JP2011144192A - コリン作動性受容体を活性化できる化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(2R)−(4Z)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩、(2S)−(4Z)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩、または(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンまたはその医薬上許容される塩。
【選択図】なし
Description
血液脳関門を通過する化合物の相対的能力を評価するのに用いられてきたlog P値(Hansch et al.,J.Med.Chem.11:1(1968))は、Molecular Simulations,Inc.によるCerius2ソフトウェアパッケージバーション3.5を用いて計算した。
関連受容体部位の化合物の結合は、Dull et al.に対する米国特許第5,597,919号に記載された技術に従って測定した。nMで報告した阻害定数(Ki値)は、Cheng et al.,Biochem.Pharmacol.22:3099(1973)の方法を用いてIC50値から計算した。
ドーパミン放出は、Dull et al.に対する米国特許第5,597,919号に記載された技術を用いて測定した。放出は、最大効果をもたらす(S)−(−)−ニコチンの濃度で得られた放出のパーセンテージとして表す。報告されたEC50値はnMにて表し、Emaxはパーセンテージベースで(S)−(−)−ニコチンに対する放出された量を表す。
ルビジウム放出は、Bencherif et al.,JPET,297:1413−1421(1996)に記載された技術を用いて測定した。報告されたEC50値はnMにて表し、Emax値はパーセンテージベースの300μMテトラメチルアンモニウムイオンに対する放出されたルビジウムイオンの量を表す。
筋肉受容体と化合物との相互作用の測定は、Dull et al.に対する米国特許第5,597,919号に記載された技術に従って行った。個々の化合物に対する最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンによって誘導された最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告されたEmax値はパーセンテージベースで(S)−(−)−ニコチンに対する放出された量を表す。
化合物と神経節受容体との相互作用の測定は、Dull et al.に対する米国特許第5,597,919号に記載された技術に従って行った。個々の化合物に対する最大活性化(Emax)は、(S)−(−)−ニコチンによって誘導された最大活性化のパーセンテージとして測定した。報告されたEmax値はパーセンテージベースで(S)−(−)−ニコチンに対する放出された量を表す。
試料No.1は(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
3−ブロモビリジン(7.50g,47.46ミリモル)、4−ペンテン−2−オール(4.90g,56.96ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(106mg,0.47ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(575mg,1.89ミリモル)、トリエチルアミン(28.4mL,204.11ミリモル)およびアセトニトリル(25mL)の混合物を、密封されたガラスチューブ中で140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホムル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、淡黄色油(7.50g,81.0%)を得た。
0℃の乾燥ピリジン(30mL)中の(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(5.00g,30.67ミリモル)の攪拌溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(8.77g,46.01ミリモル)を添加した。反応混合物を雰囲気温度で24時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン(50mL)を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)と共に攪拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(3:7,v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、粘性茶色油(5.83g,60.1%)を得た。
(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(5.60g,17.66ミリモル)、メチルアミン(100mL,水中の40%溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を雰囲気温度で18時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物は、酢酸エチル−メタノール(7:3,v/v)で溶出する酸化アルムニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせて、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、1.60g(51.6%)の無色油を得た。0.1mm Hgにおいて沸点110〜120℃。
(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.60g,9.10ミリモル)を、60℃まで温める助けを借りて、エチルアルコール(20mL)に溶解させた。温かい溶液を一度にガラクタール酸(955mg,4.54ミリモル)で処理し、続いて、水(0.5mL)を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために、温かく維持しつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、40℃にて真空下で乾燥し、1.20g(47.0%)の白色結晶性粉末を得た。融点148〜150℃。
試料No.2は(2R)−(4E)−N−メチル−5−(3−ビリジル)−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製された。
(2S)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos,J.K.StilleおよびL.S.Hegedus,J.Org.Chem.56:2883(1991)に詳細に記載されたように、(R)−(+)−プロピレンオキシドからの(2R)−4−ペンテン−2−オールの調製について記載されたのと同様な手法を用いて(S)−(−)−プロピレンオキシドから調製した。従って、THF(129mL,129.0ミリモル)中の臭化ビニルマグネシウムの1.0M溶液を、−25℃にて、乾燥THF(40mL,ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留)中のヨウ化銅(I)(2.46g,12.92ミリモル)の懸濁液にゆっくりと添加した。5分攪拌した後に、乾燥THF(5mL中の(S)−(−)−プロピレンオキシド(5.00g,86.1ミリモル)の溶液を添加した。混合物を−10℃まで温め、0℃にて12時間フリーザー中に入れた。混合物を0℃にてさらに1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)および氷(100g)の混合物に注いだ。混合物を4時間攪拌し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、0℃にてロータリー蒸発によって減圧下で濃縮した。得られた茶色油を真空蒸留して、5.86g(79.1%)の無色蒸留物を得た。9mm Hgにおいて沸点37〜39℃。
3−ブロモピリジン(11.22g,70.58ミリモル、(2S)−4−ペンテン−2−オール(5.00g,58.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(527mg,2.35ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(1.79g,5.88ミリモル)、トリエチルアミン(30mL,216ミリモル)およびアセトニトリル(30mL)の混合物を密封されたガラスチューブ中にて130〜140℃で8時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。減圧下、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。水(20mL)を添加し、混合物をクロロホムル(4×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、淡黄色油(6.00g)を得た。粗生成物を、クロロホルム−アセトン(95:5,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、3.95g(41.7%)の淡黄色油を得た。
窒素雰囲気下で、塩化p−トルエンスルホニル(7.01g,36.77ミリモル)を、0℃にて、乾燥トリエチルアミン(20mL)中の(2S)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.00g,18.38ミリモル)の攪拌溶液に添加した。18時間にわたって攪拌し、雰囲気温度まで温めた後に、混合物を冷飽和NaHCO3溶液(50mL)と共に1時間攪拌し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して厚い暗茶色塊(〜7g)を得た。粗生成物を、クロロホルム−アセトン(98:2,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、4.00g(68.6%)の明茶色シロップを得た。
(2S)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(3.80g,11.97ミリモル)およびメチルアミン(20mL,THF中の2.0M溶液)の混合物を、密封されたガラスチューブ中で100〜110℃にて8時間加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下ロータリーエバポレータ下で濃縮した。得られた茶色シロップを飽和NaHCO3溶液(25mL)で希釈し、クロロホルム(4×25mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、厚い茶色シロップ(2.00g)を得た。粗生成物を、クロロホルム−メタノール(95:5,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製された。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、800mg(37.9%)の淡黄色油を得た。
ガラクタール酸(328.0mL,1.56ミリモル)および(2R)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(600.0mg,3.40ミリモル)を、加熱および音波処理の助けを借りて、2−プロパノール(5mL)および水(0.2mL)に溶解させた。熱溶液を濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残渣を高真空下で乾燥してクリーム色のシロップを生じた。シロップを乾燥2−プロパノール(5mL)に溶解させ、4℃にて冷却した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、700mg(79.7%)のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点131〜134℃。
試料No.3は(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製された。
(2R)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos,J.K.StilleおよびL.S.Hegedus,J.Org.Chem.56:2883(1991)に記載された手法に従って(R)−(+)−プロピレンオキシドから82.5%収率で調製した。
3−ブロモピリジン(9.17g,58.04ミリモル)、(2R)−4−ペンテン−2−オール(6.00g,69.65ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(130mg,0.58ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(710mg,2.32ミリモル)、トリエチルアミン(34.7ml,249.5ミリモル)、およびアセトニトリル(35mL)の混合物を密封したガラスチューブ中で140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、6.17g(65.2%)の淡黄色油を得た。
0℃の乾燥ピリジン(30mL)中の(2R)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(6.00g,36.81ミリモル)の攪拌溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(21.05g,110.43ミリモル)を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて24時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン(50mL)を残渣を添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)と共に攪拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、11.67g(84.0%)の暗茶色粘性油を得た。
(2R)−(4E)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(9.00g,28.35ミリモル)、メチルアミン(200mL,水中40%溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を雰囲気温度にて18時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール(7:3,v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、1.20g(24.0%)の無色油を得た。0.5mm Hgにおいて沸点90〜100℃。
(2S)−(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(800mg,4.54ミリモル)を、60℃まで温めることによる助けをかりて、エチルアルコール(20mL)に溶解させた。温かい溶液をガラクタール酸(477mg,2.27ミリモル)で一度に処理し、続いて、水(0.5mL)を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために熱く保ちつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、40℃にて真空下で乾燥して、830mg(65.4%)のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点141〜143℃。
試料No.4は(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
窒素雰囲気下、塩化p−トルエンスルホニル(16.92g,88.75ミリモル)をピリジン(60mL)中の4−ペンテン−2−オール(7.28g,84.52ミリモル)の冷(2℃)攪拌溶液に添加した。溶液を2〜5℃にて2時間攪拌し、数時間にわたって雰囲気温度まで温めた。白色固体を含有する混合物を冷3M HCl溶液(250mL)に注ぎ、CHCl3(4×75mL)に注いだ。合わせたCHCl3抽出物を3M HCl溶液(4×100mL)、飽和NaCl溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、(Na2SO4)、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、高真空下でさらに乾燥して17.38g(85.6%)の明るい琥珀色油を得た。
ガラス圧力チューブ中に4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(17.30g,71.99ミリモル)、続いて水性メチルアミン(111.85g,1.44モル)の40%溶液をチャージした。前記チューブを密封し、混合物を122℃にて16時間攪拌して加熱し、雰囲気温度まで冷却した。さらに0〜5℃まで冷却した後、淡黄色溶液を固体NaClで飽和させ、ジエチルエーテル(6×40mL,阻害剤フリー)で抽出した。合わせた淡黄色エーテル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。6−インチのVigreauxカラムおよび短経路蒸留装置を用いる雰囲気圧力での蒸留によってエーテルを除去した。残存する短黄色油を雰囲気圧力で蒸留し、3.72g(52.1%)の無色油を収集した。沸点75〜105℃。
ジ−tert−ブチルジカルボネート(6.84g,31.35ミリモル)を、乾燥THF(25mL、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留した)中のN−メチル−4−ペンテン−2−アミン(3.66g,25.68ミリモル)の冷(0〜5℃)攪拌溶液に何回かに分けて迅速に添加した。得られた短黄色溶液を攪拌し、数時間にわたって雰囲気温度まで温めた。溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。短経路蒸留装置を用いて得られた油を真空蒸留し、5.22g(88.4%)のほとんど無色の油を得た。5.5mm Hgにおいて沸点85〜86℃。
カリウム金属(6.59g,168.84ミリモル)を窒素下で乾燥した2−プロパノール(60.0mL)に溶解させた。得られたカリウムイソプロポキシドを、密封したガラスチューブ中で、3,5−ジブロモピリジン(20.00g,84.42ミリモル)および銅粉末(1g、3,5−ジブロモピリジンの5重量%)と共に140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:9,v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせてロータリー蒸発によって濃縮し、淡黄色油(12.99g,71.2%)を得た。
5−ブロモニコチンアミド
窒素雰囲気下、5−ブロモニコチン酸(10.10g,50.00ミリモル)を塩化チオニル(65.24g,0.55モル)に溶解させ、得られた溶液を雰囲気温度にて45分間攪拌した。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去し、残渣を高真空下で乾燥した。得られた固体を窒素雰囲気下で乳鉢および乳棒で粉末まで粉砕し、0℃の28%アンモニア水溶液に迅速に添加した。混合物を0℃にて、次いで雰囲気温度にて3時間軽く攪拌した。粗生成物を濾過し、乾燥し、トルエン−エタノール(1:1,v/v)から再結晶化して、6.92g(68.9%)の5−ブロモニコチンアミドを得た。融点210〜213℃(文献融点219〜219.5℃、C.V.Greco et al.,J.Heteocyclic Chem.7(4):761(1970参照))。
水酸化ナトリウム(2.50g,62.50ミリモル)を、水(35mL)中の次亜塩素酸カリウム溶液(70%溶液の1.53g,7.50ミリモル)の冷(0℃)攪拌懸濁液に添加した。混合物を0℃にて15分間攪拌し、濾過した。清澄化された濾液を冷却し、5−ブロモニコチンアミド(3.03g,15.1ミリモル)を一度に添加しつつ氷塩浴中で攪拌した。懸濁液を0℃にて2時間攪拌し、雰囲気温度まで温め、蒸気浴で1時間加熱した。冷却した後、混合物をCHCl3(2×50mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、1.42gの淡黄色固体を得た。水性層を6M HCl溶液でpH8に調整し、CHCl3(2×50mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮し、0.98gの茶色固体を得た。TLC分析(トルエン−エタノール(3:1,v/v)に基づき、双方の粗生成物を合わせて2.40gが得られ、これをエタノール(10mL)に溶解させ、濾過して、少量の淡黄色固体(80mg,融点225〜227℃)を除去した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣を2−プロパノール(6mL)に溶解させ、濾過し、5℃まで冷却した。得られた沈殿を濾過し、乾燥して、少量の黄褐色固体(65mg,融点63〜64℃)を得た。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残渣を加熱の助けを借りてトルエン(5mL)に溶解させ、5℃まで冷却した。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、1.80gの茶色結晶性固体を得た。融点65〜67℃。濾液を濃縮し、冷却することによって、0.27gの茶色固体(融点64〜66℃(文献融点69〜69.5℃、C.V.Greco et al.,J.Heteocyclic Chem.7(4):761(1970)参照))の第二収量が得られ、合計収率は2.07g(79.3%)となった。
6M HCl溶液(5mL)中の5−アミノ−3−ブロモピリジン(1.29g,7.46ミリモル)のスラリーを雰囲気温度にて30分間攪拌した。混合物を高真空下で濃縮し、残渣を50℃にて15時間真空乾燥し、黄褐色固体を得た。前記固体を2−プロパノール(25mL)中にスラリー化し、亜硝酸イソアミル(1.70g,15.00ミリモル)で処理した。混合物を攪拌し、1.5時間還流下で加熱した。溶液をロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよび1M NaOH溶液の間に分配した。水性層を分離しエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、オレンジ油(2.03g)を得た。前記油を真空蒸留によって精製し、9mm Hgで沸点105〜115℃を持つ画分を収集した。蒸留した生成物を、ヘキサン中の10〜20%(v/v)ジエチルエーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。TLC分析(ヘキサン−エーテル中Rf0.40)に基づいて選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮して、566.0mg(35.2%)の透明無色油を得た。
窒素雰囲気下、5−イソプロポキシ−3−ブロモピリジン(847.0mg,3.92ミリモル)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(784.7mg,3.94ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(9.0mg,0.04ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(50.0mg,0.16ミリモル)、トリエチルアミン(0.73g,7.21ミリモル)、および無水アセトニトリル(2mL)の混合物を攪拌し、還流下で80℃にて20時間加熱した。固体を含有する混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、CHCl3(3×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して油状残渣(1.56g)を得た。ヘキサン中の25〜40%(v/v)酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物を含有する選択された画分を合わせ、濃縮して、1.15g(87.8%)の明るい琥珀色油を得た。
窒素雰囲気下、アニソール(2.25mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(150.0mg,0.45ミリモル)の冷(0〜5℃)攪拌溶液をトリフルオロ酢酸(1.49g,13.79ミリモル)で1度に処理した。得られた溶液を0〜5℃にて15分間攪拌した。シリカゲル(EtOAc−ヘキサン(3:1,v/v)およびCH3OH−Et3N(97.5:2.5,v/v))でのTLC分析はほとんど完全な反応を示した。さらに15分間攪拌した後、溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、引き続いて、0.5mm Hgの真空下でさらに乾燥して278mgの暗い黄色油を得た。前記油を冷却し(0〜5℃)、10%NaOH溶液(2mL)でpH12まで塩基性化し、飽和NaCl溶液(5mL)を添加した。混合物をCHCl3(5×3mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を飽和NaCl溶液(5mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、引き続いて、0.5mm Hgでさらに乾燥して、104.7mgの淡黄色のわずかにオレンジ色の油を得た。CH3OH−Et3N(100:2,v/v)で溶出するシリカゲル(20g)でのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物(Rf0.37)を含有する選択された画分を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮して、72.3mgの黄色油を得た。前記油をCHCl3(25mL)に溶解させ、CHCl3溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して、69.3mg(66,2%)の黄色油を得た。
(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(69.3mg,0.23ミリモル)を、加熱の助けを借りて、CH3OH(1.5mL)に溶解させた。温かい溶液をガラクタール酸(24.3mg,0.12ミリモル)、続いて水(0.3mL)で処理した。得られた溶液を温め、ガラスウールで濾過して、数個の不溶性粒子を除去し、フィルタープラグを0.4mLのCH3OH−H2O(4:1,v/v)溶液で洗浄した。濾液をCH3OH(1.5mL)で希釈し、淡黄色溶液を5℃にて15時間貯蔵した。沈殿は形成されない;従って、溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を無水ジエチルエーテル(3×6mL)で粉砕した。生成物を窒素気流下で乾燥し、高真空下で乾燥し、続いて、45℃にてさらに真空下で15時間乾燥して、73.0mg(93.1%)のオフホワイト粉末を得た。融点144〜146.5℃。
試料No.5は(2R)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
(2S)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos,J.K.StilleおよびL.S.Hegedus,J.Org.Chem.56:2883(1991)に詳細に説明されたように、(R)−(+)−プロピレンオキシドからの(2R)−4−ペンテン−2−オールの調製について記載されたのと同様な手法を用いて(S)−(−)−プロピレンオキシドから調製した。従って、THF(129mL,129.0ミリモル)中の臭化ビニルマグネシウムの1.0M溶液を、−25℃にて、乾燥THF(40mL,ナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留)中のヨウ化銅(I)(2.46g,12.92ミリモル)の懸濁液にゆっくりと添加した。5分間の攪拌の後、乾燥THF(5mL)中の(S)−(−)−プロピレンオキシド(5.00g,86.1ミリモル)の溶液を添加した。混合物を−10℃まで温め、0℃のフリーザーに12時間入れた。混合物を0℃においてさらに1時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)および氷(100g)の混合物に注いだ。混合物を4時間攪拌し、エーテル(3×100mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、0℃のロータリー蒸発によって減圧下で濃縮した。得られた茶色油を真空蒸留して、5.86g(79.1%)の無色蒸留物を得た。9mm Hgにおいて沸点37〜39℃。
5−イソプロポキシ−3−ブロモピリジン(12.56g,58.13ミリモル)、(2S)−4−ペンテン−2−オール(5.00g,58.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(130mg,0.58ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(706mg,2.32ミリモル)、トリエチルアミン(35mL,252ミリモル)およびアセトニトリル(35mL)の混合物を密封されたガラスチューブ中で130〜140℃にて8時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却した。減圧下、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。水(50mL)を添加し、混合物をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。クロロホルム−アセトン(95:5,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、7.80g(60.7%)の淡黄色油を得た。
窒素雰囲気下、塩化p−トルエンスルホニル(11.45g,60.06ミリモル)を、0℃の乾燥トリエチルアミン(30mL)中の(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(7.00g,31.63ミリモル)の攪拌溶液に添加した。攪拌し、18時間にわたって雰囲気温度まで温めた後、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(100mL)と共に1時間攪拌し、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、10.00g(84.2%)を暗褐色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(10.00g,26.63ミリモルおよびメチルアミン(50mL,THF中の2.0M溶液)の混合物を密封したガラスチューブ中で100℃にて10時間加熱した。混合物を雰囲気温度まで冷却し、減圧下、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で処理し、クロロホルム(4×50mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を乾燥し(K2CO3)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、暗褐色油(3.50g)を得た。クロロホルム−メタノール(95:5,v/v)で溶出する。シリカゲル上の反復した(2回)カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、明るい茶色油(2.50g)を得た。短経路蒸留装置を用いる真空蒸留によって前記油をさらに精製し、2.05g(32.9%)の無色油を集めた。0.04mm Hgにおいて沸点98〜100℃。
ガラクタール酸(314.0mg,1.49ミリモル)を、10分間にわたる加熱および音波処理の助けを借りて2−プロパノール(10mL)および水(〜1mL)に溶解させた。次いで、2−プロパノール(10mL)中の(2R)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(700.3mg,2.99ミリモル)の溶液を添加し、続いて、60℃にて10分間さらに音波処理し、加熱した。熱溶液を濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、得られた明るい茶色シロップを乾燥2−プロパノール(5mL)に溶解させ4℃にて冷却した。得られた沈殿を濾過し、高真空下で乾燥して、657mg(64.8%)のオフホワイト結晶性粉末を得た。融点150〜153℃。
試料No.6は(2S)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
(2R)−4−ペンテン−2−オールは、A.Kalivretenos,J.K.StilleおよびL.S.Hegedus,J.Org.Chem.56:2883(1991)に記載された手法に従って(R)−(+)−プロピレンオキシドから82.5%の収率で調製された。
5−イソプロポキシ−3−ブロモピリジン(10.26g,47.50ミリモル)、(2R)−4−ペンテン−2−オール(4.91g,57.00ミリモル、酢酸パラジウム(II)(106mg,0.47ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(578mg,1.90ミリモル)、トリエチルアミン(28.46mL,204.25ミリモル)、およびアセトニトリル(30mL)の混合物を密封したガラスチューブ中で140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、淡黄色(8.92g,85.0%)を得た。
0℃の乾燥ピリジン(30mL)中の(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(8.50g,38.46ミリモル)の攪拌溶液に塩化p−トルエンスルホニル(14.67g,76.92ミリモル)を添加した。反応混合物を雰囲気温度において24時間攪拌した。ロータリー蒸発によってピリジンを除去した。トルエン(50mL)を残渣に添加し、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水層ナトリウムの飽和溶液(100mL)と共に攪拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、暗褐色の粘性油で(11.75g,81.5%)を得た。
(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(11.00g,29.33ミリモル)、メチルアミン(200mL,水中40%溶液)およびエチルアルコール(10mL)の混合物を雰囲気温度で18時間攪拌した。得られた溶液をクロロフォルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル−メタノール(7:3;v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、2.10g(31.0%)の無色油を得た。0.5mm Hgにおいて沸点90〜100℃。
(2S)−(4E)−N−メチル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(2.00g,8.55ミリモル)を、70℃までの加温の助けを借りてエチルアルコール(20mL)に溶解させた。前記温めた溶液をガラクタール酸(900mg,4.27ミリモル)で一度に処理し、引き続いて、水(0.5mL)を滴下した。いくらかの不溶性物質を除去するために熱く維持ししつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で40℃にて乾燥して、白色結晶性粉末(750mg,26.0%)を得た。融点140〜143℃。
試料No.7は(4E)−N−メチル−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
3,5−ジブロモピリジン(23.60g,100.0ミリモル)、4−ペンテン−2−オール(10.8g,125.0ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(230mg,1.02ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(1.20g,3.94ミリモル)、トリエチルアミン(29.7mL,213.45ミリモル)、およびアセトニトリル(40mL)の混合物を密封されたガラスチューブ中で140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ロータリー蒸発による溶媒の除去、続いての、アセトン−クロロホルム(1:9,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、8.10g(34.0%)の淡黄色油を得た。
0℃の乾燥ピリジン(30mL)中の(4E)−5−(5−ブロモ)−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.14g,13.0ミリモル)の攪拌溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(3.71g,19.5ミリモル)を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて24時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン(50mL)を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)と共に攪拌し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、(4E)−5−(5−ブロモ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールP−トルエンスルホネートを得た。得られたトシレートを過剰のメチルアミン(水中40%溶液)、エチルアルコール(10mL)で処理し、雰囲気温度において18時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ロータリー蒸発による溶媒の除去、続いての、クロロホルム−メタノール(95:5,v/v)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、1.50g(45.0%)の淡黄色油を得た。
試料No.8は(4E)−N−メチルー5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
乾燥メタノール中の3,5−ジブロモピリジン(20.00g,84.42ミリモル)、ナトリウムメトキシド(11.40g,211.06ミリモル)、および銅粉末(1g,3,5−ジブロモピリジンの5重量%)の混合物を密封したガラスチューブ中で150℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、ジエチルエーテル(4×200mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1:9、v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、9.40g(59.5%)の無色油が得られ、これは冷却に際して結晶化する傾向がある。
5−メトキシ−3−ブロモピリジン(4.11g,21.86ミリモル)、4−ペンテン−2−オール(2.25g、26.23ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(49mg,0,22ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(266mg,0.87ミリモル)、トリエチルアミン(13.71mL,98.37ミリモル)、およびアセトニトリル(15mL)の混合物を密封したガラスチューブ中で140℃にて14時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度にて冷却し、水で希釈し、クロロホルム(3×200mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、3.53g(70.3%)の淡黄色油を得た。
0℃の乾燥ピリジン(15mL)中の(4E)−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オール(3.50g,18.13ミリモル)の攪拌溶液に、塩化p−トルエンスルホニル(6.91g,36.27ミリモル)を添加した。反応混合物を雰囲気温度にて24時間攪拌した。ピリジンをロータリー蒸発によって除去した。トルエン(50mL)を残渣に添加し、引き続いて、ロータリー蒸発によって除去した。粗成生物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(100mL)と共に攪拌し、クロロフォルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮して、5.25g(83.5%)の暗褐色粘性油を得た。
(4E)−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−オールp−トルエンスルホネート(5.00g,14.41ミリモル)、メチルアミン(150mL、水中40%溶液)、およびエチルアルコール(10mL)の混合物を雰囲気温度で18時間攪拌した。得られた溶液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮した。粗生成物を、酢酸メチル−メタノール(7:3,v/v)で溶出する酸化アルミニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。選択した画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、油を得た。真空蒸留によるさらなる精製によって、1.25g(41.8%)の無色油を得た。0.5mm Hgにおいて沸点90〜100℃。
(4E)−N−メチル−5−(5−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.20g,5.83ミリモル)を、60℃への加温の助けを借りてエチルアルコール(20mL)に溶解させた。温めた溶液をガラクタール酸(610mg,2.91ミリモル)で1度に処理し、続いて、水(0.5mL)を滴下した。いくらか不溶性物質を除去するために熱く保ちつつ、溶液を濾過した。濾液を雰囲気温度まで冷却した。得られた結晶を濾過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、40℃にて真空下で乾燥して、1.05g(58.0%)の白色結晶性粉末を得た。融点143〜145℃。
試料No.9は(4E)−N−メチル−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
窒素雰囲気下、0〜5℃にて、ナトリウム(4.60g,200.0ミリモル)を無水エタノール(100mL)に添加し、攪拌混合物を18時間にわたって雰囲気温度まで加温した。得られた溶液に、3,5−ジブロモピリジン(31.50g,133.0ミリモル)を添加し、続いて、DMF(100mL)を添加した。混合物を70℃にて48時間加熱した。茶色混合物を冷却し、水(600mL)に注ぎ、エーテル(3×500mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、46.70gの油を得た。真空蒸留による精製により、22.85g(85.0%)の油を得た。2.8mm Hgにおける沸点89〜90℃(文献沸点5mm Hgにおける沸点110℃、K.Clarke et al.,J.Chem.Soc.1885(1960)参照)。
窒素雰囲気下、5−エトキシ−3−ブロモピリジン(1.20g,5.94ミリモル)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.18g,5.94ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(13.5mg,0.06ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(73.1mg,0.24ミリモル)、トリエチルアミン(1.5mL,10.8ミリモル)、および無水アセトニトリル(3mL)の混合物を攪拌し、還流下で80〜85℃にて28時間加熱した。ベージュ色固体を含有する得られた混合物を雰囲気温度まで冷却し、水(20mL)で希釈し、CHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた淡黄色CHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥し、黄色油(1.69g)を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(1:1,v/v)で溶出するシリカゲル(100g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.20)を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣を真空乾燥して0.67g(35.2%)の淡黄色油を得た。
窒素雰囲気下、アニソール(10mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(0.67g,2.09ミリモル)の冷(0〜5℃)攪拌溶液をトリフルオロ酢酸(10.40g,91.17ミリモル)で30分間にわたって滴下処理した。得られた溶液を0〜5℃にて45分間攪拌し、次いで、ロータリー蒸発によって濃縮した。高真空下で淡黄色油をさらに0.5mm Hgで乾燥した。得られた油を冷却し(0〜5℃)、10%NaOH溶液(10mL)で塩基性化し、飽和NaCl溶液(7.5mL)で処理し、CHCl3(4×10mL)で抽出した。合わせた淡黄色CHCl3抽出物を飽和NaCl溶液(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、さらに0.5mm Hgで乾燥し、茶色油(0.46g)を得た。粗生成物は、CH3OH−Et3N(98:2),v/v)で溶出するシリカゲル(56g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.35)を含有する選択された画分を合わせ、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をCHCl3に溶解させ、CHCl3溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して327.5mg(71.0%)の淡黄色油を得た。
無水エタノール(2.3mL)中の(4E)−N−メチル−5−(5−エトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(151.4mg,0.68ミリモル)の溶液にガラクタール酸(27.2mg,0.34ミリモル)を添加した。明るい茶色溶液を軽く加温しつつ、水(0.5mL)を滴下した。溶液をガラスウールを通じて濾過して、数個の不溶性粒子を除去し、フィルタープラグをエタノール−水(4:1,v/v)(1mL)で洗浄した。濾液をエタノール(3.4mL)で希釈し、雰囲気温度に冷却し、さらに5℃にて18時間冷却した。沈殿は形成されなかったので、溶液をロータリーエバポレータで濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥し、2−プロパノール−水から再結晶した。48時間の5℃での冷却の後、生成物を濾過し、冷2−プロパノールで洗浄し、45℃にて6時間乾燥した。雰囲気温度における18時間のさらなる真空乾燥により、168mg(76.1%)の白色〜オフホワイトの粉末を得た。融点141〜143.5℃。
試料No.10は(4E)−N−メチル−5−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
2−アミノ−5−ブロモ−3−メチルピリジン(1.41g,7.53ミリモル)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.50g,7.53ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(33.8mg,0.15ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(183.2mg,0.60ミリモル)、トリエチルアミン(4.50mL,32.3ミリモル)、および無水アセトニトリル(8mL)の混合物を攪拌し、密封したガラスチューブ中で130〜132℃にて18時間加熱した。混合物をさらに140℃にて84時間加熱した。得られた暗褐色の溶液を雰囲気温度まで冷却し、ロータリー蒸発によって濃縮した。残渣を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥し、暗褐色油(2.84g)を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,v/v)で溶出するシリカゲル(135g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、不純物を除去し、続いて、CH3OH−Et3N(98:2,v/v)で溶出して生成物を収集した。生成物(Rf0.70)を含有する画分を合わせ、CHCl3に溶解させた。CHCl3溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して1.11g(48.4%)の琥珀色−茶色油を得た。
窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸(17.76g,155.76ミリモル)を付加漏斗を介して30分間にわたってアニソール(15mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(6−アミノ−5−メチル−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(1.11g,3.47ミリモル)の冷(0〜5℃)攪拌溶液に滴下した。得られた溶液を0〜5℃にて45分間攪拌し、次いでロータリー蒸発によって濃縮した。粘性茶色油をさらに高真空下で18時間乾燥した。粗生成物を冷却し(0〜5℃)、10%NaOH溶液(10mL)で塩基性化し、飽和NaCl溶液(10mL)で処理し、CHCl3(5×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、高真空下でさらに乾燥して暗褐色油を得た。粗生成物を、CHCl3−CH3OH−Et3N(4:1:1,v/v/v)で溶出するシリカゲル(50g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.13)を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をCHCl3−CH3OH(7:3,v/v)で溶出するシリカゲル(50g)でのクロマトグラフィーに再度残渣を供した。生成物(Rf0.12)を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮した。残渣をCHCl3に溶解し、CHCl3溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して黄色油(0.087g)が得られ、これは結晶化する傾向があった。半結晶性物質を、少量の酢酸エチルを含有するヘキサンの温かい溶液に溶解させた。温かい溶液を不溶性ガムからデカントした。溶液を雰囲気温度まで冷却し、さらに5℃にて18時間冷却した。得られた結晶性固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、40℃にて16時間乾燥した。収率は淡黄色粉末の30.8mg(4.3%)であった。融点78〜81℃。
試料No.11は(4E)−N−メチル−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の技術に従って調製した。
ガラス圧力チューブに5−ブロモピリミジン(1.28g,8.05ミリモル)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(1.60g,8.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(18.1mg,0.08ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(98.6mg,0.32ミリモル)、トリエチルアミン(3.00mL,21.5ミリモル)、および無水アセトニトリル(6mL)の混合物をチャージした。チューブを窒素でフラッシュし、密封した。混合物を攪拌し、90℃にて6時間加熱し、続いて、さらに110℃にて24時間加熱した。得られた茶色混合物を雰囲気温度まで冷却し、ロータリー蒸発によって濃縮した。茶色残渣を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して暗褐色油(2.24g)を得た。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(3:1,v/v)で溶出するシリカゲル(120g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.21)を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して、1.05g(46.9%)の淡黄色油を得た。
窒素雰囲気下、CHCl3(55mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−オール(881.2mg,3.18ミリモル)の攪拌溶液を、ヨードトリメチルシラン(1.41g,7.03ミリモル)で雰囲気温度にて滴下処理した。得られた溶液を30分間攪拌した。メタノール(55mL)を添加し、溶液をさらに11時間攪拌し、ロータリー蒸発によって濃縮した。氷−浴を冷却しつつ、残渣を10%NaOH溶液(10mL)で塩基性化し、飽和NaCl溶液(10mL)で処理し、CHCl3(8×10mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、続いて、さらに高真空下で乾燥し、明るい茶色油(0.50g)を得た。粗生成物を、CH3OH−NH4OH(20:1,v/v)で溶出するシリカゲル(50g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.43)を含有する画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、残渣をCHCl3に溶解させた。CHCl3溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して306.4mg(54.4%)の明るい琥珀色油を得た。
無水エタノール(2.3mL)中の(4E)−N−メチル−5−(5−ピリミジニル)−4−ペンテン−2−アミン(258.6mg,1.46ミリモル)の温かい溶液に、ガラクタール酸(153.3mg,0.73ミリモル)を添加した。水(0.8mL)を添加し、溶液を、固体のほとんどが溶解するまで、還流近くまで加熱した。溶液をガラスウールを通じて濾過して、数個の白い不溶性粒子を除去し、フィルタープラグをエタノール−水の温かい溶液(4:1,v/v)(1.1mL)で洗浄した。濾液をエタノール(6.5mL)で希釈し、雰囲気温度まで冷却し、さらに5℃にて48時間冷却した。白色沈殿を濾過し、冷たいエタノールで洗浄し、40℃にて18時間真空乾燥した。収率はフワフワした白色結晶性粉末の390.6mg(94.8%)であった。融点164〜167℃。
試料12は(4E)−N−メチル−5−(1−オキソ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンであり、これは以下の技術に従って調製した。
乾燥THF(7mL、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新たに蒸留)中の(4E)−N−メチル−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(140.6mg,0.798ミリモル)の溶液を0℃まで冷却し、窒素雰囲気下、ジ−tert−ブチルジカルボネート(191.5mg,0.878ミリモル)で処理した。得られた混合物を攪拌し、雰囲気温度まで16時間にわたって温めた。溶液をロータリー蒸発によって濃縮し、高真空下で1時間乾燥し、黄色油(226.1mg)を得た。粗生成物を、CHCl3−CH3OH(95:5,v/v)で溶出するシリカゲル(20g,Merck 70〜230メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(Rf0.48)を含有する選択された画分を合わせ、ロータリー蒸発によって濃縮し、1mm Hgにおいて軽く真空乾燥して217.9mg(98.8%)の黄色油を得た。
CH2Cl2(5mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(216.7mg,0.784ミリモル)の氷冷(0℃)溶液を(3−クロロペルオキシ安息香酸)(154.7mg,0.511−0.771ミリモル)(57〜86%純度)で一同に処理した。0℃で30分間攪拌した後、TLC分析は不完全な反応(Boc−保護アミンについてのRf0.5、Boc−保護アミンN−オキシドについてのRf0.08〜0.15)を示し、さらなる3−クロロペルオキシ安息香酸(64.7mg,0.214−0.322ミリモル)を添加した。5℃における16時間の貯蔵後、溶液を1M NaOH溶液(10mL)および10%NaHSO3溶液(2mL)で処理した。CH2Cl2相を分離し、水性相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。全てのCH2Cl2抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、1.5mm Hgにおいて軽く真空乾燥して、221.6mg(96.7%)の黄色油を得た。
窒素雰囲気下、アニソール(2.5mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(1−オキソ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(215.9mg,0.738ミリモル)の冷(0℃)攪拌溶液をトリフルオロ酢酸(2.5mL,32.5ミリモル)で3分間にわたって滴下処理した。得られた淡黄色溶液を0〜5℃にて45分間攪拌し、次いで、70℃の水浴を用いるロータリー蒸発によって濃縮した。得られた液体を0.5mm Hgにて16時間真空乾燥して、淡黄色油(302.5mg)を得た。前記油を0〜5℃にて1M NaOH溶液(2mL)で塩基性化し、続いて、飽和NaCl溶液(2mL)で処理した。混合物をCHCl3(14×5mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、ロータリー蒸発によって濃縮し、真空乾燥して143.8mg(定量的収率)の茶色のシロップ状の半固体を得た(CH3OH−Et3N(97:3,v/v中のRf0.23)。
試料No.13は(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンヘミガラクタレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
0℃にて、窒素下、THF(40mL)中の4−ペンテン−2−オール(5.00g,58.1ミリモル)、フタルイミド(8.55g,58.1ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(15.2g,58.1ミリモル)の攪拌溶液に、THF(20mL)中のアゾジカルボン酸ジエチル(10.1g,58.1ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を0℃にて(12時間)および次いで25℃にて(12時間)攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、クロロホルムを用いるMerckシリカゲル60(70〜230メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーに付して、8.77g(70.2%収率)の無色油を得た。
酢酸パラジウム(II)(2.2mg,0.010ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(12mg,0.040ミリモル)、3−ブロモ−5−イソプロポキシピリジン(216mg,1.00ミリモル)、およびN−(4−(1−ペンテン)イル)フタルイミド(215mg,1.00ミリモル)の混合物をアセトニトリル(1.0mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)で希釈し、窒素下で25時間加熱した(油浴中80℃)。混合物を冷却し、水(5mL)に注ぎ、クロロホルム(3×5mL)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、1:1:3(v/v)酢酸エチル/クロロホルム/ヘキサンを用いる15gのMerckシリカゲル60(70〜230メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーに付して268mg(76.6%収率)の非常に粘性な淡黄色油を得た。
(4E)−N−フタロイル−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(258mg,0.736ミリモル)をメタノール(4mL)に溶解させ、ヒドラジン水和物(0.15mL,3.1ミリモル)で処理し、窒素下で25℃にて36時間攪拌した。次いで、反応混合物を1M NaOH溶液(15mL)および飽和NaCl溶液(15mL)の混合物に注ぎ、ベンゼン(3×15mL)で抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、ベンゼン中の5〜10%(v/v)メタノール、2.5%(v/v)トリエチルアミンを用いる7gのMerckシリカゲル60(70〜230メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーに付した。これにより118mg(72.8%収率)の淡黄色油を得た。
(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(112mg,0.508ミリモル)をメタノール(2.5mL)に溶解させ、ガラクタール酸(53mg,0.25ミリモル)および水(0.20mL)で処理した。混合物をわずかに温め、ガラスウールプラグを通じて濾過し、0℃までゆっくりと冷却し、その温度にてそれを48時間そのままにした。真空濾過および真空オーブン乾燥(40℃,24時間)により53mgの白色固体(融点171.5〜173.5℃)を得た。50mgおよび5mg(各々、融点170〜173℃および169〜172℃)の第2および第3収量を、上澄みを濃縮し、合計収率を108mg(65.5%収率)とすることによって単離した。3つの塩試料を100%エタノールと共にスラリー化し、冷却し、濾過して27mgの微細な白色粉末の分析試料を得た。融点170〜172℃。
試料No.14は(4E)−N−メチル−5−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンオキサレートであり、これは以下の技術に従って調製した。
185mLのAce−Glass圧力チューブに5−ブロモ−2−メトキシピリジン(2.80g,14.9ミリモル)、N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ペンテン−2−アミン(2.97g,14.9ミリモル)(以前に記載したように調製した)、酢酸パラジウム(II)(33.4mg,0.149ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(181mg,0.596ミリモル)、トリエチルアミン(5mL)およびアセトニトリル(10mL)をチャージした。チューブを窒素でフラッシュし、密封し、混合物を攪拌し、95℃(油浴温度)にて18時間加熱した。チューブ内容物を冷却し、より多い酢酸パラジウム(II)(33.4mg,0.149ミリモル)およびトリ−o−トリルホスフィン(181mg,0.596ミリモル)を添加した。混合物をさらに攪拌し、94℃にて20時間加熱した。TLC分析(ヘキサン−酢酸エチル(2:1)は5−ブロモ−2−メトキシピリジンの存在を示した。従って、より多い酢酸パラジウム(II)(33.4mg,0.149ミリモル)およびトリ−o−トリルホスフィン(181mg,0.596ミリモル)を添加し、混合物を95℃にてさらに20時間加熱した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレータを介して濃縮した。残渣を水(35mL)で希釈し、ジクロロメタン(50mL,2×35mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して明るい茶色の油の半固体(5.61g)を得た。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチルグラジエント(64:1→6:1)で溶出するシリカゲル(70〜230メッシュ)(200g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(ヘキサン−酢酸エチル(6:1)中Rf0.28)を合わせ、真空下で濃縮して2.36gの油状黄色半固体を得た。不純な画分を合わせ、濃縮して1.48gの明るい黄色油を得た。この物質を以前に記載されたヘキサン−酢酸エチルグラジエント64:1→6:1)で溶出するシリカゲル(70〜230メッシュ)(95g)上のクロマトグラフィーに再度付した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空下で濃縮して0.85gの淡黄色油が得られ、全収率は2.915(63.9%)となった。
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(20mL)中の(4E)−N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−ミン(2.90g,9.45ミリモル)の冷(0〜5℃)攪拌溶液をトリフルオロ酢酸(15mL)で15分間にわたって滴下処理した。30分間攪拌した後、溶液を黄色−オレンジ色油まで濃縮した。残渣を飽和NaCl水溶液(15mL)で希釈し、0〜5℃まで冷却し、10%NaOH水溶液(22mL)で塩基性化した。混合物をCHCl3(5×25mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色油(1.88g)を得た。粗生成物を、CH3OH−NH4OH段階グラジエント(25:1の増分での100:1→15:1)で溶出するシリカゲル(70〜230メッシュ)(150g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(CHCL3−CH3OH−Et3N(50:1:1)中Rf0.28)を含有する画分を、不純物(Rf0.35)を含有するものからずっと離し、合わせ、濃縮して0.76gの淡黄色油を得た。不純な画分を合わせ、濃縮して1.20gの淡黄色油を得た。後者の物質を、同一CH3OH−NH4OHグラジエント溶出プロトコルを用いて新しいシリカゲルカラム(75g)上のクロマトグラフィーに再度付した。不純物画分を合わせ、濃縮して1.08gの淡黄色油を得た。後者の物質を、CHCl3−CH3OH−Et3N段階グラジエント(各々1%Et3Nを含有するグラジエント工程でのCHCl3−CH3OH中の16:1→1:1)を用いる新しいシリカゲルカラム(45gおよび25g)上のクロマトグラフィーに再度付した(6回)。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空下で濃縮して1.368g(70.2%)の淡黄色油を得た。
(4E)−N−メチル−5−(6−メトキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(0.385g,1.86ミリモル)を48%HBr(30mL)に溶解させ、溶液を激しい還流下で(120〜130℃)17時間加熱した。反応混合物をロータリー蒸発によって濃縮して〜5mL容量とし、次いで、飽和水性NaHCO3で中和した。混合物を蒸発させ、塩および所望の生成物の1.49gの混合物を得た。これをシリカゲルカラム(32g)に置き、これを、50:1のメタノール/アンモニア水で溶出させた。選択された画分の濃度は0.264gの明るい茶色粘性油を得た。GCMS分析は、試料が91%の所望の物質であったことを示した(67%の修正された収率)。
(4E)−N−メチル−5−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミン(91%の0.263g,1.23ミリモル)を温かい無水エタノール(3mL)に溶解させ、温かい無水エタノール(4.5mL)中のシュウ酸(0.110g,1.23ミリモル)と合わせた。溶液を4℃にて1時間冷却し、その間、油状物質が沈積した。エタノールを蒸発させて暗褐色油が得られ、これを2−プロパノール(3mL)と合わせた。この混合物(不均一)を、無水エタノールを滴下しつつ還流した。一旦均一となれば、フラスコの壁をスパチュラで掻き落としつつ、混合物を雰囲気温度まで冷却した。黄褐色沈殿が形成された。混合物を4℃にて一晩維持し、濾過した。濾過ケーキを冷2−プロパノールと洗浄し、48時間真空乾燥した(40℃)。得られた黄褐色粉末は0.248g(71%収率)の重量であった。融点174〜175.5℃。
Claims (2)
- (4Z)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンまたはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンまたはその医薬上許容される塩。
- (2R)−(4Z)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩、(2S)−(4Z)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩、または(2R)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンもしくはその医薬上許容される塩を実質的に含まない、(2S)−(4E)−5−(5−イソプロポキシ−3−ピリジル)−4−ペンテン−2−アミンまたはその医薬上許容される塩。
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