DE69535131T2

DE69535131T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen zur vorbeugung und behandlung von störungen des zentralnervensystems

Info

Publication number: DE69535131T2
Application number: DE69535131T
Authority: DE
Inventors: Merouane Winston-Salem BENCHERIF; Michael Patrick Lewisville LIPPIELLO; Scott William Winston-Salem CALDWELL; Maurice Gary Lewisville DULL
Original assignee: Targacept Inc
Current assignee: Catalyst Biosciences Inc
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1995-12-28
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2015-12-29
Also published as: EP0801527A4; WO1996020600A1; AU4610896A; JP3899126B2; EP0801527B1; JP2001520628A; EP0801527A1; DE69535131D1; ATE334120T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften und insbesondere Verbindungen, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) nützlich sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Stoffzusammensetzungen, die als pharmazeutische Zusammensetzungen zur Vorbeugung und Behandlung von Störungen des ZNS, die der Neurotransmittersystemdysfunktion zugeschrieben worden sind, nützlich sind.
ZNS-Störungen sind ein Typ neurologischer Störung. ZNS-Störungen können arzneimittelinduziert sein, sie können einer genetischen Veranlagung, Infektion oder Trauma zugeschrieben werden; oder sie können unbekannten ätiologischen Ursprungs sein. ZNS-Störungen umfassen neuropsychiatrische Störungen, neurologische Krankheiten und Geisteskrankheiten; und schließen neurodegenerative Krankheiten, Verhaltensstörungen, kognitive Störungen und kognitiv-affektive Störungen ein. Es gibt mehrere Störungen des ZNS, deren klinische Manifestationen einer ZNS-Dysfunktion zugeschrieben worden sind (d.h. Störungen, die von unangebrachten Niveaus von Neurotransmitterfreisetzung, unangebrachten Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren und/oder unangebrachter Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern und Neurotransmitterrezeptoren herrühren). Mehrere Störungen des ZNS können einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel und/oder einem serotoninergen Mangel zugeschrieben werden. Störungen des ZNS von relativ häufigem Auftreten umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus einschließlich Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, dystones Syndrom, Hyperkinese, Manie, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Angstzustände, Lesestörung (Dyslexia), Schizophrenie und Tourette-Syndrom.
Die senile Demenz vom Alzheimer-Typ (SDAT) ist eine entkräftende neurodegenerative Krankheit, die hauptsächlich Menschen im fortgeschrittenen Alter betrifft, die durch eine progressive Verschlechterung des Intellekts und der Persönlichkeit sowie Verlust an Gedächtnis, Aufnahmevermögen, Vernunft, Orientierung und Urteilsbildung charakterisiert ist. Ein Merkmal der Krankheit besteht aus einer zu beobachtenden Abnahme der Funktionsfähigkeit cholinerger Systeme und spezifisch einer starken Depletion cholinerger Neuronen (d.h. Neuronen, die Acetylcholin freisetzen, von dem man glaubt, dass es ein Neurotransmitter ist, der bei Lern- und Gedächtnismechanismen involviert ist). Siehe Jones et al., Intern. J. Neurosci., Band 50, Seite 147 (1990); Perry, Br. Med. Bull., Band 42, Seite 63 (1986) und Sitaram, et al., Science, Band 201, Seite 274 (1978). Es ist beobachtet worden, dass nicotinerge Acetylcholinrezeptoren, die Nicotin und andere nicotinerge Agonisten mit hoher Affinität binden, während des Fortschreitens der SDAT abgebaut werden. Siehe Giacobini, J. Neurosci. Res., Band 27, Seite 548 (1990); und Baron, Neurology, Band 36, Seite 1490 (1986). Als solches wäre es wünschenswert, therapeutische Verbindungen bereitzustellen, die entweder nicotinerge Rezeptoren anstelle von Acetylcholin direkt aktivieren oder das Minimieren des Verlusts derartiger nicotinerger Rezeptoren bewirken.
Gewisse Versuche sind zum Behandeln von SDAT gemacht worden. Beispielsweise ist vorgeschlagen worden, dass Nicotin die Fähigkeit besitzt, nicotinerge cholinerge Rezeptoren auf die akute Verabreichung hin zu aktivieren und eine Erhöhung der Anzahl derartiger Rezeptoren bei chronischer Verabreichung an Tiere hervorzurufen. Siehe Rowell, Adv. Behav. Biol., Band 31, Seite 191 (1987); und Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 226, Seite 817 (1983). Es ist auch schon vorgeschlagen worden, dass Nicotin in der Lage ist, direkt zu wirken, um die Freisetzung von Acetylcholin im Gehirngewebe zu verursachen, um die kognitiven Funktionen und die Aufmerksamkeit zu verbessern. Siehe Rowell, et al., J. Neurochem., Band 43, Seite 1593 (1984); Sherwood, Human Psychopharm., Band 8, Seiten 155–184 (1993); Hodges, et al., Bio. of Nic., von Lippiello, et al. herausgegeben, Seite 157 (1991); Sahakian, et al., Br. J. Psych., Band 154, Seite 797 (1989); und das an Leeson vergebene US-Patent Nr. 4,965,074 und das an Lippiello et al. vergebene 5,242,935. Andere Methoden zum Behandeln der SDAT sind vorgeschlagen worden, einschließlich der an Caldwell et al. vergebenen US-Patentschrift Nr. 5,212,188 und der an Caldwell et al. vergebenen 5,227,391 und der Europäischen Patentanmeldung Nr. 588,917. Eine andere vorgeschlagene Behandlung für SDAT ist Cognex, das eine Kapsel ist, die Tacrinhydrochlorid enthält und von Parke-Davis Division, Warner-Lambert Company, erhältlich ist, die, Berichten nach, die vorhandenen Acetylcholinspiegel bei damit behandelten Patienten aufrecht erhält.
Die Parkinson-Krankheit (PK) ist eine schwächende neurodegenerative Krankheit von zur Zeit unbekannter Äthiologie, die durch Zittern und Muskelsteifheit charakterisiert ist. Es scheint ein Merkmal der Krankheit zu sein, die Degenerierung dopaminerger Neuronen (d.h. die Dopaminabscheidung) zu involvieren. Ein Symptom der Krankheit, das beobachtet worden ist, ist ein gleichzeitiger Verlust nicotinerger Rezeptoren, die mit derartigen dopaminergen Neuronen assoziiert sind, und von denen man glaubt, dass sie den Vorgang der Dopaminabsonderung modulieren. Siehe Rinne, et al., Brain Res., Band 54, Seiten 167–170 (1991) und Clark, et al., Br. J. Pharm., Band 85, Seite 827–835 (1985). Es ist auch vorgeschlagen worden, dass Nicotin die Symptome der PK verbessern kann. Siehe Smith et al., Rev. Neurosci., Band 3(1), Seiten 25–43 (1982).
Gewisse Versuche sind zum Behandeln der PK gemacht worden. Eine vorgeschlagene Behandlung für die PK ist Sinemet CR, das eine nachhaltig wirkende Tablette ist, die eine Mischung von Carbidopa und Levodopa, von der DuPont Merck Pharmaceutical Co. erhältlich, enthält. Eine andere vorgeschlagene Behandlung der PK ist Eldepryl, das eine Tablette ist, die Selefilinhydrochlorid, von Somerset Pharmaceuticals Inc. erhältlich, enthält. Eine andere vorgeschlagene Behandlung der PK ist Parlodel, das eine Tablette ist, die Bromocriptinmesylat, von Sandoz Pharmaceuticals Corporation erhältlich, enthält. Eine andere Methode zum Behandeln der PK und einer Reihe anderer neurodegenerativer Krankheiten ist in der an Berliner et al. vergebenen US-Patentschrift Nr. 5,210,076 vorgeschlagen worden.
Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine autosomal dominante neuropsychiatrische Störung, die durch eine Reihe neurologischer und Verhaltenssymptome charakterisiert ist. Typische Symptome umfassen (i) das Einsetzen der Störung vor dem 21. Jahresalter, (ii) mehrfache motorische und phonische Ticks, obwohl sie nicht notwendigerweise gleichzeitig auftreten, (iii) die Variierung der klinischen Phänomenologie der Ticks und (iv) das Auftreten quasi täglicher Ticks während einer Zeitspanne von mehr als einem Jahr. Im Allgemeinen umfassen motorische Ticks Augenblinzeln, ruckartige Bewegungen des Kopfes, Hochziehen der Schultern und Grimassenschneiden, während phonische oder Stimmenticks Räuspern, Schniefen, Aufschreien, Zungenklicken und Äußern von Wörtern aus dem Zusammenhang umfassen. Die Pathophysiologie des TS ist unbekannt, jedoch glaubt man, dass eine Neurotransmissionsdysfunktion bei dieser Störung eine Rolle spielt. Siehe Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat., Band 8(2), Seiten 176–188 (1993) und Oxford Textbook of Medicine, Verfasser Weatherall et al, Kapitel 21.218 (1987).
Es ist vorgeschlagen worden, dass die Nicotinpharmakologie zum Unterdrücken der Symptome, die mit dem TS verbunden sind, nützlich ist. Siehe Devor et al., The Lancet, Band 8670, Seite 1046 (1989); Jarvik, British J. of Addiction, Band 86, Seiten 571–575 (1991); McConville et al., Am. J. Psychiatry, Band 148 (6), Seiten 793–794 91991); Newhouse et al., Brit. J. Addic., Band 86, Seiten 521–526 (1991); McConville et al., Biol. Psychiatry, Band 31, Seiten 832–840 (1992); und Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic., S39 (1994). Es ist auch vorgeschlagen worden, das TS mit Haldol, das von McNeil Pharmaceutical erhältliches Haloperidol ist; Catapres, das von Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. erhältliches Clonidin ist, Orap, das von Gate Pharmaceuticals erhältliches Pimozid ist; Prolixin, das von Apothecon Division, Bristol-Myers Squibb Co. erhältliches Fluphenazin ist; und Klonopin, das von Hoffmann-LaRoche Inc. erhältliches Clonazepam ist, zu behandeln.
Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADS) ist eine Störung, die hauptsächlich Kinder betrifft, obwohl das ADS Jugendliche und Erwachsene betreffen kann. Siehe Vinson, Arch. Fam. Med., Band 3(5), Seiten 445–451 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Band 19 (3), Seiten 193–201 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry, Band 35 (6), Seiten 398–402 91994) und Malone et al., J. Child Neurol., Band 9(2), Seiten 181–189 (1994). Die Patienten, die an dem Syndrom leiden, finden es typischerweise schwierig, sich zu konzentrieren, zuzuhören, zu lernen und Aufgaben vollständig duchzuführen und sie sind unruhig, zappelig, impulsiv und leicht abgelenkt. Das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität (ADHD) umfasst die Symptome des ADS sowie ein hohes Niveau an Aktivität (z.B. Unruhe und Bewegung). Versuche, das ADS zu behandeln, haben die Verabreichung von Dexedrin, das eine nachhaltig wirkende Kapsel ist, die von SmithKline Beecham Pharmaceuticals erhältliches Dextroamphetaminsulfat enthält, Ritalin, das eine Tablette ist, die von Ciba Pharmaceutical Company erhältliches Methylphenidathydrochlorid enthält und Cylert, das eine Tablette ist, die von Abbott Laboratories erhältliches Premolin enthält, involviert. Außerdem ist schon berichtet worden, dass die Verabreichung von Nicotin einem Individuum die selektive und langhaltige Aufmerksamkeit dieses Individuums verbessert. Siehe Warburton et al., Cholinergic control of cognitive resources (Cholinerge Kontrolle kognitiver Ressourcen), Neuropsychobiology (Neuropsychobiologie), Verfasser Mendlewicz et al., Seiten 43–36 (1993).
Die Schizophrenie ist durch psychotische Symptome, einschließlich Wahnvorstellungen, katatones Verhalten und deutliche Halluzinationen charakterisiert und führt schließlich zu einer markanten Abnahme des psychosozialen Affekts des Patienten, der daran leidet, führt. Herkömmlicherweise ist die Schizophrenie mit Klonopin, das als Tablette, die Clonezepam enthält, von Hoffmann-LaRoche Inc. erhältlich ist, Thorazin, das als Tablette, die Chlorpromazin enthält, von SmithKline Beecham Pharmaceuticals erhältlich ist, und Clozaril, das eine Tablette ist, die Clozapin von Sandoz Pharmaceuticals erhältlich, ist, behandelt worden. Man glaubt, dass derartige Neuroleptika aufgrund der Wechselwirkung derselben mit den dopaminergen Wegen des ZNS wirksam sind. Außerdem ist die Vermutung einer dopaminergen Dysfunktion, die Individuen aufweisen, die an Schizophrenie leiden, geäußert worden. Siehe Lieberman et al., Schizophr. Bull., Band 19, Seiten 371–429 91993) und Glassman, Amer. J. Psychiatry, Band 150, Seiten 546–553 (1993). Nicotin ist als wirksam vorgeschlagen worden, die Neurotransmitterdysfunktion, die mit Schizophrenie assoziiert ist, zu beeinflussen. Siehe Merriam et al., Psychiatr. Annals, Band 23, Seiten 171–178 (1993) und Alder et al., Biol. Psychiatry, Band 32, Seiten 607–616 (1992).
Es ist vorgeschlagen worden, dass Nicotin eine Anzahl pharmakologischer Wirkungen besitzt. Gewisse dieser Wirkungen sind eventuell mit Wirkungen auf die Neurotransmitterfreisetzung verbunden. Siehe beispielsweise Sjak-shie et al., Brain Res., Band 624, Seiten 295–298 (1993), wo die Vermutung neuroschützender Wirkungen von Nicotin geäußert wird. Die Freisetzung von Acetylcholin und Dopamin durch Neuronen auf die Verabreichung von Nicotin hin ist von Rowell et al., J. Neurochem., Vol. 43, Seiten 1593–1998 (1984); Rapier et al., J. Neurochem., Band 50, Seiten 1123–1130 (1988), Sandor et al., Brain Res., Band 567, Seiten 313–316 (1991) und Vizi, Br. J. Pharmacol., Band 47, Seiten 765–777 (1973) berichtet worden. Die Freisetzung von Norepinephrin durch Neuronen auf die Verabreichung von Nicotin hin ist von Hall et al., Biochem. Pharmacol., Band 21, Seiten 1829–1838 (1972) berichtet worden. Die Freisetzung von Serotonin durch Neuronen auf die Verabreichung von Nicotin hin ist von Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Band 296, Seite 91–97 (1977) berichtet worden. Die Freisetzung von Glutamat durch Neuronen auf die Verabreichung von Nicotin hin ist von Toth et al., Neurochem Res., Band 17, Seiten 265–275 (1992) berichtet worden. Aus diesem Grund wäre es wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die einen aktiven Bestandteil enthält, der eine nicotinerge Pharmakologie aufweist, welche pharmazeutische Zusammensetzung in der Lage ist, die Neurotransmitterfreisetzung bei einem Patienten hervorzurufen, um einer neurologischen Störung vorzubeugen oder diese zu behandeln. Außerdem macht Nicotin Berichten nach das pharmakologische Verhalten gewisser pharmazeutischer Zusammensetzungen, die bei der Behandlung gewisser Störungen des ZNS verwendet werden, wirksamer. Siehe Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior, Band 46, Seite 303–307 (1993); Harsing et al., J. Neurochem., Band 59, Seiten 48–54 (1993) und Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40 (1994). Des Weiteren sind verschiedene andere vorteilhafte pharmakologische Wirkungen von Nicotin vorgeschlagen worden. Siehe Decina et al., Biol. Psychiatry, Band 28, Seiten 502–508 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry, Band 21, Seiten 301–303 (1988); Pomerleau et al., Addictive Behaviors, Band 9, Seite 265 (1984); Onaivi et al., Life Sci., Band 54(3), Seiten 193–202 (1994) und Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Band 15, Seiten 36–39.
Es wäre wünschenswert, eine nützliche Methode zur Vorbeugung und Behandlung einer Störung des ZNS durch Verabreichen einer Nicotinverbindung einem Patienten bereitzustellen, der für eine derartige Störung anfällig ist oder daran leidet. Es würde äußerst nützlich sein, bei Individuen, die an gewissen Störungen des ZNS leiden, eine Unterbrechung der Symptome dieser Krankheiten durch Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu erreichen, die eine nicotinerge Pharmakologie aufweist und die eine heilsame Wirkung auf das Funktionieren des ZNS aufweist, die jedoch keine signifikanten damit verbundenen Nebenwirkungen (z.B. erhöhte Herzfrequenz und erhöhten Blutdruck) gleichzeitig mit der Wechselwirkung dieser Verbindung mit kardiovaskulären Stellen verursacht. Es wäre äußerst wünschenswert, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Verbindung enthält, die mit Nicotinrezeptoren in Wechselwirkung tritt, die das Potential aufweisen, das Funktionieren des ZNS zu beeinflussen, die jedoch diese Rezeptoren nicht signifikant beeinflusst, die das Potential haben, unerwünschte Nebenwirkungen (z.B. beträchtliche kardiovaskuläre Pressorwirkungen und eine beträchtliche Aktivität an Skelettmuskelstellen) zu induzieren.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl-substituierte olefinische Aminverbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems (ZNS).
In einer anderen Ausgestaltung betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine Verbindung, die die Fähigkeit aufweist, mit relevanten nicotinergen Rezeptorstellen eines Patienten in Wechselwirkung zu treten und dadurch die Fähigkeit aufweist, als Therapeutikum zur Vorbeugung oder Behandlung einer Störung des ZNS zu wirken.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Vorbeugung und Behandlung von Störungen des ZNS nützlich. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten Individuen, die an gewissen Störungen des ZNS leiden und klinische Manifestationen derartiger Störungen aufweisen, dadurch einen therapeutischen Nutzen, dass die Verbindungen innerhalb dieser Zusammensetzungen das Potential aufweisen (i) die nicotinerge Pharmakologie zu hemmen und nicotinerge Rezeptorstellen im ZNS zu beeinflussen (z.B. als pharmakologische Agonisten zum Aktivieren nicotinerger Rezeptoren zu wirken) und (ii) die Neurotransmitterabscheidung hervorrufen und daher den Symptomen, die mit derartigen Krankheiten verbunden sind, vorbeugen und unterdrücken. Außerdem wird von den Verbindungen erwartet, dass sie das Potential aufweisen, (i) die Anzahl nicotinerger cholinerger Rezeptoren des Gehirns des Patienten zu erhöhen, (ii) neuroschützende Wirkungen aufzuweisen und (iii) keine wesentlichen negativen Nebenwirkungen (z.B. signifikante Erhöhungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz und signifikante Wirkungen auf Skelettmuskel) zu verursachen. Man glaubt, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ungefährlich und bezüglich der Vorbeugung und Behandlung von Störungen des ZNS wirksam sind.
GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft in einer Ausgestaltung gewisse Verbindungen der Formel:
wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 5 liegt, Z' und Z'' einzeln Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl darstellen; A, A' und A'' einzeln Wasserstoff darstellen und die wellige Linie eine cis-(Z-) oder trans-(E-)Form der Verbindung darstellt.
Bevorzugt ist n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 3 und am bevorzugtesten 2 oder 3;
Bevorzugt ist mindestens eines von Z' und Z'' Wasserstoff;
Eine repräsentative Verbindung ist (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin, wobei n 2 beträgt und Z' und Z'' jeweils Wasserstoff sind.
Eine andere repräsentative Verbindung ist ((E)-N-Methyl-4-(5-pyrimidinyl)-3-buten-1-amin, wobei n 2 beträgt, Z' Wasserstoff und Z'' Methyl ist.
Die Art und Weise, auf die Aryl-substituierte aliphatische Aminverbindungen, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind, auf synthetischem Wege hergestellt werden, kann variieren. Die Herstellung verschiedener Aryl-substituierter aliphatischer Aminverbindungen kann unter Anwendung der Typen von Techniken durchgeführt werden, die durch Rondahl, Acta Pharm. Suec., Band 13, Seiten 229–234 (1976) offenbart worden ist. Gewisse Verbindungen vom Metanicotintyp, die eine gesättigte Nebenkette anstatt einer olefinischen Seitenkette aufweisen, können durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen von vom Metanicotintyp oder der entsprechenden acetylenischen Vorläufer zubereitet werden. Beispielsweise kann Dihydrometanicotin durch Hydrierung von (E)-Metanicotin, wie von Kammimura et al., Agr. Biol. Chem., Band 27, Nr. 10, Seiten 684–688 (1963) beschrieben, hergestellt werden.
Die Art und Weise, auf die Aryl-substituierte acetylenische Aminverbindungen, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind, auf synthetischem Wege hergestellt werden, kann variieren. Beispielsweise kann eine Aryl-substituierte acetylenische Aminverbindung wie N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyn-1-amin unter Anwendung einer Reihe von Syntheseschritten hergestellt werden: (i) Umwandlung von 3-Pyridincarboxaldehyd zu einem 1,1-Dihalo-2-(3-pyridinyl)-ethylen unter Anwendung eines Kohlenstofftetrahalogenids und von Triphenylphosphin, (ii) Seitenkettenaufarbeitung dieses Zwischenprodukts durch Reaktion mit Butyllithium und Ethylenoxid, was zu 4-(3-Pyridinyl)-3-butyn-l-ol führt, (iii) Umwandlung dieses Zwischenprodukts zu seinem Methansulfonatester und (iv) Mesylatverdrängung mit Methylamin, was zu N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyn-1-amin führt.
Die Art und Weise, auf die erfindungsgemäße Aryl-substituierte olefinische Aminverbindungen auf synthetischem Weg hergestellt werden, kann variieren. (E)-Metanicotin kann unter Anwendung der Techniken, die von Löffler et al., Chem. Ber., Band 42, Seite 3431–3438 (1909) und Laforge, J.A.C.S., Band 50, Seite 2477 (1928) aufgeführt worden sind, hergestellt werden. Gewisse neue 6-substituierte Verbindungen vom Metanicotintyp können aus den entsprechenden 6-substituierten Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Methoden von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, Band 2, Seite 579–585 (1980) hergestellt werden. Die erforderlichen Vorläufer für derartige Verbindungen, 6-substituierte Verbindungen vom Nicotintyp, können aus 6-substituierten Nicotinsäureestern unter Anwendung der allgemeinen Methoden synthetisiert werden, die von Rondahl, Acta Pharm. Suec., Band 14, Seite 113–118 (1977) offenbart worden sind. Die Herstellung gewisser 5-substituierter Verbindungen vom Metanicotintyp kann aus den entsprechenden 5-substituierten Verbindungen vom Nicotintyp unter Anwendung der allgemeinen Methode erreicht werden, die von Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, Band 2, Seite 579–585 (1980) gelehrt wird. Die 5-Haloverbindungen vom Nicotintyp (z.B. Fluor- und Bromverbindungen vom Nicotintyp) und 5-Aminoverbindungen vom Nicotintyp können unter Anwendung der allgemeinen Vorgehensweisen hergestellt werden, die von Rondahl, Act. Pharm. Suec., Band 14, Seite 113–118 (1977) offenbart worden sind. Die 5-Trifluormethylverbindungen vom Nicotintyp können unter Anwendung der Techniken und Materialien hergestellt werden, die bei Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull, Band 38(9), Seite 2446–2458 (1990) und Rondahl, Acta Pharm. Suec., Band 14, Seite 113–118 (1977) aufgeführt sind. Des Weiteren kann die Herstellung gewisser Verbindungen vom Metanicotintyp durch Anwendung einer mit Palladium katalysierten Kopplungsreaktion eines aromatischen Halogenids und eines endständigen Olefins, das einen geschützten Aminsubstituenten enthält, Entfernen der Schützgruppe zum Erhalten eines primären Amins und wahlweise Alkylierung zum Bereitstellen eines sekundären oder tertiären Amins erreicht werden. Insbesondere können gewisse Verbindungen vom Metanicotintyp durch Unterwerfen einer durch 3-Halo substituierte, 5-substituierten Pyridinverbindung oder einer durch 5-Halo substituierten Pyrimidinverbindung einer durch Palladium katalysierten Kopplungsreaktion unter Anwendung eines Olefins hergestellt werden, das eine geschützte Aminfunktionalität aufweist (z.B. ein derartiges Olefin, wie es durch die Reaktion eines Phthalimidsalzes mit 3-Halo-1-propen, 4-Halo-1-buten, 5-Halo-1-penten oder 6-Halo-1-hexen bereitgestellt wird). Siehe Frank et al., 7. Org. Chem., Band 43(15), Seite 2947–2949 (1978) und Malek et al., J. Org. Chem., Band 47, Seite 5395–5397 (1982).
Als Alternative können gewisse Verbindungen vom Metanicotintyp durch Kopplung eines N-geschützten, modifizierten Aminosäurerests, wie 4-(N-Methyl-N-tertbutyloxycarbonyl)aminobuttersäuremethylesters, mit einer Aryllithiumverbindung, wie sie von einem geeigneten Arylhalogenid und Butyllithium deriviert werden kann, hergestellt werden. Das dabei gebildete N-geschützte Arylketon wird dann chemisch zum entsprechenden Alkohol reduziert, zum Alkylhalogenid umgewandelt und daraufhin dehydrohalogeniert, um die Olefinfunktionalität einzuführen. Die Entfernung der N-schützenden Gruppe ergibt die erwünschte Verbindung vom Metanicotintyp. Es gibt eine Reihe verschiedener Methoden für das Bereitstellen von Verbindungen vom (Z)-Metanicotintyp. Bei einer Methode können Verbindungen vom (Z)-Metanicotintyp aus Verbindungen vom Nicotintyp als Mischung von E- und Z-Isomeren synthetisiert werden; und Verbindungen vom (Z)-Metanicotintyp können durch Chromatografie unter Anwendung von Typen von Techniken getrennt werden, die von Sprouse et al., Abstracts of Papers, Seite 32, Ccresta/TCRC Joint Conference (1972) offenbart sind. Bei einer anderen Methode kann (Z)-Metanicotin durch kontrollierte Hydrierung der entsprechenden acetylenischen Verbindung (z.B. N-Methyl-4-(3-pyridinyl)-3-butyn-1-amin) hergestellt werden. Beispielsweise können gewisse 5-substituiere Verbindungen vom (Z)-Metanicotintyp und gewisse 6-substituierte Verbindungen vom (Z)-Metanicotintyp aus 5-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden und 6-substituierten 3-Pyridincarboxaldehyden hergestellt werden.
Die Verbindung (E)-N-Methyl-4-[3-(5-bromopyridin)yl]-3-buten-1-amin, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, kann unter Anwendung der folgenden repräsentativen Vorgehensweise synthetisiert werden. Bei einem 5-Bromnicotin (0,018 Mol) in 10 ml Methylenchlorid, das über Phosphorpentoxid getrocknet worden ist, ist eine Lösung von Ethylchloroformiat (0,018 Mol) in 10 ml von ähnlich getrocknetem Methylenchlorid tropfenweise über 10 bis 15 Minuten hinzugegeben worden. Die dabei gebildete Mischung wird dann unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Dann wird das Methylenchlorid unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und das verbleibende Material wird unter reduziertem Druck destilliert, um ein N-Ethylcarbamatderivat von 5-Brommetanicotinprodukt als dicke Flüssigkeit zu ergeben, die einen Siedepunkt von 182 °C bei 0,04 mm Hg aufweist. Dieses Produkt (0,08 Mol) wird dann mehrere Stunden lang in 15 ml konzentrierter wässriger Salzsäure am Rückflusskühler gekocht. Die dabei gebildete Reaktionsmischung wurde gekühlt und unter Anwendung von konzentriertem wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert, während die Mischung bei einer Temperatur von etwa 0°C gehalten wurde. Das dabei gebildete Produkt wird viermal mit Mengen von 20 ml Chloroform extrahiert und die kombinierten aufgefangenen Fraktionen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und das verbleibende Material wird unter reduziertem Druck destilliert, um das (E)-N-Methyl-4-[3-(5-bromopyridin)yl]-3-buten-1-aminprodukt als farblose Flüssigkeit zu ergeben, die einen Siedepunkt von 115 °C bei 0,04 mm Hg aufweist. Das Produkt kann zu einem Fumaratsalz umgewandelt werden, das einen Schmelzpunkt von 148–150°C aufweist.
Die Verbindung (E)-N-Methyl-5-[3-pyridinyl]-4-penten-1-amin, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, kann unter Anwendung der folgenden repräsentativen Vorgehensweise synthetisiert werden. Eine Lösung von N-Methylanabasin (0,011 Mol) in 100 ml Methylenchlorid wird tropfenweise in einen leichten molaren Überschuss von Ethylchloroformiat in 100 ml Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Kolben eingegeben, der mit einem Kondensatorkühler ausgestattet ist. Daraufhin wird die Mischung etwa 3 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Daraufhin wird das Methylenchlorid unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und das verbleibende Material unter Anwendung eines Kurzwegdestillationsapparats destilliert, um N-Ethylcarbamat von Transhomometanicotinprodukt als farblose Flüssigkeit zu ergeben, die einen Siedepunkt von 170–172 °C bei 1 mm Hg aufweist. Dieses Produkt (0,012 Mol) wird in 50 ml konzentrierter wässriger Salzsäure gelöst und die dabei gebildete Mischung wird über Nacht am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt. Das dabei gebildete Produkt wird viermal mit Mengen von 20 ml Chloroform extrahiert und die kombinierten aufgefangenen Fraktionen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Chloroform unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und das verbleibende Material unter reduziertem Druck destilliert, um das (E)-N-Methyl-5-[3-pyridinyl]-4-penten-1-aminprodukt als farblose Flüssigkeit zu ergeben, die einen Siedepunkt von 81–82 °C bei 4 mm Hg aufweist. Das Produkt kann zu einem Fumaratsalz umgewandelt werden, das einen Schmelzpunkt von 139–140 °C aufweist.
Die Verbindung (E)-N-(2-Propyl)-4-[3-pyridinyl]-3-buten-1-amin, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, kann unter Anwendung der folgenden repräsentativen Vorgehensweise synthetisiert werden. (E)-4-[3-pyridinyl]-3-buten-1-amin (0,5 Millimol) wird der Verfahrensweise von Heck, J. Org Chem., Band 54, Seite 3947 (1978) gemäß synthetisiert, mit 2-Iodopropan (0,525 Millimol) und Kaliumcarbonat (1 Millimol) kombiniert und in 30 ml Tetrahydrofuran 36 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht. Dann wird das Tetrahydrofuran unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und 5 ml Ethylether werden dem verbleibenden Rückstand zugegeben. Das Filtrieren, gefolgt vom Konzentrieren auf einem Rotationsverdampfer, ergibt ein braunes Öl, das durch Säulenchromatografie gefolgt vom Destillieren unter reduziertem Druck (138–140 °C bei 0,25 mm Hg) gereinigt werden kann, um das (E)-N-(2-Propyl)-4-[3-pyridinyl]-3-buten-1-aminprodukt zu ergeben.
Die Verbindung (E)-N-Methyl-4-[3-(5-aminopyridin)yl]-3-buten-1-amin, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, kann unter Anwendung des folgenden repräsentativen Verfahrens synthetisiert werden. 5-Aminonicotin (1 Millimol) wird dem Verfahren von Rondahl, Acta. Pharm. Suec. Band 14, Seite 113 (1977) entsprechend hergestellt, mit Phthalsäureanhydrid (1 Millimol) kombiniert und in 3 ml Toluol 16 Stunden lang unter Anwendung eines Dean-Stark-Wasserbestimmungsapparats am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol wird unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Dem verbleibenden Rückstand werden 2 ml Methylenchlorid hinzugegeben, gefolgt vom tropfenweisen Zugeben von Ethylchloroformiat (1,1 Millimol) unter einer Stickstoffatmosphäre. Die dabei gebildete Mischung wird 8 Stunden lang am Rückflusskühler gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das dabei gebildete viskose Öl wird unter Vakuum eine Stunde lang bei 160 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 10 ml einer 10 prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat der Reaktionsmischung zugegeben. Diese Mischung wird dann dreimal mit Portionen von 15 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Portionen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Filtrieren, gefolgt vom Verdampfen, des Chloroforms ergibt ein hellbraunes Öl. Dieses Öl wird in 1 ml Tetrahydrofuran, gefolgt von 2 ml einer Lösung von 2 Teilen Methylamin in 3 Teilen Wasser, gelöst. Diese Mischung wird 10 Stunden lang gerührt. Dann werden Tetrahydrofuran und überschüssiges Methylamin unter Anwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Konzentrierte wässrige Salzsäure (5 ml) wird der Reaktionsmischung hinzugegeben, gefolgt vom Kochen am Rückflusskühler für mehrere Stunden. Die saure Lösung wird nach dem Kühlen auf Raumtemperatur dreimal mit Portionen von 10 ml Ethylacetat extrahiert. Dann wird die saure Lösung mit Hilfe von Kaliumcarbonat und dann mit Natriumhydroxid alkalinisiert. Die alkalische Lösung wird dann viermal mit Portionen von 10 ml n-Butylalkohol extrahiert. Die kombinierten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrieren, gefolgt vom Konzentrieren auf einem Rotationsverdampfer ergibt das (E)-N-Methyl-4-[3-(5-aminopyridin)yl]-3-buten-1-aminprodukt als dunkelbraunes Öl. Das Produkt kann durch Säulenchromatografie unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems von Chloroform : Methanol : Triethylamin (60 : 20 : 20) als Elutionsmittel gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei einer Methode zum Bereitstellen der Vorbeugung einer Störung des ZNS bei einem Patienten, der für eine derartige Störung anfällig ist, und zum Bereitstellen der Behandlung eines Patienten, der an einer Störung des ZNS leidet, verwendet werden. Insbesondere umfasst die Methode das Verabreichen einem Patienten einer Menge einer Verbindung, die für das Bereitstellen eines gewissen Grads an Vorbeugung gegen den Fortschritt der Störung des ZNS (d.h. Bereitstellen von Schutzwirkungen), der Verbesserung der Symptome der Störung des ZNS und der Verbesserung des Wiederauftretens der Störung des ZNS wirksam ist. Die Methode involviert das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, ausgewählt unter den allgemeinen Formeln die oben aufgeführt worden sind. Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung enthält, ausgewählt aus den allgemeinen Formeln, die oben aufgeführt worden sind. Die Verbindungen sind normalerweise nicht optisch aktiv. Jedoch können gewisse Verbindungen Substituentengruppen eines derartigen Charakters besitzen, dass diese Verbindungen eine optische Aktivität besitzen. Optisch aktive Verbindungen können als racemische Mischungen oder als Enantiomere verwendet werden. Die Verbindungen können in freier Basenform oder in Salzform (z.B. als pharmazeutisch akzeptable Salze wie Chlorid, Perchlorat, Ascorbat, Sulfat, Tartrat, Fumarat, Citrat, Malat, Lactat oder Aspartatsalze) verwendet werden. Störung des ZNS, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, umfassen präsenile Demenz (früh einsetzende Alzheimer-Krankheit), senile Demenz (Demenz vom Alzheimer-Typ), Parkinsonismus einschließlich Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, dystones Syndrom, Hyperkinese, Manie, Aufmerksamkeitsdefizitstörung, Angstzustände, Lesestörung (Dyslexia), Schizophrenie und Tourette-Syndrom.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch verschiedene andere Komponenten als Zusatzmittel oder Hilfsmittel einschließen. Beispielhafte pharmazeutisch akzeptable Komponenten oder Hilfsmittel, die unter relevanten Umständen verwendet werden, umfassen Antioxidantien, Radikalfänger, Peptide, Wachstumsfaktoren, Antibiotika, bakteriostatische Mittel, Immunsuppressiva, Puffermittel, entzündungsverhindernde Mittel, fiebersenkende Mittel, langsam wirkende Bindemittel, Narkosemittel, Steroide und Corticosteroide. Derartige Komponenten können einen zusätzlichen therapeutischen Nutzen bieten, so wirken, dass sie die therapeutische Wirkung der pharmazeutischen Zusammensetzung beeinflussen oder so wirken, dass sie irgendwelche potentiellen Nebenwirkungen verhindern, die durch die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung auftreten könnten. Unter gewissen Umständen, kann eine erfindungsgemäße Verbindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit anderen Verbindungen verwendet werden, die einer spezifischen Störung des ZNS vorbeugen oder diese behandeln sollen.
Die Art und Weise, auf die die Verbindungen verabreicht werden, kann variieren. Die Verbindungen können durch Inhalieren (z.B. in Form eines Aerosols entweder nasal oder durch Abgabegegenstände des Typs, der in der an Brooks et al. vergebenen US-Patentschrift Nr. 4922901 aufgeführt ist), topisch (z.B. in Lotionsform), oral (z.B. in flüssiger Form in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit oder in einem festen Träger), intravenös (z.B. in einer Dextrose- oder physiologischen Kochsalzlösung), als Infusion oder Injektion (z.B. als Suspension oder als Emulsion) in einer pharmazeutisch akzeptablen Flüssigkeit oder Mischung von Flüssigkeiten) oder transdermal (z.B. unter Anwendung eines transdermalen Pflasters), verabreicht werden. Obwohl es möglich ist, die Verbindungen in Form einer aktiven Chemikalienmasse zu verabreichen, wird es bevorzugt, jede Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Rezeptes für die effiziente und wirksame Verabreichung vorzulegen. Beispielhafte Methoden für das Verabreichen derartiger Verbindungen werden dem geschickten Praktiker offensichtlich sein. Beispielsweise können die Verbindungen in Form einer Tablette, einer harten Gelatinekapsel oder als langsam wirkende Kapsel verabreicht werden. Als weiteres Beispiel können die Verbindungen transdermal unter Anwendung der Typen von Pflastertechnologien abgegeben werden, die von Ciba Geigy Corporation und Alsa Corporation erhältlich sind. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann periodisch oder mit einer allmählichen, kontinuierlichen, konstanten oder regulierten Rate an warmblütige Tiere, wie zum Beispiel Menschen erfolgen. Außerdem kann die Tageszeit und die Anzahl der Verabreichungen der pharmazeutischen Rezeptur pro Tag variieren. Die Verabreichung ist bevorzugt derart, dass die aktiven Bestandteile der pharmazeutischen Rezeptes mit den Rezeptorstellen innerhalb des Körpers des Patienten, die das Funktionieren des ZNS bewirken, in Wechselwirkung treten.
Die Dosis der Verbindung ist die Menge, die zum Vorbeugen des Auftretens der Symptome der Störung oder zum Behandeln einiger Symptome der Störung, an denen der Patient leidet, wirksam ist. Mit "wirksamer" Menge, "therapeutischer" Menge oder "wirksamer Dosis" ist die Menge gemeint, die ausreicht, um die erwünschten pharmakologischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen, um so zu einer wirksamen Vorbeugung oder Behandlung der Störung zu führen. So ist eine wirksame Menge der Verbindung eine Menge, die ausreicht, um die Blut-Hirn-Schranke des Patienten zu durchqueren, die relevanten Rezeptorstellen im Gehirn des Patienten zu binden und neuropharmakologische Wirkungen hervorzurufen (z.B. Neurotransmitterabsonderung hervorzurufen, was zur wirksamen Vorbeugung oder Behandlung der Störung führt). Die Vorbeugung der Störung manifestiert sich durch verzögertes Einsetzen der Symptome der Störung. Die Behandlung der Störung manifestiert sich durch eine Abnahme der Symptome, die mit der Störung assoziiert sind, oder eine Verbesserung des Wiederauftretens der Symptome der Störung.
Die wirksame Dosis kann je nach Faktoren wie dem Zustand des Patienten, der Ernsthaftigkeit der Symptome der Störung und der Art und Weise, auf die die pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht wird, variieren. Für menschliche Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen im Allgemeinen die Verabreichung der Verbindung in einer Menge von mindestens etwa 1, oft mindestens etwa 10 und häufig mindestens etwa 25 mg/24 h/Patient. Für menschliche Patienten erfordert die wirksame Dosis typischer Verbindungen die Verabreichung der Verbindung, die im Allgemeinen etwa 500, oft etwa 400 und häufig etwa 300 mg/24 h/Patient nicht übertrifft. Außerdem ist die Verabreichung der wirksamen Dosis derart, dass die Konzentration der Verbindung innerhalb des Plasmas des Patienten normalerweise 500 ng/ml und häufig 100 ng/ml nicht übersteigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke des Patienten zu überqueren. Als solche weisen derartige Verbindungen die Fähigkeit auf, in das Zentralnervensystem des Patienten einzudringen. Die log-P-Werte typischer Verbindungen, die beim Durchführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, liegen im Allgemeinen bei mehr als –0,5, oft mehr als etwa 0 und häufig mehr als etwa 0,5. Die log-P-Werte derartiger typischer Verbindungen liegen im Allgemeinen bei weniger als 3,0, oft bei weniger als etwa 2,5 und häufig bei weniger als etwa 2,0. Die log-P-Werte bieten ein Maß der Fähigkeit einer Verbindung, eine Diffusionssperre wie beispielsweise eine biologische Membran zu überqueren. Siehe Hansch, et al., J. Med. Chem., Band 11, Seite 1 (1968).
Die Verbindungen, die der erfindungsgemäßen Methode gemäß nützlich sind, haben die Fähigkeit, sich an nicotinerge cholinerge Rezeptoren des Gehirns des Patienten zu binden und unter den meisten Umständen die Aktivierung derselben zu verursachen. Als solche besitzen derartige Verbindungen die Fähigkeit, die nicotinerge Pharmakologie zu exprimieren und insbesondere als nicotinerge Agonisten zu wirken. Die Rezeptorbindungskonstanten typischer Verbindungen, die beim Durchführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, übersteigen im Allgemeinen 1 nM, oft übersteigen sie etwa 200 nM und häufig übersteigen sie etwa 500 nM. Die Rezeptorbindungskonstanten derartiger typischer Verbindungen liegen im Allgemeinen bei weniger als etwa 10 μm und oft bei weniger als etwa 7 μm und häufiger bei weniger als etwa 2 μm. Rezeptorbindungskonstanten bieten ein Maß der Fähigkeit der Verbindung, an die Hälfte der relevanten Rezeptorstellen gewisser Gehirnzellen des Patienten zu binden. Siehe Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., Band 22, Seiten 3099–3108 (1973).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, eine nicotinerge Funktion aufzuweisen, indem sie effektiv die Neurotransmitterabscheidung von Nervenendzubereitungen (d.h. Synaptosomen) hervorrufen. Als solche haben derartige Verbindungen die Fähigkeit, relevante Neuronen dazu zu bringen, Acetylcholin, Dopamin und andere Neurotransmitter freizusetzen oder abzusondern. Im Allgemeinen bieten typische Verbindungen, die zum Durchführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, die Absonderung von Dopamin in Mengen von mindestens etwa 25 Prozent, oft mindestens etwa 50 Prozent und häufig mindestens etwa 75 Prozent derjenigen, die von einer gleichen molaren Mengen von S(–) -Nicotin hervorgerufen werden. Gewisse erfindungsgemäße Verbindungen können die Absonderung von Dopamin in einer Menge bieten, die diejenige übersteigen kann, die von einer gleichen molaren Menge (S)(–)-Nicotin hervorgerufen wird.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen, werden sie in wirksamen Mengen verwendet, fehlt die Fähigkeit, die Aktivierung nicotinerger Rezeptoren von menschlichem Muskel bis zu irgendeinem signifikanten Grad hervorzurufen. In dieser Beziehung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine schlechte Fähigkeit auf, einen isotopen Rubidiumionenfluss durch nicotinerge Rezeptoren in Zellzubereitungen zu verursachen, die von Muskelzubereitungen deriviert worden sind. So weisen derartige Verbindungen Rezeptoraktivationskonstanten oder EC50-Werte auf (d.h. die ein Maß an Konzentration der Verbindung bieten, die zum Aktivieren der Hälfte der relevanten Rezeptorstellen des Skelettmuskels eines Patienten erforderlich ist), die relativ hoch sind. Im Allgemeinen aktivieren typische erfindungsgemäße Verbindungen den isotopen Rubidiumionenfluss um weniger als 15 Prozent, oft um weniger als 10 Prozent und häufig um weniger als 5 Prozent desjenigen, der von einer gleichen molaren Menge (S)-(–)-Nicotin hervorgerufen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für gewisse relevante nicotinerge Rezeptoren selektiv, verursachen jedoch keine signifikante Aktivierung von Rezeptoren, die mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden sind. Damit ist gemeint, dass eine spezifische Dosis der Verbindung, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer Störung des ZNS führt, im Wesentlichen unwirksam ist, eine Aktivierung gewisser nicotinerger Rezeptoren vom Ganglientyp hervorzurufen. Diese Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen diejenigen Rezeptoren, die für kardiovaskuläre Nebenwirkungen verantwortlich sind, wird durch einen Mangel an Fähigkeit dieser Verbindungen aufgezeigt, die nicotinerge Funktion von chromaffinem Nebennierengewebe zu aktivieren. Als solche weisen derartige Verbindungen eine schlechte Fähigkeit auf, isotopen Rubidiumionenfluss durch nicotinerge Rezeptoren in Zellzubereitungen hervorzurufen, die aus der Nebenniere deriviert sind. Im Allgemeinen aktivieren typische Verbindungen, die beim Durchführen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, den isotopen Rubidiumionenfluss um weniger als 15 Prozent, oft um weniger als 10 Prozent und häufig um weniger als 5 Prozent desjenigen, der durch eine gleiche molare Menge von (S)-(–)-Nicotin hervorgerufen wird.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind zum Bereitstellen eines Grads an Vorbeugung des Fortschreitens von Störungen des ZNS, der Verbesserung der Symptome von Störungen des ZNS und der Verbesserung, bis zu einem gewissen Grad, des Wiederauftretens von Störungen des ZNS wirksam. Jedoch reichen derartige wirksame Mengen dieser Verbindungen nicht aus, um irgendwelche merkliche Nebenwirkungen hervorzurufen, wie durch erhöhte Wirkungen, die mit dem kardiovaskulären System verbunden sind, und Wirkungen auf Skelettmuskel gezeigt wird. Als solche bietet die Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen ein therapeutisches Fenster, in dem die Behandlung gewisser Störungen des ZNS bereitgestellt wird und Nebenwirkungen vermieden werden. Das heißt, eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung reicht aus, um die erwünschten Auswirkungen auf das ZNS zu bieten, ist jedoch ungenügend (d.h. liegt nicht bei einem ausreichend hohen Niveau vor), um unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Bevorzugt findet die wirksame Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Behandlung von Störungen des ZNS führt, auf die Verabreichung von weniger als 1/5 und oft weniger als 1/10 der Menge hin statt, die ausreicht, um irgendwelche Nebenwirkungen bis zu einem signifikanten Grad hervorzurufen.
Die vorliegende Erfindung bietet auch die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer Störung des ZNS, wobei die Verbindung die Formel:
aufweist, wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 5 liegt, Z' und Z'' einzeln Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen darstellen; A, A' und A'' einzeln Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, oder Halogen darstellen; und die wellige Linie in der Struktur eine cis-(Z-) oder trans-(E-)Form der Verbindung darstellt.
Das folgende Beispiel wird angegeben, um verschiedene Ausführungsformen der Erfindung noch weiter zu veranschaulichen, sollte jedoch als den Umfang derselben nicht einschränkend aufgefasst werden. Es sei denn, es wird etwas anderes angegeben, so sind alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht bezogen.
BEISPIELE
Beispiel Nr. 1 ist (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-Buten-1-Amininonofumarat (Verbindung III Monofumarat), das im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß hergestellt wurde.
N-3-BUTEN-1-PHTHALAMID (I)
Diese Verbindung wurde im Wesentlichen den Techniken entsprechend hergestellt, die bei Heck, et al., J. Org. Chem., Band 43, Seiten 2947–2949 (1978) beschrieben sind.
(E)-N-[4-(5-PYRIMIDINYL)-3-BUTEN-1-]PHTHALAMID (II)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung von I (28,20 g, 140 mMol), 5-Brompyrimidin (21,63 g, 136 mMol), Palladium(II)acetat (306 mg, 1,4 mMol), Tri-o-tolylphosphin (828 mg, 2,7 mMol) und Triethylamin (27,54 g, 272 mMol) gerührt und 27 h lang bei –110 °C erhitzt. Die ausgefällten braunen Feststoffe wurden in Wasser aufgeschlämmt, filtriert und in heißem N,N-Dimethylformamid (DMF) (75 ml) gelöst. Künstliche Kohle (Darco G-60, 1 g) wurde hinzugegeben und die Mischung durch Celite (1,8 g) filtriert, der Filterkuchen wurde mit heißem DMF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und 15 h lang bei 5 °C gekühlt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet unter Bildung eines beigen, kristallinen Pulvers (28,55 g, 75,1%). Die weitere Reinigung, die zwei Umkristallisationen aus DMF-Wasser (1 : 1) involvierte, gefolgt von zwei Umkristallisationen aus Toluol, führte zu der Verbindung II als hellbeiges kristallines Pulver (18,94 g, 49,8%), Schmelzpunkt 177–178,5°C.
IR (KBr): 3445 (w), 3014 (w), 2951 (w), 1768 (m, C=0), 1703 (s, C=0), 1650 (w, C=C), 1558 (m), 1433 (s), 1402 (s), 1367 (s), 1330 (m), 1057 (m), 964 (m, trans C=C), 879 (m), 721 (1,2-disubst. Benzol), 717 (w, 5-Pyrimidinyl), 633 (w, 5-Pyrimidinyl) cm^–1.
RMN ¹H(CDCl₃): δ 9,01 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,35 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 2,63 (m, 2H).
RMN ¹³C(CDCl₃): δ 168,26, 157,21, 154,09, 134,07, 131,97, 131,37, 130,69, 125,60, 123,33, 37,11, 32,49.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 279 (M^+–, 5%), 160 (100%), 131 (43%), 119 (45%), 104 (17%), 77 (31%), 65 (13%), 51 (11%).
HRMS: berechnet für C₁₆H₁₃N₃O₂ (M^+–): m/z 279 0992. Gefunden: 279 1008.
Anal. berechnet für C₁₆H₁₃N₃O₂: C, 68,81; H, 4,69; N, 15,05. Gefunden: C, 68,68; H, 4,82; N, 14,94.
(E)-4-(5-PYRIMIDINYL)-3-BUTEN-1-AMIN (III)
Hydrazinhydrat (2,69 g, 53,7 mMol, 99%) wurde einer Mischung von II (6,00 g, 21,5 mMol) und Methanol (100 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 27 h lang gerührt. Die weiße Suspension wurde mit 1 M NaOH-Lösung (400 ml) verdünnt und mit Chloroform (5 × 100 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde 5 h lang bei 55 °C unter Vakuum getrocknet, um (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin (III) als hellgelbes Öl (2,95 g, 92,2%) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
IR (Film): 3345 (br, N-H), 1655 (m, C=C), 1560 (s), 1490 (s), 1440 (s), 1415 (s), 1390 (m), 1317 (s), 1190 (m), 968 (m, trans C=C), 721 (s, 5-pyrimidinyle), 636 (m, 5-pyrimidinyle) cm^–1.
RMN ¹H(CDCl₃): δ 9,13 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 6,38 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,40 (m, 2H), 1,26 (br s, 2H).
RMN¹³C(CDCl₃): δ 157,04, 153,96, 133,16, 130,92, 124,82, 41,36, 37,44.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 148 (M^+––1, 0,1%), 132 (1%), 120 (100%), 93 (31%), 66 (40%), 51 (11%), 44 (14%).
Das Monofumarat von III wurde durch Hinzugeben einer warmen Lösung von Fumarsäure (156 mg, 1,34 mMol) in Ethanol (5 ml) zu einer warmen Lösung von III (100 mg, 0,67 mMol) in Ethanol (3 ml) zubereitet. Die Mischung wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert und die leicht gelben Feststoffe wurden aus Ethanolether (1 : 1) umkristallisiert. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Ethanolether gewaschen und bei 50 °C 24 h lang unter Vakuum getrocknet, was das Monofumarat als weißes kristallines Pulver (63,8 mg, 35,9%), Schmelzpunkt 160–161,5°C, ergab.
IR (KBr): 3300-2300 (br, s, Aminocarboxylat), 1705 (s, C=0), 1664 (s), 1606 (s, C=C), 1556 (s), 1409 (s, Fumarat), 1254 (m), 1186 (m), 981 (m, trans C=C), 852 (m), 796 (m), 723 (w, 5-Pyrimidinyl), 648 (m, Fumarat), 631 (m, 5-Pyrimidinyl) cm^–1.
RMN ¹H(D₂O): δ 9,00 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 6,52 und 6,46, (dt, 1H, J = 16,1, 6,8 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
RMN ¹³C(D₂O): δ 171,45, 154,10, 134,63, 131,04, 130,23, 126,05, 38,40, 30,33.
Anal. berechnet für C₈H₁₂N₂ C₄H₄O₄: C, 54,33; H, 5,70; N, 15,84. Gefunden: C, 54,24; H, 5,75; N, 15,65.
Die Probe Nr. 2 ist (E)-N-Methyl-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin (Verbindung VI), die im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
(E)-N-TERT-BUTYLOXYCARBONYL-4-(5-PYRIMIDINYL)-3-BUTEN-1-AMIN (IV)
Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (2,66 g, 12,2 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde im Laufe von 5 min tropfenweise einer gerührten Lösung von (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin (III) (1,70 g, 11,4 mMol) in Methylenchlorid bei 0 °C hinzugegeben. Die gelbe Lösung wurde bei 0 °C 5 min lang und bei Raumtemperatur 22 h lang gerührt. Das Konzentrieren durch Rotationsverdampfung, gefolgt vom Trocknen unter Vakuum bei 30 °C für 15 h, führte zu einem gelben Öl. Das Öl wurde auf Kieselgel (165 g) chromatografiert, wobei es zuerst mit Ethylacetat zum Entfernen von Verunreinigungen eluiert wurde. Die Elution mit Chloroform-Methanol (2 : 1) führte zum Produkt, das erneut chromatografiert wurde, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden mit Chloroform kombiniert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde bei 35 °C 48 h lang unter Vakuum getrocknet, um die Verbindung IV als hellgelbes Öl (2,56 g, 90,1%) zu ergeben, die auf das Kühlen hin kristallisierte, was einen hellgelben kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 54–55,5 °C ergab.
IR (KBr): 3030 (w), 2990 (w), 2980 (w), 2965 (w), 2935 (w), 3298 (s, Amid N-H), 1712 (s, Carbamat C=0), 1657 (w, C=C), 1560 (s), 1535 (s, Amid N-H), 1433 (s), 1414 (s), 1367 (s, tert-Butyl), 1275 (s, Amid N-H), 1246 (s, Ester C-0), 1174 (s, Ester C-O), 1149 (s), 1111 (m), 987 (m), 966 (m trans C=C), 723 (w, 5-Pyrimidinyl), 636 (m, 5-Pyrimidinyl) cm'.
RMN ¹H(CDCl₃): δ 9,05 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 6,37 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
RMN ¹³C(CDCl₃): δ 157,34, 156,83, 155,84, 154,18, 153,79, 132,24, 130,75, 125,15, 79,42, 39,64, 34,05, 28,56, 28,20.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 249 (M^+–, 0,1%), 193 (15%), 176 (24%), 132 (16%), 120 (79%), 119 (85%), 93 (l9%), 65 (24%), 57 (100%).
Anal. berechnet für C₁₃H₁₉N₃O₂: C, 62,62; H, 7,68; N, 16,86. Gefunden: C, 62,61; H, 7,62; N, 16,78.
(E)-N-METHYL-N-TERT.-BUTYLOXYCARBONYL-4-(5-PYRMIDINYL)-3-BUTEN-1-AMIN (V)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (0,78 g, 19,5 mMol, 60%-ige Dispersion in Öl) einer gerührten Lösung von IV (0,50 g, 2,0 mMol), 1,2-Dimethyoxyethan (20 ml), DMF (25 ml) und einer Spur von Diisopropylamin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt und eine Lösung von Iodomethan (2,59 g, 18,3 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (5 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt, gekühlt und Wasser (25 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Chloroform (7 × 50 ml) extrahiert. Alle Chloroformextrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um ein rotbraunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf Kieselgel (50 g) chromatografiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden kombiniert, durch Rotationsverdampfung konzentriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um die Verbindung V als hellgelbes Öl (0,40 g, 76,1%) zu ergeben.
IR (Film): 3650–3200 (br, w), 2980 (m), 2940 (m), 1697 (s, Carbamat C=0), 1556 (s), 1484 (s), 1452 (s), 1420 (s, N-CH₂), 1411 (s, tert-Butyl), 1394 (s, tert-Butyl), 1369 (s), 1304 (m), 1249 (m, Ester C-O), 1218 (m), 1163 (s, Ester C-0), 1136 (s), 972 (m, trans C=C), 883 (in), 774 (m), 721 (m, 5-Pyrimidinyl), 631 (m, 5-Pyrimidinyl) cm^–1.
RMN ¹H(CDCl₃): δ 9,01 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 6,31 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
RMN ¹³C(CDCl₃): δ 157,06, 155,70, 153,95, 132,49, 130,94, 124,73, 79,51, 34,38, 28,45.
SM-IE: m/z (relative intensität) 263 (M^+–, 0,3%), 207 (5%), 190 (7%), 144 (24%), 133 (9%), 120 (39%), 93 (13%), 88 (15%), 65 (11%), 57 (100%), 44 (89%).
HRMS: Berechnet für C₁₄H₂₁N₃O₂ (M^+–): m/z 263 1634. Gefunden: 263 1643.
(E)-N-METHYL-4-(5-PYRIMIDINYL)-3-BUTEN-1-AMIN (VI)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Iodotrimethylsilan (0,50 g, 2,5 Mmol) tropfenweise bei Raumtemperatur einer gerührten Lösung von V (0,33 g, 1,2 mMol) in Chloroform (20 ml) zugegeben. Die rotbraune Mischung wurde 30 min lang gerührt und Methanol (20 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang gerührt und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1 M NaOH-Lösung (25 ml) alkalinisiert und mit Chloroform (7 × 25 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurde kombiniert, getrocknet (Na₂SO₄) und durch Rotationsverdampfung konzentriert, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde auf Kieselgel (35 g) chromatografiert, wobei mit Methanol-Ammoniumhydroxid (10 : 1) eluiert wurde. Ausgewählte Fraktionen wurden kombiniert bei 45 °C 3 h lang unter Vakuum getrocknet, was zu (E)-N-Methyl-N-4-(5-pyridiminyl)-3-buten-1-amin (VI) als bräunlich gelbes Öl (0,12 g, 59,6%) führte.
IR (Film): 3148 (br, s, N-H), 1653 (s, C=C), 1560 (s), 1473 (m), 1435 (s), 1414 (s, N-CH₃), 970 (m, trans C=C), 721 (s, 5-Pyrimidinyl), 636 (s, 5-Pyrimidinyl) cm^–1.
RMN ¹H(CDCl₃): δ 9,02 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 6,37 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,46 (m, 5H, einschließlich eines N-CH₃-Singuletts), 1,65 (br s, 1H).
RMN ¹³C(CDCl₃): δ 157,09, 154,01, 132,99, 130,90, 124,81, 50,76, 36,06, 33,35.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 146 (0,3%), 132 (0,4%), 120 (22%), 93 (4%), 65 (4%), 44 (100%).
HRMS: Berechnet für C₇H₈N₂ (M^+–– 44): m/z 120 0676. Gefunden: 120 0687.
Die Probe Nr. 3, die nicht Teil der Erfindung ist, ist (E)-4-[3-(5-Methoxypyridin)yl]-3-buten-1-aminmonofumarat (Verbindung IX Monofumarat), die im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
3-BROM-5-METHOXYPYRIDIN (VII)
Diese Verbindung wurde im Wesentlichen den bei Comins et al., J. Org. Chem., Band 55, Seite 69–73 (1990) beschriebenen Techniken gemäß zubereitet.
(E)-N-4-[3-(5-METHOXYPYRIDIN)YL]-3-BUTEN-1-PHTHALIMID (VIII)
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung von N-3-Buten-1-phthalimid (I) (5,51 g, 27,4 mMol), 3-Brom-5-methoxypyridin (VII) (5,00 g, 26,6 mMol), Palladium(II)acetat (59,7 mg, 0,27 mMol), Tri-o-tolylphosphin (162 mg, 0,53 mMol) und Triethylamin (5,38 g, 53,2 mMol) gerührt und bei etwa 100 °C 21 h lang erhitzt. Die ausgefällten braunen Feststoffe wurden in Wasser aufgeschlämmt, filtriert und in heißem DMF (30 ml) filtriert. Die Mischung wurde durch Celite (1 g) filtriert, der Filterkuchen wurde mit heißem DMF (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und bei 5 °C 15 h lang gekühlt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Wasser (2 × 10 ml), kaltem Ethanol (10 ml) gewaschen und getrocknet unter Bildung eines beigen, kristallinen Pulvers (7,79 g, 95,0%). Die weitere Reinigung, die zwei Umkristallisationen aus DMF-Wasser (1 : 1) umfasste, ergab die Verbindung VIII als hellbeiges, kristallines Pulver (5,36 g, 65,4%), Schmelzpunkt 148–151°C. Eine analytische Probe wurde aus Toluol umkristallisiert, was ein hellbeiges, kristallines Pulver, Schmelzpunkt 148–151,5°C, ergab.
IR (KBr): 3440 (w), 3040 (m), 2960 (s), 2940 (s), 2825 (w), 1766 (in, C=0), 1700 (s, C=0), 1654 (m, C=C), 1580 (m, Pyridinyl), 1455 (s), 1420 (s), 1320 (in), 1190 (m), 1000 (s), 973 (s, trans C=C), 867 (s, Pyridin 3,5-disubst.), 723 (s, 1,2-disubst. Benzol), 703 (s, 3,5-disubst. Pyridin) cm^–1,
RMN ¹H(CDCl₃): δ 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 2,4, 2,0 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,25 et 6,20 (dt, 1H, J = 15,9, 6,8 Hz), 3,84 (t, 5H, einschließlich eines O-CH₃-Singuletts, J = 7,1 Hz), 2,62 (dq, 2H, J = 7,1, 1,0 Hz).
RMN ¹³C(CDCl₃): δ 168,27, 155,73, 140,72, 136,45, 133,96, 132,05, 129,00, 123,26, 116,80, 55,52, 37,34, 32,30.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 308 (M^+–, 13%), 160 (100%), 148 (8%), 133 (10%), 105 (8%), 77 (15%).
Anal. berechnet für C₁₈H₁₆N₂O₃: C, 70,12; H, 5,23; N, 9,09. Gefunden: C, 70,34; H, 5,29; N, 9,00.
(E)-4-[3-(5-METHOXYPYRIDIN)YL]-3-BUTEN-1-AMIN (IX)
Hydrazinhydrat (245 mg, 4,90 mMol, 99%) wurde einer Mischung von VIII (500 mg, 1,62 mMol) und Methanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Die graue Suspension wurde mit 1 M NaOH Lösung (190 ml) verdünnt und mit Chloroform (5 × 25 ml) extrahiert. Die Chloroformextrakte wurde kombiniert, getrocknet (Na₂SO₄) filtriert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das rohe Produkt (287 mg) wurde noch weiter durch Vakuumdestillation gereinigt, was die Verbindung IX (183 mg, 62,3%) als hellgelbes Öl, Siedepunkt 110 °C bei 0,05 mm Hg, ergab.
IR (Film): 3350 (br, s), 3035 (s), 2940 (s), 2840 (m), 1585 (s), 1460 (s), 1425 (s), 1320 (s), 1295 (s, ArO-CH₃), 1185 (m), 1160 (m), 1050 (m), 1020 (sh), 965 (s, trans C=C), 885 (m, 3,5-disubst. Pyridin), 820 (w), 710 (m, 3,5-disubst. Pyridin).
RMN ¹H(CDCl₃): δ 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 2,6, 2,0 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,27 et 6,22 (dt, 1H, J = 15,9, 7,1 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,36 (dq, 2H, J = 6,6, 1,0 Hz).
RMN ¹³C(CDCl₃): 155,79, 140,70, 136,24, 133,72, 130,79, 128,27, 116,91, 55,57, 37,29, 29,70.
SM-IE: m/z (relative Intensität) 178 (M^+–, 0,4%), 149 (88%), 148 (100%), 133 (12%), 105 (9%), 78 (10%).
Das Monofumarat von IX wurde durch Hinzugeben einer warmen Lösung von Fumarsäure (131 mg, 1,12 mMol) in 2-Propanol (15 ml) zur Verbindung IX (166 mg, 0,93 mMol) zubereitet. Nach 30 min langem Rühren wurde die Lösung durch Rotationsverdampfung zu einem weißen Pulver konzentriert. Das rohe Produkt wurde aus 2-Propanol umkristallisiert und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 h lang aufbewahrt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit kaltem 2-Propanol, Ether, gewaschen und bei 50 °C 6 h lang unter Vakuum getrocknet, was das Monofumarat als weißes, kristallines Pulver (177 mg, 64,6%) Schmelzpunkt 151–153°C, ergab.
IR (KBr): 3300–2400 (br, s, Amin-Carboxylat), 1700 (s, C=0), 1630 (s, C=0), 1570 (sh), 1535 (m), 1460 (m), 1435 (m), 1290 (s, ArO-CH₃), 1158 (m), 1040 (m), 982 (s, trans C=C), 875 (m, 3,5-disubst. Pyridin), 793 (m), 705 (m, 3,5-disubst. Pyridin), 652 (m).
RMN ¹H(D₂O): δ 8,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,57 (s, 2H), 6,53 et 6,48 (dt, 1H, J = 15,9, 7,1 Hz), 3,98 (s, 3H), 3,21 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,68 (q, 2H, J = 7,1 Hz).
RMN ¹³C(D₂O): δ 172,93, 156,77, 136,17, 135,62, 134,90, 131,81, 130,25, 128,04, 122,44, 56,31, 38,54, 30,14.
Anal. berechnet für C₁₀H₁₄N₂O·C₄H₄O₄: C, 57,14 ; H, 6,16; N, 9,52. Gefunden: C, 56,91; H, 6,18; N, 9,51.
Die Probe Nr. 4, die nicht Teil der Erfindung ist, ist (E)-Methyl-4-[3-pyridinyl)-3-butyn-1-amin, das im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
1,1-DIBROM-2-(3-PYRIDINYL)-ETHYLEN (X)
Tetrabromethan (24,82 g, 0,747 Mol) und Triphenylphosphin (39,17 g, 0,149 Mol) wurden zusammen in trockenem Methylenchlorid (100 ml) 5 min lang bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Dieser Mischung wurde Pyridyn-3-carboxaldehyd (4 g, 0,0373 Mol) tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde dann 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger 6 N Salzsäure (3 × 25 ml) extrahiert, die wässrige Schicht wurde mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert und mit Chloroform (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, um einen dunkelfarbenen Sirup zu ergeben. Das rohe Produkt wurde auf Kieselgel (70–230 Maschen) mit Chloroform : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel chromatografiert, um einen hellgelben Feststoff (5,0 g, 70%) zu ergeben, der beim Stehenlassen schnell dunkel wurde.
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,65 (s, H), 8,58 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22–7,36 (m, 1H).
Anal. berechnet für C₇H₄NBr₂: C, 31,94; H, 1,90; N, 5,32; Br, 60,84. Gefunden: C, 32,11; H, 2,03; N, 5,50; Br, 60,99.
4-(3-PYRIDINYL)-3-BUTYN-1-OL (XI)
Trockenem THF (10 ml), das in einem Rundkolben von 50 ml gehalten wurde, der mit einem Stickstoffgasballon ausgestattet war, wurde X (2,5 g, 0,01 Mol) hinzugegeben. Der Kolben wurde auf –78 °C in einem Aceton getrockneten Eisbad gekühlt und n-Butyllithium in THF (22 ml einer 2,5 molaren Lösung in THF) wurde tropfenweisen durch eine Spritze unter ständigem Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die Temperatur der Reakionsmischung wurde dann auf – 60 °C eingestellt und Ethylenoxid (1 ml) wurde in einer Portion zugegeben und man ließ die Reaktionsmischung sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Die dabei gebildete Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) abgeschreckt und mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck konzentriert. Das dabei gebildete Öl wurde auf Kieselgel chromatografiert, um das Produkt als hellbraune Flüssigkeit (590 mg, 40%) zu ergeben.
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,71 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,68 (d, 1H) 7,29–7,36 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 2,80 (m, 5H).
Anal. berechnet für C₉H₉NO: C, 73,46; H, 6,12; N, 9,52, Gefunden: C, 73,61; H, 6,31; N, 9,66.
METHANSULFONATESTER VON 4-(3-PYRIDINYL)-3-BUTYN-1-OL (XII)
In trockenem Methylenchlorid (2 ml) wurde XI (0,15 g, 1,0 mMol) gelöst und dieser Lösung wurde Triethylamin (0,184 ml, 1,3 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde auf 4 °C abgekühlt und Methansulfonylchlorid (0,15 g, 1,3 mMol) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann über Eis/Wasser (l0 ml) gegossen und die dabei gebildete Mischung 5 min lang gerührt. Dieser Mischung wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (5 ml), die auf 4 °C abgekühlt worden war, hinzugegeben und die Mischung wurde 30 min lang gerührt, dann mit Chloroform (4 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Volumen auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das Produkt wurde unter Anwendung von Gelchromatografie noch weiter gereinigt, mit einer Chloroform : Methanol-Mischung, die 1% Triethylamin enthielt, eluiert. Die Ausbeute an XII beträgt 0,218 g (etwa 97%).
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,59 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,18–7,22 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,80 (t, 2H).
N-METHYL-4-(3-PYRIDINYL)-3-BUTYN-1-AMIN (XIII)
Eine wässrige Methylaminlösung (5 ml, 40%, 58,7 Mol) wurde mit XII (200 mg, 0,08 mMol) gemischt und 3 h lang in einem dicht verschlossenem Reagenzglas bei 45 °C gerührt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde Wasser (10 ml) der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben und die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (10 × 5 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule unter Anwendung von Methanol : Chloroform (1 : 9) und dann mit einer Chloroform : Methanol-Mischung, die 1% Triethylamin enthielt, als Elutionsmittel chromatografiert. Etwa 70 mg von XIII wurden als hellgelben Sirup erhalten, der bei 110–112°C, 0,04 mm Hg destilliert wurde. XIII wurde zu seiner Monofumaratsalzform umgewandelt, die einen Schmelzpunkt von 103–104°C aufweist.
Freie Base. RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,61 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,4 (br s, 1H).
Fumaratsalz. RMN ¹H(D₂O) δ 8,51 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,28 (s, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (s, 3H).
RMN ¹³C(D₂O): δ 164,5, 151,8, 148,0, 146,0, 138,8, 128,2, 124,5, 93,0, 82,3, 50,4, 36,2, 20,1.
Anal. berechnet für C₁₄H₁₆N₂O₄: C, 60,86; H, 5,70; N, 10,14. Gefunden: C, 60,84; H, 5,72; N, 10,23.
Die Probe Nr. 5, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, ist (Z)-Methanicotin, das im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
(Z)-METHANICOTIN (XIV)
In eine Hydrierflasche wurde freie XIII-Base (200 mg, 1,25 mMol) zusammen mit Methanol (20 ml), Eisessig (1 ml) und einer katalytischen Menge von Chinolin eingegeben. Lindlarscher Katalysator (mit Blei vergiftetes Palladium/Calciumcarbonat) (60 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 50 psig in einem Parr-Reaktionsapparat über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, die so gebildete Lösung mit wässrigem Natriumhydroxid (50 Gew./Vol.%) auf einen pH-Wert von 8–9 allcalinisiert und dann mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand auf Kieselgel von 60–230 Maschen unter Anwendung von Chloroform : Methanol : Triethylamin (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel chromatografiert, um XIV als farbloses Öl in einer Ausbeute von etwa 100% zu erhalten. XIV wird zu seinem Monofumaratsalz umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 117–118 °C aufweist.
Freie Base. RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,22 (in, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Difumaratsalz. RMN ¹H(D₂O) δ 8,48 (br s, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,75–7,63 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,85–5,78 (in, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,51 (m, 5H).
Anal. berechnet für C₁₀H₁₄N₂·2C₄H₄O₄: C, 54,82 ; H, 5,58; N, 7,10. Gefunden: C, 54,47; H, 5,68; N, 6,98.
Die Probe Nr. 6, die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist, ist (E)-N-Methyl-4-[3-(6-methylpyridin]-3-buten-1-amin, das im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
6-METHYLMYOSMIN (XV)
Natriumhydrid (60% in Öl) (1,9 g, 0,079 Mol) wurde in einen Doppellhalsrundkolben von 250 ml eingegeben und mit trockenem THF (50 ml) gewaschen. Ein weiterer aliquoter Anteil von trockenem THF (100 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von N-Vinylpynolidon (4,7 g, 0,04 Mol) in trockenem THF (30 ml) und die Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Ethyl-6-Methylnicotinat (5,0 g, 0,033 Mol) in trockenem THF (20 ml) wurde dann tropfenweise im Laufe von 10 min hinzugegeben, während welcher Zeit die Bildung von Wasserstoff erfolgte. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült und dann wurde die Mischung 6 h lang am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Abkühlen wurde wässrige Salzsäure (6 N, 25 ml) hinzugegeben und das THF durch Rotationsverdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Ein weiteres Volumen wässriger Salzsäure (6 N, 20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung über Nacht am Rückflusskühler gekocht. Während des Kühlens wurde die Mischung mit wässrigem Natriumhydroxid (50 Gew./Vol.-%) auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert und XV wurde mit Chloroform (5 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um XV zu ergeben, das aus Methanol als braunem Feststoff (0,45 g, 84%) auskristallisiert wurde.
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,00 (m, 2H).
RMN ¹³C(CDCl₃) δ 172,5, 160,08, 148,1, 135,01, 122,7, 61,5, 34,8, 24,2, 22,2.
Anal. berechnet für C₁₀H₂₂N₂: C, 75,00, H, 7,50; N, 17,50. Gefunden: C, 74,94; H, 7,51; N, 17,47.
(+/–)-6-METHYLNORNICOTIN (XVI)
In einen Rundkolben wurden XV (3,0 g, 0,018 Mol), Methanol (20 ml) und Eisessig (4 ml) hineingegeben. Die Mischung wurde in einem Trockeneis-Acetonbad auf –78 °C abgekühlt und Natriumborhydrid (1,332 g, 0,36 Mol) wurde im Laufe von 30 min hinzugegeben. Nach der Zugabe ließ man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 1 h lang gerührt. Das Methanol wurde dann auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand mit wässrigem Natriumhydroxid (50 Gew./Vol.-%) auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert. Die wässrige Lösung wurde mit Chloroform (5 × 25 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Flüssigkeiten über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer verdampft, um XVI als dunkelbraune Flüssigkeit zu ergeben, die bei 4 mm Hg destilliert wurde, um eine klare, farblose Flüssigkeit zu ergeben (der Siedepunkt ist 113–114°C, 4 mm Hg) (2,43 g, 80%).
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20–2,00 (m, 3H), 2,00–1,98 (m, 2H), 1,78–1,60 (m, 2H).
RMN ¹H(D₂O) de sel d'HClO₄ δ 8,62 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 3,58 (t, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,40–2,20 (m, 4H).
Anal. berechnet für C₁₀H₁₆N₂Cl₂O₈: C, 33,05; H, 4,40; N, 7,71; Cl, 19,55. Trouvé: C, 33,16; H, 4,46; N, 7,64; Cl, 19,43.
(+/–)-6-METHYLNICOTIN (XVII)
In einen Rundkolben wurden XVI (2,0 g) und Formaldehyd (37 Gew./Vol.-% in Wasser, 20 ml) und Ameisensäure (95–97 Gew./Vol.-%, 45 ml), beide bei 0°C, hinzugegeben. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff 8 h lang am Rückflusskühler gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (50 Gew./Vol.-%) auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert und die Lösung mit Chloroform (5 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft und das dabei gebildete Öl unter reduziertem Druck destilliert, um XVII als klares, farbloses Öl (Siedepunkt 107 °C bei 3 mm Hg, Ausbeute 92%) zu ergeben.
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,15 (t, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40–2,20 (m, 1H), 2,18–2,08 (m, 4H), 2,00–1,92 (m, 1H), 1,80–1,60 (m, 2H).
HClO₄-Salz. Anal. berechnet für C₁₁H₁₈N₂Cl₂O₈: C, 35,01; H, 4,77; N, 7,42; Cl, 18,83.
Gefunden: C, 35,12; H, 4,85; N, 7,37; Cl, 18,76.
N-ETHYLCARBAMAT VON (+/–)-6-METHYLMETANICOTIN (XVIII)
Einer gerührten Lösung von XVII (3,0 g, 0,017 Mol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von Ethylchloroformiat (2,40 g) in Methylenchlorid (10 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde 4 h lang am Rückflusskühler gekühlt. Nach der Verdampfung von Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck wurde das dabei gebildete Öl unter Vakuum destilliert, um XVIII als dicke viskose Flüssigkeit (Siedepunkt 172–175°C, 4 mm Hg) zu ergeben, die durch Kieselgelsäulenchromatografie noch weiter gereinigt wurde, um etwa 3 g XVIII (Ausbeute 70%) zu ergeben.
RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,08–6,00 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,60–2,42 (m, 5H), 1,22 (t, 3H).
(E)-N-METHYL-4-[3-(6-METHYLPYRIDIN)YL]-3-BUTEN-1-AMIN (XIX)
In einen Rundkolben wurde XVIII (3,0 g, 0,012 Mol) eingegeben und konzentrierte Salzsäure (15 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückflusskühler gekocht und die dabei gebildete Lösung mit wässrigem Natriumhydroxid (50 Gew./Vol.-%) auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert. Die Lösung wurde mit Chloroform (4 × 25 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Flüssigkeiten über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um ein Öl zu ergeben. Die Vakuumdestillation des Öls ergab XIX als klare, farblose Flüssigkeit (Siedepunkt 80 °C bei 0,2 mm Hg, Ausbeute 78%). XIX wurde dann in Form eines Monofumaratsalzes, Schmelzpunkt 134–135 °C bereitgestellt.
Difumaratsalz. RMN ¹H(DMSO-d₆) δ 8,42 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,52–6,24 (in, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,60–2,00 (m, 3H).
Anal. berechnet für C₁₁H₁₆N₂·2C₄H₄O₄: C, 55,88 ; H, 5,88; N, 6,86. Gefunden: C, 55,72; H, 5,93; N, 6,83.
Die Probe Nr. 7, die nicht Teil der Erfindung ist, ist N-Methyl-(3-pyridinyl)-butan-1-amin, das im Wesentlichen den folgenden Techniken gemäß zubereitet wurde.
(E)-Metanicotin (0,4 g, 2,46 mMol) wurde in einer Mischung von Methanol (20 ml) gelöst und Eisessig (1 ml) und 5% Pd-C-Katalysator (30 mg) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 50 psig mit Wasserstoff 2 h lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Dem Rückstand wurde Wasser (5 ml) hinzugegeben und die wässrige Lösung wurde mit 40% wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8–9 alkalinisiert. Die Mischung wurde dann mit Chloroform (5 × 10 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Flüssigkeiten wurden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck auf einem Rotationsverdampfer verdampft. Das dabei gebildete Öl wurde dann in Form eines Difumaratsalzes bereitgestellt, wobei der Schmelzpunkt 115–16 °C betrug.
Freie Base. RMN ¹H(CDCl₃) δ 8,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 2,64–2,58 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,78–2,60 (m, 2H), 2,42–2,59 (m, 2H), 1,22 (breit s, 1H).
Difumaratsalz. RMN ¹H(D₂O) δ 8,64 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 6,62 (s, 4H), 3,24 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,81–1,69 (m, 4H).
Anal. berechnet für C₁₀H₁₆N₂·2C₄H₄O₄: 1/2H₂O: C, 53,33; H, 6,17; N, 6,91. Gefunden: C, 53,33; H, 6,06; N, 7,07.
Die Probe Nr. 8, die nicht Teil der Erfindung ist, ist (E)-Methanicotin, das allgemein unter Anwendung der von Laforge, J.A.C.S., Band 50, Seite 2477 (1928) aufgeführten Techniken bereitgestellt wurde.
Für Vergleichszwecke wurde die Probe Nr. C-1 bereitgestellt. Diese Probe ist (S)-(–)-Nicotin, von dem berichtet worden ist, dass es sich als eine positive Wirkung bei der Behandlung verschiedener Störungen des ZNS aufweisend erwiesen hat.
BESTIMMUNG DES BINDENS VON VERBINDUNGEN AN RELEVANTE REZEPTORSTELLEN
Ratten (Sprague-Dawley) wurden bei einem 12 Stunden Zyklus von Licht/Dunkelheit gehalten und man gab ihnen freien Zugang zu Wasser und Futter, das von Wayne Lab Blox, Madison, WI geliefert wurde. Die bei den vorliegenden Studien verwendeten Tiere wogen 200 bis 250 g. Die Gehirnmembranzubereitungen wurden aus dem Gehirngewebe von entweder männlichen oder weiblichen Tieren erhalten.
Die Ratten wurden durch Köpfen nach Betäuben mit 70% CO₂ getötet. Die Gehirne wurden entfernt und auf eine eiskalte Plattform gelegt. Das Kleinhirn wurde entfernt und das verbleibende Gewebe in 10 Volumen (Gewicht : Volumen) von eiskaltem Puffermittel (Krebs-Ringers-HEPES: NaCl, 118 mM; KCl, 4,8 mM; CaCl₂, 2,5 mM; MgSO₄, 1,2 mM; HEPES, 20 mM, pH-Wert mit NaOH auf 7,5) und mit einem Glas-Teflon-Gewebemahlapparat homogenisiert. Das dabei gebildete Homogenat wurde mit 18.000 × G für 20 min zentrifugiert und das dabei gebildete Granulat wurde erneut in 20 Volumen Wasser suspendiert. Nach 60 min langer Inkubation bei 4 °C wurde ein neues Granulat durch Zentrifugieren mit 18.000 × G für 20 min aufgefangen. Nach dem erneuten Suspendieren in 10 Volumen Puffermittel, wurde ein neues endgültiges Granulat wiederum durch Zentrifugieren mit 18.000 × G für 20 min aufgefangen. Vor jedem Zentrifugierschritt wurde die Suspension bei 37 °C 5 min lang inkubiert, um die Hydrolyse von endogenem Acetylcholin zu fördern. Das endgültige Granulat wurde mit Puffermittel überlagert und bei –70 °C gelagert. Am Tage des Assays wurde das Granulat aufgetaut, erneut in Puffermittel suspendiert und mit 18.000 × G 20 min lang zentrifugiert. Das erhaltene Granulat wurde erneut in Puffermittel bis auf eine Endkonzentration von etwa 5 mg Protein/ml suspendiert. Das Protein wurde durch die Methode von Lowry et al., J. Biol. Chem., Band 193, Seite 265–275 (1951) mit Rinderserumalbumin als Standard bestimmt.
Die Bindung von L-[³H]Nicotin wurde mit Hilfe einer Modifikation der Methode von Romano et al., Science. Band 210, Seite 647–650 (1980), wie vorher schon von Marks et al., Mol. Pharmacol., Band 30, Seite 427–436 (1986) beschrieben, gemessen. Das L-[³H]Nicotin, das bei allen Versuchen verwendet wurde, wurde chromatografisch durch die Methode von Romm, et al., Life Sci., Band 46, Seite 935–943 (1990) gereinigt. Die Bindung von L-[³H]Nicotin wurde mit Hilfe einer 2 h langen Inkubation bei 4 °C gemessen. Die Inkubationen enthielten etwa 500 μg Protein und wurden in Reagenzgläsern aus Polypropylen von 12 mm × 75 mm in einem endgültigen Inkubationsvolumen von 250 μl durchgeführt. Das Inkubationspuffermittel war Krebs-Ringers-HEPES, das 200 mM TRIS-Puffermittel, pH-Wert 7,5, enthielt. Die Bindungsreaktion wurde durch Filtrieren des Proteins beendet, das den Ligand an Glasfaserfilter gebunden (Micro Filtration Systems), enthielt, die mit dem Puffermittel getränkt worden waren, das 0,5 Prozent Polyethylenimin enthielt. Das Filtrationsvakuum betrug –50 bis –100 Ton. Jeder Filter wurde fünfmal mit 3 ml eiskaltem Puffermittel gewaschen. Der Filtrierapparat wurde vor der Verwendung auf 2 °C gekühlt und während des Filtrationsvorgangs kalt gehalten. Eine nichtspezifische Bindung wurde durch Einschließen von 10 μ nichtradioaktivem Nicotin in die Inkubationen bestimmt.
Die Hemmung von L-[³H]Nicotin-Bindung durch Testverbindungen wurde durch Einschließen einer von acht verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung in die Inkubation bestimmt. Die Hemmngsprofile wurde mit Hilfe von 10 nM L-[³H]Nicotin gemessen und IC₅₀-Werte wurden als Konzentration der Verbindung eingeschätzt, die 50% der spezifischen L-[³H]Nicotin-Bindung hemmt. Die Hemmungskonstante (Ki-Werte) in nM angegeben, wurden aus den IC₅₀-Werten unter Anwendung der Methode von Cheng et al., Biochem. Pharmacol., Band 22, Seite 3099–3108 (1973) berechnet.
BESTIMMUNG DER FREISETZUNG VON DOPAMIN
Die Freisetzung von Dopamin wurde durch Zubereiten von Synaptosomen aus dem Strialbereich von Rattengehirn gemessen, das aus Sprague-Dawley-Ratten allgemein den Verfahren gemäß erhalten wurde, das von Nagy et al., J. Neurochem., Band 43, Seite 1114–1123 (1984) aufgeführt worden ist. Striata aus 4 Ratten wurden in 2 ml 0,32 M Saccharose, die mit 5 mM HEPES (pH-Wert 7,5) gepuffert war, unter Anwendung eines Glas-Teflongewebemahlapparts homogenisiert. Das Homogenat wurde mit zusätzlicher Homogenisierungslösung verdünnt und mit 1.000 × G 10 min lang zentrifugiert. Dieser Vorgang wurde an dem neuen Granulat wiederholt und die dabei gebildete überstehende Flüssigkeit wurde mit 12.000 × G 20 min lang zentrifugiert. Ein dreischichtiger diskontinuierlicher Percoll-Gradient, der aus 16 Prozent, 10 Prozent und 7,5 Prozent Percoll in mit HEPES gepufferter Saccharose bestand, hergestellt, wobei das endgültige Granulat in der oberen Schicht dispergiert war. Nach dem Zentrifugieren mit 15.000 × G für 20 min wurden die Synaptosome über der 16 prozentigen Schicht mit einer Pasteurpipette aufgenommen, mit 8 ml Perfusionspuffermittel (128 mM NaCl, 2,4 mM KCl, 3,2 mM CaCl₂, 1,2 mM KH₂PO₄, 1,2 mM MgSO₄, 25 mM HEPES, pH-Wert 7,4, 10 mM Dextrose, 1 mM Ascorbat, 0,01 mM Pargylin) verdünnt und mit 15.000 × G 20 min lang zentrifugiert. Das neue Granulat wurde aufgenommen und erneut in Perfusionspuffermittel suspendiert. Die Synaptosomsuspension wurde 10 min lang bei 37 °C inkubiert. [³H]Dopamin (Amersham, 40–60 Ci/mMol) wurde der Suspension hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 0,1 μm zu ergeben, und die Suspension wurde weitere 5 min lang inkubiert. Unter Anwendung dieser Methode wurden 30 bis 90 Prozent des Dopamins in die Synaptosomen aufgenommen, wie durch Szintillationszählen bestimmt, auf das Filtrieren durch Glasfaserfilter hin, die mit 0,5 Prozent Polyethylenimin getränkt waren. Ein kontinuierliches Perfusionssystem wurde zum Überwachen der Freisetzung auf die Exposition jedem Liganden gegenüber verwendet. Die Synaptosome wurden auf Glasfaserfilter (Gelman, Typ A/E) geladen. Perfusionspuffer wurde auf die Filter (0,2–0,3 ml/min) getropft und sie wurden mit einer peristaltischen Pumpe durch die Filter gezogen. Die Synaptosome wurden mit Perfusionspuffermittel mindestens 20 min lang gewaschen, bevor der Ligand zugegeben wurde. Nach der Zugabe von 0,2 ml einer Lösung, die verschiedene Konzentrationen von Ligand enthielt, wurde das Perfusat in Szintillationsphiolen in Abständen von 1 min aufgefangen und das freigesetzte Dopamin wurde durch Szintialltionszählen quantifiziert. Die Peaks der freigesetzten Radioaktivität über dem Hintergrund wurden zusammengezählt und die durchschnittliche Basalfreisetzung während dieser Zeit vom Gesamtergebnis abgezogen. Die Freisetzung wurde als Prozentsatz der Freisetzung ausgedrückt, die mit einer gleichen Konzentration an (S)-(–)-Nicotin erhalten wurde.
BESTIMMUNG VON log P
Die log-P-Werte (log-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient), die zum Beurteilen der relativen Fähigkeiten von Verbindungen verwendet worden sind, durch die Blut-Hirn-Schranke hindurchzugehen (Hansch et al., J. Med. Che., Band 11, Seite 1 (1968), wurden den Methoden gemäß, die von Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules (konformationelle Eigenschaften von Makromolekülen, Academic Press (1973) unter Anwendung des Cerius²-Softwarepakets von Molecular Simulations, Inc., für die Proben Nr. 1–3, 5–8 und C–1 und Bodor, Universität Florida (1991) beschrieben worden sind, unter Anwendung des BlogP-Softwarepakets von CAChe Scientific, Inc. für die Probe Nr. 4 berechnet.
BESTIMMUNG DER WECHSELWIRKUNG MIT MUSKEL
Die menschliche Muskelaktivierung wurde an der menschlichen klonalen Linie TE671/RD bestimmt, die von einem embryonalen Rhabdomyosarkom (Stratton et al., Carcinogen, Band 10, Seite 899–905 (1989)) deriviert ist. Wie durch pharmakolgische (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 251, Seite 175–182 (1989)), elektrophysiologische (Oswald et al., Neurosci. Lett., Band 96, Seite 207–212 (1989)) und molekularbiologische Studien (Luther et al., J. Neurosci., Band 9, Seite 1082–1096 (1989) zum Vorschein gebracht, exprimieren diese Zellen muskelähnliche nicotinerge Rezeptoren. Die nicotinerge Acetylcholinrezeptor-(nAChR-)Funktion wurde unter Anwendung von ⁸⁶Rb+-Ausfluss dem von Lukas et al. beschriebenen Verfahren gemäß, Anal. Biochem., Band 175, Seite 212–218 (1988) untersucht. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden aufgezeichnet und die Konzentration, die zur halben maximalen Aktivierung des spezifischen Ionenflusses durch nicotinerge Rezeptoren führt, wurde für menschliche Muskel- und Rattenganglienzubereitungen (EC50) bestimmt. Die maximale Aktivierung für einzelne Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen Aktivierung, die durch (S)-(–)-Nicotin induziert wird, bestimmt.
BESTIMMUNG DER WECHSELWIRKUNG MIT GANGLIEN
Die Ganglienwirkungen wurden an der klonalen Rattenpheochromozytom-Linie PC 12 bestimmt, die eine kontinuierliche klonare Zelllinie vom Neuralleistenursprung ist, die aus einem Tumor der Rattennebennierenmedulla deriviert ist, die neuronale nicotinerge Rezeptoren vom Ganglientyp exprimiert (Siehe Whiting et al., Nature, Band 327, Seite 515–518 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 251, Seite 175–182 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res., Band 10, Seite 61–70 (1990). Die Diskussion bezüglich der Heterogenität nicotinerger Rezeptorsubtypen ist bei Lukas et al., Internatl. Review Neurobiol., Band 34, Seite 25–130 (1992) aufgeführt. Nicotinerge Acetylcholinrezeptoren, die in Rattenganglien exprimiert sind, ist ein sehr hoher Grad an Homologie mit ihren menschlichen Gegenstücken gemeinsam. Siehe Fornasari et al., Neurosci. Lett., Band 111, Seite 351–356 (1990) und Chini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 89, Seite 1572–1576 (1992). Beide oben beschriebenen klonalen Zelllinien wurden in der proliferativen Wachstumsphase Routineprotokollen gemäß gehalten (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci., Band 2, Seite 52–65 (1991) und Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. Band 257, Seite 946–953 (1992). Intakte Zellen auf Schalen wurden für funktionelle Studien verwendet. Routinemäßig wurden aliquote Probenteile für die Bestimmung der Proteinkonzentration unter Anwendung der Methode von Bradford, Anal. Biochem., Band 72, Seite 248–254 (1976) mit Rinderserum-Albumin als Standard reserviert.
Die nicotinerge Acetylcholinrezeptor-(nAChR)-Funktion wurde unter Anwendung des ⁸⁶Rb+ Ausflusses der von Lukas et al. beschriebenen Methode, Anal. Biochem., Band 175, Seite 212–218 (1988) gemäß untersucht. Es wurden Zellen in Vertiefungen eines Durchmessers von 35 mm von 6 Vertiefungen aufweisenden Schalen mindestens 48 Stunden lang plattiert und mindestens 4 Stunden lang bei 37 °C in ein Medium geladen, das Serum und 1 μCi/ml ⁸⁶Rb+ enthielt. Auf die Entfernung des Ladungsmediums hin, wurden die Zellen schnell dreimal mit labelfreier Ringerlösung gewaschen und 4 Minuten lang bei 20°C 900 μl Ringer-Lösung gegenüber ausgesetzt, die die angegebene Konzentration der zu prüfenden Verbindung (zum Definieren des gesamten Ausflusses) oder zusätzlich zu 100 μm Mecamylamin (zum Definieren des nichtspezifischen Ausflusses) enthielt. Das Medium wurde entfernt und ⁸⁶Rb+ unter Anwendung der Cerenkov-Erfassung (Siehe Lukas et al., Anal. Biochem., Band 175, Seite 212–218 (1988)) quantifiziert. Der spezifische Ionenausfluss wurde als Unterschied des isotopen Ausflusses zwischen gesamten und nichtspezifischen Ausflussproben bestimmt. Die Dosis-Wirkungs-Kurven wurden aufgezeichnet und die Konzentration, die zur Hälfte der maximalen Aktivierung des spezifischen Ionenflusses durch nicotinerge Rezeptoren führt, wurde für menschliche Muskel- und Rattenganglienzubereitungen (EC50) bestimmt. Die maximale Aktivierung bei einzelnen Verbindungen (Emax) wurde als Prozentsatz der maximalen Aktivierung bestimmt, die durch (S)-(–)-Nicotin induziert wird.
Die Daten sind in Tabelle I angegeben.
TABELLE I

* kein Beispiel der Erfindung
ND = nicht bestimmt

Die Daten in Tabelle I zeigen, dass die Verbindungen die Fähigkeit haben, durch die Blut-Gehirn-Schranke aufgrund ihrer günstigen logP-Werte hindurchzugehen, an nicotinerge Hochaffinitäts-ZNS-Rezeptoren, wie durch ihre geringe Bindungskonstanten angezeigt, zu binden und nicotinerge ZNS-Rezeptoren eines Patienten zu aktivieren und eine Neurotransmitterfreisetzung zu verursachen, wodurch sie eine bekannte nicotinerge Pharmakologie aufgezeigt haben. So zeigen die Daten, dass derartige Verbindungen die Fähigkeit besitzen, beim Behandeln von Störungen des ZNS, die nicotinerge cholinerge Systeme involvieren, nützlich zu sein. Des Weiteren zeigen die Daten, dass die Verbindungen keine merklichen Auswirkungen an Muskelstellen und Ganglienstellen verursachen, was ein Fehlen unerwünschter Nebenwirkungen bei Patienten anzeigt, die die Verabreichung dieser Verbindungen erhalten.

Claims

Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung einer Störung des ZNS, wobei die Verbindung die Formel:
aufweist, wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 5 liegt, Z' und Z'' einzeln Wasserstoff oder Alkyl mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen darstellen; A, A' und A'' einzeln Wasserstoff, Alkyl mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, oder Halogen darstellen; und die wellige Linie in der Struktur eine cis-(Z-) oder trans-(E-)Form der Verbindung darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Tourette-Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und Schizophrenie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus der früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit, seniler Demenz vom Typ der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Syndrom und Parkinsonismus.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Verbindung (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin oder (E)-N-Methyl-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin ist.
Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 3 liegt, Z' und Z'' einzeln Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl darstellen; A und A' Wasserstoff darstellen; und A'' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellt.
Verbindung der Formel
wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 5 liegt, Z' und Z'' einzeln Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl darstellen; A, A' und A'' Wasserstoff darstellen; und die wellige Linie eine cis-(Z-) oder trans-(E-)Form der Verbindung darstellt.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung eine trans-(E-)Form aufweist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei n eine ganze Zahl ist, die im Bereich von 1 bis 3 liegt.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus (E)-N-Methyl-4-(5-pyrimidinyl)-3-buten-1-amin und (E)-4-(5-Pyrimidinyl)-3-buten-1-amin.
Verbindung nach Anspruch 6 zur Verwendung als Medikament.
Medikament umfassend eine Verbindung nach Anspruch 6 in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Zusatzmittel.