미다졸릴)메틸티오)에틸]구아니딘이 수득된다.

Claims (9)

  1. 일반식(1)의 아세토아세테이트를 아질산과 반응시키고, 생성된 일반식(2)의 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트를 포름알데히드 및 무기산과 반응시킨 후, 생성된 일반식(3)의 α, β-디옥소 부티레이트를 암모니아수 및 포름알데히드와 pH 약 3 내지 5에서 반응시킴(상기 3 반응단계는 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트 또는 α, β-디옥소부티레이트 중간물질을 분리시키지 않고서 수행한다)을 특징으로 하여, 일반식(4)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 저급알킬, 또는 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트를 포름알데히드 및 염산과 반응시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 하이드록시이미노 화합물을 포름알데히드/염산 용액에 가함으로써 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트를 포름알데히드 및 염산과 반응시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 염산을 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트 및 포름알데히드 현탁액에 약 0 내지 15°에서 가하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 아질산이, 아질산나트륨을 산과 반응시킴으로써 제조되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 산이 아세트산인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 아세토아세테이트를 아질산 나트륨 및 아세트산과 약 0 내지 15°에서 반응시키는 방법.
  8. 일반식(2)의 2-하이드록시이미노 아세토아세테이트를 포름알데히드 및 무기산과 반응시킨 후, 생성된 일반식(3)의 α, β-디옥소부티레이트를 암모니아수 및 포름알데히드와 pH 약 3 내지 5에서 반응시킴(이 반응은 α, β-디옥소부티레이트 중간물질을 분리시키지 않고 수행한다)을 특징으로 하여, 일반식(4)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 저급알킬, 또는 벤질이다.
  9. 벤질 5-메틸-4-이미다졸 카복실레이트.
KR1019810003790A 1980-10-08 1981-10-07 5-메틸-4-이미다졸카복실산 에스테르의 제조방법 KR880001316B1 (ko)

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