WO2005007644A1 - ヘテロアリールオキシ含窒素飽和へテロ環誘導体 - Google Patents

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WO2005007644A1
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lower alkyl
yloxy
pyrimidine
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PCT/JP2004/009272
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Norikazu Ohtake
Akira Naya
Yuji Haga
Makoto Jitsuoka
Takuya Suga
Ryo Yoshimoto
Shigeru Tokita
Akio Kanatani
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to saturated heteroaryl derivatives containing heteroaryloxy nitrogen which are useful in the field of medicine.
  • This compound acts as a histamine receptor H3 antagonist and is useful as a preventive or therapeutic agent for various cardiovascular, nervous, and metabolic diseases, etc.
  • histamine In mammals and other organisms, histamine, a physiologically active endogenous factor, has been shown to function as a neurotransmitter and have a wide range of pharmacological activities [see, for example, Life Sciences]. (Life Science), vol. 17, 1975, p503]. Immunohistochemical studies have revealed that histaminergic (producing) cell bodies are present in the papillary nucleus of the nodule in the posterior hypothalamus, and that histamine is projected over a very wide area in the brain. And support the diverse pharmacological effects of histamine [see, for example, Journal ⁇ of'Compliance Neurology ⁇ , 273, 283].
  • histaminergic nerves in the papillary nucleus of the nodule in the posterior hypothalamus is related to histamine in brain function, especially for hypothalamic functions (sleep, arousal rhythm, endocrine, eating, drinking behavior, sexual behavior, etc.) Suggests that they play an important role in the regulation of physiological functions [eg, Progress * in * Neurobiology (Prog ressin N eurobio 1 ogy), 63, 637 (200: [year], .
  • Histamine 4 also exerts its pharmacological action by acting on a specific macromolecule called a receptor on the cell membrane surface or in target cells when released from producer cells, and regulates various bodily functions. ing. To date, four histamine receptors have not been found. In particular, various pharmacological and physiological studies have shown the existence of the histamine H 3 receptor as a receptor involved in central and peripheral nervous functions of histamine.
  • Pharmaceutical Sciences (Trend sin Pharmaeo1ogica1Science), Vol. 8, 24: pp. (-1 986-years)], recently,-Human and rodent histamine H3 receptors Somatic genes have been identified and their presence has been revealed [eg-Molecular Pharma:? Mouth—Gini — (Molecu lar Phrmac o l ogy), Vol. 55, pp. 11-11 (1999)].
  • the histamine ⁇ 3 receptor is located in the presynaptic membrane of central or peripheral neurons and functions as an autoreceptor, controlling the release of histamine and also controlling the release of other neurotransmitters.
  • the histamine ⁇ 3 receptor agonist, antagonist or inverse agonist regulates release of histamine, noradrenaline, serotonin, acetylcholine or dopamine from nerve endings.
  • agonists such as (R)-( ⁇ ) -methylhistamine inhibit the release of these neurotransmitters, and antagonists such as thioperamide (Thiope ramide) or inverse agonists.
  • histamine H3 receptors are highly constitutively active in receptor-expressing cells, tissues or expressing cells, tissue-derived membrane fractions, and even in vivo (endogenous agonists such as histamine).
  • histamine histamine
  • These constitutive activities have been reported to be suppressed by inverse agonists. For example, thioperamide or ciproxyphan suppresses homeostatic receptor activity, resulting in the release of neurotransmitters from nerve endings, eg For example, histamine release and release are promoted.
  • thioperamide or GT-2331 a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist, reduces dysarthria and sleep in narcolepsy dogs [for example, Sleep (S1eep), Volume 24, Abstracts] A23 page (2001)
  • H3 receptors are involved in coordination between wakeful sleep and sleep disorders, and that selective H3 agonists or antagonists, or inverse agonists, And various disorders associated with sleep disorders (eg, idiopathic hypersomnia, repetitive hypersomnia, true hypersomnia, narcolepsy, periodic limb movement disorder during sleep, sleep apnea syndrome group, circadian rhythm disorder, Chronic fatigue syndrome, REM sleep disorder, elderly insomnia, night shift
  • insomnia idiopathic insomnia
  • repetitive insomnia idiopathic insomnia
  • intrinsic insomnia idiopathic insomnia
  • depression idiopathic insomnia
  • schizophrenia idiopathic insomnia
  • Histamine is suggested to be involved in regulating eating behavior [see, for example, Brain Research, 793, 279-page (19-98) Year) see].
  • Thioperamide a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist, suppresses eating behavior in a dose-dependent manner.
  • Thioperamide also promotes the release of histamine in the brain [see, for example, Life Sciences (Life Sciences), 69, 469 (2001)].
  • H3 receptor is involved in the regulation of eating behavior, and that H3 antagonists or inverse agonists are associated with metabolic pathways such as eating disorders, obesity, diabetes, leanness, and hyperlipidemia. It suggests that it may be useful for prevention or treatment of the disease.
  • administration of the histamine H.3 receptor agonist (R)-(a) -methylhistamine dose-dependently reduces basal diastolic blood pressure.
  • histamine H3 receptor antagonists or the inverse agonist thioperamide [see, for example, Journal of Physiology and Pharmacology (Journal of Phy siology and P). harma co 1 o gy), 49, 191 (1998)].
  • histamine H3 receptors are involved in regulating blood pressure, heart rate, and cardiovascular output, and that histamine H3 receptor agonists or antagonists or inverse agonists This suggests that the drug may be useful for preventing or treating cardiovascular diseases such as hypertension and various heart diseases.
  • histamine H3 receptor agonist R-() -methylhistamine
  • thioperamide a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist
  • amnesia caused by the drug in a scopolamine-induced amnesia test in a dose-dependent manner
  • histamine H3 receptor antagonists or inverse agonists can be used to prevent or treat various diseases associated with memory and learning disorders, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease or attention deficit / hyperactivity disorder.
  • histamine an antagonist of the H3 receptor or thioperamide, an inverse agonist, induced seizures induced by lightning stimuli or epileptiform seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ). It has been shown to inhibit in a dose-dependent manner (e.g., Europian Journal of Phorma cology, Vol. 234, p. 29 (1993) and Pharmacology, biochemistry and 'beheihi / (Pharrt aco 1 ogy, Biochemistry and Behavo.r), 68, 735 (2001)].
  • PTZ pentylenetetrazol
  • Examples of the compound having histamine H 3 receptor antagonism or inverse agonism include, in addition to the above-mentioned thioperamide or cycloxyphan, for example, the following formula (A)
  • the compound represented by the formula (A) has a propylene group between the pyrrolidinyl group and the oxygen atom, whereas the compound (I) according to the present invention has an oxygen atom and a pyrrolidinyl group.
  • the group differs from the group in that they are directly bonded.
  • the phenyl group is bonded to the oxygen atom, whereas the compound of the present invention has the following formula (I-11)
  • the compound represented by the formula (B) has a 4-acetylphenoxy group and a pyrrolidinyl group, which are a part of the constituents of the compound according to the present invention, and the compound represented by the formula (B) has a 4-acetylphenoxy group and a pyrrolidinyl group.
  • the compound represented by the formula (B) has a 4-acetylphenoxy group and a pyrrolidinyl group.
  • the position of the nitrogen atom in the pyrrolidinyl group of the formula (B) is also different from the compound according to the present invention.
  • the compound represented by (C) is described [for example, JP-A-2003-064081].
  • the compound represented by the above formula (C) has a octahydropyrido [1,2-a] pyrazidyl group, but the compound according to the present invention has a Y moiety in the formula (I)
  • a monocyclic or bicyclic group having one nitrogen atom in the ring such as a pyrrolidinyl group or an octahydroquinolidinyl group.
  • the octahydropyridine [1,2-a] birazinyl group and the oxygen atom are bonded via a propylene group
  • the compound according to the present invention is directly bonded without using an alkylene group.
  • the structure is essentially different.
  • a compound having an N_isopropyl-piperidine-4-yl group represented by the following formula is described as a compound that binds strongly and selectively to the histamine H 3 receptor [for example, see WO 03X024929]. .
  • the compound represented by the formula (D) is common to the compound according to the present invention in that it has an N-isopropylpiperidine-4-yl group, but the compound represented by the formula (I)
  • the compound according to the present invention does not have a biphenyl group, and in the compound represented by the formula (D), the biphenyl group and the N-isopropylpiperidine-14-yl group are a carbamoylmethyl group.
  • the substituted piperidinyl group of the formula (I) is bonded to the above-mentioned formula (1-1) via an oxygen atom.
  • the compound represented by (E) is described [for example, WO01 / 19817].
  • the position of N in homopiperidine is determined according to the present invention. It differs from the N position of the compound.
  • the compound represented by the above formula (E) has a property as a dicotin acetylcholine receptor ligand, whereas the compound according to the present invention has a histamine H3 receptor antagonist or It has the properties of an inverse agonist.
  • WO 01 Z 198 17 does not disclose that the compound represented by the formula (E) acts as a histamine H 3 receptor antagonist or an inverse agonist. There is no description suggesting.
  • the compound represented by the above formula (F) is structurally different from the compound according to the present invention in having a methyl group at the 3- and 6-positions of the pyrazine ring in the formula (F).
  • the use of this compound is as a CRF receptor ligand, and the above WO 01/80608 publication does not describe a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist. There is no description suggesting these.
  • the present invention provides a heteroaryloxy nitrogen-containing saturated heterocyclic derivative having an activity of antagonizing the binding of histamine to the histamine H3 receptor or an activity of suppressing the homeostatic activity of the histamine H3 receptor, Metabolic diseases such as hypertension, diabetes, hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, fatty liver, etc.
  • angina pectoris acute, congestive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension , Kidney disease, sleep disorders and various disorders accompanied by sleep disorders, such as idiopathic hypersomnia, repetitive hypersomnia, intrinsic hypersomnia, narcolepsy, sleep periodic limb movement disorder, sleep apnea syndrome, Cardiovascular disorders such as daily rhythm disorders, chronic fatigue syndrome, REM sleep disorders, insomnia for the elderly, sleep insanity for night-shift workers, idiopathic insomnia, repetitive insomnia, intrinsic insomnia, electrolyte abnormalities, etc.
  • Illnesses such as binge eating, emotional disorders, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, Attention deficitHyperactivity disorder, memory disorder, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, epilepsy, morphine tolerance, drug addiction, alcohol dependence, etc. It is intended to provide a prophylactic or therapeutic agent for peripheral nervous system diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies to develop a compound that inhibits the binding of histamine to the histamine H3 receptor, and the compound according to the present invention is a histamine H3 receptor antagonist and Z or an inverse agonist.
  • a heteroaryloxycycloalkylamine derivative characterized by having an action is a novel substance not described in the literature, and a specific compound containing the compound is effective as a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist.
  • the present inventors have found that the present invention has been completed based on such findings.
  • X i, X 2 or X 3 each independently represent N or CH (however, not all of X i, X 2 and X 3 may be CH at the same time); (II)
  • R is a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group)),
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cyclo-lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyl Oxy group, mono-lower alkylcarbamo Linear or branched lower alkyl, which may be substituted with a group selected from the group consisting of benzyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, rubamoyl group, cycloalkyliminocarbonyl group and trifluoromethyl group.
  • R o represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and represents a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group, a halogen group, Atom or amino group), lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), lower alkylsulfonyl group, cyclo-lower alkylsulfonyl group, halogen atom Mono-lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, rubamoyl group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, trifluoromethyl group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, alkanoyl group, An alkoxycarbonylamino group (a nitrogen atom in the group may be substituted with a lower alkyl group), an alk
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, or R i and R 2 are taken together with an adjacent nitrogen atom.
  • each symbol is the same as defined above, is a C! -4 lower alkylene group, a carbonyl group, — C (0) 101, one C 1.4 lower alkylene one C (0 ) One, one C 1-4 lower alkylene one C ( ⁇ ) one, -C! -4 lower alkylene — C ( ⁇ ) one N
  • Q 1 is a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the A lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cycloalkyl lower alkylsulfonyl group, an octogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, Mono-lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, rubamoyl group, cycloalky
  • R 10 and R 20 are combined with a nitrogen atom adjacent to each other to form a 3 to 9-membered lactam ring, a heterocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms (R 10 and R 20 May have, in addition to the nitrogen atom adjacent to each other, one or two nitrogen atoms or oxygen atoms in the ring as a constituent atom of the heterocyclic group), and one to four nitrogen atoms in the ring.
  • one Y is a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group)
  • one Y is a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group) Group may be substituted with a halogen atom), lower alkylsulfonyl group, cycloalkyl lower alkylsulfonyl group, halogen atom, mono-lower alkylaminoaminopropyl group, di-lower alkylaminocarbonyloxy group, mono-lower alkyl Carbamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, mono-lower-alkylamino group, di-lower-alkylamino group, alkanoyl group, alkoxyl-propionylamino group (the nitrogen atom in the group is lower al
  • one Y is a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group)
  • a furyl group which may have 1 to 2, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, a isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, or A compound according to the above (1), which is a pyrazinyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • -Y is a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group)
  • the group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylamino carbonyl group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, cyclo Alkylimino carbamoyl group, lactam ring, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, alkanoyl group, alkoxycarbonylamino group (the nitrogen atom in the group may be substituted with a lower alkyl group), alkano Ilamino group (The nitrogen atom in the group may be substituted with
  • a compound according to the above (1) which is an oxesynyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydrovinylil group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a homopiperidinyl group, a morpholinyl group, a homomorpholinyl group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt,
  • the compound represented by the formula (I) is 2- (1-cyclopentylpiberidin-4-yloxy) -5- (4-cyanophenyl) pyrimidine, 2- (1-sopropylpiperidine-1-4-yloxy) )-5-(4-Cyanophenyl) pyrimidine, 2- (1-cyclopentylpyrrolidine-3-yloxy)-5--(4 -l-rubamoylphenyl) pyrimidine, 2--(1-Cyclopentylpyrrolidine-1 -3-yloxy)- 5- (4-Cyanophenyl) pyrimidine, 2-1 (1-cyclopentylpiperidine-1-4-yloxy)-5- ⁇ (3-Methyl-1 2,4,1-oxodiazol-5-yl) phenyl ⁇ Pyrimidine, 2 -(1-cyclopentylpyridine-1 4-yloxy)-5-(4-cyanophenyl) pyridine, 2 (1-cyclopen
  • a histamine receptor H3 antagonist or inverse agonist comprising a compound according to any of the above formulas (1) to (12) as an active ingredient;
  • a histamine receptor H3 antagonist comprising the compound according to any one of the formulas (1) to (12) as an active ingredient
  • a histamine receptor Yuichi H3 inverse agonist comprising a compound according to any of the above formulas (1) to (12) as an active ingredient;
  • a metabolic disease such as obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hyperlipidemia, gout, and fatty liver, comprising a compound according to any one of the formulas (1) to (7) as an active ingredient.
  • R 1 is a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom, or an amino group)
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, A straight-chain or branched lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of lower alkyl groups such as rubamoyl group, rubamoyl group, cycloalkyliminocarbonyl group, and trifluoromethyl group; Group), C3-C9 alkyl group, aralkyl group or C3-C8 A telocyclic group
  • L 1 represents a lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a single bond
  • M represents an oxygen atom or a formula (V)
  • Q 1 represents a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group (the lower alkyl group is a hydroxy group, a halogen group, Atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cyclo-lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, Mono-lower-alkylaminocarbonyloxy group, di-lower-alkylaminocarbonyloxy group, mono-lower-alkyl rubamoyl group, di-lower-alkyl rubamoyl group, dylvamoyl group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, trifluoromethyl group, Mono-lower alkylamino group, di-low
  • a branched lower alkyl group a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, a phenyl group, a 5 to 6-membered heteroaryl group, a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms (a nitrogen atom or Having one or two oxygen atoms), a naphthyl group or a condensed heteroaryl group, or If necessary, a group corresponding to Q 1 in which a protecting group has been introduced, or a group represented by the formula (V-11)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom A 3- to 9-membered lactam ring, a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms (having one or two nitrogen or oxygen atoms in the heterocyclic group), a 5-membered heteroaryl group or Or a condensed heteroaryl group) or a group corresponding to -Y in which a protecting group is introduced, if necessary, into a substituent of 1Y.
  • VIII a compound represented by the general formula (VIII)
  • Wi is the following formula (I 1— 1)
  • R 1 represents a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom, or an amino group)
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with an octane atom), a halogen atom, a mono-lower alkylamino group Substituted with a group selected from the group consisting of a luponyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, a di-lower alkyl group, a rubamoyl group, a dirubamoyl group, a cycloalkylimino group, and a trifluoromethyl group.
  • a straight-chain or branched lower alkyl group (excluding a methyl group), a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, an aralkyl group or a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms, which may be A nitrogen atom or an oxygen atom in the ring group) or a group in which a protecting group is appropriately introduced into the substituent of R, or
  • Q i represents a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (a narrow lower alkoxy group) May be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cyclo-lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, a mono-lower alkylaminoaminocarbonyl group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkyl group Rubamoyl group, di-lower alkyl group lubamoyl group, di-rubamoyl group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, trifluoromethyl group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, alkan
  • a lower alkyl group May be substituted with a lower alkyl group), which may be substituted with a group selected from the group consisting of: a straight-chain or branched lower alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, To a phenyl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group, a C3-C8 heterocyclic group (having one or two nitrogen or oxygen atoms in the heterocyclic group), a naphthyl group or a condensed ring If necessary, a group corresponding to Q 1 in which a protecting group has been introduced, or a group represented by the formula (V-1)
  • [ ⁇ ⁇ , 2 or 3 each independently represent ⁇ or CH (however, X i,
  • L 1 represents a lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a single bond
  • M represents an oxygen atom or a formula (V)
  • R 0 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Q 1 represents a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group
  • the lower alkyl group is a hydroxy group
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cyclo-lower alkylsulfonyl group, Halogen atom, mono-lower alkylaminoaminocarpoxyloxy group, di-lower alkylaminocarboxyloxyl group, mono-lower alkyl alkyl group, di-lower alkyl carpamoyl group, alkyl group, cycloalkyl iminocarbamoyl group, lactam ring, tri Fluoromethyl group, mono-lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, al A noyl group, an alkoxy
  • branched lower alkyl group carbon A cycloalkyl group of the formulas 3 to 9, a phenyl group, a 5- or 6-membered heterocyclic group, a heterocyclic group having a carbon number of 3 to 8 (in the heterocyclic group, a nitrogen atom or an oxygen atom is 1 or 2 ), A naphthyl group or a condensed heteroaryl group, or a group corresponding to Q 1 in which a protecting group has been introduced, if necessary, or a compound represented by the formula (V-1)
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or a lower alkyl group rubamoyl group having 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom
  • a 5-membered heteroaryl L represents a group or a condensed heteroaryl group) or a group corresponding to 1 Y in which a protecting group has been introduced, if necessary, for a substituent of -Y. 2 represents a leaving group.
  • XV a compound represented by the general formula (XV)
  • the “aryl group” includes, for example, a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group and the like.
  • lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and sec_butyl.
  • alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, and a pentamethylene group.
  • cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and a cyclononyl group.
  • Alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted by the above-mentioned lower alkyl group. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group and a tert- Butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, and isohexyloxy group.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group.
  • Alkylsulfonylamino group means a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the above-mentioned alkylsulfonyl group, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino Amino group, isopropylsulfonylamino group, butylsulfonylamino group, sec—butylsulfonylamino group, tert—butylsulfonylamino group, N-methyl-methylsulfonylamino group, N-methylethylsulfonylamino group, N-methyl-propylsulfonylamino group, N-methyl-isopropylsulfonylamino group, N-methyl-butylsulfonylamino group, N-methyl-sec-butyls
  • cyclo lower alkylsulfonyl group means a group in which the above “cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms” ′ and a sulfonyl group are bonded, for example, a cyclopropylsulfonyl group, a cyclobutylsulfonyl group, a cyclopentylsulfonyl group And cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl, cyclooctylsulfonyl, and cyclononylsulfonyl.
  • Alkyl group means the lower alkyl group having the aryl group, for example, benzyl group, 1-1phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-naphthylmethyl group, 21-naphthylmethyl group, etc. Is mentioned.
  • Heteroaryl group means a 5- to 7-membered monocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, or Means a bicyclic heteroaryl group in which a heteroaryl group and a benzene ring or a pyridine ring are condensed.
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • alkoxyl ponylamino group means a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the above-mentioned alkoxycarbonyl group. Isopropoxyl-ponylamino group, butoxycarpylamino group, sec-butoxyl-ponylamino group, tert-butoxyl-ponylamino group, pentyloxycarbonylamino group, (N-methyl) methoxycarbonylamino group, (N-methyl) X 2
  • Toxicarbonylamino group (N-methyl) propoxyl-ponylamino group, (N-methyl) isopropoxycarbonylamino group, (N-methyl) butoxycarbonylamino group, (N-methyl) secbutoxycarbonylamino group , (N-methyl) tert-butoxyl ponylamino group, (N-ethyl) methoxycarbonylamino group, (N-ethyl) ethoxycarbonylamino group, (N-ethyl) propoxyl ponylamino group, (N-ethyl) iso A propoxycarbonylamino group, a (N-ethyl) butoxycarponylamino group, a (N-ethyl) sec-butoxylaminolamino group, and a (N-ethyl) tert-butoxycarbonylamino group.
  • Hydroalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms in the lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, and a 1-hydroxyethyl group. Examples thereof include a tyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-1-methylethyl group.
  • the “mono-lower alkylcarbamoyl group” means a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propyl-l-bamoyl group, an isopropyl-l-l-bamoyl group, and a butyl-l-carbamoyl group. , Sec-butyl carbamoyl group, tert-butyl carbamoyl group and the like.
  • di-lower alkyl group rubamoyl group means a rubamoyl group di-substituted with the same or different lower alkyl group.
  • examples of the “di-lower alkyl group rubamoyl group” include dimethylcarbamoyl group and Examples thereof include a rucarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropylcarbamoyl group, a methylpropyl-based rubamoyl group, and a disopropyl-based rubamoyl group.
  • a nitrogen atom constituting the group and a same or different lower alkyl group bonded to the nitrogen atom are combined to form a 5- to 8-membered monocyclic ring.
  • a case where the monocyclic ring and a benzene ring or pyr are condensed to form a bicyclic ring are condensed to form a bicyclic ring.
  • Alkylamino group means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group or tert-butylamino group. And a lumino group.
  • Dialkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl group, for example, dimethylamino group, ethylamino group, dibutylamino group, methylpropylamino group or diisopropylamino group. And the like.
  • Aminoalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms constituting the above-mentioned alkyl group is substituted with an amino group, and examples thereof include an aminomethyl group, an aminoethyl group and an aminopropyl group.
  • alkanoyl group means a group in which the above-mentioned alkyl group and carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropyl group.
  • alkanoylamino group means a group in which the above-mentioned alkanoyl group and amino group are bonded, such as acetylamino, propanoylamino, butanoylamino, pentanoylamino, N-methylamino.
  • Cetylamino group, N-methylpropanoylamino group, N-methyl-butanoylamino group, N-methyl-pentano Examples include an ilamino group, an N-ethyl-acetylamino group, an N-ethylloopanoylamino group, an N-ethyllooptanylamino group, and an N-ethylethylpentanoylamino group.
  • mono-lower alkylamino propyloxy group refers to a monoalkyl-substituted oxypropyl group such as a methylamino carboxy group, an ethylamino carboxy group, and a propyl group.
  • Examples include an aminocarbonyloxy group and an isopropylaminocarbonyloxy group.
  • di-lower alkylaminocarboxy group means a di-substituted alkoxy group di-substituted with the above-mentioned lower alkyl group, for example, dimethylamino-aminopropyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, di-amino group. Examples thereof include a isopropylaminocarbonyloxy group and an ethylmethylaminocarbonyloxy group.
  • XI, 2 or 3 each independently represents nitrogen atom or CH and (although, X i, all X 2 and X 3 do not become CH simultaneously) compounds you express in Is shown.
  • M in the formula (II) represents an integer of 0 to 3.
  • R represents a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group May be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkyl force rubamoyl group, a di-lower alkyl force rubamoyl group, a force rubamoyl A linear or linear group, which may be substituted with a group selected from the group consisting of a cycloalkylimino propyl group and a trifluoromethyl group.
  • ⁇ Is a branched lower alkyl group (excluding a methyl group), a C 3-9 cycloalkyl group, an aralkyl group or a C 3-8 heterocyclic group (in which a nitrogen atom or oxygen Has 1 or 2 atoms).
  • the “linear or branched lower alkyl group” represented by R in the formula (II) has the same meaning as the above-defined lower alkyl group (excluding the methyl group), for example, ethyl group, propyl group, butyl Group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, hexyl group, isohexyl group, 1 And a methylpentyl group and a 1,1-dimethylbutyl group.
  • the substituent which the lower alkyl group may have is, among the substituents described above, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, Groups (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, and a trifluoromethyl group, and a hydroxy group And a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with an octogen atom) or a trifluoromethyl group.
  • the "lower alkyl group substituted with a cyano group" represented by R includes, for example, 1-cyanoethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-cyano-1,1,1-dimethylethyl group, and 5-cyanopentyl group , 4-cyanopentyl group, 3-cyanopentyl group, 2-cyanopentyl group, 2-cyanopentyl group, 1-cyanopentyl group, 3-cyano 1-methylpropyl group, 2-cyano_1-methylethyl group, 1-cyanomethylpropyl And the like.
  • lower alkyl group substituted with a hydroxy group for R, more specifically, for example, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 5-hydroxypentyl group, 4-hydroxypentyl group, 3-hydroxypentyl group, 2-hydroxypentyl group, 1-hydroxypentyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-11 Examples include a methylethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, a 3-hydroxy-1-methylpropyl group, a 1-hydroxymethylpropyl group, and a 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group.
  • R As the “lower alkyl group substituted by an alkoxy group (the alkoxy group may be substituted by a halogen atom)” represented by R, more specifically, for example, 2 1- (2-chloroethoxy) ethyl group, 2- (chloromethoxy) ethyl group, 1-methoxethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-methoxy-1-methylethyl group, 1-chloromethoxy-1-methylethyl group, 3 —Methoxy-1-methylpropyl, 1- (methoxymethyl) propyl, 3- (chloromethoxy) 1-1-methylpropyl, 1- (chloromethoxymethyl) propyl, 1,1-dimethyl-2-methoxyethyl, 2 — (Chloromethoxy)-a 1,1-dimethylethyl group, a 5-methoxypentyl group, a 4-methoxypentyl group, a 3-methoxyp
  • the “lower alkyl group substituted by a halogen atom” represented by R includes, for example, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-fluoro-1-methylethyl group, 31-fluoro-1-methyl methyl group Pyr group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-Trifluoroethyl group, 1-Fluoromethyl group Pill group, 3,3-Difluoropropyl group, 3,3,3-Trifluor O-propyl, 2-fluoro-1,1-dimethylethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 2-chloro-1-methylethyl, 3-chloro-1-methylpropyl, 1-chloro Examples include a methylpropyl group and a 2-chloro-1,1-dimethylethyl group.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted by a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group” represented by R include 2- (ethylaminopropyloxy) ethyl group, 2- (pyruaminocarbonyloxy) ethyl group, (Isopropylaminocarboxy) ethyl group and the like.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted by a dialkylaminocarponyloxy group” represented by R include, for example, an 11- (dimethylaminoaminopropyl) ethyl group, a 2- (dimethylaminoaminopropyl) ethyl group, — (Getylaminocarbonyloxy) ethyl group, 2— (Getylaminocarbonyloxy) ethyl group, 1- (Diisopropylaminocarbonyloxy) ethyl group, 2- (Dimethylaminocarbonyloxy) -1- 1-methylethyl And 2- (diethylaminocarbonyloxy) -11-methylethyl group and the like.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted with a dialkyl rubamoyl group” represented by R include, for example, a 2- (methylcarbamoyl) ethyl group and an 11- (methyl rubamoyl) ethyl group.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted with a sorbamoyl group” represented by R include, more specifically, 2- 2- rubamoyl ethyl group, 3- 3- rubamoyl propyl group, 2- 2- rubamoyl-1-methylethyl group and the like. No.
  • the “lower alkyl group substituted by a trifluoromethyl group” represented by R is, for example, a 3,3,3-trifluoropropyl group, a 2,2,2-trifluoro-1 Examples include a monomethylethyl group, a 4,4,4-trifluorobutyl group, and a 3,3,3-trifluoro-1-methylpropyl group.
  • Examples of the “lower alkyl group substituted by a lower alkylsulfonyl group” represented by R include, more specifically, for example, a 2-methanesulfonylethyl group, a 1-methanesulfonylethyl group, a 2-ethanesulfonylethyl group, 2-methanesulfonyl-1-methylethyl group and the like.
  • lower alkyl group substituted by a cycloalkyl lower alkylsulfonyl group represented by R, more specifically, for example, a 2-cyclopropanesulfonylethyl group, a 1-cyclopropanesulfonylethyl group, a 3-cyclobutane Examples thereof include a sulfonylpropyl group and a 2-cyclobutanesulfonylpropyl group.
  • R is “a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms”
  • the “cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms” represented by R in the formula (II) has the same meaning as the above definition, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclohexyl group. Examples thereof include a butyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable, and a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group are more preferable.
  • C3-C9 cycloalkyl group when the C3-C9 cycloalkyl group may have a substituent, among the substituents described above, a cyano group A hydroxy group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkyl group (the lower alkoxy group is A halogen atom, a halogen atom, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylcarbamoyl group or a trifluoromethyl group, preferably a cyano group, a hydroxy group, a lower alkoxy group (the lower The alkoxy group may be substituted with a halogen atom), and a halogen atom or a trifluoromethyl group is more preferable.
  • the cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms may have the same or different 1 or 2 at the position where these substituents can be bonded.
  • cycloalkyl group substituted with a lower alkyl group represented by R, more specifically, for example, 1-methylcyclopropyl group, 1-ethylcyclopropyl group, 1-methylcyclobutyl group, 1-methylcyclopentyl group, 1-methylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 1-ethylcyclohexyl group, 1-methylcycloheptyl group, 1-ethylcycloheptyl group, 1-methylcyclopentyl group Examples thereof include a methylcyclooctyl group and a 1-ethylcyclooctyl group.
  • the “cycloalkyl group substituted by a cyano group” represented by R includes, for example, a 2-cyanocyclopropyl group, a 3-cyanocyclobutyl group, a 2-cyanocyclobutyl group, —Cyanocyclopentyl group, 3-cyanocyclopentyl group, 2-cyanocyclohexyl group, 3-cyanocyclohexyl group, 4-cyanocyclohexyl group, 2-cyanocycloheptyl group, 3-cyanocycloheptyl group, 4 —Cyanocyclyl heptyl group, 2-cyanocyclooctyl group, 3-cyanocyclooctyl group, 4-cyanocyclooctyl group, 5-cyanocyclooctyl group and the like.
  • cycloalkyl group substituted with a hydroxy group represented by R includes, for example, 2-hydroxycyclopropyl, 3-hydroxycyclobutyl, 2-hydroxycyclobutyl, 2-hydroxy Cyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, 2-hydroxycyclohexyl, 3-hydroxycyclohexyl, 4-hydroxycyclohexyl, 2-hydroxycyclo, 2-hydroxycyclooctyl, 3-hydroxy Cyclooctyl group, 41
  • cycloalkyl group substituted by an alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom)” represented by R, more specifically, for example, a 2-chloromethoxycyclopropyl group, 2 —Methoxycyclopropyl group, 2-ethoxycyclopropyl group, 2- (chloromethoxy) cyclobutyl group, 3-methoxycyclobutyl group, 2- (chloromethoxy) cyclopentyl group, 2-methoxycyclopentyl group, 3-methoxycyclopentyl group, 2- (chloromethoxy) cyclo mouth hexyl group, 2-methoxycyclohexyl group, 3-methoxycyclohexyl group,
  • cycloalkyl group substituted by a halogen atom represented by R, more specifically, for example, a 2-fluorocyclopropyl group, a 3-fluorocyclobutyl group, a 2-fluorocyclobutyl group Group, 2-fluorocyclopentyl group, 3-fluorocyclopentyl group, 2-fluorocyclohexyl group, 3-fluorocyclohexyl group, 4-fluorocyclohexyl group, 2-fluorocycloheptyl group, 3-fluorocycloheptyl Group, 4-fluorocycloheptyl group, 2-fluorocyclooctyl group, 3-fluorocyclooctyl group, 4-fluorocyclooctyl group, 5-fluorocyclooctyl group, 2-chlorocyclopropyl group , 3-chlorocyclobutyl, 2-chlorocyclobutyl, 2-chlorocyclopent
  • cycloalkyl group substituted by a mono-lower alkylaminocarboxy group represented by R, more specifically, for example, 2- (methylcarbamoyloxy) cyclopropyl group, 3— (methylcarbamoyloxy) Xy) cyclobutyl group, 2 1- (Methylcarbamoyloxy) cyclobutyl group, 2- (methylcarbamoyloxy) cyclopentyl group, 3- (methylcarbamoyloxy) cyclopentyl group, 2- (methylcarbamoyloxy) cyclohexyl group, 3- (methylcarbamoyloxy) cyclopentyl group (Moyloxy) cyclohexyl group, 4- (methylcarbamoyloxy) cyclohexyl group, 2- (methylcarbamoyloxy) cycloheptyl group, 3- (methylcarbamoyloxy) cycloheptyl group
  • Examples of the “cycloalkyl group substituted with a di-lower alkylaminocarbonyloxy group” represented by R include, for example, 2- (dimethylcarbamoyloxy) cyclopropyl group and 3- (dimethylcarbamoyloxy) cyclopropyl group.
  • cycloalkyl group substituted with a dialkyl rubamoyl group represented by R, more specifically, for example, 2- (dimethylcarbamoyl) cyclopropyl group, 31- (dimethylcarbamoyl) cyclobutyl group, 2- (dimethyl Carbamoyl) cyclobutyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) cyclopentyl group, 3- (dimethylcarbamoyl) cyclopentyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) cyclohexyl group, 31- (dimethylcarbamoyl) cyclohexyl group, 4- (dimethylcarboxyl) Rubamoyl) cyclohexyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) cycloheptyl group, 3- (dimethylcarbamoyl) cycloheptyl group,-(dimethylcarbamoyl group
  • the “cycloalkyl group substituted with an alkylcarbamoyl group” represented by R includes 21- (methylcarbamoyl) cyclopropyl, 31- (methylcarbamoyl) cyclobutyl, and 21-methylcarbamoyl ) Cyclobutyl group, 2- (methylcarbamoyl) cyclopentyl group, 3- (methylcarbamoyl) cyclopentyl group, 2- (methylcarbamoyl) cyclohexyl group, 3- (methylcarbamoyl) cyclohexyl group, 4- (methyl (Carbamoyl) cyclohexyl group, 2- (methylcarbamoyl) cycloheptyl group, 31- (methylcarbamoyl) cycloheptyl group, 41- (methylcarbamoyl) cycloheptyl group, 21- (methylcarbamoyl) cyclooct
  • the “cycloalkyl group substituted with a l-rubamoyl group” represented by R includes, for example, 2 lrubamoylcyclopropyl group, 3 lrubamoylcyclobutyl group, 2 lrubamoylcyclobutyl group Group, 2 rubamoyl cyclopentyl group, 3 rubamoyl cyclopentyl group, 2 rubamoyl cyclohexyl group, 3 rubamoyl cyclohexyl group, 4 rubamoyl cyclohexyl group, 2 lbamoyl cycloheptyl group Group, 3 rubamoyl cycloheptyl group, 4 carbamoyl cycloheptyl group, 2 lbamoyl cyclooctyl group, 3 lbamoyl cyclooctyl group, 4 rubamoyl cyclooctyl group, 5 And
  • cycloalkyl group substituted by a trifluoromethyl group represented by R, more specifically, for example, a 2- (trifluoromethyl) cyclopropyl group, a 2- (trifluoromethyl) cyclobutyl group , 3-1- (trifluoromethyl) cyclobut Tyl group, 2- (trifluoromethyl) cyclopentyl group, 3- (trifluoromethyl) cyclopentyl group, 2- (trifluoromethyl) cyclohexyl group, 3- (trifluoromethyl) cyclohexyl group, 4 — (Trifluoromethyl) cyclohexyl group, 2— (trifluoromethyl) cycloheptyl group, 3— (trifluoromethyl) cycloheptyl group, 41- (trifluoromethyl) cycloheptyl group, 2 — (Trifluoromethyl) cyclooctyl group, 3- (trifluoromethyl) cyclomethyl
  • Examples of the “lower alkylsulfonyl-substituted cycloalkyl group” represented by R include, for example, 2-methanesulfonylcyclopropyl group, 2-methanesulfonylcyclobutyl group, 3-methanesulfonylcyclobutyl group Group, 2-methanesulfonylcyclopentyl group, 3-methanesulfonylcyclopentyl group, 2-methanesulfonylcyclohexyl group, 3-methanesulfonylcyclohexyl group, 4-methanesulfonylcyclohexyl group, 2-methanesulfonyl group Rucycloheptyl group, 3-methanesulfonylcycloheptyl group, 4-methansulfonylcycloheptyl group, 2-methanesulfonylcyclooctyl group, 31-me
  • the “cyclo lower alkylsulfonyl-substituted cycloalkyl group” represented by R is, for example, 2-cyclopropanesulfonylcyclopropyl group, 2-cyclopropanesulfonylcyclobutyl group, 3 —Cyclopropanesulfonylcyclobutyl group, 2-cyclopropanesulfonylcyclopentyl group, 3-cyclopropanesulfonylcyclopentyl group, 2-cyclopropanesulfonylcyclohexyl group, 3-cyclopropanesulfonylcyclohexyl group, 4-cyclopropanesulfonylcyclohexyl group, 2-cyclopropanesulfonylcycloheptyl group, 3-cyclopropanesulfonylcycloheptyl group, 4-cyclopropanesulfonylcycloheptyl group, 2-cyclopropanesulfonyl
  • the “aralkyl group” represented by R in the formula (II) refers to the lower alkyl group having a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group and a biphenyl group. It means, for example, benzyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 1-naphthalene-1-ethyl group, and 1-naphthalene-12-ylethyl group.
  • a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 1-phenylethyl group, a 1-naphthylmethyl group or a 2-naphthylmethyl group is preferable, and a benzyl group, a 2-phenylethyl group, a 1-phenylethyl group or a 1-naphthyl group is preferable.
  • a methyl group is more preferred.
  • the substituents that the aralkyl group may have include, among the substituents described above, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group).
  • the group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylcarbamoyl group or a trifluoromethyl group, preferably a cyano group, a hydroxy group,
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom or a trifluoromethyl group is more preferable.
  • the aralkyl group may have the same or different 1 or 2 at the position where these substituents can be bonded.
  • Examples of the “aralkyl group substituted by a cyano group” represented by R include, more specifically, a 4-cyanobenzyl group, an 1-1 (4-cyanophenyl) ethyl group, a 2- (4-cyanophenyl) ethyl group, and the like. No.
  • Examples of the “aralkyl group substituted by a hydroxy group” for R include, more specifically, for example, a 4-hydroxybenzyl group, an 11- (4-hydroxyphenyl) ethyl group, and a 2- (4-hydroxy Phenyl) ethyl and the like.
  • aralkyl group substituted by an alkoxy group (the alkoxy group may be substituted with a halogen atom)” represented by R, more specifically, for example, 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl Group, 4-methoxybenzyl group, 2-
  • Examples of the “aralkyl group substituted with a halogen atom” represented by R include, more specifically, a 4-chlorobenzyl group, a 1- (4-chlorophenyl) ethyl group, a 2- (4-cyclophenyl) ) Ethyl group and the like.
  • the “aralkyl group substituted with an alkylaminocarbonyloxy group” represented by R is more specifically, for example, a 4- (methylcarbamoyloxy) benzyl group or a 4- (ethylcarbamoyloxy) Benzyl group, 4- (cyclopropylcarbamoyloxy) benzyl group and the like.
  • Examples of the “aralkyl group substituted with a dialkylaminocarbonyloxy group” represented by R include, for example, 4- (dimethylaminocarbonyloxy) benzyl group and 4- (ethylmethylcarbamoyloxy) ) Benzyl group and 41- (ethyl carbamoyloxy) benzyl group.
  • Examples of the “aralkyl group substituted by a dialkyl rubamoyl group” represented by R include, for example, a 4-dimethylcarbamoylpentyl group, a 4- (ethylmethylcarbamoyl) benzyl group, and a 2- (3-dimethyl Carbamoylphenyl) ethyl group and the like.
  • the “aralkyl group substituted by an alkyl group” represented by R is, for example, a 4- (methylcarbamoyl) benzyl group, a 3- (methyl group rubamoyl) benzyl group, a 2- (methyl Carbamoyl) benzyl group, 2- (3-ethylcarbamoylphenyl) ethyl group, 2- (4-methylcarbamoylphenyl) ethyl group and the like.
  • the “aralkyl group substituted with a sorbamoyl group” represented by R includes, for example, 4-force rubamoyl pendyl group, 3-force rubamoyl pendyl group, 2 Groups, 2- (3-force rubamoyl> refenyl) ethyl group and 2- (4 force rubamoylphenyl) ethyl group.
  • the “aralkyl group substituted with a trifluoromethyl group” represented by R includes, for example, a 4- (trifluoromethyl) benzyl group and a 3- (trifluoromethyl) benzyl group.
  • Examples of the “aralkyl group substituted by a lower alkylsulfonyl group” represented by R include, for example, 4-methansulfonylbenzyl group, 3-methanesulfonylbenzyl group, 2-methanesulfonylbenzyl group, Ethanesulfonylbenzyl, 3-ethanesulfonylbenzyl, 2-ethanesulfonylbenzyl, 2- (3-methanesulfonylphenyl) ethyl, 2- (3-methanesulfonylphenyl) ethyl, 2--( (4) methanesulfonylphenyl) ethyl group and the like.
  • Examples of the “aralkyl group substituted with a cyclo-lower alkylsulfonyl group” represented by R include, for example, 4-cyclopropanemethanesulfonylbenzyl group, 3-cyclopropanemethanesulfonylbenzyl group, 2- A cyclopropanemethanesulfonylbenzyl group, a 2- (3-cyclopropanesulfonylphenyl) ethyl group, a 2- (3-cyclopropanesulfonylphenyl) ethyl group, a 2- (4-cyclopropanesulfonylphenyl) ethyl group, and the like. No. Next, the case where is a “3- to 8-membered heterocycle” will be described.
  • the “3- to 8-membered heterocyclic group” represented by R in the formula (II) means a 3- to 8-membered heterocyclic ring having one or two nitrogen atoms or oxygen atoms in the ring. I do. When the hetero ring has two oxygen atoms or nitrogen atoms in the hetero ring, these hetero atoms may be the same or different.
  • Examples of the 3- to 8-membered heterocyclic group include an oxenyl group, a tetrahydrofuran group, a tetrahydropyranyl group, a azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a homopiperidinyl group, a morpholinyl group, a homomorphonyl group, ⁇ Lül group or homopiperazinyl group, among which oxenyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyrael group, pyrrolidinyl group, pyridinyl group, homopiperidinyl group, morpholinyl group, and homomorphonyl group are preferred, and oxoxenyl group is preferred. Evenyl group, tetrahydrofurel group, tetrahydropyranyl group, A peridinyl group and a homopiperidinyl group are
  • the substituent which the hetero ring may have includes, among the substituents described above, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, Group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkyl group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, di-lower alkylaminocarponyloxy Group, a di-lower alkylcarbamoyl group or a trifluoromethyl group, preferably a cyano group, a hydroxy group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a lower alkyl group (the The lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom or a trifluoromethyl group is more preferable.
  • the 3 to 8 hetero rings may have one or two different positions in the same sentence at positions where these substituents can be bonded.
  • the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a cyano group” represented by R is more specifically, for example, a 4-cyanoxetane-2-yl group, 4-cyanotetrahydrofuran-13-y And 3-cyanopiperidine-1-yl, 6-cyanoazepan-4-yl and the like.
  • the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a lower alkyl group” represented by R is more specifically, for example, a 2-methyloxetane-13-yl group, a 2-chloromethyloxetane 1-3-yl, 4-methyloxetane-12-yl, 5-methyltetrahydrofuran-13-yl, 5-chloromethyltetrahydrofuran-13-yl, 4-methyltetrahydrofuran-12- 2-methyltetrahydropyran-1-yl, 5-methylpyrrolidine-3-yl, 4-methylpyrrolidine-3-yl, 2-methylpiperidine-1-4-yl, 3-methylpiperidine 4-yl group, 7-methylazepan-4-yl group and the like.
  • Examples of the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a hydroxy group” represented by R include, for example, a 4-hydroxyoxetane-1-yl group and a 4-hydroxytetrahydrofuran-1-yl group. Examples thereof include a 3-yl group, a 3-hydroxypiperidine-4-yl group, and a 6-hydroxyazepanyl 4-yl group.
  • R As the “3- to 8-membered heterocycle substituted with a halogen atom” represented by R, Specifically, for example, a 4-fluorooxetane-2-yl group, a 3-fluorooxetane-12-yl group, a 2-fluorooxetane-1-3-yl group, a 4-fluorotetrahydrofuran 1 3-yl group, 3-fluoropiperidine-4-yl group, 6-fluoroazepan-1-yl group, 4-fluorooxetane 1-2-yl group, 3-fluoroxyxetane 1-2 —Yl group, 21-chloro-oxetane-13-yl group, 4-chlorotetrahydrofuran-13-yl group, 3-chloropiperidine-4-yl group, 6-chloroazepan-4-yl group and the like.
  • R Specifically, for example, a 4-fluorooxetane-2-yl
  • R As the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with an alkylaminocarbonyloxy group” represented by R, more specifically, for example, 4- (methylcarbamoyloxy) oxetane-1-yl group, 3 — (Methylcarbamoyloxy) oxetane— 2-yl group, 21- (ethylcarbamoyloxy) oxetane-3-yl group, 4- (methylcarbamoyloxy) tetrahydrofuran-3-yl group, 3 — (Methylcarbamoyloxy) piperidine— 4-yl group and 61- (methylcarbamoyloxy) azepan-4-yl group.
  • 4- (methylcarbamoyloxy) oxetane-1-yl group 3 — (Methylcarbamoyloxy) oxetane— 2-yl group, 21- (e
  • the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a dialkylaminocarbonyloxy group” represented by R is more specifically, for example, 4- (dimethylcarbamoyloxy) oxetane-1-2-f 1- (dimethylcarbamoyloxy) oxetane-12-yl group, 21- (getylcarbamoyloxy) oxetane-1-3-yl group, 4- (ethylmethylcarbamoyloxy) tetrahydrofuran-3-yl Group, 3- (dimethylcarbamoyloxy) piperidine-4-yl group, 6- (dimethylcarbamoyloxy) azepan-4-yl group and the like.
  • Examples of the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with an alkylrubumoyl group” represented by R include, for example, 4- (methylcarbamoyl) oxetane-2-yl group, 31- ( Methylcarbamoyl) oxetane-1-2-yl group, 4- (ethylcarbamoyl) tetrahydrofuran-3-yl group, 3- (methylcarbamoyl) piperidine-4-yl group, 61-1 (dimethylcarbamoyl) azepan-1 4-yl And the like.
  • Examples of the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a carbamoyl group” represented by R include, for example, a 4-hydroxy group and a 3-hydroxy group.
  • R As the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a trifluoromethyl group” represented by R, more specifically, for example, a 4- (trifluoromethyl) oxetane-12-yl group, 3 — (Trifluoromethyl) oxetane — 2-yl, 4- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-3-yl, 3- (trifluoromethyl) pyridin — 4-yl, 61- (trifluoro L-methyl) azepane-a 4-yl group and the like.
  • a 4- (trifluoromethyl) oxetane-12-yl group 3 — (Trifluoromethyl) oxetane — 2-yl, 4- (trifluoromethyl) tetrahydrofuran-3-yl, 3- (trifluoromethyl) pyridin — 4-yl, 61- (trifluoro L-methyl) azepane
  • R represents a “4- (methylsulfonyl) oxetane-2-yl group substituted with a lower alkylsulfonyl group, a 3- (ethylsilulfonyl) oxetane-2-yl group, a 4- (ethylsulfonyl) Trihydrofuran-1-yl group, 3- (methylsulfonyl) piperidine-4-yl group, 61- (methylsulfonyl) azepanyl-4-yl group and the like.
  • the “3- to 8-membered heterocyclic ring substituted with a cycloalkyl lower alkylsulfonyl group” represented by R is, for example, more specifically, for example, a 4- (cyclopropylsulfonyl) oxetane-21-diphenyl group 3- (cyclopropylsulfonyl) oxetane-12-yl group, 4- (cyclopropylsulfonyl) tetrahydrofuran-13-yl group, 3- (cyclopropyl) piperidine-4-yl group, 6- (cyclopropylsulfonyl) ) Azepan-4 -yl group and the like.
  • a group represented by (111-3) is more preferable in the above formula (II) or (III), when m or n of one (CH 2 ) m — or one (CH 2 ) n — is 0, one (CH 2 ) m —, one (CH 2 ) n — Means a single bond.
  • one (O) j— means a single bond.
  • L I represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a single bond.
  • L! I preferably a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a single bond, and more preferably a lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or a single bond.
  • M is an oxygen atom or formula (V)
  • Ro in the formula (V) represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the Ro group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group.
  • a methyl group, an ethyl group and a propyl group are exemplified.
  • N-butyl group and isopropyl group are preferable
  • methyl group, ethyl group, propyl group and isopropyl group are more preferable.
  • -C! -4 Lower alkylene-1 C (0) 100_, -C 1-4 Lower alkylene-1 C (O) -N (R 0) ⁇ , — C (O) 1 N (R) ⁇ , 1 O — C 4 lower alkylene—or a single bond is preferable, and C! -4 lower alkylene group, 1 C (O) 1 O—, -C! -4 lower alkylene 1 C (0) C 1-4 lower alkylene—C (O) —N (0) —, —C ( ⁇ ) —N (R o) —, one O—C ⁇ 4 lower alkylene— or a single bond is more preferred.
  • Ro has the same meaning as described above.
  • Qi is a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group is a halogen atom , A halogen atom, a mono-lower alkylamino carboxy group, a di-lower alkylamino carboxy group, a mono-lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, a carpamoyl group, a cycloalkylimino A carbamoyl group, a lactam ring, a trifluoromethyl group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an alkanol group, an alkoxycarbonylamino group (the nitrogen atom in the group is substituted with a lower alkyl group;
  • R i and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, or R i and R 2 together with an adjacent nitrogen atom A 3- to 9-membered lactam ring, a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms (having one or two nitrogen or oxygen atoms as constituent atoms of the group), a 5-membered heteroaryl Or a condensed heteroaryl group).
  • the “linear or branched lower alkyl group” represented by Q i includes the same groups as the lower alkyl groups defined above, and among them, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and butyl group , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, isopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethyl Propyl, hexyl and isohexyl are preferred, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl More preferred are an isopentyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, a hexyl group and an
  • the “linear or branched lower alkyl group” represented by the —Y more specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, ⁇ Methyl, isoamyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, nonanyl, decanyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec.
  • examples of the substituent which the lower alkyl group may have include, among the substituents which Q i may have, Ano group, hydroxy group, lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), halogen atom, di-lower alkylaminocarbonyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyl group, and trifluoro group A lomethyl group is preferred, and a hydroxy group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom) or a trifluoromethyl group is more preferred.
  • Y include, for example, a 3-cyanopropyl group, a 4-cyanobutyl group, and a 2-cyanobutyl Group, 5-cyanopentyl group, 4-cyanopentyl group, 6-cyanohexyl group, 5-cyanohexyl group, 4-cyanohexyl group, 7-cyanoheptyl group, 6-cyanoheptyl group, 5-cyanoheptyl group, 8 —Cyanyl octyl group, 7—Cyanoctyl group, 6—Cyanoctyl group, 5—Cyanoctyl group, 3 _Cyanopropoxy group, 4-Cyanobutoxy group, 3-Cyanobutoxy group, 5-Cyanopentyloxy group, 4—Cyanopentyloxy group Nopentyloxy, 6-cyanohexyloxy
  • —Y is more specifically, for example, a 3-hydroxypropyl group, a 4-hydroxybutyl group, 2-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 4-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 5-hydroxyhexyl, 4-hydroxyhexyl, 7-hydroxyheptyl, 6-hydroxyheptyl Group, 5-hydroxyheptyl group, 8-hydroxyoctyl group, 7-hydroxyl oxyoctyl group, 6-hydroxyoctyl group, 5-hydroxyoctyl group, 3-hydroxypropoxy group, 4-hydroxybutoxy group, 3- Hydroxybutoxy, 5-hydroxypentyloxy, 4-hydroxypentyloxy, 6-hydroxyhexyloxy , 5-hydroxy into Kishiruokishi group, 4 Kishiruokishi group to Hidoro alkoxy, 7-hydroxy-heptyl O alkoxy group, 6-hydroxy heptene
  • Y is, for example, a 3-fluoropropyl group, a 4-fluorobutyl group, or a 2-fluorobutyl group.
  • Q i is a “linear or branched lower alkyl group substituted with a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group”, more specifically, as Y, for example, 3- (methylcarbamoylo) Xy) propyl, 4- (methylcarbamoyloxy) butyl, 3- (methylcarbamoyloxy) butyl, 5- (methylcarboxy Bamoyloxy) pentyl group, 4- (methylcarbamoyloxy) pentyl group,
  • the Y represented by the formula (IV) is more specifically Is, for example, 3- (dimethylcarbamoyloxy) propyl group, 4- (dimethylcarbamoyloxy) butyl group, 3- (dimethylcarbamoyloxy) butyl group, 5- (dimethylcarbamoyloxy) pentyl group, 4 1- (dimethylcarbamoyloxy) pentyl group, 61- (dimethylcarbamoyloxy) hexyl group, 5- (dimethylcarbamoyloxy) hexyl group, 4- (dimethylcarbamoyloxy) hexyl group, 2- (dimethyl Carbamoyloxy) cycloheptyl group, 7— (dimethylcarbamoyloxy) hept
  • Q 1 is “a linear or branched lower alkyl group substituted with a dialkyl group rubamoyl group”, as the Y represented by the formula (IV), more specifically, for example, To 3-dimethylcarbamoylpropyl, 4-dimethylcarbamoylbutyl, 3-dimethylcarbamoylbutyl, 5-dimethylcarbamoylpentyl, 4-dimethylcarbamoylpentyl, 6-dimethylcarbamoylhexyl, 7-dimethylcarbamoyl Butyl group, 6—
  • Q i is a “linear or branched lower alkyl group substituted with a trifluoromethyl group”, as the Y represented by the formula (IV), more specifically, for example, , 3- (trifluoromethyl) propyl, 4- (trifluoromethyl) butyl, 2- (trifluoromethyl) butyl, 5- (trifluoromethyl) pentyl, 4- (trifluoromethyl) 6- (Trifluoromethyl) hexyl group, 5- (Trifluoromethyl) hexyl group, 4- (Trifluoromethyl) hexyl group, 7- (Trifluoromethyl) heptyl group , 6- (trifluoromethyl) heptyl group, 5- (trifluoromethyl) heptyl group, 8- (trifluoromethyl) octyl group, 7— (trifluoromethyl) octyl group, 6- (trifluoromethyl) octyl group, 5-(Trifle (
  • Examples of the ⁇ C3-C9 cycloalkyl group '' represented by Q i include the same groups as the above-mentioned C3-C9 cycloalkyl groups, and more specifically, for example, a cyclopropyl group, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylmethyl, cyclobutylethyl, Cyclobutylpropyl, cyclobutylbutyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclopentylpropyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl Group, cyclohexylpropyl group, cyclo
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, and the like are preferable. preferable.
  • examples of the substituent that the cycloalkyl group may have include substituents that Q i may have. That is, for example, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group is A halogen atom, a halogen atom, a mono-lower alkylamino propyloxy group, a di-lower alkylaminocarponyloxy group, a mono-lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl carbamoyl group, and a carbamoyl group A lactam ring, a trifluoromethyl group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or an al
  • the cycloalkyl group may have one or two of these substituents at a bondable position, and when it has two of these substituents, they may be the same or different.
  • Q i is a “cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms” substituted with these substituents
  • one Y represented by the formula (IV) is more specifically, for example,
  • the phenyl group may have, among the substituents that may have, a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group ( The lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower group.
  • the xy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a 'mono-lower alkyl group rubamoyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group Group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, mono-lower alkylamino group, di-lower radical A killamino group and an alkanoyl group are more preferred.
  • the phenyl group may have one or two of these substituents at a position capable of binding.
  • —Y represented by the above formula (IV) is more specifically, for example, a phenyl group, 4- Cyanophenyl group, 3-cyanophenyl group, 2-cyanophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4- (dimethylcarbamoyl) phenyl group, 3- (dimethylcarbamoyl) group ) Phenyl, 2- (dimethylcarbamoyl) phenyl, 4- (methylcarbamoyl) phenyl, 3- (methylcarbamoyl) phenyl, 2- (methylcarbamoyl) phenyl, 4 , 3-carbamoylphenyl group, 3-force rubamoylphenyl group, 21-strength rubamoylphenyl group, 41- (cyclopropyl-stre
  • the “5- to 6-membered heteroaryl group” represented by Q i is a 5- to 6-membered ring having 1 to 3 hetero atoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. And includes, for example, a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group.
  • a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group are exemplified.
  • pyrazolyl Preference is given to pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, An oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazinyl group are more preferred.
  • the substituent that the heteroaryl group may have is, among the substituents that Q 1 may have, A cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkyl group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group is a halogen atom ), A halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkyl force rubamoyl group, a di-lower alkyl force rubamoyl group, a lubamoyl group, a lactam ring And a trifluoromethyl group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and an alken
  • lower alkyl group lower alkoxy
  • a lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkylamino group, More preferred are lower alkyl rubamoyl groups, cycloalkylimino rubamoyl groups, lactam rings, mono-lower alkylamino groups, di-lower alkylamino groups, and alkanoyl groups.
  • the heteroaryl group may have one or two of these substituents at a bondable position.
  • Q i is a ⁇ 5- or 6-membered heteroaryl group '' which may be substituted with these substituents, as the Y represented by the formula (IV), more specifically,
  • heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms represented by Q i means a 3- to 8-membered monocyclic ring having 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms in the ring, and the heterocyclic group is Or a group similar to the heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms represented by R, or the following formula (Q—l)
  • R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, a halo-lower alkyl group or an aralkyl group].
  • the substituent which the hetero ring may have is, among the substituents which may have, a cyano group A hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy group (the lower alkoxy group is a halogen atom Optionally substituted), halogen atom, mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, di-lower alkylaminocarbonyloxy group, mono-lower alkyl carbamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, carpamoyl group, lactam ring, Trifluoromethyl, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino and alkanoyl are preferred.
  • a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group), a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), Halogen atom, mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, di-lower alkylaminocarbonyloxy group, mono Lower alkyl rubamoyl, di-lower alkyl rubamoyl, cycloalkyliminocarbamoyl, lactam ring, mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino and alkanoyl are more preferred.
  • the heterocyclic group may have one or two of these substituents at a position capable of binding.
  • Q 1 is optionally substituted with these groups, and is a ⁇ heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms '', as the Y represented by the formula (IV), more specifically,
  • 1H-pyridine-2-one-4-yl group 1H-pyridine-12-one-14-yl group, 1-methyl-1H-pyridine-12-one-4-yl group, 1-ethyl-1 H_pyridine-1-one-1-yl group, 1-isopropyl-1H-pyridine-12-one-4-yl group, 1-difluoromethyl-1H-pyridine-12-one-4-yl group, 1- (2-fluoroethyl) -1-H-pyridine-1-one-4-yl group, 1- (2,2-difluoroethyl) -1-H-pyridine-2-one-1-yl group, 1- (2,2,2-triflule) 1) LH—Pyridine 1-2-one 4-yl group, 1- (2-Fluoroethoxy) — 1H—
  • the substituents that the naphthyl group may have include, among the substituents that Q 1 may have, a cyano group, a hydroxy group, and a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, an octogen atom or an amino group
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom
  • the naphthyl group may have 1 or 2 at a position where these substituents can be bonded, and Q i may be substituted with these substituents.
  • 1 Y is more specifically, for example, 5 -cyana naphthalene-1-yl group, 6-cyana naphthalene-11-yl group, 7-cyana naphthalene 1 1-yl group, 5-cyanonaphthalene 1-2-yl group, 6-cyanonaphthalene 1-2-yl group, 7 _cyanonaphthylene 1-2-yl group, 5-fluoronaphthalene-1-yl group, 6 -Fluoronaphthalene-1-yl group, 7-Fluoronaphthalene-1-yl group, 5-Fluoronaphthalene-12-yl group, 6-Fluoronaphthalene-12-yl group, 7-Fur Olonaphthalene-1-yl group, 5-methoxyn
  • 5-trifluoromethylnaphthalene-1-yl group 6-trifluoromethylnaphthalene-1-yl group, 7-trifluoromethylnaphthyl-1-yl group, 5-trifluoromethylnaphthyl Len-2-yl group, 6-trifluoromethylnaphthalene-12-yl group, 7-trifluoromethylnaphthalene-12-yl group and the like.
  • condensed heteroaryl group means a benzene ring or a pyridine ring, a 5- to 7-membered ring having 1 to 3 hetero atoms in the ring selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. It means a bicyclic group fused to a monocyclic ring, or a tricyclic group in which the bicyclic group is further bonded to a benzene ring or a pyridine ring.
  • Examples of the "fused heteroaryl group" represented by Q 1 include a benzfuranyl group, an indolyl group, a quinolinyl group, an isoquinolinyl group, a benzoxazolyl group, a benzimidazolyl group, a phthalazinyl group, a naphthyridinyl group, and a quinoxalinyl group Quinazolinyl group, cinnolinyl group, imidazopyridinyl group, triazolopyridine group and the like.
  • benzfurael group, indolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, Phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, imidazopyridinyl group and triazolopyridine group are preferred, and quinolinyl group, isoquinolinyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, and phthalazinyl Group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, imidazopyridinyl group and triazolopyridine group are more preferred.
  • the fused heteroaryl group is examples of the substituent that may be present include, among the above substituents, a cyano group, a hydroxy group, and a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom, or an amino group); A lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, a di-lower group Alkyl rubamoyl groups, alkamoyl groups, lactam rings, trifluoromethyl groups, mono-lower alkylamino groups, di-lower alkylamino groups and alkynyl groups are preferred, and hydroxy groups, lower alkyl
  • Q 1 is a “naphthyl group” which may be substituted by these substituents, more specifically, as Y represented by the formula (IV), for example, quinoline-3-y Group, quinoline_2-yl group, 1H-indole-6-yl group, 1H-indole-17-yl group, indoline-2-one-1-yl group, indoline-12-one 1-7-yl group, 1-methylindoline 1-2-one-6-yl group, 1-methylindoline_2-one-7-yl group, 1-ethylindoline-21-one-6-yl group , 1-Ethylindoline-2-one-1-7-yl group, 1- (difluoromethyl) indoline1-2-one-6-yl group, 1- (difluoromethyl) indoline1-2-one-1-7-yl group , Quinoline-8-yl group, quinoline-1 7-yl group, dibenzofuran-13-yl group, di
  • Q 1 represents a linear or branched lower alkyl group, a phenyl group, a 5- or 6-membered heteroaryl group, or a heterocyclic group having 3 to 8 carbon atoms (a nitrogen atom or an oxygen atom 1 or 2), a naphthyl group or a fused heteroaryl group
  • the lactam ring when the substituent is a “lactam ring” is represented by —N (R 3) —C ( ⁇ ) — in the ring.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lactam ring may have one or two oxygen atoms or nitrogen atoms in the ring in addition to the nitrogen atom constituting —N—C (O) 1.
  • the bonding position of the lactam ring bonded to is not particularly limited as long as it is a bondable position.
  • T Qi which is a group represented by the formula (V-1), is a group represented by the formula (V-10) 8
  • Q! Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 and R 2 when is a group represented by the formula (V 1), and the same linear or branched lower alkyl group as defined above.
  • the lower alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, neopentyl, and hexyl.
  • isohexyl groups are preferred, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isoamyl, neopentyl and hexyl are more preferred.
  • -Y represented by, for example, an N, N-getylamino group, an N, N-dipropylamino group, an N, N-diisopropylamino group, an N, N-dibutylamino Group, N, N-dipentylamino group, N, N-dihexylamino group, N, N-diheptylamino group, N-methyl-N-ethylamino group, N-methyl-N-propylamino group, N-methyl-N- ⁇ propylamino group, N-methyl-N-butylamino group, N-methyl-N-pentylamino group, N-methyl-N-hexylamino group, N-methyl-N-heptylamino group, N -Ethy
  • the “mono-lower alkyl group” represented by R 1 and R 2 is the “mono-lower alkyl group” defined above. It has the same meaning, and among these, methylcarbamoyl group, ethylcarbamo Butyl, propyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, butyl carbamoyl, sec-butyl carbamoyl, tert-butyl carbamoyl, methyl carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, isopropyl rubamoyl, isopropyl rubamoyl
  • the group tert-butylcarbamoyl is more preferred.
  • the ⁇ di-lower alkyl group rubamoyl group '' represented by R 1 and R 2 is di-substituted by the same or different lower alkyl groups.
  • di-lower alkyl group refers to, for example, a dimethylcarbamoyl group, a acetylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group, a methylpropyl group, a methylpropyl group, a dipropyl group. And the like.
  • di-lower alkyl group includes a nitrogen atom constituting the group and an identical or different lower alkyl group bonded to the nitrogen atom.
  • the “lower alkyl group or mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group” represented by R 1 and R 2 may be the same or different.
  • a lower alkyl group or a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group More specifically, as one Y in the formula (IV), for example, an N-methyl-N- (dimethylcarbamoylmethyl) amino group, an N-methyl-N- (dimethylcarbamoylethyl) amino group, —Methyl-N— (Getyl carbamoylmethyl) amino group, N-methyl-N— (Getylcarbamoylethyl) amino group, N-methyl-1-N— (dimethylcarbamoylmethyl) aminomethyl group, N-methyl—N— ( Dimethylcarbam
  • Q 1 is a group represented by the above formula (V-1), and R i and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a 3- to 9-membered lactam ring
  • the “3- to 9-membered lactam ring” refers to a 3- to 9-membered group containing a group represented by —N—C (0) — in the ring, and One N—C ( ⁇ )
  • the nitrogen atom that constitutes one one or two oxygen atoms or nitrogen atoms may be present in the ring.
  • the lactam ring for example, the following formula (Q i-2) And a group represented by the following formula (Q i — 20) The group represented by is preferred.
  • Y is, for example, a 1H-pyridin-2-one-1-yl group, a pyrrolidine-12-one-1-yl group, a pyridin-12-one-1-yl group, a homopyridinyl group.
  • Q 1 is a group represented by the above formula (V-1), and R 1 and R 2 together with a nitrogen atom adjacent to each other form a heterocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms
  • heterocycle having 3 to 8 carbon atoms in the case of forming a heterocyclic ring means a 3- to 8-membered heterocycle having 1 or 2 nitrogen atoms or oxygen atoms as constituent atoms of the heterocycle.
  • —Y in the above formula (IV) is more specifically, for example, morpholine-1-y Group, homomorpholine-1-yl group, morpholine-1-ylmethyl group, homomorpholine-1-ylmethyl group, 2- (morpholine-11-yl) ethyl group, 2- (homomorpholine-11-yl) ethyl group, 3- And a 3- (homomorpholine-11-yl) propyl group.
  • L is a group represented by the above formula (V-1), and; and i together with nitrogen atoms adjacent to each other form a 5-membered heteroaryl group
  • the “5-membered heteroaryl group” is a group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • a 5-membered monocyclic ring having 1 to 4 hetero atoms in the ring which are the same or different and selected from the group consisting of, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl And pyrazole, triazole, tetrazole, oxazole, thiazol, and thiadiazole.
  • pyrazole, triazole, oxazole, thiazole, and thiadiazole are more preferable.
  • one Y in the above formula (IV) is more specifically, for example, a pyrazole-1-yl group, a 3-phenylpyrazole-1-yl group, or a 4-phenylpyrazol-1-yl group , 5-phenylvirazole-1-yl group, triazole-1-yl group, tetrazole-1-yl group, pyrazole-1-ylmethyl group, triazole-1-ylmethyl group, tetrazole-1-ylmethyl group, 21- (birazol-1-ylmethyl group) An ethyl group, a 2- (triazole-11-yl) ethyl group, and a 2- (tedrazol-11-yl) ethyl group.
  • Q 1 is represented by the above formula (V-1), and R 1 and R 2 are a condensed heteroaryl group together with a nitrogen atom adjacent to each other; More specifically, as one Y in the above formula (IV), for example, benzimidazo
  • 2-ylmethyl group imidazo [1,2, a] pyridine-6-ylmethyl group, 2- (benzimidazole-11-yl) ethyl group, 2- (benzotriazole-11-yl) ethyl group, 2- (benzotriazole-2-yl) ethyl group; and 2- (imidazo [1,2, a] pyridine-16-yl) ethyl group.
  • the compound (I) according to the present invention for example, 2- (1-cyclopentylpiperidine-4-1yloxy) -5- (4-cyanophenyl) pyrimidine, 21- (1-isopropyl) Pyridine-1 4 1 ⁇ -peroxy) -5- (4-Cyanophenyl) pyrimidine, 2- (1-cyclopentylpyrrolidine-3-yloxy) 1 5- (4-Lubamoylphenyl) pyrimidine, 2- (1-cyclopentylpyrrolidine—3-yloxy) -5- (4-cyanophenyl) pyrimidine, 2- (1-cyclopentylpiperidine—4-yloxy) 1 5— ⁇ (3-methyl-1,1,2,4-oxaziazio) 5- (yl) phenyl ⁇ pyrimidine, 2- (1-cyclopentylbiperidine-1-41 ⁇ f-roxy) -5- (4-cyanophenyl) pyridine,
  • the compound (I) according to the present invention is a histamine H 3 receptor antagonist or an insulin gonist. It acts as a bar sagonist.
  • histamine receptor H3 inverse agonist is a receptor-binding substrate having a completely or partially opposite action to histamine receptor H3 agonist. It means a ligand that suppresses constitutive activity.
  • the compound (I) according to the present invention can be easily produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced not only by a general synthesis method in a liquid phase but also by a method using a solid phase such as a combinatorial synthesis method or a parallel synthesis method which has been remarkably developed in recent years. Can be.
  • the compound according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • m represents an integer of 0 to 3, 1 is a cyano group, a hydroxy group, a lower alkyl group (the lower alkyl group may be substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an amino group)),
  • a lower alkoxy group (the lower alkoxy group may be substituted with a halogen atom), a halogen atom, a mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, a di-lower alkylaminocarbonyloxy group, a mono-lower alkylcarbamoyl group, a di-lower group Selected from the group consisting of alkyl rubamoyl, carbamoyl, cycloalkylimino propylonyl, and trifluoromethyl
  • a linear or branched lower alkyl group (excluding a methyl group), a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, an aralkyl group, or a heterocyclic group having
  • L i represents a lower alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or a single bond
  • M represents an oxygen atom or a formula (V)
  • RQ represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • Q i represents a cyano group, a hydroxy group, or a lower alkyl group
  • the lower alkyl group is a hydroxy group
  • a lower alkoxy group (which may be substituted with a halogen atom), a lower alkylsulfonyl group, a cyclo-lower alkylsulfonyl group, a halogen atom, , Mono-lower alkylaminocarbonyloxy group, di-lower alkylaminocarbonyloxy group, mono-lower alkyl force rubamoyl group, di-lower alkyl force rubamoyl group, force rubamoyl group, cycloalkyliminocarbamoyl group, lactam ring, tri A linear or branched lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a fluoromethyl group, a mono-
  • R i and R 2 are the same or different and each represents a lower alkyl group or a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, or R 1 and R 2 are taken together with an adjacent nitrogen atom.
  • the general organometallic atom of Met means an organometallic atom generally used in a cross-coupling reaction, for example, lithium, boron, silicon, magnesium, aluminum, zinc, tin, etc., more preferably boron, Specific examples of usage include boron as boric acid or borate ester, zinc as zinc chloride, zinc bromide or zinc iodide, and tin as tri-lower alkyltin. Are mentioned.
  • any leaving group may be used as long as it has a function of leaving in the reaction between the above formulas (VI) and (VI I).
  • any leaving group may be used as long as it has a function of leaving in the reaction between the above formulas (VI) and (VI I).
  • chlorine atom, bromine atom or iodine atom, etc. octalogen atom, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, etc.
  • examples thereof include organic sulfonyl groups, organic sulfonyloxy groups, trifluoromethanesulfonyloxy groups, and organic sulfonyloxy groups such as P-toluenesulfonyloxy group.
  • the compound (VII) is usually used in an amount of 0.5 mol to 5 mol per 1 mol of the compound (X). And preferably from 0.7 mol to 3 mol.
  • the catalyst used in the reaction examples include transition metals generally used in a cross-coupling reaction such as copper, nickel, and palladium, and more specifically, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium ( II) Acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, [1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenyl] palladium (II) dichloride and the like are preferable.
  • transition metals generally used in a cross-coupling reaction such as copper, nickel, and palladium
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium ( II) Acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, [1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenyl] palladium (II) dichloride and the like are preferable.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include water, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and the like or a mixture thereof. Solvents and the like are preferred.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 3 hours to 2 days.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, ⁇ potassium oxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and the like, triethylamine, diisopropylamine And the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 to 5 mol, preferably 0.7 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (VI). .
  • the compound of the present invention (1- 2) or the compound of (1-3) can be produced.
  • the compound (1-2) or (I-13) according to the present invention thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, recrystallization, reprecipitation, solvent extraction, and chromatography. Can be isolated and purified.
  • the compound represented by the formula (VI), (VII), (IX) 'or (X) may be, for example, a commercially available product, a known method or a method analogous thereto, or described in Examples and Reference Examples. It can be manufactured by appropriately combining the methods described above as needed.
  • the “protecting group for an amino or imino group” is not particularly limited as long as it has the function thereof. Examples thereof include a benzyl group, a P-methoxybenzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, and an o-nitrobenzyl group.
  • Aralkyl groups such as p-nitrobenzene group, benzylhydryl group, and trityl group; lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and piperoyl group; benzoyl group; Arylalkanol groups such as enoxyacetyl group; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group; and benzyloxycarbonyl group; Nitrobenziloxy carbonyl group, phenene Aralkyloxypropyl groups such as a tyloxypropyl group; lower alkylsilyl groups such as a trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; a tetrahydroviranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a methylsulf
  • the “protecting group for the hydroxy group” is not particularly limited as long as it has the function thereof.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group; a trimethylsilyl group; a lower alkylsilyl group such as a tert-butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 21-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyrael group; such as a trimethylsilylethoxymethyl group;
  • Aralkyl groups such as P-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; for example, acyl groups such as formyl group and acetyl group In particular, methyl
  • the “protecting group for the carboxyl group” is not particularly limited as long as it has the function.
  • a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a tert-butyl group; Halo-lower alkyl groups such as 2,2-trichloromethyl group; lower alkenyl groups such as 2-propenyl group; benzyl group, p -methoxybenzyl group, p -nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group And the like, and particularly preferred are a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzylhydryl group and the like.
  • the “protecting group for an oxo group or a carbonyl group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetal such as ethylene ketal, trimethylene ketal, and dimethyl ketal, and ketal.
  • the compound according to the present invention can also be produced, for example, by the following method. Manufacturing method 2
  • Xi, ⁇ 2, X 3, ml, ⁇ and ⁇ are as defined above] can be produced represented by reduction compounds with.
  • the compound (X) is usually used in an amount of 0.5 mol to 5 mol based on 1 mol of the compound (IX). It is preferably carried out using 0.7 mol to 3 mol.
  • Examples of the catalyst used in the reaction include transition metals generally used in cross-coupling reactions such as copper, nickel, and palladium. More specifically, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium ( II) Acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, [1,1, —bis (diphenylphosphino) phenacene] palladium (II) dichloride and the like are preferable.
  • transition metals generally used in cross-coupling reactions such as copper, nickel, and palladium. More specifically, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium ( II) Acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, [1,1, —bis (diphenylphosphino) phenacene] palladium (II) dichloride and the like are preferable.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include water, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and the like.
  • the mixed solvent is suitable.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 20 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 3 hours to 2 days.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; triethylamine; diisopropylethylamine. And the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.5 to 5 mol, preferably 0.7 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IX). .
  • the compound is subjected to a usual treatment to produce the compound of the present invention.
  • Removal of the protecting group, post-treatment, and the like can be performed according to the method described in the above-mentioned Production Method 1.
  • the compound represented by formula (X) can be produced by a known method or a method analogous thereto, or by appropriately combining the methods described in Examples and Reference Examples as needed.
  • the compound according to the present invention can also be produced by the following method. Manufacturing method 3
  • R ii represents R i or an amino-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above), or a group represented by the formula (III)
  • the compound of the general formula (I), (I-12) or (I_3), which is a compound according to the present invention, can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Such means include, for example, solvent extraction, recrystallization, reprecipitation, column chromatography, preparative thin layers: One example can be exemplified.
  • the heteroaryloxy nitrogen-containing saturated heterocyclic derivative according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the compound represented by the formula (I) can be produced by a conventional method. can do.
  • the acid addition salt include hydrooctylates such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, and the like.
  • Inorganic acid salts such as carbonate; lower alkylsulfonic acid salts such as methanesulfonic acid salt, trifluoromethanesulfonic acid salt and ethanesulfonic acid salt; arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid salt and p-toluenesulfonic acid salt Salts; organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and acid addition salts such as amino acids such as glutamate and aspartate. Can be mentioned.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium and potassium, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, salts with organic bases such as guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrates or solvates of the free compounds or salts thereof.
  • the cDNA sequence encoding the human histamine 3 receptor [see International Patent Application WO00 / 39164] was added to the expression vectors PCR2.1, EF1x (manufactured by Invitrogen) and (31_1160 (manufactured by Promega)).
  • the resulting expression vector was cloned into a cationic lipid method [Proceeding of the National Academy of Sciences, Ob, The United, Steadov, USA] (Proceeding soft he nati on alac ad e my ofscie nc esoft he un itedsta tesof America), Vol. 84, p. 7413 (1987)], and transfected into host cells, HEK293 and CHO-K1 (American 'type' culture 'collection), and cells expressing histamine 3 receptor were transfected. Obtained.
  • a membrane sample prepared from cells expressing the histamine 3 receptor was combined with a test compound and 20,000 cpm of H] N-a-methhylhistamine (NEN) together with an Atssey buffer ( After incubation in 5 OmM Tris buffer, pH 7.4) at 25 ° C for 2 hours, the mixture was filtered through a glass filter GFZC. After washing with 5 OmM Tris buffer and H7.4, the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding was measured in the presence of 10 / M thioperamide (manufactured by SI GAM), and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound against specific N- ⁇ -methyhistamine binding was determined. (See Molecular Pharmacology, 55, 1101 (1999)). As a result, the IC so value of the compound of Example 1 was 15 nM.
  • a membrane preparation prepared from cells expressing the histamine 3 receptor was treated with a test compound, 20 nM R-methy 1 histamine (histamine analog, manufactured by Sigma), 10 M GDP (guanine nucleotide diphosphate, Sigma), 200 pM
  • [5S] GTPr S (guanine nucleotide triphosphate analog, manufactured by Amersham), S PA resin (W heatge rm agg lutinin SPA beads, manufactured by Amersham), and Atzey buffer (5 OmM Tris buffer, 100m) M NaCl, 5 mM MgCl 2 , pH 7.4 25) at 96 ⁇ Eroptiplate (Packard). C, incubated for 3 hours, centrifuged at 300 rpm, and the activity was determined by TopCount (Packard).
  • the compounds of the present invention potently inhibited the binding of N-methyhistamine (histamine analog) to the hisminamine 3 receptor.
  • Pharmacological Test Example 3 Antagonism test on drinking behavior induced by R- ⁇ -methhy 1 histamine, a histamine 3 receptor selective agonist
  • Under ketamine / xylazine anesthesia (74 and 1 lmgZkg single intraperitoneal injection)
  • a male SD rat (7-10 weeks old, 200-300 g) was inserted into the third ventricle using a stereotaxic device to insert a chronic guide force neura (26 gauge, 11 mm long). And fixed with resin.
  • the position of the tip of the guide cannula was 2.2 mm behind the bregma, on the midline, and 8 mm deep from the skull surface.
  • R-a-methylhistamine 0.3 g / 1 L / head, 30% propyleneglycol solution
  • the test compound suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution was orally administered 2 hours before the administration of R—Q! —Methhy 1 histamine, and the R— ⁇ —methy 1 histamine was administered. One hour later, the amount of drinking water was measured.
  • the compound of the present invention significantly suppressed the increase in water consumption due to R-1 methy1 istamine administered into the third ventricle at 1 OmgZkg.
  • Pharmacological test example 4 (Pharmacokinetic test) ⁇ ⁇ The test compound is orally or intravenously administered to fasted male SD rats (7 to 10 weeks old, 200 to 400 g), and at predetermined time, using tailored caviali via the tail vein. About 100 L of blood was collected. Blood was centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes) to obtain plasma. Three times the amount of ethanol (including the internal standard substance) was added to the plasma, stirred, left at 20 ° C for 20 minutes, and centrifuged (4C, 10,000 rotations, 10 minutes). The supernatant was analyzed by LC / MS / MS, and the plasma concentration was quantified by the relative calibration curve method.
  • Example 1 had a bioavailability of 53% and a half-life in blood of 5.3 hours.
  • Pharmacological test example 5 (brain / cerebrospinal fluid migration test)
  • test compound was orally or intravenously administered to male SD rats (7-10 weeks old, 200-400 g), and whole blood was collected from the abdominal aorta using a heparin-treated syringe under ether anesthesia at a predetermined time. did. After that, the skin of the head was incised, 30 G ⁇ for dental use was inserted into the cervical vertebra, and further inserted into the subarachnoid space. The cerebrospinal fluid of 50-10 O L was collected through a tube connected to a dental 30G needle into an lmL syringe, and the brain was removed.
  • the blood sample was centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes), and three times the amount of ethanol (including the internal standard) was added to the plasma and stirred.
  • the brain sample was homogenized by adding 2 mL of water, a portion was taken, and three times the amount of ethanol (including the internal standard) was added and stirred.
  • the cerebrospinal fluid was mixed with 3 volumes of ethanol (including the internal standard) and stirred.
  • the above sample was left at -20 ° C for 20 minutes, centrifuged (4 ° C, 12,000 g, 10 minutes), and the supernatant was analyzed by LCZMSZMS. The concentrations in the brain and cerebrospinal fluid were quantified.
  • the compound of Example 1 showed a brain concentration of 6.18 nmolZg, a cerebrospinal fluid concentration of 0.128 ⁇ M, and a plasma concentration of 0.54 two hours after oral administration (10 mg / kg). .
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, it can be used for obesity, diabetes, and hormone secretion. Abnormalities, hyperlipidemia, gout, metabolic diseases such as fatty liver, etc.
  • Angina pectoris acute and depressive heart failure, myocardial infarction, atherosclerosis, hypertension, kidney disease, various disorders with sleep disorders and sleep disorders, such as idiopathic hypersomnia, repetitive hypersomnia, true hypersomnia Syndrome, narcolepsy, periodic limb movement disorder during sleep, sleep apnea syndrome, circadian rhythm disorder, chronic fatigue syndrome, REM sleep disorder, elderly insomnia, night shift sleep insanity, idiopathic insomnia, repetitive Cardiovascular diseases such as insomnia, intrinsic insomnia, and electrolyte abnormalities, such as bulimia, affective disorder, depression, anxiety, epilepsy, delirium, dementia, schizophrenia, attention deficit * hyperactivity disorder, memory disorder, and Alzheimer's Preventive or therapeutic agent for central and peripheral nervous system diseases such as Parkinson's disease, Parkinson's disease, sleep disorder, cognitive disorder, movement disorder, paresthesia, olfactory disorder, epilepsy, morphine resistance, drug dependence, and alcohol dependence For the purpose that you provide.
  • the compound of the present invention When used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the dosage form.
  • Various additives usually used in the field of pharmaceutical preparations can be used in this case, such as gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, propyloxymethylcellulose, and corn starch.
  • Microcrystalline wax white petrolatum, magnesium metasilicate aluminate, calcium phosphate anhydrous, citric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitan], sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose Fatty acid esters, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polipinylpyrrolidone, magnesium stearate, light caffeic anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol , It includes the polyalkyl down, and the like.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • a liquid preparation it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • injections they can be dissolved or suspended in physiological saline or dextrose as necessary.
  • a buffer and a preservative may be added.
  • formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders.
  • the individual components of such combinations can be administered in divided or single dosage forms during the treatment, at different times or simultaneously.
  • the present invention should be construed to include all administrations, either simultaneously or at different times, and administrations in the present invention should be construed accordingly.
  • the range of the combination of the compound of the present invention and another drug useful for treating a metabolic disorder and / or an eating disorder is, in principle, a combination with a metabolic disorder and Z or any pharmaceutical preparation useful for treating an eating disorder. Are also included.
  • the compound of the present invention is a drug effective for hypertension, hypertension related to obesity, hypertension-related disease, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, metabolic disease, obesity, obesity-related disease and the like (hereinafter referred to as “combination drug”). ) Can be used in combination. Such drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially in the prevention or treatment of the aforementioned diseases. When the compound of the present invention is used contemporaneously with one or more concomitant drugs, it can be made into a pharmaceutical composition as a single dosage form. However, in combination therapy, the composition containing the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the subject in different packages, simultaneously, separately or sequentially. They may be administered at staggered times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, 1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and 2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • concomitant drug used in the present invention examples include a "diabetic drug”, a “hyperlipidemic drug”, a “hypertensive drug”, an “antiobesity drug” and the like. Two or more of these concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • anti-diabetic agent examples include: 1) glidazones (g 1 it az on es) [for example, cigli dazone (cig 1 itazone), dalgli dazone (darg 1 itaz on e), enclitazone, eng lit az one), isa Daridazon (is ag litaz one) (MC C-555) etc.), piodari evening (piog 1 itaz one), mouth siglidazone (rosig 1 itazone), troglitazone (tro 1 itaz one), BRL 49653, C LX-0921, 5—P PAR agonists such as BTZD, GW-0207, LG-100641, LY—300512; 2) Biguanides such as metformin (metformin), buformin, phenformin; 3) Protein tyrosine phosphatase -1B inhibitor; 4) acetohexamide,
  • repaglinide rep ag lini de
  • meglitinides such as nateglinide (nateg 1 inide); 6) acarbose, adiposin (ad iposi ne), force miglipose (cami 1 ibose), emiglitate (em ig 1 itate), Miglito (Mig 1 ito 1), poglipois (vog 1 ib), pradimicin-Q (pradimicin-Q), sarpostatin (sa 1 ostatin), CKD-711, MDL- 25, 673, MDL-73, 945, M ⁇ R 14 etc.
  • Linodalide 1 inog 1 iride
  • an insulin secretagogue such as A-4166
  • chromoxyl c 1 omo Xir
  • etomoxil et omox ir
  • other fatty acid oxidation inhibitors 10) midaglizole (midag 1 izo 1) e), A2 angst gonists such as isagridol (isag 1 ido 1 e), deliglidol (de rigli do le), idazoxan, idolaxan, earoxan, flupar ox an; 1 1) Biota, LP-100, Novalapid, insulindet emir, insulin 1 ispr o> insu 1 ingl argine, insulin zinc, Lys_Pro—insulin
  • hypolipidemic agent examples include: 1) cholesterylamine, colesevelem, colestipol, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-dextran, Co 1 estid registered trademark, L o C Bile acid absorption enhancers such as ho 1 est registered trademark and Questran registered trademark; 2) atorvastatin (itavastatin), fluvastatin (fl uv astatin), lovastatin (l) ov astatin), pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, simvastatin, ZD-4522, etc.
  • MG—Co A reductase inhibitor 3) HMG—CoA synthesis inhibitor; 4) Sunitol ester, cholesterol absorption inhibitor such as) 3-sitosterol, sterol darcoside, ezetimibe; 5) Avasimibe (Av as imi be), eflucimibe, KY-505, SMP-709, etc., and isolcoenzyme A cholesterol-acyltransferase inhibitors; 6) JTT 705, torcetrapib, CP .532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795, etc .; CETP inhibitors; 7) Squalene synthesis inhibitors, 8) Antioxidants, such as propol, 9) Beclofibrate, Benzafibrate, Ciprofibrate, Clofibrate, Etofibrate, Fuenofibrate, Gen emb abene, Genfib brozil (Gemf ibrozi 1), GW-7647, BM-170744
  • hypotensive agent examples include: 1) thiazides such as clothiariadone, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide (indapamide), hydroclochia thiazide; bumetanide (b time tanide), ethacrynic acid ⁇ loop system such as furosemid, torsemide, etc., sodium system such as amicolide, triamterene, etc., diuresis such as spironolactone, eposterone, etc. aldosterone angiogonist system.
  • thiazides such as clothiariadone, chlorothiazide, dichlorophenamide, hydrofluorothiazide, indapamide (indapamide), hydroclochia thiazide
  • bumetanide b time tanide
  • ethacrynic acid ⁇ loop system such as furosemid, torsemide, etc.
  • Indropri Ripanipril (quanipri 1), Subirapril (spirapri 1), Tenocaprinole (tenocapril), Trandolapril (tr ando lapri 1), Zofenopril (zof enop ri) 1) angiotensin converting enzyme inhibitors such as 5) omapatrilat (oma patri 1 at), dexoxatril (cadoxatri 1), ecadotril, fosidotril (fosi do tril), sampatrilat (samp atri 1 at), AVE 7688 ER4030, neutral endopeptidase inhibitors; 6) tezosentan, A308165, YM62899, etc.
  • endothelin antagonist 7) hydralazine, clonidine, minoxidil, nicochel alcohol, etc.
  • Vasodilators candesartan, eprosartan, irbesartan, oral sultan, pratosartan, tasosartan, telmisartan (e1) misart an), palsartan, EXP-3137, angiotensin II antagonists such as FI 6828 RNH6270; 9) ⁇ / 3 adrenaline blockers such as nipradilol, arotinolol, and amoslarol; 10) terazosin, ⁇ rapidil (urapidi 1), brazosin ⁇ 1 blockers such as bunazosin, trimazosin, doxazosin, naftopidil, indolamine, WHI P164, XEN010;
  • ⁇ 2agonist such as oral fexidine (lofexidine), thiamenidine (tiaminedine), moxonidine (moxonidine), hydrogen chloride (ri1menidine), guanoben (guanobenz);
  • antiobesity drug examples include 1) paroxetine (par ox etine;), fluoxetine (fl uoxe tine), fenfluramine en f 1 ur ami ne, flupoxamine (fl uvoxami ne), sertraline (sertra 1) ine), 5HT (serotonin) transporter inhibitor such as imipramine; 2) norepinephrine transporter inhibitor such as GW320659, desibramine, evening spram, nomifensin; 3) rimonabant ( S ano ii Syn t he l abo), SR-147778 (S ano fi Syn tel abo), BAY— 65-2520 (Bayer), S LV-319 (Solvey), other USP 5,532,237, USP 4,973,587, USP 5,0 13,837, USP 5,081,122, US P 5,1 12, 820, USP 5, 292, 736, USP
  • CB-1 cannabinide 1 receptor 1
  • Dareline antagonists such as compounds disclosed in WO 01/87355, WO 02/08250, etc .
  • NPY 5 antagonists such as the compounds disclosed in (2000); 10) Human recombinant leptin (PEG-OB, Hoffman La Roche), recombinant methionyl leptin ( 11) USP 5,552, 524, USP 5, 552, 523, USP 5, 552, 522, USP 5, 521, 283, WO 96/23513, WO 96/2 3514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/2351 7, WO 96/23518, WO 96/23519 and WO 96/23520, lebutin derivatives such as the compounds disclosed therein; 12) nalmefene (Re vex®), 3-methoxynaltrexone, naloxone, naltrexone, opioid antagonists such as the compounds disclosed in WO00 / 21509; 13) SB_334867A, others WO 01/96302, WO 01
  • Serotonin receptor 2 C agonist such as compounds disclosed in WO 02/44152, WO 02/5 1844, WOO 2/40456 and WO 02/40457; 20) Melanocortin 3 receptor Agonist; 21) CH IR 86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Me1acure), other W ⁇ 99 / 64002, WO00 / 74679, WO01 / 991752, WOO1 / 74844, WOO 1/7
  • valine pyrrolidide such as the compounds disclosed in 003/000181; 39) Tetrahydroributin (registered trademark of orlistat / Xenical), Triton WR 1339, HC 80267, Libstatin, teas aponin ), Detyl hyn umbe l 1 ife ry l pho
  • the combination drug can be obtained by using one or more of the compound of the present invention and the combination drug in combination.
  • the combination drug is useful for preventing or treating a metabolic disease by combining it with one or more drugs selected from the group consisting of a drug for treating diabetes and a drug for treating hyperlipidemia.
  • a combination containing a therapeutic agent for hypertension and an antiobesity agent is useful for the prevention or treatment of metabolic diseases with a synergistic effect by adding a therapeutic agent for diabetes and a therapeutic agent for Z or hyperlipidemia.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, body weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect.
  • a routine physician, veterinarian, or clinician may be able to stop, inhibit, or arrest the progress of the condition.
  • the required effective drug amount can be easily determined and processed.
  • the thin-layer chromatograph of the example used Si1cage160F245 (Merck) as a plate and a UV detector as a detection method.
  • Wakogel C-300 (Wako Pure Chemical Industries) is used as the silica gel for the column, and LC-SORB S PB-ODS (Chemco) or YMC—GEL ODS-AQ 120 -S 50 ( Yamamura Chemical Laboratory) was used.
  • the mass vector is Quat tro ll (Micromass).
  • n-Pr n-propyl group
  • the title compound was obtained by performing the same reaction as in Example 11-1) using 2-chloro-5-bromopyrimidine and 4-hydroxy-1-cyclopentyl piperidine.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using 5-indolylporonic acid instead of 4-cyanophenylporonic acid.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 17 by using 2- (1-cyclopentylbiperidine-14-yloxy) -15-bromopyrimidine and piperidin-2-one.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1, except that 4- (trifluoromethyl) phenylporonic acid was used in place of 4-cyanophenylporic acid.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using 4-methoxyphenylporonic acid instead of 4-cyanophenylporonic acid.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using 4- (methylsulfonyl) phenylporonic acid instead of 4-cyanophenylporonic acid.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except for using 4-acetylphenylporonic acid instead of 4-cyanophenylporonic acid.
  • Example 62-1 The synthetic intermediate obtained in Example 62-1) and 3-chloro-5-odo-1-methyl
  • the title compound was obtained in the same manner as in Examples 48-2) and 3) using 1-1H-pyridin-2-one.
  • the heteroaryloxy-nitrogen-containing saturated heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention represented by the above formula (I) has a strong histamine receptor H3 agonist or inverse agonist activity.

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Description

明 細 書 ヘテロァリ一ルォキシ含窒索飽和へテ口環誘導体 技術分野
本発明は、 医薬の分野において有用なヘテロァリールォキシ窒素含有飽和へテ ロ瓚誘導体に関する。 この化合物は、 ヒスタミン受容体 H 3拮抗物質として作用 し、 各種の循環器系疾患、 神経系疾患、 代謝系疾患等の予防又は治療薬として有 用である
背景技術
哺乳動物を始めとする生物において、 生理学的に活性な内因性因子であるヒ スタミンは， 神経伝達物質として機能し、 広範囲にわたる薬理活性を有すること が明らかとなっている [例えぱ、 ライフ ·サイエンス （L i f e Sc i enc e) 、 17巻、 1975年， p503参照] 。 免疫組織化学的研究により後視床 下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性 （産生〉 細胞体が存在し、 また， ヒスタミ ン神經 が脳内の非常に広い範囲に投射していることが明らかとなつており、 ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている [例えば、 ジャーナル'ォブ'コン プリへンシプ ·ニューロロジ一 (J ou rna l o f C omp r e h e n s i v e Neu ro l ogy)】， 273巻、 283頁参照） 。
後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、 脳機能にお いてヒスタミンが特に視床下部の機能 （睡眠， 覚醒リズム、 内分泌， 摂食 '摂水 行動、 性行動など） に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていること を示唆している [例えば、 プログレス *イン *ニューロバイオロジー （P rog r e s s i n N e u r o b i o 1 o g y)、 63巻、 637頁 （200： [年） 参, 。
覚醒状態の維持に閼連する脳の領域、 例えば大脑皮貧への投射が存在すること は， 覚醒状態または覚醒一睡眠のサイクルの調整する際の役割を示唆する。 海馬 または扁桃様複合体のような多くの辺緣構造に対する投射が存在することは、 自 律神経の調節、 情緒、 動機づけられた行動の制御及び学習 -記憶過程での役割を 示唆する。
ヒスタミン 4ま、 産生細胞より-放出されると細胞膜表面上または標的細胞内の受 容体と称される特 の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮じ、 種々 の身体機能の調整を行っている。 これまでに 4種のヒスタミン受容体が見出ざれ ている。 特に、 ヒスタミンの中枢及ぴ末梢の神経機能に関与する受容体として、 ヒスタミン H 3受容体の存在が種々の薬理学 ·生理学的研究により-示されて-ぎた. が [例えば、 トレンズ 'イン 'ファーマコロジカルサイエンス (Tr e nd s i n P h a r-m a e o 1 o g i-c a 1 S c i e n c e )、 8巻、 24：ページ ( -1 986-年） 参照] 、 近年になり、 -ヒト及び齧歯類ヒスタミン H3受容体遺伝子が' 同定され、 その存在が明らかとされた [例え-ば、 モレキュラー ·フ ーマ：？口—ジニ — (Mo l e cu l a r P h rmac o l ogy) , 55卷、- 11-01ぺ一 ジ （ 1999年） 参照] 。
ヒスタミン Η 3受容体は中枢または末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自 己受容体として機能し、 ヒスタミンの放出を制御するとともに、 他の神経伝達物 質の放出をも制御することが示されている。 即ち、. ヒスタミン Η3受容体作動薬 または拮抗薬或いは逆作動薬は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、 セロ卜ニン、 ァセチルコリン或いはドーパミンなどの遊離調整を行っていること が報告されている。 例えば、 （R) — (α) —メチルヒス夕ミンのような作動薬 によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、 ま チオペラミド （Th i ope r ami d e) のような拮抗剤或いは逆作動性薬により促進される [例えば、 ト レンズ 'イン 'ファーマコロジカルサイエンス （Tr e nd s i n Ph a r mac o l o g i c a l Sc i enc e) , 19巻、 177頁 （1998年） 参照] 。 最近の研究により、 ヒスタミン H 3受容体は受容体発現細胞 ·組織また は発現細胞 ·組織由来の膜画分において、 更には生体内において非常に高い恒常 的活性 （内因性作動性因子、 例えばヒスタミンが不在の状態で観察される活性） を有することが示されている [例えば、ネイチヤー（Na t u r e) , 408卷、 860頁参照] 。 これらの恒常的活性は、 逆作動性薬により抑制されることが報 告されている。 例えば、 チオペラミド或いはシプロキシファンにより、 恒常的な 自己受容体活性が抑制され、 その結果、 神経終末よりの神経伝達物質の放出、 例 えばヒスタミンの放出 ·遊離が促進される。
ラット動物実験において、 ヒスタミン合成酵素 （ヒスチジンデカルポキシラー . ). の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害するこ から、 ヒスタミンが行翁的 覚醒を調整する上で機能していることが示されている。 また、 ネコにおいて、 ヒ
5 ス夕ミン H 3受容体作動薬である （R) — (α) 一メチルヒスタミンの投与は、 深い徐波の睡眠を増加さ—せる [例えば、 ブレイン ··リサ^ "チ （B r a i n -Re s e a r ch) > 523巻、 325頁 （1990年） 参照] 。 逆に、 ヒスタミン H 3—受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、 用量依存的に覚醒.状態 を増加させる。 また、 チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる [例えば、
10 ライフ 'サイエンス （L i f e Sc i enc e) 、 48巻、 23—97頁 （19
—一 9-1年） 参照] 。 ·
また、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたは GT- 2331は、 ナルコレプシ一犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる [例 えば、 スリープ （S 1 e e p) 、 24 巻、 要旨集 A23頁 （2001年） 参
15 照] 。 これらの知見は、 H 3受容体が覚醒一睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患 に関与していることを示唆しており、 選択的 H 3作動薬または拮抗剤、 或いは逆 作動薬が睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患 （例えば特発性過眠症、 反復性過眠 症、 真性過眠症、 ナルコレブシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症 候群、 概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労
20 者睡眠不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 うつ病、 統合失調症） の治療に有用である可能性があることを示唆する。
ラット動物実験において、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬である チオペラミドまたは GT— 2331の投与は、 学習障害 （LD) 注意欠陥多動性 障害 （ADHD) 様症状を改善させる [例えば、 ビヘイビアル'ブレイン ' リサ
25 ーチ (B e hav i o r a l B r a i n Re s e a r c h) 、 131巻、 1 51頁（2002年）参照]。 これらの知見は、選択的 H 3作動薬または拮抗剤、 或いは逆作動薬が、 学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び Z又は予防に有 用である可能性を示唆する。
ラット動物実験において、 脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動 が抑制されることから、 ヒスタミンが摂食行動調整に関与していることが示唆さ れている [例えば、 ブレイン · リサーチ （B r a i n Re s e a r c h) , 7 93巻、 279ぺ一ジ （19—98年） 参照] 。
ヒスタミン H3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドは、 用量依存的 に摂食行動を抑制する。 また、 チオペラミドは脳内ヒスタミンの遊離を促進する [例えば、 ライフ ·サイエンス （L i f e S c i e n c e) 、 69巻、 469 頁 （2001年） 参照] 。 これらの知見は、 H 3受容体は摂食行動調整に関与し ていること、及び H 3拮抗剤或いは逆作動薬が、摂食障害 ·肥満 ·糖尿病 'やせ · 高脂血症等の代謝系疾患の予防または治療に有用である可能性を示唆する。 ラット動物実験において、 ヒスタミン H .3受容体作動薬である （R) — (a) - メチルヒスタミンの投与は、 基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。 また、 これらの作用はヒスタミン H3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミド により拮抗される [例えば、 ジャーナル ·ォブ 'フィジオロジー ·アンド ·フ ァ一マコロジ一 (J ou r n a l o f Phy s i o l o gy and P h a rma c o 1 o gy) 、 49巻、 191頁 （1998年） 参照] 。 これらの知 見は、 ヒスタミン H 3受容体が、 血圧、 心拍、 心臓血管の拍出量の調整に関与し ていることを示唆しており、 ヒスタミン H 3受容体作動薬または拮抗剤或いは逆 作動薬が、 高血圧 ·各種心疾患等の循環器系疾患の予防または治療に有用である 可能性を示唆する。
ラット動物実験において、 ヒスタミン H 3受容体作動薬である （R) - ( ) - メチルヒスタミンの投与は、 対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認 識カ ·学習効果を低下させる。 一方、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動 薬であるチオペラミドは、 スコポラミン誘発健忘症試験において、 同薬剤による 健忘を、 用量依存的に軽減させる [例えば、 ビヘイビアル'プレイン · リサーチ (B e h av i ou r a l B r a i n Re s e a r c h) 、 104巻、 14 7頁 （1999年） 参照] 。 これらの知見は、 ヒスタミン H 3受容体拮抗剤或い は逆作動薬が、 記憶'学習障害を伴う各種疾患、 例えばアルツハイマー病 'パー キンソン病或いは注意欠陥 ·多動性症等の予防または治療に有用である可能性を 示唆する。 マウス動物実験において、 ヒスタミン： H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチ オペラミドは、電撃剌激により誘導される痙攣またはペンチレンテトラゾ一ル（ P TZ) により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示されて いる [例えば、 ユーロビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコロジ一 (Eu r o p e a n J ou r n a l o f Pha rma c o l ogy) 、 234卷、 1 29頁 (1993年) 及び ファーマコロジー ·バイオケミストリ一 ·アンド ' ビヘイヒ/ (P h a r rt a c o 1 o g y， B i o c h em i s t r y and B ehavo.r) , 68巻、 735頁 （2001年） 参照〕 。 これらの知見はヒス タミン H 3受容体拮抗薬或いは逆作動薬が、 てんかんまたは中枢性痙攣の予防ま たは治療に有用である可能性を示唆している。
ヒスタミン H 3受容体拮抗作用 いは逆作動性を有する化合物としては、 上記の チオペラミドまたはシクロキシファンの他に、 例えば下記式 （A)
Figure imgf000007_0001
(A) で表される化合物が記載されている [WO02/40461号公報] 。
上記式 （A) に記載されている化合物は、 ピロリジニル基と酸素原子との間に、 プロピレン基が存在しているのに対して、本発明に係る化合物（ I )においては、 酸素原子とピロリジニル基とは、 直接結合している点において異なる。 さらに、 式 （A) の化合物では、 酸素原子に結合しているのは、 フエニル基であるのに対 して、 本発明に係る化合物では、 下記式 （I一 1)
Figure imgf000007_0002
(1-1)
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される基であり、 該環内の Xi、 X2又は X
3 のうちの少なくとも 1つが、 窒素原子である点においても異なる。 また、 ヒスタミン H 3受容体拮抗作用を有する化合物として、 下記式 （B)
Figure imgf000008_0001
で表される化合物が記載されている [例えば、 WOO 2/06223号公報] 。 上記式 （B) で表される化合物は、 本発明に係る化合物の構成要素の一部であ る 4ーァセチルフエノキシ基及びピロリジニル基を有しているが、 4ーァセチル フエノキシ基とピロリジニルの間には、 プロピレン基を介している点において、 構造上異なる。 また、 上記式 (B) のピロりジニル基中の窒素原子の位置も、 本 発明に係る化合物とは異なる。
また、 ヒスタミン H3受容体拮抗作用を有する化合物として、 下記式 （C)
Figure imgf000008_0002
(C) で表される化合物が記載されている [例えば、 特開 2003— 064081号公 報] 。
上記式 (C) で表される化合物は、 才クタヒドロピリド [1, 2-a] ピラジ 二ル基を有しているが、 本発明に係る化合物については、 式 （I) 中の Y部分に は、 例えばピロリジニル基又はォクタヒドロキノリジニル基等の環内に窒素原子 を 1有する単環若しくは双環性の基を示す点で異なる。 さらに、 ォクタヒドロピ リド [1, 2— a] ビラジニル基と酸素原子とは、 プロピレン基を介して結合し ているが、 本発明に係る化合物については、 アルキレン基を介さず、 直接結合し ている点においても、 構造上本質的に異なる。
また、 下記式 （D)
Figure imgf000009_0001
(D)
で表される N_イソプロピルーピペリジン— 4—ィル基を有する化合物がヒスタ ミン H 3受容体に強くかつ選択的に結合する化合物として、 記載されている [例 えば、 WO 03X024929号公報参照]。上記式（D)で表される化合物は、 N—イソプロピルピぺリジン一 4一ィル基を有する点において、 本発明に係る化 合物と共通するが、 式 （I) で表される本発明に係る化合物は、 ビフエ二ル基を 有してはおらず、 また、 式 （D) で表される化合物において、 ビフエニル基と N 一イソプロピルピぺリジン一 4ーィル基とは、 力ルバモイルメチル基を介して結 合しているのに対して、 本発明に係る化合物においては、 式 （I) の置換ピペリ ジニル基は、 酸素原子を介して、 前記式 （1— 1)
Figure imgf000009_0002
(1-1)
(式中、 各記号は前記定義に同じ） で表される基と結合している点においても異 なる。
また、 N—ベンジルホモピぺリジン一 3—ィルォキシ基を有する化合物として、 下記式 （E)
Figure imgf000009_0003
(E) で表される化合物が記載されている [例えば、 WO01/19817号公報] 。 上記式 （E) で表される化合物は、 ホモピぺリジンの Nの位置が、 本発明に係る 化合物の Nの位置とでは異なる。 さらに、 上記式 （E) で表される化合物は、 二 コチン性ァセチルコリンレセプターリガンドとしての性質を有するものであるの に対して、 本発明に係る化合物は、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬又は逆作動薬と しての性質を有するものである。 また、 WO 0 1 Z 1 9 8 1 7号公報には、 上記 式 （E) で表される化合物が、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬又は逆作動薬として 作用することについての記載はなく、 これらを示唆する記載もない。
また、 N—ェチルピロリジン一 3一ィルォキシピラジニル基を有する化合物とし ては、 下記式 （F)
Figure imgf000010_0001
で表される化合物が記載されている [例えば、 WO O 1 Z 6 0 8 0 6号公報] 。 上記式 ( F) で表される化合物は、 式 ( F) 中のピラジン環の 3及び 6位にメチ ル基を有している点において、 本発明に係る化合物と構造上異なる。 また、 この 化合物の用途は、 C R F受容体リガンドであり、 上記 WO 0 1 / 6 0 8 0 6号公 報には、 ヒスタミン H 3受容体拮抗薬又は逆作動薬としての記載はなく、 また、 これらを示唆する記載もない。
本発明は、 ヒスタミンがヒスタミン H 3受容体に結合することを拮抗する作用 或いはヒスタミン H 3受容体に有する恒常的活性を抑制する活性を有するヘテロ ァリールォキシ含窒素飽和へテロ環誘導体を提供するとともに、 これを用いた肥 満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例 えば狭心症、 急性，うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓 病、 睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、 例えば特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、ナルコレプシ一、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠 不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 電解質異常等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠 障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻 薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤を 提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 ヒスタミン H 3受容体へのヒスタミンの結合を阻害する化合物 を開発すべく鋭意検討を行い、 本発明に係る化合物がヒスタミン H 3受容体拮抗 薬及び Z又は逆作動薬としての作用を有することを特徴とするヘテロァリールォ キシシクロアルキルアミン誘導体が文献未記載の新規物質であり、 又、 該化合物 を含む特定化合物がヒスタミン H 3受容体拮抗剤あ -るいは逆作動薬として有効で あることを見いだし、 かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 ( I )
Figure imgf000011_0001
(I)
[式中、 X i、 X 2 又は X 3 は、 それぞれ独立して N又は C Hを示し (ただし、 X i、 X 2及び X 3 のすべてが同時に C Hとなることはない） 、 Wは下記式 （I I )
Figure imgf000011_0002
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 Rは、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい） 、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級 アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォ キシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミ ノカルポニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される基で置換さ れていてもよい、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 (ただし、メチル基は除く）、 炭素数 3乃至 9のシク口アルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3乃至 8のへテ口 環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） ） で表 される基を示すか、 或いは、 式 （I I I )
Figure imgf000012_0001
(III)
(ここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 Yは、 式 （I V)
Figure imgf000012_0002
(IV)
(ここにおいて、 j 、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V) R0
(V)
(ここにおいて、 R o は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフオニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバ モイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリフルォロメ チル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルカノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換さ れていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル 基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該基中の窒素 原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選択される基 で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素数 3乃至 9 のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリ一ル基、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子又は酸素原子を 1乃至 3有して いてもよい） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基で表される基を示すか、 或 いは式 （V— 1 )
Figure imgf000013_0001
(V-1)
(ここにおいて、 R 1及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 又は R i及び R 2 は、 隣接す る窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8 のへテロ環基 (該基の構成原子として、窒素原子又は酸素原子を 1又は 2有する）、 5員のへテロァリール基又は縮瓒ヘテロァリ一ル基を示す) ) で表される基を示 す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 2 ) 前記式 （I I ) 中の が、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該 低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていて もよい） 、 低級アルコキシ基、 モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基及び ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基からなる群より選択される基で置換さ れていてもよい、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基又は炭素数 3乃至 8のへテ 口環（該ヘテロ環内に、窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する）であるか、 或いは式 （I I I )
Figure imgf000014_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表わされる基である前記 （1) 記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩、
(3) 前記式.（I V)
Figure imgf000014_0002
(IV)
[式中、 各記号は前記に同じ] 中の式 （IV— 1)
Figure imgf000014_0003
(iv-i)
(式中、 各記号は前記定義に同じ) で表される基が、 C !-4 低級アルキレン基、 カルボ二ル基， — C (0) 一〇一、 一 C 1.4低級アルキレン一 C (0) 一、 一 C 1-4低級アルキレン一 C (〇） 一〇一、 -C !-4低級アルキレン— C (〇) 一 N
(R °) 一、 一 C .(O) -N (R 0) 一、 一 O— C 4 低級アルキレン一又は単 結合である前記 （1) 又は （2) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、 (4) Q 1が、 シァノ基、 ヒドロキシ基、低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低 級アルキルスルフォニル基、シク口低級アルキルスルフォニル基、八ロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボニル ォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリフル ォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノ ィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基 で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級 アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 （該基 中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選択 される置換基を 1乃至 2有していてもよい、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素数 3乃至 9のシク口アルキル基、 フエニル基又はナフチル基であるか、 或い は酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内 に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリール基、 窒素原子又は酸素原子を環内 に 1乃至 3有する炭素数 3乃至 8のへテロ環基、 又は酸素原子、 硫黄原子及び窒 素原子からなる群より選択されるへテロ原子を各環内に 1乃至 3有していてもよ い 1乃至 3環性の縮環へテロァリール基である前記 （3 ) 記載の化合物、 ( 5 ) 前記式.（V— 1 ) で表される が式 （V—1 0 )
Figure imgf000015_0001
(V-10)
[式中、 R 1 0及び R 2 0が、互いに隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 3 乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8のへテロ環 (R 1 0及び R 2 0が、 互いに 隣接する窒素原子のほかに、 該ヘテロ環基の構成原子として、 環内に窒素原子又 は酸素原子を 1又は 2有していてもよい） 、 窒素原子を環内に 1乃至 4有する 5 員のへテロアリール基、 又は窒素原子又は酸素原子を各環内に 1乃至 3有する双 環性の縮環へテロァリール基を示す。 ] である前記 （3 ) 記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩、
( 6 ) 式 （I ) 中の一 Yが、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級 アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 墓、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ 基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノ ィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置 換されていてもよい） からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 フ ェニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基又はピリミジニル基である前記 （1 ) 記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 7 ) 式 ( I ) 中の一 Yが、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級 アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シク口低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ 基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノ ィルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置 換されていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1若しくは 2有 していてもよい、 フエニル基若しくはピリジル基を少なくとも環内に 1有する 2 又は 3環性の縮合環である前記 （1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩、
( 8 ) 式 （I ) 中の一 Yが、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級 アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカルパモイル 基、 シグロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ 基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノ ィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置 換されていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1乃至 2有して いてもよい、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル 基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基又はピラジニル 基である前記 （1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 9 ) 式 （I ) 中の— Yが、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基 は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級 アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジ低級アルキルァ ミノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポ ニルァミノ基（該基中の窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）、 アルカノィルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていて もよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1乃至 2有していてもよい、 ォキセ夕ニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロ ビラ二ル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリ ニル基、 ホモモルホリニル基である前記 （1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩、
( 1 0 ) 前記式 （I ) 中の一 Yが、 式 （I V— 2 )
Figure imgf000017_0001
(IV-2) [式中、 pは 1乃至 3の整数を示し、 Qは 1乃至 4の整数を示し]である前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(11) 前記式 （I) 中の式 （I一 1)
Figure imgf000018_0001
(1-1)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される基の X 1又は X 2 の少なくとも 1 方が窒素原子であるか、 又は X 2及び X3が共に窒素原子である前記 (1) 乃至 (10) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(12) 前記式 (I) で表される化合物が、 2- (1ーシクロペンチルピベリジ ンー 4一ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2- (1 Γ ソプロピルピペリジン一 4ーィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル） ピリミ ジン、 2一 (1—シクロペンチルピロリジン一 3—ィルォキシ) - 5 - (4一力 ルバモイルフエ二ル） ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピロリジン一 3一 ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2一 (1—シクロペン チルピペリジン一 4ーィルォキシ) - 5 - { (3—メチルー 1 2, 4一ォキサ ジァゾ一ルー 5 _ィル) フエ二ル} ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピぺ リジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル) ピリジン、 2 （1— シクロブチルピぺリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル) ピリ ミジン、 2— (1ーシクロへキシルピペリジン一 4—ィルォキシ) - 5 - (4- シァノフエニル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロプロピルピぺリジン— 4ーィル ォキシ） 一 5— (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2― (1ーェチルピベリジ ン一 4—ィルォキシ） - 5 - (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2 - (1—シ ク口ペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— {4- (ピロリジン一 1ーィ ルカルポニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) — 5— {4一 （ジメチルカルバモイル） フエ二ル}ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルビペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— {4— （モルホ リン一 4—ィルカルポニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチル ピぺリジン一 4一ィルォキシ) —5— {4— (フエノキシ） フエ二ル} ピリミジ ン、 2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） —5— (3—キノ リニル) ピリミジン、 · 2— （1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— {5—インドリル } ピリミジン、 2- (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (1H—ピリジン一 2—オン一 1—ィル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン _4一^ Γルォキシ) —5— (ピペリジン一 2一オン一 1一ィル) ピリミジン、 2― (1—シクロペンチルピペリジン一 4一 ィルォキシ） 一 5— (8—キノリニル) ピリミジン、 2— (1—シクロペンチル ピぺリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— (4—フエ二ルー 4—ヒドロキシピペリジ ンー 1 rル) ピリミジン、 2— （1—シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォ キシ） 一 5— （2—メトキシピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— （1ーシク 口ペンチルビペリジン一 4一^ Γルォキシ） 一 5— （4—クロ口フエニル） ピリミ ジン、 2— （1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— （4ート リフルォロメチルフエニル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン 一 4一ィルォキシ) 一 5— (ピリジン一 3—ィル) ピリミジン、 2- (1ーシク 口ペンチルピペリジン— 4ーィルォキシ) - 5 - (4—メトキシフエニル) ピリ ミジン、 2― (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (ジべ ンゾフラン一 4_ィル) ピリミジン、 2― (1—シクロペンチルビペリジン一 4 一ィルォキシ) - 5 - (2—シクロペンチルォキシピリジン— 5—ィル） ピリミ ジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） —5— (1H- ピリジン— 2—オン一 5—ィル） ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリ ジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (1—シクロペンチルー 1 H—ピリジン一 2一才 ンー 3一ィル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4ーィルォ キシ） 一 5— {2- (ピロリジン一 1—ィルカルボニル） ピリジン一 5—ィル } ピリミジン、 2—（1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ）— 5— (2 —シァノー 5—テニル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4 一^ Γルォキシ） 一 5— {4一 （モルホリン一 3—オン一 4一ィル） フエ二ル} ピ リミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン _ 4一ィルォキシ） — 5— {4 ― (2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシク 口ペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— (2—メチルピリジン一 5—ィ ル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5 一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— （-1ーシクロペンチル ピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— {4- —ピリジン一 2—オン一 1一 ィル) フエ二ル} ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン一 4ーィル ォキシ） -—5— {4- (メチルスルフォニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— (1 ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ）一 5— {4—ァセチルフエ二ル} • ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ)一 5— (4 一トリフルォロメトキシフエニル) ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピぺ リジン一 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (2—ヒドロキシ— 2—プロピル） フエ 二ル} ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） ― 5— （2—ェチルピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— （1—シクロペンチル ピぺリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル) ピラジン、 5- (1 ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 2— (4一シァノフエニル) ピリジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン _ 4一^ fルォキシ） - 5 - (4 一シァノフエニル) ピリダジン、 2 - ( 1ーシクロペンチルビペリジン— 4ーィ ルォキシ） 一 5— (ピペリジン一 1ーィルカルポニル) ピリミジン、 2 - (1 - シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （ピペリジン— 1—ィルメ チル） フエエル) ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィル. 才キシ) 一 5— （4一フエ二ルビペラジン— 1一ィルメチル） ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ) - 5 - (2—シァノピリミ ジン一 5—ィル) ピリミジン、
2一 (1—シクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ） - 5 - (1H -ピリジ ンー 2—オン一 4一^ Γル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （1ーメチルー 1 H—ピリジン— 2—オン— 4一ィル） ピリミジン、 2—（1ーシクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ）一 5—（2 —ジフルォロメトキシピリジン一 4一ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペン チルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— （1ージフルォロメチル— 1H—ピリ ジン一 2—オン一 4—ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン 一 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (N—メチル—N—メトキシカルポニルァミノ） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （1ーェチルー 1H—ピリジン一 2—オン— 4—ィル） ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— (1—メチル— 1H 一ピリジン一 2—オン— 5—ィル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピぺ リジン— 4一ィルォキシ） —5— (1ーェチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5 一ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン—4—ィルォキシ） - 5 - (2—メチルイミダゾ [1, 2， a]ピリジン一 6—ィル） ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (2—力ルバモイ ルピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルビペリジン一 4 —ィルォキシ） —5— { 1 - (2, 2ージフルォロェチル) 一 1H—ピリジン一 2—オン一 4ーィル } ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン— 4— ィルォキシ） 一 5— （1， 2, 4一トリァゾロ [4, 3、 a]ピリジン一 7—イリレ) ピリミジン、 2—（1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ）一 5 _(1， 2, 4-トリァゾロ [4， 3、 a]ピリジン一 6—ィル) ピリミジン、 2— (1一 シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) —5— （1ーメチルー 1H—ピリ ジン一 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (1—ジフルォロメチルー 1 H—ピリジン一 2一オン一 5一ィル) ピリジン、 2一 ( 1ーシクロブチルピぺリジン一 4—ィルォキシ) 一 5 - (1ージフルォロメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 4一ィル) ピリミジ ン、 2— (1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (1一メチル 一 1H—ピリジン— 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2— (1—シクロブチルピ ペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロェチル） 一 1H—ピリ ジン一 2—オン一 4ーィル } ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン 一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロェチル） 一 1H—ピリジン— 2 —オン一 4ーィル } ピリミジン、 2— (1—イソプロピルピぺリジン— 4ーィル ォキシ）—5— (1—メチル— 1H—ピリジン— 2—オン一 5—ィル）ピリジン、 2— （1ーシクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— {1一 （2—フル ォロェチル） 一 1H—ピリジン— 2—オン _ 5—ィル } ピリジン、 2— (1—シ クロブチルピペリジン一 4一^ fルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロエトキシ 一 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジン、 2— （1—シクロブチルピ ペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロェチル— 1H—ピリジ ンー2—オン一 4—ィル } ピリジン、 2— (1—シクロブチルピペリジン一 4— ィルォキシ） 一 5— (3—クロロー 1ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5 —ィル) ピリジン、 2一 ( 1—シクロブチルピぺリジン一 4ーィルォキシ) 一 5 一 （1ーェチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2 - (1 - イソプロピルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （1一ェチル— 1H—ピリジ ンー 2—オン一 5—ィル）ピリジンである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(13) 前記式 （1) 乃至 （12) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする ヒスタミンレセプター H 3アンタゴニスト又はィンバースァゴニスト、
(14) 前記式 （1) 乃至 （12) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする ヒスタミンレセプター H 3アンタゴニス卜、
(15) 前記式 (1) 乃至 （12) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする ヒスタミンレセプ夕一 H 3インバースァゴニスト、
(16) 前記式 (1) 乃至 (7) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性，うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎 臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復' (生過眠症、 真性過眠症、ナルコレプシ一、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠 不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 電解質異常等の循環器系疾 患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠 障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻 薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤、 (17) 一般式 （IV)
Figure imgf000023_0001
[式中、 X ι、 X 2 又は X 3 は、 それぞれ独立して N又は C Hを示し (ただし、 X i、 X 2及び X 3のすべてが同時に C Hとなることはない）、 W 1 は下記式 ( I 1 - 1 )
Figure imgf000023_0002
(11-1)
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 R 1 は、シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい) 、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい) 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロア ルキルイミノカルボニル基及びトリフルォロメチル基から る群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシク口アルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する） ） で表される基、 又は Rの有する置換基に適宜保護基を導入した基を意 味するか、 或いは
式 （I I I )
Figure imgf000023_0003
(III) (ここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 L 3 は脱離基を示す] で表される化合物と一般式 (X I )
Figure imgf000024_0001
[式中、 M e tは一般的な有機金属原子を示し、 Y ip は、 式 （I V)
Figure imgf000024_0002
(IV)
(ここにおいて、 j 、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L 1 は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
Figure imgf000024_0003
(V)
(ここにおいて、 は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 Q 1 は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルァミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基（該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V 一 1)
R1
/
——
(V-1)
(ここにおいて、 R 1及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有 する） 、 5員のへテロアリール基又は縮環へテロァリール基を示す） で表される 基を示すか、 又は一 Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した— Yに 相応する基を示す。 ] で表される化合物とを触媒存在下、 反応させ、 一般式 (V I I I)
Figure imgf000025_0001
(VIII)
[式中、 Xi X 2 X 3 m R i及び Yipは前記の意味を有する] で表され る化合物、 あるいは、 一般式 (I )
Figure imgf000025_0002
(IX)
[式中、 Xi X2 X3 ml n及び Yipは前記の意味を有する〕 で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 (1-2)
Figure imgf000026_0001
(1-2)
[式中、 Xi、 X2、 X3、 m、 R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 或いは、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000026_0002
[式中、 Xi、 X2、 X3、 ml、 n及び Yは前記の意味を有する] で表される化 合物又はその塩の製造法、
(18) 一般式 (X)
Figure imgf000026_0003
[式中、 Xi、 X2又は X3 は、それぞれ独立して、 N又は CHを示し (ただし、 Xi、 X 2及び X3 のすべてが同時に CHとなることはない） 、 Wiは、 下記式 (I 1— 1)
Figure imgf000026_0004
(ll-D
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 R 1 は、シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 八口 ゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロア ルキルイミノ力ルポニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する） 〉 で表される基、 又は Rの有する置換基に適宜保護基を導入した基を意 味するか、 或いは
式 （I I I )
Figure imgf000027_0001
(ここにおいて、 m iは 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 M e tは一般的な有機金属原子を示す] で表される化合物と 一般式 (X I )
L2 —— Y1p (XI)
[式中、 L 2は、 脱離基を示し、 Y ipは式 ( I V)
Figure imgf000027_0002
(IV)
(ここにおいて、 j 、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 1^ は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
Figure imgf000027_0003
(V)
(ここにおいて、 R Q は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される T JP2004/009272
26
基を示し、 Q iは、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (狭低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシカルポニルアミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい) 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級ァルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシク口アルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリ一ル基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V — 1 )
Figure imgf000028_0001
(V-1) (ここにおいて、 R i及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有 する） 、 5員のへテロアリール基又は縮環へテロァリ一ル基を示す） で表される 基を示すか、 又は一 Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した— Yに 相応する基を示す。 〗 で表される化合物とを触媒存在下、 反応させ、 一般式 （X I I)
Figure imgf000029_0001
(XII)
[式中、 X i X2 X 3 m R i及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物、 或いは、 一般式 (X I I I)
Figure imgf000029_0002
(XIII)
[式中、 Xi X2 X3 ml n及び Yip は前記の意味を有する〕 で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 (1 -2)
Figure imgf000029_0003
(1-2》
[式中、 Χΐ Χ2 χ3 R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 或いは、 一般式 （I _ 3)
Figure imgf000029_0004
[式中、 Xi X2 X3 ml n及び Yは前記の意味を有する] で表される化 合物又はその塩の製造法、
(19) 一般式 （X I V)
Figure imgf000030_0001
[Χ ΐ、 2又は 3 は、 それぞれ独立して Ν又は C Hを示し （ただし、 X i、
X 2及び X 3 のすべてが同時に C Hとなることはない) 、 Y i は、 式 ( I V)
Figure imgf000030_0002
(IV)
( (ここにおいて、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L 1 は炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式 (V)
Figure imgf000030_0003
(V)
(ここにおいて、 R 0は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す) で表される 基を示し、 Q 1 は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、ハ口ゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカルパモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロァリ一ル基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V — 1 )
R1
/
—— N
(V-1)
(ここにおいて、 R 1及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又は炭素 数 1乃至 6の低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 又は R 1及び R 2は、 隣接 する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有す る） 、 5員のへテロアリール基又は縮環へテロァリ一ル基を示す） で表される基 を示すか、 又は—Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した一 Yに相 応する基を示し、 L 2は脱離基を示す。 ] で表される化合物と、 一般式 (XV)
W1—— OH (XV)
[式中、 W i は下記式 （I I一 p )
Figure imgf000031_0001
(ここにおいて、 R i i は、 R i 又はアミノ保護基を示し、 他の記号は前記と同 意義を示す） で表される基を示すか、 或いは、 式 （I I I )
Figure imgf000031_0002
(ここにおいて、 各記号は前記と同意義を示す） で表される基を示す] で表され る化合物又はその塩と反応させ、 一般式 (XV I)
Figure imgf000032_0001
(xvi)
[式中、 X i、 X 2 , X3、 Y iP、 m及び R ii は前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 当該化合物と R 11 がァミノ基の保護基を有する場合には、 当 該ァミノ保護基を除去した後、 Ri に相応する前躯体アルデヒド、 ケトン若しく は一般式 （XVI I)
R1一 Lz (XVII)
[式中、 各記号は、 前記と同意義を示す] で表される化合物とを反応させ、 必要 に応じて保護基を除去することにより、 本発明に係る化合物 （I)
(Γ I ( h2)m (り
、Χ3 、R
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物の製造法、 に関する。 以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、 本発明に係る 化合物についてさらに詳細に説明する。
「ァリール基」 とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントリ ル基等の炭素数 6乃至 14の炭化水素環ァリ一ル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基 を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 イソブチル基、 s e c_ブチル基、 t e r t ブチル基、 ペンチル基、 イソ アミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ル基、 イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メ チルペンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, -2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1, 3—ジメチルブチル基、 2, 3ージメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
「アルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキレン基 を意味し、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン 基、 ペンタメチレン基等が挙げられる。
「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 とは、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォ クチル基、 シクロノニル基が挙げられる。
「アルコキシ基」 とは、 ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換 された基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボ キシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォ キシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ィソへキシルォキシ基等が 挙げられる。
「アルキルスルフォニル基」 とは、 前記アルキル基とスルフォニル基とが結合 した基を意味し、 例えばメチルスルフォニル基、 ェチルスルフォニル基、 プロピ ルスルフォニル基、 イソプロピルスルフォニル基、 ブチルスルフォニル基、 等が 挙げられる。
「アルキルスルフォニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子の 1つが、 前記 アルキルスルフォニル基で置換された基を意味し、 例えば、 メチルスルホニルァ ミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピ ルスルホニルァミノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 s e c —プチルスホニルァ ミノ基、 t e r t —プチルスルホニルァミノ基、 N—メチルーメチルスルホニル アミノ基、 N—メチルーェチルスルホニルァミノ基、 N—メチル—プロピルスル ホニルァミノ基、 N—メチル—イソプロピルスルホニルァミノ基、 N—メチルー プチルスルホニルァミノ基、 N—メチルー s e c —プチルスホニルァミノ基、 N ーメチルー t e r t—ブチルスルホニルァミノ基、 N—ェチル一メチルスルホニ ルァミノ基、 N—ェチル—ェチルスルホニルァミノ基、 N—ェチル—プロピルス ルホニルァミノ基、 N—ェチルーイソプロピルスルホニルァミノ基、 N—ェチル —プチルスルホニルァミノ基、 N—ェチルー s e c 一プチルスホニルァミノ基、 N—ェチルー t e r t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキルスルフォニル基」 とは、 前記 「炭素数 3乃至 9のシクロ アルキル基」 'とスルフォニル基とが結合した基を意味し、 例えば、 シクロプロピ ルスルフォニル基、 シクロブチルスルフォニル基、 シクロペンチルスルフォニル 基、 シクロへキシルスルフォニル基、 シク口へプチルスルフォニル基、 シクロォ クチルスルフォニル基、 シクロノニルスルフォニル基が挙げられる。
「ァラルキル基」とは、前記ァリ一ル基を有する前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フエニルェチル基、 1—ナフチ ルメチル基、 2一ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より 選択されるへテロ原子を該基内、 1乃至 3有する 5乃至 7員の単環を意味するか、 又は該単環のへテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双 環のへテロァリ一ル基を意味し、 例えばフリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾ リル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピ リダジニル基、 ピラゾリル基、 ピラジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キ ナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズィ ミダゾリル基、ィミダゾピリジル基、 トリァゾロピリジン基、ベンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1， 2—べンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリジル基、 ピリドチアゾリル基、 イソチアゾ 口ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子. 等を意味する。
「アルコキシ力ルポニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子の 1つが、 前記 アルコキシカルポニル基で置換された基を意味し、 例えばメトキシカルポニルァ ミノ基、 エトキシカルポニルァミノ基、 プロポキシカルボニルァミノ基、 イソプ 口ポキシ力ルポニルァミノ基、 ブトキカルポニルァミノ基、 s e c—ブトキカル ポニルァミノ基、 t e r tーブトキ力ルポニルァミノ基、 ペンチルォキシカルポ ニルァミノ基、 (N—メチル) メトキシカルボニルァミノ基、 (N—メチル) X 2
33
トキシカルポニルァミノ基、 （N—メチル）プロポキシ力ルポニルァミノ基、 （N ーメチル) イソプロポキシカルボニルァミノ基、 (N—メチル) ブトキカルボ二 ルァミノ基、 (N—メチル) s e cーブトキカルボニルァミノ基、 (N—メチル〉 t e r tーブトキ力ルポニルァミノ基、 (N—ェチル) メトキシカルポニルアミ ノ基、 （N—ェチル） エトキシカルポニルァミノ基、 （N—ェチル） プロポキシ 力ルポニルァミノ基、 (N—ェチル) イソプロポキシカルボニルァミノ基、 (N ーェチル） ブトキカルポニルァミノ基、 (N—ェチル） s e c—ブトキ力ルポ二 ルァミノ基、 (N—ェチル) t e r tーブトキカルボニルァミノ基等が挙げられ る。
「ヒドロキシアルキル基」 とは、 前記低級アルキル基中の水素原子の 1つが、 ヒドロキシ基で置換された基を意味し、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シプロピル基、 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルパモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換さ れたカルバモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイ ル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモ ィル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t一プチルカルバモイル基等が 挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基 でジ置換された力ルバモイル基を意味し、 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 と しては、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチ ルカルバモイル基、ジプロピルカルパモイル基、メチルプロピル力ルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
また、 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 には、 力ルバモイル基を構成する窒素 原子と該窒素原子に結合した同一又は異なる低級アルキル基が一緒になつて、 5 乃至 8員の単環を構成する場合、 或いは該単環とベンゼン環若しくはピリ とが縮合した双環を構成する場合も含まれ、 具体的には、 例えば、 下記式
Figure imgf000036_0001
で表される基等を意味する。 .
「アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換されたァミノ基 を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプ 口ピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基又は t e r t 一プチ ルァミノ基等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置 換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ 口ピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基又はジィソプロピルァミノ基等が挙げ られる。
「ァミノアルキル基」 とは、 前記アルキル基を構成する水素原子の 1つが、 ァ ミノ基で置換された基を意味し、 例えばアミノメチル基、 アミノエチル基、 アミ ノプロピル基等が挙げられる。 '
「アルカノィル基」 とは、 前記アルキル基とカルポニル基とが結合した基を意 味し、例えばメチルカルポニル基、ェチルカルポニル基、プロピルカルポニル基、 イソプロピル力ルポニル基等が挙げられる。
「アルカノィルァミノ基」 とは、 前記アルカノィル基とアミノ基とが結合した 基を意味し、 例えばァセチルァミノ基、 プロパノィルァミノ基、 ブタノィルアミ ノ基、 ペンタノィルァミノ基、 N—メチルーァセチルァミノ基、 N—メチループ ロパノィルァミノ基、 N—メチル一ブタノィルァミノ基、 N—メチルーペンタノ ィルァミノ基、 N—ェチル—ァセチルァミノ基、 N—ェチループロパノィルアミ ノ基、 N—ェチループタノィルァミノ基、 N—ェチルーペンタノィルァミノ基等 が挙げられる。
「モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル基で モノ置換された力ルポ二ルォキシ基を意味し、 例えば、 メチルァミノカルポニル ォキシ基、 ェチルァミノカルポニルォキシ基、 プロピルアミノカルポニルォキシ 基、 ィソプロピルアミノカルボニルォキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルァミノカルポ二ルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル基でジ 置換された力ルポ二ルォキシ基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノ力ルポニルォ キシ基、 ジェチルァミノカルボニルォキシ基、 ジィソプロピルアミノカルポニル ォキシ基、 ェチルメチルァミノカルボニルォキシ基等が挙げられる。
次に、 本発明に係る前記式 （I) で表される化合物について更に具体的に開示 するために、 式 （I) において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説 明する。
式 (1 - 1)
Figure imgf000037_0001
(I-D
[式中、 X I、 2又は 3は、 それぞれ独立して窒素原子又は CHを示し （た だし、 X i、 X2及び X3 のすべてが同時に CHとなることはない） ] で表され る化合物を示す。
Χΐ、 Χ 2及び X 3のうち、 X 1又は X 2 の少なくとも 1つが窒素原子である か、 或いは、 X 2及び X 3が共に窒素原子である場合が好ましい。
従って、 好ましい式 （1— 1) としては、 より具体的には
Figure imgf000037_0002
である基が挙げられる。 式 （I ) 中の Wは、 式 （I I )
Figure imgf000038_0001
(II)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される基を意味するか、 又は式（I I I )
Figure imgf000038_0002
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される基を意味する。
式 （I I ) 中の mは、 0乃至 3の整数を示す。
式 ( I I ) の Rは、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルァ ミノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルィミノ力ルポニル基及びトリフ ルォロメチル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 直鎖若し
<は分岐の低級アルキル基 (ただし、 メチル基は除く) 、 炭素数 3乃至 9のシク 口アルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該環内に、 窒素 原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） を示す。
式 （I I ) 中の Rが示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 とは、 前記定義の 低級アルキル基と同意義であり （ただし、 メチル基は除く） 、 例えばェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 t e r t一プチル基ぺ ンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 - メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチ ルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基等が挙げられる。 これらのうちプロピ ル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチ ル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1ーメチ ルブチル基、 へキシル基又はイソへキシル基が好ましく、 これらのうち、 イソプ 口ピル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネ ォペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基又は 1一メチルブチル基がより好ま しい。
が 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である場合には、 該低級アルキル基が 有していてもよい置換基としては、 前記記載の置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロ キシ基、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい） 、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低 級アルキル力ルバモイル基、 及びトリフルォロメチル基が好ましく、 ヒドロキシ 基、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 八ロゲン原子で置換されていて もよい） 又はトリフルォロメチル基がより好ましい。
Rが示す「シァノ基で置換された低級アルキル基」としては、より具体的には、 例えば、 1ーシァノエチル基、 2—シァノエチル基、 2—シァノ一 1 , 1—ジメ チルーェチル基、 5一シァノペンチル基、 4一シァノペンチル基、 3—シァノぺ ンチル基、 2—シァノペンチル基、 2—シァノペンチル基、 1—シァノペンチル 基、 3—シァノー 1ーメチルプロピル基、 2—シァノ _ 1—メチルェチル基、 1 一シァノメチルプロピル基等が挙げられる。
Rが示す 「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」 としては、 より具体的 には、 例えば、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロ キシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 4— ヒドロキシペンチル基、 3—ヒドロキシペンチル基、 2—ヒドロキシペンチル基、 1—ヒドロキシペンチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ _ 1一メチルェチル基、 2—ヒドロキシー 1—メチルェチル基、 3—ヒドロキシー 1一メチルプロピル基、 1ーヒドロキシメチルプロピル基、 1 , 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていて もよい） で置換された低級アルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2 一 （2—クロ口エトキシ） ェチル基、 2— （クロロメトキシ） ェチル基、 1—メ トキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—メトキシ— 1一メチルェチル基、 一クロロメトキシー 1一メチルェチル基、 3—メトキシー 1一メチルプロピル 基、 1一 (メトキシメチル) プロピル基、 3— (クロロメトキシ) 一 1一メチル プロピル基、 1 - (クロロメトキシメチル) プロピル基、 1 , 1一ジメチルー 2 ーメトキシェチル基、 2— (クロロメトキシ) - 1 , 1ージメチルェチル基、 5 ーメトキシペンチル基、 4ーメトキシペンチル基、 3—メトキシペンチル基、 2 ーメトキシペンチル基、 1ーメトキシペンチル基等が挙げられる。
Rが示す 「ハロゲン原子で置換された低級アルキル基」 としては、 より具体的 には、 例えば、 1一フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2—フルォロ— 1ーメチルーェチル基、 3一フルォロ— 1ーメチループ口ピル基、 2 , 2ージフ ルォロェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 1一フルォロメチループ 口ピル基、 3， 3—ジフルォロプロピル基、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル 基、 2—フルオロー 1 , 1ージメチルェチル基、 1一クロ口ェチル基、 2—クロ 口ェチル基、 2—クロロー 1—メチルェチル基、 3—クロ口— 1—メチルプロピ ル基、 1一クロロメチルプロピル基、 2—クロロー 1 , 1一ジメチルェチル基等 が挙げられる。
Rが示す 「モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基で置換された低級アル キル基」 としては、 2— （ェチルァミノ力ルポニルォキシ） ェチル基， 2— (プ 口ピルアミノカルポニルォキシ） ェチル基、 2一 (イソプロピルアミノカルポ二 ルォキシ） ェチル基等が挙げられる。
Rが示す「ジアルキルアミノカルポニルォキシ基で置換された低級アルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 1一 （ジメチルァミノ力ルポニルォキシ） ェチル基、 2— (ジメチルァミノ力ルポニルォキシ） ェチル基、 1— (ジェチル アミノカルポニルォキシ） ェチル基、 2— (ジェチルァミノカルボニルォキシ） ェチル基， 1一 （ジイソプロピルアミノカルポニルォキシ） ェチル基、 2 - (ジ メチルァミノ力ルポ二ルォキシ) 一 1ーメチルーェチル基、 2一 (ジェチルカル ポニルォキシ） 一 1一メチルェチル基、 2— （ジイソプロピルアミノカルボニル ォキシ） 一 1—メチルェチル基等が挙げられる。 Rが示す「ジアルキル力ルバモイル基で置換された低級アルキル基」としては、 より具体的には、 例えば、 2— （メチルカルバモイル） ェチル基、 1一 （メチル 力ルバモイル) ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「力ルバモイル基で置換された低級アルキル基」 としては、 より具体 的には、 例えば、 2—力ルバモイルェチル基、 3—力ルバモイルプロピル基、 2 —力ルバモイルー 1—メチルェチル基等が挙げられる。
Rが示す Γトリフルォロメチル基で置換された低級アルキル基」 としては、 よ り具体的には、 例えば、 3 , 3， 3—トリフルォロプロピル基、 2， 2 , 2—ト リフルオロー 1一メチルェチル基、 4， 4 , 4一トリフルォロブチル基、 3， 3 , 3—トリフルオロー 1一メチルプロピル基等が挙げられる。
Rが示す 「低級アルキルスルフォニル基で置換された低級アルキル基」 として は、 より具体的には、 例えば、 2 _メタンスルフォニルェチル基、 1—メタンス ルフォニルェチル基、 2ーェタンスルフォニルェチル基、 2—メタンスルフォニ ル— 1 --メチルェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「シク口低級アルキルスルフォニル基で置換された低級アルキル基」 としては、より具体的には、例えば、 2—シクロプロパンスルフォニルェチル基、 1—シクロプロパンスルフォニルェチル基、 3—シクロブタンスルフォニルプロ ピル基、 2—シクロブタンスルフォニルプロピル基等が挙げられる。
Rが 「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 である場合について、 説明する。 式 （I I ) 中の Rが示す 「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 とは、 前記定 義と同意義であり、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が挙げられ、 こ れらのうち、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基又はシクロ へキシル基が好ましく、 シクロプロピル基、 シクロプチル基又はシクロペンチル 基がより好ましい。
が 「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 である場合には、 該炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、 前記記載の置換基の うち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルキル基（該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノ カルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルカルパモイル基又はトリフルォロメチル基 が好ましく、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基 は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子又はトリフルォロメ チル基がより好ましい。
該炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基は、これらの置換基を結合可能な位置に、 同一又は異なって、 1又は 2有していてもよい。
Rが示す 「低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具 体的には、例えば、 1—メチルシクロプロピル基、 1ーェチルシクロプロピル基、 1ーメチルシクロブチル基、 1ーェチルシクロブチル基、 1—メチルシクロペン チル基、 1—ェチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 1ーェチ ルシクロへキシル基、 1—メチルシクロへプチル基、 1ーェチルシクロへプチル 基、 1ーメチルシクロォクチル基、 1ーェチルシクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す 「シァノ基で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具体的に は、 例えば、 2—シァノシクロプロピル基、 3—シァノシクロプチル基、 2—シ アノシクロブチル基、 2—シァノシクロペンチル基、 3—シァノシクロペンチル 基、 2—シァノシクロへキシル基、 3—シァノシクロへキシル基、 4—シァノシ クロへキシル基、 2—シァノシクロへプチル基、 3—シァノシクロへプチル基、 4—シァノシク口へプチル基、 2—シァノシクロォクチル基、 3—シァノシクロ ォクチル基、 4ーシァノシクロォクチル基、 5—シァノシクロォクチル基等が挙 げられる。
Rが示す 「ヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具体 的には、 例えば、 2—ヒドロキシシクロプロピル基、 3—ヒドロキシシクロプチ ル基、 2—ヒドロキシシクロブチル基、 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 3— ヒドロキシシクロペンチル基、 2—ヒドロキシシクロへキシル基、 3—ヒドロキ シシクロへキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシル基、 2—ヒドロキシシクロ 基、 2—ヒドロキシシクロォクチル基、 3—ヒドロキシシクロォクチル基、 4一
,基、 5—ヒドロキシシクロォクチル等が挙げられる。 Rが示す 「アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていて もよい） で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2—クロロメトキシシクロプロピル基、 2—メトキシシクロプロピル基、 2—ェ トキシシクロプロピル基、 2― (クロロメトキシ） シクロブチル基、 3—メトキ シシクロブチル基、 2 - (クロロメトキシ） シクロペンチル基、 2—メトキシシ クロペンチル基、 3—メトキシシクロペンチル基、 2— （クロロメトキシ） シク 口へキシル基、 2—メトキシシクロへキシル基、 3—メトキシシクロへキシル基、
4ーメトキシシクロへキシル基、 2― (クロロメトキシ) シクロへプチル基、 2 —メトキシシクロへプチル基、 3—メトキシシクロへプチル基、 4—メトキシシ クロへプチル基、 2 - (クロロメトキシ） シクロォクチル基、 2—メトキシシク 口才クチル基、 3—メトキシシクロォクチル基、 4ーメ卜キシシクロォクチル基、
5—メトキシシクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す 「ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具体 的には、例えば、 2 _フルォロシクロプロピル基、 3—フルォロシクロブチル基、 2—フルォロシクロブチル基、 2 _フルォロシクロペンチル基、 3—フルォロシ クロペンチル基、 2 _フルォロシクロへキシル基、 3 _フルォロシクロへキシル 基、 4—フルォロシクロへキシル基、 2—フルォロシクロへプチル基、 3—フル ォロシクロへプチル基、 4 _フルォロシクロへプチル基、 2 —フルォロシクロォ クチル基、 3—フルォロシクロォクチル基、 4—フルォロシクロォクチル基、 5 —フルォロシクオクチル基、 2—クロロシクロプロピル基、 3—クロロシクロブ チル基、 2—クロロシクロブチル基、 2—クロロシクロペンチル基、 3—クロ口 シクロペンチル基、 2—クロロシクロへキシル基、 3—クロロシクロへキシル基、 4—クロロシクロへキシル基、 2 _クロロシクロへプチル基、 3—クロロシクロ ヘプチル基、 4—クロロシクロへプチレ基、 2 —クロロシクロォクチル基、 3— クロロシクロォクチル基、 4一クロロシクロォクチル基、 5—クロロシクオクチ ル基等が挙げられる。
Rが示す 「モノ低級アルキルアミノカルポ二ルォキシ基で置換されたシクロア ルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2— （メチルカルバモイルォキ シ） シクロプロピル基、 3 — （メチルカルバモイルォキシ） シクロブチル基、 2 一 （メチルカルバモイルォキシ） シクロブチル基、 2— （メチルカルバモイルォ キシ）シクロペンチル基、 3—（メチルカルバモイルォキシ）シクロペンチル基、 2— (メチルカルバモイルォキシ） シクロへキシル基、 3 - (メチルカルバモイ ルォキシ） シクロへキシル基、 4— (メチルカルバモイルォキシ) シクロへキシ ル基、 2— (メチルカルバモイルォキシ) シクロへプチル基、 3 - (メチルカル バモイルォキシ） シクロへプチル基、 4一 (メチルカルバモイルォキシ) シクロ ヘプチル基、 2 - (メチルカルバモイルォキシ) シクロォクチル基、 3 - (メチ ルカルバモイルォキシ） シクロォクチル基、 4 - (メチルカルバモイルォキシ) シクロォクチル基、 5 - (メチルカルバモイルォキシ) シクロォクチル基等が挙 げられる。
Rが示す 「ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基で置換されたシクロアル キル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2 - (ジメチルカルバモイルォキ シ） シクロプロピル基、 3一 (ジメチルカルバモイルォキシ) シクロブチル基、 2一 (ジメチルカルバモイルォキシ) シクロブチル基、 2— (ジメチルカルバモ ィルォキシ） シクロペンチル基、 3— (ジメチルカルバモイルォキシ) シクロべ ンチル基、 2 - (ジメチルカルバモイルォキシ） シクロへキシル基、 3一 (ジメ チルカルバモイルォキシ) シクロへキシル基、 4一 (ジメチルカルバモイルォキ シ）シクロへキシル基、 2— (ジメチルカルバモイルォキシ）シクロへプチル基、 3一 (ジメチルカルバモイルォキシ） シクロへプチル基、 4— (ジメチルカルバ モイルォキシ) シクロへプチル基、 2一 (ジメチルカルバモイルォキシ) シクロ ォクチル基、 3— (ジメチルカルバモイルォキシ） シクロォクチル基、 4一 (ジ メチルカルバモイルォキシ) シクロォクチル基、 5 - (ジメチルカルバモイルォ キシ） シクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す 「ジアルキル力ルバモイル基で置換されたシクロアルキル基」 として は、 より具体的には、例えば、 2— (ジメチルカルバモイル） シクロプロピル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) シクロブチル基、 2— (ジメチルカルバモイル) シクロブチル基、 2— (ジメチルカルバモイル） シクロペンチル基、 3— （ジメ チルカルバモイル） シクロペンチル基、 2— （ジメチルカルバモイル） シクロへ キシル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) シクロへキシル基、 4一 (ジメチルカ ルバモイル） シクロへキシル基、 2一 (ジメチルカルバモイル） シクロへプチル 基、 3— (ジメチルカルバモイル) シクロへプチル基、 - (ジメチルカルバモ ィル) シクロへプチル基、 2一 (ジメチルカルバモイル） シクロォクチル基、 3 一 (ジメチルカルバモイル) シクロォクチル基、 4一 (ジメチルカルバモイル) シクロォクチル基、 5— （ジメチルカルバモイル） シクロォクチル基等が挙げら れる。
Rが示す「アルキル力ルバモイル基で置換されたシクロアルキル基」としては、 より具体的には、 2一 (メチルカルバモイル) シクロプロピル基、 3一 (メチル 力ルバモイル） シクロプチル基、 2一 (メチルカルバモイル) シクロブチル基、 2一 (メチルカルバモイル） シクロペンチル基、 3— （メチルカルバモイル） シ クロペンチル基、 2― (メチルカルバモイル) シクロへキシル基、 3― (メチル 力ルバモイル） シクロへキシル基、 4— (メチルカルバモイル) シクロへキシル 基、 2— (メチルカルバモイル) シクロへプチル基、 3一 (メチルカルバモイル) シクロへプチル基、 4一 (メチルカルバモイル) シクロへプチル基、 2一 (メチ ルカルバモイル) シクロォクチル基、 3一 (メチルカルバモイル） シクロォクチ ル基、 4 - (メチルカルバモイル) シクロォクチル基、 5一 (メチルカルバモイ ル） シクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す 「力ルバモイル基で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具 体的には、 例えば、 2一力ルバモイルシクロプロピル基、 3一力ルバモイルシク ロブチル基、 2—力ルバモイルシクロブチル基、 2一力ルバモイルシクロペンチ ル基、 3一力ルバモイルシクロペンチル基、 2一力ルバモイルシクロへキシル基、 3一力ルバモイルシクロへキシル基、 4一力ルバモイルシクロへキシル基、 2— 力ルバモイルシクロへプチル基、 3一力ルバモイルシクロへプチル基、 4一カル バモイルシクロへプチル基、 2—力ルバモイルシクロォクチル基、 3一力ルバモ ィルシクロォクチル基、 4一力ルバモイルシクロォクチル基、 5一力ルバモイル シク口才クチル基等が挙げられる。
Rが示す 「トリフルォロメチル基で置換されたシクロアルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2— （トリフルォロメチル） シクロプロピル基、 2— (トリフルォロメチル） シクロブチル基， 3一 (トリフルォロメチル） シクロブ チル基、 2 - (トリフルォロメチル） シクロペンチル基、 3— (トリフルォロメ チル） シクロペンチル基、 2— (トリフルォロメチル） シクロへキシル基、 3— (トリフルォロメチル） シクロへキシル基、 4— (トリフルォロメチル） シクロ へキシル基、 2— (トリフルォロメチル) シクロへプチル基、 3— (トリフルォ ロメチル) シクロへプチル基、 4一 (トリフルォロメチル) シクロへプチル基、 2— (トリフルォロメチル) シクロォクチル基、 3 - (トリフルォロメチル) シ クロォクチル基、 4— (トリフルォロメチル) シクロォクチル基、 5— (トリフ ルォロメチル） シクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す「低級アルキルスルフォニル置換されたシクロアルキル基」としては、 より具体的には、 例えば、 2—メタンスルフォエルシクロプロピル基、 2—メタ ンスルフォニルシクロブチル基、 3—メタンスルフォニルシクロブチル基、 2一 メタンスルフォエルシクロペンチル基、 3—メタンスルフォニルシクロペンチル 基、 2—メタンスルフォニルシクロへキシル基、 3—メタンスルフォニルシクロ へキシル基、 4一メタンスルフォニルシクロへキシル基、 2—メタンスルフォニ ルシクロへプチル基、 3—メタンスルフォニルシクロへプチル基、 4一メタンス ルフォニルシクロへプチル基、 2—メタンスルフォニルシクロォクチル基、 3一 メタンスルフォニルシクロォクチル基、 4一メタンスルフォニルシクロォクチル 基、 5—メタンスルフォ二ルシクロォクチル基等が挙げられる。
Rが示す 「シクロ低級アルキルスルフォニル置換されたシクロアルキル基」 と しては、 より具体的には、 例えば、 2—シクロプロパンスルフォエルシクロプロ ピル基、 2—シクロプロパンスルフォニルシクロブチル基、 3—シクロプロパン スルフ才ニルシクロブチル基、 2—シクロプロパンスルフォニルシクロペンチル 基、 3—シクロプロパンスルフォニルシクロペンチル基、 2—シクロプロパンス ルフォ二ルシク口へキシル基、 3 -シクロプロパンスルフォニルシク口へキシル 基、 4—シクロプロパンスルフォニルシクロへキシル基、 2—シクロプロパンス ルフォニルシクロへプチル基、 3—シクロプロパンスルフォエルシクロへプチル 基、 4ーシクロプロパンスルフォニルシクロへプチル基、 2—シクロプロパンス ルフォニルシクロォクチル基、 3—シクロプロパンスルフォニルシクロォクチル 基、 4—シクロプロパンスルフォニルシクロォクチル基、 5—シクロプロパンス ルフォニルシクロォクチル基等が挙げられる。
が 「ァラルキル基」 である場合について説明する。
式 （I I ) 中の Rが示す 「ァラルキル基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基、 ビ フェニル基等の炭素数 6乃至 1 4の炭化水素環ァリ一ル基を有する前記低級アル キル基を意味し、 例えば、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1—フエニルェ チル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 1一ナフタレン— 1— ェチル基、 1—ナフタレン一 2—ィルェチル基が挙げられ、 これらのうち、 ベン ジル基、 2—フエニルェチル基、 1—フエニルェチル基、 1一ナフチルメチル基 又は 2—ナフチルメチル基が好ましく、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1 一フエニルェチル基又は 1一ナフチルメチル基がより好ましい。
尺が 「ァラルキル基」 である場合には、 該ァラルキル基が有していてもよい置 換基としては、 前記記載の置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルコ キシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロ ゲン原子、 ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルカルバモ ィル基又は卜リフルォ口メチル基が好ましく、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級ァ ルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子又はトリフルォロメチル基がより好ましい。
該ァラルキル基は、 これらの置換基を結合可能な位置に、 同一又は異なって、 1又は 2有していてもよい。
Rが示す 「シァノ基で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 4一シァノベンジル基、 1一（4一シァノフエニル）ェチル基、 2— （4 一シァノフエニル） ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「ヒドロキシ基で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的に は、 例えば、 4ーヒドロキシベンジル基、 1一 （4ーヒドロキシフエニル） ェチ ル基、 2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル等が挙げられる。
Rが示す 「アルコキシ基 （該アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていて もよい） で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 2— メトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 2—
'基、 2— （4—メトキシフエ二ル） ェチル基、 2— （3 ーメトキシフエニル） ェチル基、 2 - ( 2—メトキシフエ二ル) ェチル基、 1一 ( 4ーメトキシフエ二ル） ェチル基、 1一 （3—メトキシフエ二ル） ェチル基、 1一 ( 2—メトキシフエニル) ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「ハロゲン原子で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的に は、 4一クロ口べンジル基、 1一 （4一クロ口フエニル） ェチル基、 2— ( 4 - クロ口フエニル) ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「アルキルアミノカルボニルォキシ基で置換されたァラルキル基」 と しては、 より具体的には、 例えば、 4— (メチルカルバモイルォキシ) ベンジル 基、 4一 （ェチルカルバモイルォキシ） ベンジル基、 4 - (シクロプロピルカル バモイルォキシ） ベンジル基等が挙げられる。
Rが示す 「ジアルキルアミノカルポニルォキシ基で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 4 - (ジメチルァミノカルポニルォキシ) ベンジル基、 4一 （ェチルメチルカルバモイルォキシ） ベンジル基、 4一 （ジェ チルカルバモイルォキシ） ベンジル基等が挙げられる。
Rが示す 「ジアルキル力ルバモイル基で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的には、 例えば、 4一ジメチルカルバモイルペンジル基、 4一 （ェチル メチルカルバモイル) ベンジル基、 2一 ( 3—ジメチルカルバモイルフエ二ル) ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「アルキル力ルバモイル基で置換されたァラルキル基」 としては、 よ り具体的には、 例えば、 4 - (メチルカルバモイル) ベンジル基、 3 - (メチル 力ルバモイル） ベンジル基、 2— (メチルカルバモイル) ベンジル基、 2— （3 ーェチルカルバモイルフエニル) ェチル基、 2 - ( 4ーメチルカルバモイルフエ ニル） ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「力ルバモイル基で置換されたァラルキル基」 としては、 より具体的 には、 例えば、 4—力ルバモイルペンジル基、 3—力ルバモイルペンジル基、 2 一力ルバモイルペンジル基、 2 - ( 3—力ルバモイ>レフエニル） ェチル基、 2 - ( 4一力ルバモイルフエニル） ェチル基等が挙げられる。
Rが示す 「トリフルォロメチル基で置換されたァラルキル基」 としては、 より 具体的には、 例えば、 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル基、 3— （トリフル ォロメチル） ベンジル基、 2— (トリフルォロメチル) ベンジル基、 2 - ( 3— トリフルォロメチルフエニル） ェチル基、 2― ( 3—トリフルォロメチルフエ二 ル） ェチル基、 2— (4一トリフルォロメチルフエニル） ェチル基等が挙げられ る。
Rが示す「低級アルキルスルフォニル基で置換されたァラルキル基」としては、 より具体的には、 例えば、 4一メタンスルフォニルベンジル基、 3—メタンスル フォニルベンジル基、 2—メタンスルフォニルベンジル基、 4一エタンスルフォ ニルベンジル基、 3ーェタンスルフォニルベンジル基、 2—ェタンスルフォニル ベンジル基、 2一 ( 3—メタンスルフォニルフエニル) ェチル基、 2 - ( 3—メ タンスルフォニルフエニル）ェチル基、 2 - ( 4一メタンスルフォニルフエニル) ェチル基等が挙げられる。 '
Rが示す 「シクロ低級アルキルスルフォニル基で置換されたァラルキル基」 と しては、 より具体的には、 例えば、 4—シクロプロパンメタンスルフォニルベン ジル基、 3—シクロプロパンメタンスルフォニルベンジル基、 2—シクロプロパ ンメタンスルフォニルベンジル基、 2 - ( 3—シクロプロパンスルフォニルフエ ニル） ェチル基、 2― ( 3—シクロプロパンスルフォニルフエニル) ェチル基、 2一 ( 4—シクロプロパンスルフォニルフエニル) ェチル基等が挙げられる。 次に、 が 「3乃至 8員のへテロ環」 である場合について、 説明する。
式 （I I ) 中の Rが示す 「3乃至 8員のへテロ環基」 とは窒素原子又は酸素原 子をへテロ原子として環内に 1又は 2有する 3乃至 8員のへテロ環を意味する。 該ヘテロ環内に、 酸素原子又は窒素原子を該ヘテロ環内に 2有する場合には、 こ れらのへテロ原子は、 同一又は異なっていてもよい。
該 3乃至 8員のへテロ環基としては、 例えば、 ォキセ夕ニル基、 テトラヒドロ フラエル基、 テトラヒドロピラニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリニル基、 ホモモルホニリル基、 ピぺ ラジェル基又はホモピペラジニル基等が挙げられ、 これらのうち、 ォキセ夕ニル 基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロピラエル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリニル基、 ホモモルホニリル基が好ま しく、 ォキセ夕ニル基、 テトラヒドロフラエル基、 テトラヒドロピラニル基、 ピ ペリジニル基、 ホモピペリジニル基がより好ましい。
が 「3乃至 8員のへテロ環」 である場合には、 該ヘテロ環が有していてもよ い置換基としては、 前記記載の置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級ァ ルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低級アルキル基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルカル パモイル基又はトリフルォロメチル基が好ましく、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキル基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 ハロゲン原子又はトリフルォロメチル基がより好ましい。
該 3乃至 8のへテロ環は、 これらの置換基を結合可能な位置に、 同一文は異な つて、 1又は 2有していてもよい。
Rが示す 「シァノ基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 としては、 より具体 的には、 例えば、 4—シァノォキセタン— 2—ィル基、 4—シァノテトラヒドロ フラン一 3—ィル基、 3—シァノピペリジン一 4ーィル基、 6—シァノアゼパン —4ーィル基等が挙げられる。
Rが示す 「低級アルキル基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 としては、 よ り具体的には、 例えば、 2—メチルーォキセタン一 3—ィル基、 2—クロロメチ ルォキセタン一 3—ィル基、 4—メチルォキセタン一 2—ィル基、 5—メチルテ トラヒドロフラン一 3〜ィル基、 5—クロロメチルテトラヒドロフラン一 3—ィ ル基、 4ーメチルテトラヒドロフラン一 2—ィル基、 2—メチルテトラヒドロピ ラン一 4ーィル基、 5—メチルピロリジン— 3—ィル基、 4一メチルピロリジン 一 3—ィル基、 2—メチルピペリジン一 4ーィル基、 3—メチルピペリジン一 4 -ィル基、 7—メチルァゼパン— 4ーィル基等が挙げられる。
Rが示す 「ヒドロキシ基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 としては、 より 具体的には、 例えば、 4ーヒドロキシォキセタン一 2—ィル基、 4—ヒドロキシ テトラヒドフラン一 3〜ィル基、 3—ヒドロキシピペリジン— 4—ィル基、 6— ヒドロキシァゼパン一 4一ィル基等が挙げられる。
Rが示す 「ハロゲン原子で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 としては、 より 具体的には、 例えば、 4一フルォロォキセタン— 2—ィル基、 3—フルォロォキ セタン一 2ーィル基、 2—フルォロォキセタン一 3—^ Γル基、 4一フルォロテ卜 ラヒドロフラン一 3—ィル基、 3—フルォロピペリジン— 4—ィル基、 6—フル ォロアゼパン一 4ーィル基、 4—フルォロォキセタン一 2—ィル基、 3—フルォ 口ォキセタン一 2—ィル基、 2一クロ口ォキセタン一 3—ィル基、 4一クロロテ トラヒドロフラン一 3—ィル基、 3 _クロロピペリジン— 4ーィル基、 6—クロ ロアゼパン— 4ーィル基等が挙げられる。
Rが示す 「アルキルアミノカルボニルォキシ基で置換された 3乃至 8員のへテ 口環」 としては、 より具体的には、 例えば、 4— (メチルカルバモイルォキシ) ォキセタン一 2ーィル基、 3— （メチルカルバモイルォキシ） ォキセタン— 2— ィル基、 2一 (ェチルカルバモイルォキシ） ォキセタン一 3—ィル基、 4— (メ チルカルバモイルォキシ) テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 3— (メチルカル バモイルォキシ） ピぺリジン— 4ーィル基、 6一 (メチルカルバモイルォキシ) ァゼパンー 4ーィル基等が挙げられる。
Rが示す 「ジアルキルァミノカルボニルォキシ基で置換された 3乃至 8員のへ テロ環」 としては、 より具体的には、 例えば、 4一 （ジメチルカルバモイルォキ シ） ォキセタン一 2—^ fル基、 3一 (ジメチルカルバモイルォキシ) ォキセタン 一 2ーィル基、 2一 (ジェチルカルバモイルォキシ) ォキセタン一 3—ィル基、 4 - (ェチルメチルカルバモイルォキシ) テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 3 - (ジメチルカルバモイルォキシ) ピぺリジン— 4—ィル基、 6― (ジメチルカ ルバモイルォキシ） ァゼパンー 4ーィル基等が挙げられる。
Rが示す 「アルキル力ルバモイル基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 とし ては、 より具体的には、 例えば、 4— (メチルカルバモイル） ォキセタン— 2— ィル基、 3一 (メチルカルバモイル) ォキセタン一 2—ィル基、 4— (ェチルカ ルバモイル） テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 3— (メチルカルバモイル） ピ ペリジン— 4ーィル基、 6一 (ジメチルカルバモイル) ァゼパン一 4一ィル基等 が挙げられる。
Rが示す 「力ルバモイル基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 としては、 よ り具体的には、 例えば、 4一力ルバモイルォキセタン一 2—ィル基、 3一力ルバ モイルォキセタン一 2ーィル基、 4一力ルバモイルテ卜ラヒドロフラン一 3—ィ ル基、 3—力ルバモイルビペリジン一 4—ィル基、 6一力ルバモイルァゼパン一 4—ィル基等が挙げられる。
Rが示す 「トリフルォロメチル基で置換された 3乃至 8員のへテロ環」 として は、 より具体的には、 例えば、 4一 (トリフルォロメチル) ォキセタン一 2—ィ ル基、 3— (トリフルォロメチル） ォキセタン— 2—ィル基、 4一 (トリフルォ ロメチル） テトラヒドロフラン一 3—ィル基、 3— （トリフルォロメチル） ピぺ リジン— 4ーィル基、 6一 (トリフルォロメチル) ァゼパン— 4一ィル基等が挙 げられる。
Rが示す 「低級アルキルスルフォニル基で置換された 4一 (メチルスルフォ二 ル） ォキセタン— 2—ィル基、 3 - (ェチルスルフォニル) ォキセタン— 2—ィ ル基、 4 - (ェチルスルフォニル) テ卜ラヒドロフラン一 3—ィル基、 3 - （メ チルスルフォニル） ピぺリジン— 4ーィル基、 6一 (メチルスルフォニル) ァゼ パン一 4一ィル基等が挙げられる。
Rが示す 「シク口低級アルキルスルフォニル基で置換された 3乃至 8員のへテ 口環」 としては、 より具体的には、 例えば、 4一 （シクロプロピルスルフォニル） ォキセタン— 2一^ Γル基、 3一 (シクロプロピルスルフォニル) ォキセタン一 2 ーィル基、 4— (シクロプロピルスルフォニル) テトラヒドロフラン一 3—ィル 基、 3— (シクロプロピル） ピぺリジン— 4ーィル基、 6 - (シクロプロピルス ルフォニル） ァゼパン— 4ーィル基等が挙げられる。
Wが式 （I I I )
Figure imgf000052_0001
(式中、各記号は前記定義に同じ）で表される基である場合には、 m l又は nは、 それぞれ独立して、 m lは 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す。 式 （I I I) で表される基としては、 具体的には、 例えば、 下記式 （I I 1— 1)
Figure imgf000053_0001
(111-1)
が挙げられ、 これらのうち、 下記式 (I I I -2)
Figure imgf000053_0002
(III-2)
で表される基が好ましく、 下記式 （I I 1— 3)
Figure imgf000053_0003
(111-3) で表される基がより好ましい 前記式 （I I) 又は （I I I) において、 一 （CH2) m—又は一 （CH2) n —の m又は nが 0の場合は、 一 （CH2) m―、 一 (CH2) n—はそれぞれ単結 合を意味する。
次に式 （I) 中の Yについて説明する。
Yは、 式 （ I V)
Figure imgf000054_0001
(IV)
で表される基を意味する。
式 (I V) 中の〕'、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示す。
jが 0の場合には、 一 （O) j—は単結合を意味する。
kが 0の場合には、 一 （C (〇） ) k一は単結合を意味する。
1が 0の場合には、 一 （M) i—は単結合を意味する。
L I は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基又は単結合を示す。 これらのうち、 L！ としては、 炭素数 1乃至 3の低級アルキル基又は単結合が好ましく、 炭素数 1乃至 2の低級アルキル基又は単結合がより好ましい。
Mは、 酸素原子又は式 （V)
Figure imgf000054_0002
(V) を示す。
式 （V) 中の Ro は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す。 該 Ro基とし ては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 n—プチル基、 イソプロピル 基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基等が挙げられ、 これらのうち、メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 n—ブチル基、イソプロピル基、が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基がより好ましい。
前記式 （IV) 中の下記式 （IV—1)
Figure imgf000055_0001
(iv-i)
(式中、 各記号は前記定義に同じ） で表される基としては、 C 低級アルキレ ン基、 カルポニル基, 一 C (〇) — 0—、 -C 1-4低級アルキレン一 C (〇) 一、
-C !-4低級アルキレン一 C (0) 一〇_、 -C 1-4低級アルキレン一 C (O) -N (R 0) ―、 — C (O) 一 N (R ) ―、 一 O— C 4低級アルキレン—又 は単結合である場合が好ましく、 C ! -4 低級アルキレン基、 一 C (O) 一 O—、 -C !-4低級アルキレン一 C (0) 一〇一、 一 C 1-4低級アルキレン一 C (O) 一 N ( 0) ―、 -C (〇） 一 N (R o) —、 一 O— Cぃ4低級アルキレン—又 は単結合がより好ましい。 ここで、 Roは、 前記と同意義を示す。
上記式 （I V—1) で表される基としては、 より具体的には、 例えばメチレン 基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 カルポニル基、 ― C (〇) _0 -、 一 CH2 - C (O) 一、 一 (CH2) 2-C (O) ―、 一 CH2 - C (〇） ― O—、 一 (CH2) 2-C (〇) ― O—、 一 C (0) 一 NH -、 ― C (O) 一 N (Me) 一、 _CH2— C (〇) 一 NH—、 一 CH2 - C (〇) 一 N (Me) ―、 一〇一 CH 2_、 ― O— (CH 2) 一、 単結合等が挙げられ、 これらのうち、 メ チレン基、 エチレン基、 カルポニル基、 一 C (〇) 一〇一、 -CH 2— C (O) —、 一 C (O) 一 N (Me) 一、 単結合が好ましい。
次に、 Q 1 について説明する。
Qi は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルコ キシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロ ゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノ カルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバ モイル基、カルパモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級ァ ルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子 は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ 基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群 より選択される基を 1乃至 2有していてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキ ル基、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロア リール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子又は酸素 原子を 1乃至 3有していてもよい） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基で表 される基を示すか、 或いは式 (V)
Figure imgf000056_0001
(V)
(ここにおいて、 R i及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R i及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該基の構成原子として、 窒素原子又は酸素原子を 1又は 2有 する） 、 5員のへテロァリ一ル基又は縮環へテロァリール基を示す） で表される ¾を示す。
Q iが示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 とは、 前記定義の低級アルキル 基と同様の基が挙げられ、 これらのうち、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル 基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1 , 1—ジ メチルプロピル基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1， 2一ジメチ ルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル 基、 1 , 1—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基がより好ましい。 以上より、 が示す 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である場合の— Yと しては、 より具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ぺ ンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 ヘプ チル基、 ォクチル基、 ノナニル基、 デカニル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブ トキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソアミルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 へ キシルォキ基、 イソへキシルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボ二ル基、 イソ プロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルボ二ル基、 ペンチルォ キシカルポニル基、 イソアミルォキシカルポニル基、 ネオペンチルォキシカルボ ニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 メトキシカルボニルメトキシ基、 ェトキ シカルポニルメトキシ基、 プロポキシ力ルポニルメトキシ基、 イソプロポキシ力 ルポニルメトキシ基、 ブトキシカルポニルメトキシ基、 イソブトキシカルポニル メトキシ基、 s e c一ブトキシカルボニルメトキシ基、 t e r tーブ卜キシカル ポニルメトキシ基、 ペンチルォキシカルボニルメトキシ基、 イソアミルォキシカ ルポニルメトキシ基、 ネオペンチルォキシカルボニルメトキシ基、 へキシルォキ シカルボニルメトキシ基、 メトキシカルポニルプロポキシ基、 エトキシカルポ二 ルプロポキシ基、 プロポキシカルポニルプロポキシ基、 イソプロポキシ力ルポ二 ルプロポキシ基、 ブトキシカルポニルプロポキシ基、 イソブトキシカルポニルプ 口ポキシ基、 s e c一ブトキシカルポニルプロポキシ基、 t e r t—ブトキシカ ルポニルプロポキシ基、 ペンチルォキシカルポニルプロポキシ基、 イソアミルォ キシカルボニルプロポキシ基、 ネオべンチルォキシカルポニルプロポキシ基、 へ キシルォキシカルポニルプロポキシ基、が好ましく、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソ へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノナニル基、 デカニル基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキ シ基、 イソアミルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 へキシルォキ基、 イソへキ シルォキシ基、 ヘプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基がより好ましい。
Q 1が 「直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である場合には、 該低級アルキル基 が有していてもよい置換基としては、 Q iが有していてもよい置換基のうち、 シ ァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノカルポニル ォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 及びトリフルォロメチル基が好まし く、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で 置換されていてもよい） 又はトリフルォロメチル基がより好ましい。
Q Iが 「シァノ基で置換された、 直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である場合 の一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 3—シァノプロピル基、 4—シァノ ブチル基、 2—シァノブチル基、 5—シァノペンチル基、 4—シァノペンチル基、 6—シァノへキシゾレ基、 5—シァノへキシレ基、 4一シァノへキシレ基、 7—シ ァノヘプチル基、 6—シァノヘプチル基、 5 _シァノヘプチル基、 8—シァノ才 クチル基、 7—シァノォクチル基、 6—シァノォクチル基、 5—シァノォクチル 基、 3 _シァノプロポキシ基、 4—シァノブトキシ基、 3—シァノブトキシ基、 5—シァノペンチルォキシ基、 4—シァノペンチルォキシ基、 6—シァノへキシ ルォキシ基、 5 _シァノへキシルォキシ基、 4 _シァノへキシルォキシ基、 7 - シァノヘプチルォキシ基、 6 —シァノヘプチルォキシ基、 5 _シァノヘプチルォ キシ基、 8—シァノォクチルォキシ基、 7—シァノォクチルォキシ基、 6—シァ ノォクチルォキシ基、 5—シァノォクチルォキシ基等が挙げられる。
Q 1が 「ヒドロキシ基で置換された、 直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である 場合の、 — Yとしては、 より具体的には、 例えば、 3—ヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 4ーヒドロキシペンチル基、 6—ヒドロキシへキシル基、 5—ヒドロキシへキシ ル基、 4—ヒドロキシへキシル基、 7—ヒドロキシヘプチル基、 6—ヒドロキシ ヘプチル基、 5—ヒドロキシヘプチル基、 8—ヒドロキシォクチル基、 7—ヒド 口キシォクチル基、 6—ヒドロキシォクチル基、 5—ヒドロキシォクチル基、 3 —ヒドロキシプロポキシ基、 4ーヒドロキシブトキシ基、 3—ヒドロキシブトキ シ基、 5—ヒドロキシペンチルォキシ基、 4ーヒドロキシペンチルォキシ基、 6 —ヒドロキシへキシルォキシ基、 5—ヒドロキシへキシルォキシ基、 4ーヒドロ キシへキシルォキシ基、 7—ヒドロキシヘプチルォキシ基、 6—ヒドロキシヘプ チルォキシ基、 5—ヒドロキシヘプチルォキシ基、 8—ヒドロキシォクチルォキ シ基、 7—ヒドロキシォクチルォキシ基、 6—ヒドロキシォクチルォキシ基、 5 ーヒドロキシォクチルォキシ基等が挙げられる。
Q iが 「ハロゲン原子で置換された、 直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である 場合の、 一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 3—フルォロプロピル基、 4 一フルォロブチル基、 2—フルォロブチル基、 5—フルォロペンチル基、 4ーフ ルォロペンチル基、 6—フルォ口へキシル基、 5—フルォ口へキシル基、 4ーフ ルォ口へキシル基、 7—フルォ口へプチル基、 6—フルォ口へプチル基、 5—フ ルォ口へプチル基、 8—フルォロォクチル基、 7—フルォロォクチル基、 6—フ ルォ口才クチル基、 5 _フルォロォクチル基、 3—フルォロプロポキシ基、 4— フルォロブトキシ基、 3—フルォロブトキシ基、 5 _フルォロペンチルォキシ基、 4一フルォロペンチルォキシ基、 6—フルォ口へキシルォキシ基、 5—フルォロ へキシルォキシ基、 4一フルォ口へキシルォキシ基、 7—フルォ口へプチルォキ シ基、 6—フルォ口へプチルォキシ基、 5—フルォ口へプチルォキシ基、 8—フ ルォロォクチルォキシ基、 7—フルォロォクチルォキシ基、 6—フルォロォクチ ルォキシ基、 5—フルォロォクチルォキシ基、 3—クロ口プロピル基、 4一クロ ロブチル基、 2—クロロブチル基、 5 _クロ口ペンチル基、 4 _クロ口ペンチル 基、 6—クロ口へキシル基、 5—クロ口へキシル基、 4—クロ口へキシル基、 7 —クロ口へプチル基、 6—クロ口へプチル基、 5 _クロ口へプチル基、 8—クロ ロォクチル基、 7—クロロォクチル基、 6—クロロォクチル基、 5一クロロォク チル基、 3—クロ口プロポキシ基、 4一クロロブトキシ基、 3—クロロブトキシ 基、 5—クロ口ペンチルォキシ基、 4一クロ口ペンチルォキシ基、 6—クロ口へ キシルォキシ基、 5—クロ口へキシルォキシ基、 4一クロ口へキシルォキシ基、 7—クロ口へプチルォキシ基、 6—クロ口へプチルォキシ基、 5 _クロ口へプチ ルォキシ基、 8—クロ口才クチルォキシ基、 7—クロ口才クチルォキシ基、 6— クロ口才クチルォキシ基、 5—クロ口才クチルォキシ基等が挙げられる。
Q iが 「モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基で置換された、 直鎖又は 分岐の低級アルキル基」である場合の、 一 Yとしては、より具体的には、例えば、 3— (メチルカルバモイルォキシ) プロピル基、 4一 （メチルカルバモイルォキ シ） ブチル基、 3— （メチルカルバモイルォキシ） ブチル基、 5— （メチルカル バモイルォキシ） ペンチル基、 4一 （メチルカルバモイルォキシ） ペンチル基、
6一 (メチルカルバモイルォキシ） へキシル基、 5 - (メチルカルバモイルォキ シ） へキシル基、 4 - (メチルカルバモイルォキシ） へキシル基、 7— (メチル 力ルバモイルォキシ） ヘプチル基、 6 - (メチルカルバモイルォキシ) ヘプチル 基、 5 _ (メチルカルバモイルォキシ） ヘプチル基、 8— （メチルカルバモイル 才キシ) ォクチル基、 7 - (メチルカルバモイルォキシ) ォクチル基、 6— (メ チルカルバモイルォキシ) ォクチル基、 5 - (メチルカルバモイルォキシ） ォク チル基等が挙げられる。
Q iが「ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基で置換された、 直鎖又は分 岐の低級アルキル基」 である場合の、 前記式 ( I V) で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 3— （ジメチルカルバモイルォキシ） プロピル基、 4 一 (ジメチルカルバモイルォキシ) ブチル基、 3 - (ジメチルカルバモイルォキ シ） ブチル基、 5 - (ジメチルカルバモイルォキシ） ペンチル基、 4一 （ジメチ ルカルバモイルォキシ) ペンチル基、 6一 (ジメチルカルバモイルォキシ) へキ シル基、 5 - (ジメチルカルバモイルォキシ) へキシル基、 4— (ジメチルカル バモイルォキシ） へキシル基、 2 - (ジメチルカルバモイルォキシ) シクロヘプ チル基、 7— (ジメチルカルバモイルォキシ) ヘプチル基、 6 - (ジメチルカル バモイルォキシ）ヘプチル基、 8— (ジメチルカルバモイルォキシ)ォクチル基、
7― (ジメチルカルバモイルォキシ) ォクチル基、 6— （ジメチルカルバモイル 才キシ) ォクチル基、 5 - (ジメチルカルバモイルォキシ) ォクチル基等が挙げ られる。
Q 1が 「ジアルキル力ルバモイル基で置換された、 直鎖又は分岐の低級アルキ ル基」である場合の、前記式（I V)で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 3—ジメチルカルバモイルプロピル基、 4—ジメチルカルバモイルブチ ル基、 3 _ジメチルカルバモイルブチル基、 5—ジメチルカルバモイルペンチル 基、 4一ジメチルカルバモイルペンチル基、 6—ジメチルカルパモイルへキシル 基、 7—ジメチルカルバモイルへプチル基、 6—
Figure imgf000060_0001
基、 5—ジメチルカルバモイルへプチル基、 8—ジメチルカルバモイルォクチル 基、 7一ジメチルカルバモイルォクチル基、 6—ジメチルカルバモイルォクチル 基、 5一ジメチルカルバモイルォクチル基等が挙げられる。
Q iが「トリフルォロメチル基で置換された、直鎖又は分岐の低級アルキル基」 である場合の、 前記式 （I V) で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例え ば、 3— (トリフルォロメチル) プロピル基、 4 - (トリフルォロメチル) プチ ル基、 2— (トリフルォロメチル) プチル基、 5— (卜リフルォロメチル) ペン チル基、 4— (トリフルォロメチル) ペンチル基、 6一 (トリフルォロメチル） へキシル基、 5 - (トリフルォロメチル) へキシル基、 4— (トリフルォロメチ ル） へキシル基、 7 - (トリフルォロメチル) ヘプチル基、 6 - (トリフルォロ メチル） ヘプチル基、 5 - (トリフルォロメチル) ヘプチル基、 8— （トリフル ォロメチル） ォクチル基、 7— (トリフルォロメチル) ォクチル基、 6 - (トリ フルォロメチル）ォクチル基、 5 - (トリフルォロメチル) ォクチル基、 3— (ト リフルォロメチル） プロポキシ基、 - (トリフルォロメチル) ブトキシ基、 3 一 (トリフルォロメチル) ブトキシ基、 5— (トリフルォロメチル) ペンチルォ キシ基、 4— (トリフルォロメチル) ペンチルォキシ基、 6— （トリフルォロメ チル） へキシルォキシ基、 5 - (トリフルォロメチル) へキシルォキシ基、 4— (トリフルォロメチル) へキシルォキシ基、 7一 (トリフルォロメチル) へプチ ルォキシ基、 6 - (トリフルォロメチル） ヘプチルォキシ基、 5 - (トリフルォ ロメチル） ヘプチルォキシ基、 8一 (トリフルォロメチル) ォクチルォキシ基、 7 - (トリフルォロメチル) ォクチルォキシ基、 6 - (トリフルォロメチル) ォ クチルォキシ基、 5 - (トリフルォロメチル）ォクチルォキシ基等が挙げられる。
Q iが示す 「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 としては、 前記記載の炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基と同様の基が挙げられ、より具体的には、例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シ クロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロプロピル ェチル基、 シクロプロピルプロピル基、 シクロプロピルブチル基、 シクロブチル メチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロブチルプロル基、 シクロブチルブチル 基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロペンチルプロピ ル基、 シクロペンチルブチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチ ル基、 シクロへキシルプロピル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロへプチルェ チル基、 シクロへプチルプロピル基、 シクロへプチルブチル基、 シクロプロピル メトキシ基、 シクロプロピルエトキシ基、 シクロプロピルプロポキシ基、 シクロ プロピルブトキシ基、 シクロプチルメトキシ基、 シクロブチルエトキシ基、 シク ロブチルプロポキシ基、 シクロブチルブ卜キシ基、 シクロペンチルメトキシ基、 シクロペンチルェトキシ基、 シク口ペンチルプロボキシ基、 シクロペンチルブト キシ基、 シクロへキシルメトキシ基、 シク口へキシルェトキシ基、 シクロへキシ ルプロポキシ基、 シクロへキシルブトキシ基等が挙げられる。 これらのうち、 シ クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シク 口へプチル基等が好ましく、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク 口ペンチル基、 シクロへキシル基等がより好ましい。
Q 1が 「炭素数 3乃至 9のシク口アルキル基」 である場合には、 該シクロアル キル基が有していてもよい置換基としては、 Q iが有していてもよい置換基のう ち、 例えば、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 Λ口ゲン原子又はァミノ基で置換されていてもよい) 、 低級アル コキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハ ロゲン原子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジ低級アルキルアミ ノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 力ルバモイル基、 ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基又はアル力ノィル基等が好ましく、 例 えば、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハ ロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級 アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ 低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボ二ルォキ シ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シク ロアルキルイミノ力ルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルァミノ基又はアル力ノィル基等がより好ましい。 該シク口アルキル 基は、 これらの置換基を結合可能な位置に 1又は 2有していてもよく、 該置換基 を 2有している場合には、 これらは同一又は異なっていてもよい。 Q iがこれらの置換基で置換された 「炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基」 で ある場合の、前記式（I V)で表される一 Yとしては、 より具体的には、例えば、
2—フルォロシクロプロピル基、 2—クロロシクロプロピル基、 2， 2—ジフル ォロシクロプロピル基、 2— (メトキシカルポニル) シクロプロピル基、 2— （ェ トキシカルポニル） シクロプロピル基、 2一 (プロボキシカルポニル) シクロプ 口ピル基、 2― ( t e r t—ブトキシカルポニル) シクロプロピル基、 2 - (メ チルカルバモイル) シクロプロピル基、 2一 (ェチルカルバモイル) シクロプロ ピル基、 2― (プロピル力ルバモイル) シクロプロピル基、 2— (イソプロピル 力ルバモイル） シクロプロピル基、 2 - (ジメチルカルバモイル) シクロプロピ ル基、 2一 (ジェチルカルバモイル) シクロプロピル基、 一 (ァゼチジン一 1 —ィルカルポニル） シクロプロピル基、 2 - (ピロリジン一 1—ィルカルポニル) シクロプロピル基、 2一 (ピペリジン一 1ーィルカルポニル)シクロプロピル基、 2一 ( 2—ォキソピロリジン一 1 _ィル） シクロプロピル基、 2 - ( 2—才キソ ピぺリジン一 1—ィル） シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 2—フルォロシ クロブチル基、 2—クロロシクロブチル基、 3—フルォロシクロブチル基、 3― クロロシクロブチル基、 3 , 3ージフルォロシクロブチル基、 3一 (メトキシカ ルポニル） シクロブチル基、 3一 (エトキシカルポニル) シクロブチル基、 3― (プロポキシカルボニル) シクロブチル基、 3 - ( t e r t一ブトキシカルポ二 ル） シクロブチル基、 3― (メチルカルバモイル) シクロプチル基、 3一 (ェチ ルカルバモイル） シクロプチル基、 3— (プロピル力ルバモイル) シクロブチル 基、 3— (イソプロピル力ルバモイル) シクロブチル基、 3— (ジメチルカルバ モイル） シクロブチル基、 3一 (ジェチルカルバモイル) シクロブチル基、 3— (ァゼチジン一 1ーィルカルポニル) シクロブチル基、 3— (ピロリジン一 1一 ィルカルポニル） シクロプチル基、 3— （ピペリジン一 1ーィルカルポニル） シ クロブチル基、 3— ( 2—ォキソピロリジン— 1—ィル） シクロブチル基、 3— ( 2—ォキソピペリジン一 1 rル） シクロブチル基、 3—フルォロシクロペン チル基、 3—クロ口シクロペンチル基、 3 , 3—ジフルォロシクロペンチル基、
3— (メトキシカルポニル） シクロペンチル基、 3— (エトキシカルボニル） シ クロペンチル基、 3— （プロポキシ力ルポニル） シクロペンチル基、 3— （t e r t一ブトキシカルボニル） シクロペンチル基、 3— (メチルカルバモイル） シ クロペンチル基、 3— （ェチルカルバモイル） シクロペンチル基、 3— （プロピ ルカルバモイル） シクロペンチル基、 3 - (ィソプロピル力ルバモイル) シクロ ペンチル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) シクロペンチル基、 3一 (ジェチル 力ルバモイル） シクロペンチル基、 3 - (ァゼチジン _ 1ーィルカルポニル） シ クロペンチル基、 3— （ピロリジン一 1ーィルカルボニル） シクロペンチル基、 3一 (ピペリジン一 1ーィルカルポニル) シクロペンチル基、 3 - ( 2—ォキソ ピロリジン一 1一ィル） シクロペンチル基、 3一 ( 2—ォキソピペリジン一 1一 ィル) シク口ペンチル基等が挙げられる。
Q iが 「フエニル基」 である場合には、 該フエニル基が有していてもよい置換 基としては が有していてもよい置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低 級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基 で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカル ポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキル 力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、力ルバモイル基、ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級ァ ルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子 は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ 基（該基中の窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）が好ましく、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン 原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコ キシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級ァ ルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、' モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シクロアル キルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルアミノ基及びアルカノィル基がより好ましい。 該フエニル基は、 これらの 置換基を結合可能な位置に 1又は 2有していてもよい。 Q iがこれらの置換基で置換されていてもよい、 フエニル基である場合の、 前 記式 （I V) で表される—Yとしては、 より具体的には、 例えば、 フエニル基、 4—シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 2—シァノフエニル基、 4—メ トキシフエ二ノレ基、 3—メトキシフエ二レ基、 2—メトキシフエ二レ基、 4— (ジ メチルカルバモイル) フエニル基、 3一 (ジメチルカルバモイル) フエニル基、 2 - (ジメチルカルバモイル） フエニル基、 4— (メチルカルバモイル) フエ二 ル基、 3 - (メチルカルバモイル） フエニル基、 2― (メチルカルバモイル) フ ェニル基、 4一力ルバモイルフエ二ル基、 3—カルパモイルフエニル基、 3—力 ルバモイルフエ二ル基、 2一力ルバモイルフエ二ル基、 4一 （シクロプロピル力 ルバモイル） フエニル基、 3 - (シクロプロピル力ルバモイル) フエエル基、 2 一 （シクロプロピル力ルバモイル） フエニル基、 4 - (ピロリジン一 1 _力ルポ ニル） フエニル基、 3一 (ピロリジン一 1一力ルポニル) フエニル基、 2— （ピ 口リジン一 1—力ルポニル) フエニル基、 4— (ピペリジン— 1一力ルポニル) フエニル基、 3 - (ピペリジン— 1—力ルポニル） フエニル基、 2— (ピベリジ ン— 1一力ルポニル) フエニル基、 4一 (モルホリン— 1一力ルポニル) フエ二 ル基、 3 - (モルホリン一 1—カルボニル） フエニル基、 2 - (モルホリンー 1 一力ルポニル) フエニル基、 4一クロ口—フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口フエ二ル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 4一メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 2 一メチルフエニル基、 4一 (トリフルォロメチル) フエニル基、 3 - (トリフル ォロメチル） フエニル基、 2 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 4一 ( 2 - ォキソ一 2 H—ピリジン— 1—ィル） フエニル基、 4一 ( 3—ォキソモルホリン 一 4—ィル） フエニル基、 4 - ( 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル） フエ二 ル基、 4一 t e r t—ブチルフエニル基、 3— t e r t—ブチルフエニル基、 2 — t e r t —ブチルフエニル基、 4一 （トリフルォロメトキシ） フエニル基、 3 - (トリフルォロメトキシ） フエニル基、 2 - (トリフルォロメチル） フエニル 基、 4一 （ジフルォロメトキシ） フエニル基、 3— （ジフルォロメトキシ） フエ ニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 2—ヒドロキ シフエ二ル基、 - ( 2—ヒドロキシプロパン— 2—ィル） フエニルメチル基、 3— （2—ヒドロキシプロパン一 2—ィル） フエニルメチル基、 4一 （メチルァ ミノ） フエニル基、 3— (メチルァミノ） フエニル基、 2— （メチルァミノ） フ ェニル基、 4一 (ジメチルァミノ) フエニル基、 3 - (ジメチルァミノ) フエ二 ル基、 2一 (ジメチルァミノ) フエニル基、 4ーァセチルフエニル基、 3—ァセ チルフエニル基、 2—ァセチルフエニル基、 4一メタンスルフォニルフエニル基、 3—メタンスルフォニルフエニル基、 2—メタンスルフォニルフエニル基、 4一 (ァセチルァミノ) フエニル基、 3 - (ァセチルァミノ) フエニル基、 2— (ァ セチルァミノ) フエニル基、 4一 （N—ァセチルー N—メチルァミノ） フエニル 基、 3— （N—ァセチルー N—メチルァミノ） フエニル基、 4一シァノ _ 3—フ ルオロフェニル基、 4 - (メトキシカルポニルァミノ) フエニル基、 3 - (メト キシカルポニルァミノ) フエニル基、 2— (メトキシカルボニルァミノ) フエ二 ル基、 4 - (エトキシカルポニルァミノ) フエニル基、 3 - (エトキシカルボ二 ルァミノ） フエニル基、 2― (ェトキシカルボニルァミノ) フエニル基、 4 - (プ 口ポキシ力ルポニルァミノ) フエニル基、 3 - (プロポキシ力ルポニルァミノ) フエニル基、 2 - (プロボキシカルボニルァミノ) フエニル基、 4一 (イソプロ ポキシ力ルポニルァミノ) フエニル基、 3 - (イソプロポキシカルボニルァミノ) フエニル基、 2 - (イソプロポキシ力ルポニルァミノ) フエニル基、 4一 { (N 一メチル) ーメトキシカルボニルァミノ } フエニル基、 3— { (N—メチル） メ トキシカルボニルァミノ } フエニル基、 2 — { (N—メチル） メトキシカルボ二 ルァミノ } フエニル基、 4— { (N—メチル） エトキシカルボニルァミノ } フエ ニル基、 3— { N—メチル） エトキシカルポニルァミノ } フエニル基、 2 - { (N —メチル） エトキシカルボニルァミノ } フエニル基、 4一 { (N—メチル） エト キシカルポニルァミノ） フエニル基、 3— { (N—メチル） エトキシカルボニル アミノ} フエニル基、 2 — { (N—メチル） エトキシカルポニルァミノ } フエ二 ル基、 4一 { (N—メチル）プロポキシ力ルポニルァミノ }フエニル基、 3— { (N —メチル） プロポキシ力ルポニルァミノ } フエニル基、 2— { (N—メチル） プ 口ポキシ力ルポニルァミノ } フエニル基、 4一 { (N—メチル） メトキシカルポ ニルァミノ } フエニル基、 3— { (N—メチル） メトキシカルボニルァミノ } フ ェニル基、 2 - { (N—メチル） メトキシカルポニルァミノ } フエニル基、 4 - { (N—メチル） イソプロポキシ力ルポニルァミノ } フエニル基、 3— { (N— メチル) ィソプロポキシカルポニルァミノ } フエニル基、 2— { (N—メチル） イソプロポキシカルボニルァミノ } フエニル基、 4 - { (N—ェチル） メトキシ 力ルポニルァミノ） フエニル基、 3 - { (N—ェチル) メトキシカルポニルアミ ノ}フエニル基、 2一 { (N—ェチル) メトキシカルボニルァミノ） フエニル基、 4— (ァセチルァミノ) フエニル基、 3— (ァセチルァミノ) フエニル基、 2— (ァセチルァミノ） フエニル基、 4— (プロパノィルァミノ） フエニル基、 3 - (プロパノィルァミノ) フエニル基、 2― (プロパノィルァミノ) フエニル基、 4— { (N—メチル) ァセチルァミノ } フエニル基、 3 - { (N—メチル) ァセ チルァミノ } フエニル基、 2 - { (N—メチル) ァセチルァミノ } フエニル基、 4 - { (N—メチル） プロパノィルァミノ } フエニル基、 3— { (N—メチル） プロパノィルァミノ } フエニル基、 2 - { (N—メチル) プロパノィルァミノ } フエニル基、 4一 { (N—ェチル) ァセチルァミノ } フエニル基、 3 - { (N— ェチル） ァセチルァミノ } フエニル基、 2— { (N—エヂル） ァセチルァミノ } フエニル基、 4 - { (N—ェチル） プロパノィルァミノ } フエニル基、 3— { (N ーェチル) プロパノィルァミノ } フエニル基、 2 - { (N—ェチル) プロパノィ ルァミノ } フエニル基、 4— (メチルスルフォニルァミノ) フエニル基、 3 （メ チルスルフォニルァミノ) フエニル基、 2― (メチルスルフォニルァミノ) フエ ニル基、 4 - (ェチルスルフォニルァミノ) フエニル基、 3一 (ェチルスルフォ ニルァミノ） フエニル基、 2― (ェチルスルフォニルァミノ) フエニル基、 4— (プロピルスルフォニルァミノ ) フエニル基、 3 - (プロピルスルフォニルアミ ノ） フエニル基、 2 - (プロピルスルフ才ニルァミノ） フエニル基、 4 - (イソ プロピルスルフォニルァミノ） フエニル基、 3一 (イソプロピルスルフォニルァ ミノ） フエニル基、 2— （イソプロピルスルフォニルァミノ） フエニル基、 4一 { (N—メチル） メチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 3 _ { (N—メチル） メチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 2— { (N—メチル） メチルスルフォ ニルァミノ } フエニル基、 4— { (N—メチル） ェチルスルフォニルァミノ } フ ェニル基、 3— { (N—メチル） ェチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 2— { (N—メチル） ェチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 4一 { (N—ェチル） メチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 3— { (N—ェチル） メチルスルフォ ニルァミノ } フエニル基、 2 - { (N—ェチル） メチルスルフォニルァミノ } フ ェニル基、 4— { (N—ェチル） ェチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 3— { (N—ェチル） ェチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 2一 { (N—ェチル） ェチルスルフォニルァミノ } フエニル基、 4— { (N—ェチル) プロピルスルフ ォニルアミノ} フエニル基、 3 - { (N—ェチル） プロピルスルフォニルァミノ } フエニル基、 2— { (N—ェチル） プロピルスルフォニルァミノ } フエニル基、 4— ( 2—ォキサゾリジノン— 3—ィル） フエニル基、 3 - ( 2—ォキサゾリジ ノン一 3一ィル）フエニル基、 2― (ォキサゾリジノンー 3—ィル)フエニル基、 フエニルメチル基、 4—シァノフエニルメチル基、 3—シァノフエニルメチル基、 4一ジメチルカルバモイルフエニルメチル基、 3一ジメチルカルバモイルフエ二 ルメチル基、 2—ジメチルカルバモイルフエニルメチル基、 4ーメチルカルバモ ィルフエニルメチル基、 3—メチルカルバモイルフエ二ルメチル基、 2—メチル 力ルバモイルフエニルメチル基、 4—シクロプロピル力ルバモイルフエ二ルメチ ル基、 3—シクロプロピル力ルバモイルフエニルメチル基、 2—シクロプロピル 力ルバモイルフエニルメチル基、 4 - (ピロリジン— 1—カルボニル) フエニル メチル基、 3— (ピロリジン— 1一力ルポニル) フエニルメチル基、 2 - (ピロ リジン一 1一力ルポニル) フエニルメチル基、 4— (ピペリジン— 1—力ルポ二 ル）フエニルメチル基、 3—（ピペリジン— 1一カルボニル）フエニルメチル基、 2— (ピペリジン一 1一力ルポニル) フエニルメチル基、 4— (モルホリン— 1 一カルボニル) フエニルメチル基、 3— (モルホリン一 1—力ルポニル） フエ二 ルメチル基、 2一 (モルホリン— 1一力ルポニル) フエニルメチル基、 4一クロ 口—フエニルメチル基、 3—クロ口フエニルメチル基、 2—クロ口フエ二ルメチ ル基、 4—ヒドロキシフエニルメチル基、 3—ヒドロキシフエニルメチル基、 2 ーヒドロキシフエニルメチル基、 4一メチルフエニルメチル基、 3 _メチルフエ ニルメチル基、 2—メチルフエニルメチル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエ ニルメチル基、 3— (トリフルォロメチル） フエニルメチル基、 2 - (トリフル ォロメチル） フエニルメチル基、 4— ( 2—ォキソ一 2 H—ピリジン一 1—ィル） フエニルメチル基、 4 - ( 3—ォキソモルホリン一 4一ィル）フエニルメチル基、 4— ( 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル） フエニルメチル基、 4 - t e r t 一ブチルフエニルメチル基、 3 - t e r t―ブチルフエニルメチル基、 - t e r t一ブチルフエニルメチル基、 4一 （トリフルォロメトキシ） フエニルメチル 基、 3— （トリフルォロメトキシ） フエニルメチル基、 2 - (トリフルォロメチ ル） フエニルメチル基、 4— (ジフルォロメトキシ) フエニルメチル基、 3— (ジ フルォロメトキシ) フエニルメチル基、 4—ヒドロキシフエニルメチル基、 3― ヒドロキシフエニルメチル基、 2—ヒドロキシフエニルメチル基、 4— ( 2 -ヒ ドロキシプロパン一 2—ィル） フエニルメチル基、 3― ( 2—ヒドロキシプロパ ンー 2—ィル） フエニルメチル基、 4— (メチルァミノ） フエニルメチル基、 3 - (メチルァミノ) フエニルメチル基、 2 - (メチルァミノ)フエニルメチル基、 4一 （ジメチルァミノ） フエニルメチル基、 3— (ジメチルァミノ) フエニルメ チル基、 2— (ジメチルァミノ) フエニルメチル基、 4ーァセチルフエ二ルメチ ル基、 3—ァセチルフエニルメチル基、 2ーァセチルフエニルメチル基、 4ーメ タンスルフォニルフエニルメチル基、 3—メタンスルフォニルフエニルメチル基、 2一メタンスルフォニルフエニルメチル基、 4 - (ァセチルァミノ) フエニルメ チル基、 3 - (ァセチルァミノ） フエニルメチル基、 2― (ァセチルァミノ) フ ェニルメチル基、 4— (N—ァセチルー N—メチルァミノ) フエニルメチル基、 3一 (N―ァセチルー N—メチルアミノ ) フエニルメチル基、 4ーシァノー 3— フルオロフェニルメチル基、 2—フエニルェチル基、 2一 ( 2—ジメチルカルバ モイルフエニル）ェチル基、 2—（4ーメチルカルバモイルフヱニル）ェチル基、 2一 ( 3—メチルカルバモイルフエニル） ェチル基、 2— （2—メチルカルバモ ィルフエニル） ェチル基、 2 ( 4ーシクロプロピル力ルバモイルフエ二ル） ェ チル基、 2— （3—シクロプロピル力ルバモイルフエ二ル） ェチル基、 2— （2 ーシクロプロピル力ルバモイルフエニル） ェチル基、 2— { 4— (ピロリジン一 1—カルボニル） フエ二ル} ェチル基、 2— { 3— （ピロリジン一 1一力ルポ二 ル） フエエル）ェチル基、 2— { 2— (ピロリジン— 1一力ルポニル） フエ二ル} ェチル基、 2— { 4— (ピペリジン— 1一力ルポニル） フエ二ル} ェチル基、 2 一 { 3— (ピペリジン— 1—力ルポニル） フエ二ル} ェチル基、 2— { 2 - (ピ ペリジン一 1一カルボニル) フエ二ル} ェチル基、 2 - { 4 - (モルホリン一 1 一力ルポニル） フエ二ル}ェチル基、 2— {3— （モルホリン一 1一力ルポニル） フエ二ル} ェチル基、 2— {2— (モルホリンー 1—カルボニル) フエ二ル} ェ チル基、 2 - (4一クロ口フエニル） ェチル基、 - (3—クロ口フエニル） ェ チル基、 2― (2—クロ口フエニル) ェチル基、 2― (4—ヒドロキシフエニル) ェチル基、 2— （3—ヒドロキシフエニル） ェチル基、 2— （2—ヒドロキシフ ェニル） ェチル基、 2一 (4一メチルフエニル） ェチル基、 2― (3—メチルフ 工ニル) ェチル基、 2― (2—メチルフエニル) ェチル基、 2一 {4一 （トリフ ルォロメチル） フエ二ル} ェチル基、 2 - { 3 - (トリフルォロメチル） フエ二 ル}ェチル基、 2 - { 2— (トリフルォロメチル) フエ二ル}ェチル基、 2 - {4 一 （2—ォキソ一 2 H—ピリジン一 1—ィル） フエエル） ェチル基、 2— {4— (3—ォキソモルホリン一 4一ィル） フエ二ル} ェチル基、 2- {4- (2—ォ キソォキサゾリジン一 3—ィル) フエ二ル} ェチル基、 2一 (4- t e r t—ブ チルフエニル） ェチル基、 2一 (3— t e r t一ブチルフエニル) ェチル基、 2 ― (2— t e r t—プチルフエニル) ェチル基、 2- {4ー (トリフルォロメ卜 キシ） フエ二ル} ェチル基、 2- {3- (トリフルォロメトキシ） フエ二ル} ェ チル基、 2- {2- (トリフルォロメチル) フエ二ル}ェチル基、 2 - {4- (ジ フルォロメトキシ) フエ二ル} ェチル基、 2— { 3 - (ジフルォロメトキシ） フ ェニル } ェチル基、 2一 (4ーヒドロキシフエニル) ェチル基、 2 - (3—ヒド ロキシフエニル)ェチル基、 2 - (2—ヒドロキシフエニル)ェチル基、 2 - {4 一 （2—ヒドロキシプロパン一 2—ィル） フエ二ル} ェチル基、 2— {3— (2 一ヒドロキシプロパン一 2—ィル) フエ二ル} ェチル基、 2- {4- (メチルァ ミノ） フエ二ル} ェチル基、 2— {3— （メチルァミノ） フエ二ル} ェチル基、 2- {2- (メチルァミノ〉 フエ二ル}ェチル基、 2 - {4- (ジメチルァミノ） フエ二ル} ェチル基、 2— {3— （ジメチルァミノ） フエ二ル} ェチル基、 2— {2- (ジメチルァミノ） フエ二ル} ェチル基、 2— （4ーァセチルフエニル） ェチル基、 2— (3—ァセチルフエニル） ェチル基、 2- (2—ァセチルフエ二 ル） ェチル基、 2 - (4—メタンスルフォニルフエニル） ェチル基、 2- (3- メタンスルフォニルフェニル) ェチル基、 2 - (2—メタンスルフォニルフエ二 ル） ェチル基、 2- {4- (ァセチルァミノ) フエ二ル} ェチル基、 2- {3- (ァセチルァミノ） フエ二ル} ェチル基、 2 - { 2 - (ァセチルァミノ） フエ二 ル} ェチル基、 4— (N—ァセチルー N—メチルァミノ) フエニルメチル基、 2 一 { 3— (N—ァセチルー N—メチルァミノ) フエ二ル} ェチル基、 2— ( 4— シァノ _ 3—フルオロフェニル) ェチル基、 フエノキシメチル基、 4ーシァノフ エノキシメチル基、 3—シァノフエノキシメチル基、 4一ジメチルカルバモイル フエノキシメチル基、 3—ジメチルカルバモイルフエノキシメチル基、 2ージメ チルカルバモイルフエノキシメチル基、 4 _メチルカルバモイルフエノキシメチ ル基、 3 _メチルカルバモイルフエノキシメチル基、 2—メチルカルバモイルフ エノキシメチル基、 4ーシクロプロピル力ルバモイルフエノキシメチル基、 3 - シクロプロピル力ルバモイルフエノキシメチル基、 2—シクロプロピルカルバモ ィルフエノキシメチル基、 4一 (ピロリジン— 1一力ルポニル) フエノキシメチ ル基、 3― (ピロリジン— 1一力ルポニル) フエノキシメチル基、 2― (ピロリ ジン一 1—力ルポニル） フエノキシメチル基、 4一 （ピペリジン一 1一力ルポ二 ル） フエノキシメチル基、 3 - (ピペリジン— 1一力ルポニル) フエノキシメチ ル基、 2― (ピペリジン— 1一力ルポニル) フエノキシメチル基、 4— (モルホ リン一 1 _力ルポニル） フエノキシメチル基、 3― (モルホリン— 1—カルボ二 ル） フエノキシメチル基、 2一 (モルホリン— 1一力ルポニル) フエノキシメチ ル基、 4—クロローフエノキシメチル基、 3—クロロフエノキシメチル基、 2— クロロフエノキシメチル基、 4—ヒドロキシフエニルメチル基、 3—ヒドロキシ フエニルメチル基、 2—ヒドロキシフエノキシメチル基、 4—メチルフエノキシ メチル基、 3 _メチルフエノキシメチル基、 2—メチルフエノキシメチル基、 4 一 (トリフルォロメチル) フエノキシメチル基、 3— (トリフルォロメチル) フ エノキシメチル基、 2— （トリフルォロメチル） フエノキシメチル基、 4— ( 2 一ォキソ一 2 H—ピリジン一 1一ィル） フエノキシメチル基、 4 - ( 3—ォキソ モルホリン一 4一ィル） フエノキシメチル基、 4一 （2—ォキソォキサゾリジン 一 3—ィル） フエノキシメチル基、 4— t e r t—ブチルフエノキシメチル基、 3— t e r t—プチルフエノキシメチル基、 2— t e r t—プチルフエノキシメ チル基、 4— (トリフルォロメトキシ） フエノキシメチル基、 3— （トリフルォ ロメトキシ） フエノキシメチル基、 2— (トリフルォロメチル） フエノキシメチ ル基、 4 - (ジフルォロメトキシ) フエノキシメチル基、 3― (ジフルォロメ卜 キシ） フエノキシメチル基、 4—ヒドロキシフエノキシメチル基、 3—ヒドロキ シフエノキシメチル基、 2—ヒドロキシフエノキシメチル基、 4一 （2—ヒドロ キシプロパン一 2—ィル） フエノキシメチル基、 3一 ( 2—ヒドロキシプロパン ― 2一ィル) フエノキシメチル基、 4 - (メチルァミノ) フエノキシメチル基、 3— (メチルァミノ) フエノキシメチル基、 2 - (メチルァミノ） フエノキシメ チル基、 4 - (ジメチルァミノ) フエノキシメチル基、 3 - (ジメチルァミノ) フエノキシメチル基、 2 - (ジメチルァミノ) フエノキシメチル基、 4一ァセチ ルフエニルメチル基、 3—ァセチルフエニルメチル基、 2ーァセチルフエノキシ メチル基、 4—メタンスルフォニルフエノキシメチル基、 3—メタンスルフォニ ルフエノキシメチル基、 2一メタンスルフォニルフエノキシメチル基、 4一 （ァ セチルァミノ) フエノキシメチル基、 3― (ァセチルァミノ) フエノキシメチル 基、 2— (ァセチルァミノ) フエノキシメチル基、 4 - (N—ァセチルー N—メ チルァミノ） フエノキシメチル基、 3 - (N—ァセチル— N—メチルァミノ） フ エノキシメチル基、 4ーシァノー 3—フルオロフエノキシメチル基等が挙げられ る。
Q iが示す 「5乃至 6員のへテロァリ一ル基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子及び 酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する、 5乃至 6員の単環を意味し、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォ キサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基 等で表される基が挙げられ、 これらのうち、 フリル基、チェニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾ リル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基が好ま しく、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォ キサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基 がより好ましい。
Q 1 が 「5乃至 6員のへテロアリール基」 である場合には、 該ヘテロァリ一ル 基が有していてもよい置換基としては、 Q 1 が有していてもよい置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルァ ミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 力ルバモイル基、 ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及びアル力ノィル基が好ましく、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原 子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルァミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 シクロアルキルィミノ力ルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノィル基がより好ましい。 該ヘテロァ リール基は、 これらの置換基を結合可能な位置に 1又は 2有していてもよい。
Q iがこれらの置換基で置換されていてもよい、 「5乃至 6員のへテロアリー ル基」である場合の、前記式 ( I V)で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキ サゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピラジニル基、 6— (ピロリジン— 1一力ルポニル） ピリジン— 3—ィル基、 5— (ピロリジン一 1一力ルポニル） ピリジン一 2ーィル基、 6― (ピペリジン一 1一力ルポニル) ピリジン一 3—ィ ル基、 5— （ピペリジン一 1—力ルポニル） ピリジン一 2—ィル基、 5— （ピぺ リジン— 1一力ルポニル） ピリジン— 2—ィル基、 6—メチルピリジン一 3—ィ ル基、 5—メチルピリジン一 2—ィル基、 6—ェチルピリジン一 3—ィル基、 5 一ェチルピリジン一 2—ィル基、 6—^ Γソプロピルピリジン一 3—ィル基、 5 - イソプロピルピリジン一 2—ィル基、 6—シクロプロピルピリジン一 3—ィル基、 5—シクロプロピルピリジン一 2ーィル基、 6—フルォロピリジン一 3—ィル基、 5—フルォロピリジン一 2—ィル基、 6 - (シクロペンチルォキシ) ピリジン一 3—ィル基、 5— （シクロペンチルォキシ） ピリジン一 2—ィル基、 6— （トリ フルォロメトキシ) ピリジン一 3—ィル基、 5— (トリフルォロメトキシ) ピリ ジン一 2—ィル基、 6一 (ジフルォロメトキシ) ピリジン— 3—ィル基、 5— （ジ フルォロメトキシ）ピリジン一 2—ィル基、 2—シァノピリミジン一 5—ィル基、 5—シァノチォフェン— 2—ィル基、 3—メチルー [ 1， 2， 4 ] ォキサジァゾ 一ルー 5一ィル基等が挙げられる。
Q 1が 「炭素数 3乃至 8のへテロ環基」 である場合について、 説明する。
Q iが示す 「炭素数 3乃至 8のへテロ環基」 とは、 環内に窒素原子又は酸素原 子を 1乃至 2有する 3乃至 8員の単環を意味し、 該ヘテロ環基としては、 Rが示 す炭素数 3乃至 8のへテロ環基と同様の基を示すか、 或いは、 下記式（Q — l )
Figure imgf000074_0001
(Q i )
[式中、 R 7 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基又はァラルキル基を示す] で表される基を示す。
Q 1が 「炭素数 3乃至 8のへテロ環基」 である場合には、 該ヘテロ環が有して いてもよい置換基としては、 が有していてもよい置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン 原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 シクロ低級アルキル基、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハ ロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミ ノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 カルパモイル基、 ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノィル基が好ましく、 ヒド ロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子 又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ 基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキ ルァミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シクロアルキル イミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基及びアルカノィル基がより好ましい。 該ヘテロ環基は、 これらの置換 基を結合可能な位置に 1又は 2有していてもよい。
Q 1がこれらの基で置換されていてもよい、 「炭素数 3乃至 8のへテロ環基」 である場合の、 前記式 (I V) で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例え ば、 1H—ピリジン— 2—オン一 4ーィル基、 1 H—ピリジン一 2一オン一 4一 ィル基、 1ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル基、 1ーェチルー 1 H_ピリジン一 2一オン一 4ーィル基、 1一イソプロピル— 1H—ピリジン一 2 一オン一 4ーィル基、 1ージフルォロメチルー 1H—ピリジン一 2—オン— 4— ィル基、 1 - (2—フルォロェチル)一 1H—ピリジン一 2—オン— 4ーィル基、 1 - (2, 2—ジフルォロェチル） 一 1H—ピリジン— 2—オン一 4ーィル基、 1 - (2, 2, 2—トリフルォロェチル) 一： LH—ピリジン一 2—オン一 4ーィ ル基、 1一 (2—フルォロエトキシ)— 1H—ピリジン一 2—オン _ 4ーィル基、 1ーシクロプロピル一 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル基、 1ーシクロブチ ルー 1 H—ピリジン一 2一オン一 4ーィル基、 1ーシクロペンチルー 1H—ピリ ジン一 2一オン一 4ーィル基、 1ーメチルー 1H—ピリジン— 2—オン— 5ーィ ル基、 1ーェチルー 1H—ピリジン一 2一オン一 5—ィル基、 1ーェチルー 1 H 一ピリジン— 2一オン— 5—ィル基、 1 Γソプロピル一 1 H—ピリジン一 2— オン一 5—ィル基、 1一 （2—フルォロェチル） 一 1H—ピリジン— 2—オン— 5ーィル基、 1ージフルォロメチルー 1H—ピリジン一 2一オン一 5—^ Γル基、 1― (2, 2—ジフルォロェチル) 一 1H—ピリジン一 2—オン _ 5—ィル基、 1一 (2, 2, 2—トリフルォロェチル） — 1H—ピリジン一 2 _オン一 5—ィ ル基、 1一（2—フルォロエトキシ）— 1H—ピリジン— 2—オン— 5—ィル基、 1—シクロプロピル— 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル基、 1ーシクロブチ ルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル基、 1ーシクロプロピル一 1H—ピリ ジン一 2—オン一 5—ィル基、 1ーシクロブチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル基、 1ーシクロペンチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5 Γル基、 1 ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン— 3—ィル基、 1ーェチルー 1H—ピリジ ンー 2—オン一 3—ィル基、 1ーシクロペンチルー 1 H—ピリジン一 2—オン一 3ーィル基、 1—シクロペンチルー 1 H—ピリジン一 2—オン一 3—ィル基等が 挙げられる。
Q iが「ナフチル基」 である場合には、 該ナフチル基が有していてもよい置換 基としては Q 1が有していてもよい置換基のうち、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低 級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 八ロゲン原子又はアミノ基 で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロゲ ン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカル ポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル 力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、力ルバモイル基、ラクタム環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及 びアルカノィル基が好ましく、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルァ ミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基、 シクロアルキルィミノ力ルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級ァ ルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及びアル力ノィル基がより好ましい。 該ナフチル基は、 これらの置換基を結合可能な位置に 1又は 2有していてもよい Q i がこれらの置換基で置換されていてもよい、 「ナフチル基」'である場合の、 前記式 （I V) で表される場合の、 一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 5 一シァノナフタレン— 1ーィル基、 6—シァノナフタレン一 1—ィル基、 7—シ ァノナフタレン一 1—ィル基、 5—シァノナフタレン一 2—ィル基、 6—シァノ ナフタレン一 2ーィル基、 7 _シァノナフ夕レン一 2—ィル基、 5—フルォロナ フタレン一 1ーィル基、 6—フルォロナフタレン一 1—ィル基、 7—フルォロナ フタレン— 1—ィル基、 5—フルォロナフタレン一 2—ィル基、 6—フルォロナ フタレン一 2—ィル基、 7—フルォロナフタレン一 2—ィル基、 5—メトキシナ フタレン一 1—ィル基、 6—メトキシナフタレン一 1—ィル基、 7—メトキシナ フタレン一 1ーィル基、 5—メトキシナフ夕レン一 2—ィル基、 6—メトキシナ フタレン一 2—ィル基、 7—メトキシナフタレン一 2—ィル基、 5—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 6—ヒドロキシナフタレン一 1 fル 基、 7—ヒドロキシナフタレン一 1ーィル基、 5—ヒドロキシナフタレン一 2— ィル基、 6—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル基、 7—ヒドロキシナフタレン一 2ーィル基、 5—メチルスルホニルナフタレン一 1—ィル基、 6—メチルスルホ 二ルナフタレン一 1ーィル基、 7ーメチルスルホニルナフタレン一 1ーィル基、 5—メチルスルホニルナフタレン— 2—ィル基、 6ーメチルスルホニルナフタレ ン— 2—ィル基、 7 -メチルスルホニルナフタレン一 2ーィル基、
5—トリフルォロメチルナフタレン一 1ーィル基、 6—トリフルォロメチルナフ タレン一 1ーィル基、 7—トリフルォロメチルナフ夕レン一 1—ィル基、 5—ト リフルォロメチルナフ夕レン一 2—ィル基、 6—トリフルォロメチルナフタレン 一 2ーィル基、 7—トリフルォロメチルナフタレン一 2一ィル基等が挙げられる。
Q！が示す「縮環へテロアリール基」とは、ベンゼン環若しくはピリジン環と、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 7員の単環とが縮合した双環の基を意味するか、 或いは、 該双環の基とベンゼン環又はピリジン環とがさらに結合した 3環性の基を意味す る。
Q 1 が示す 「縮環へテロァリ一ル基」 としては、 例えば、 ベンズフラニル基、 インドリル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベン ズイミダゾリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キ ナゾリニル基、 シンノリニル基、 イミダゾピリジニル基、 トリァゾロピリジン基 等が挙げられ、 これらのうち、ベンズフラエル基、インドリル基、キノリニル基、 イソキノリニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 フタラジニ ル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、 イミダゾピリジニル基、 トリァゾロピリジン基が好ましく、 キノリニル基、 イソ キノリニル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 イミ ダゾピリジニル基、 トリァゾロピリジン基がより好ましい。
Q iが 「縮環へテロァリール基」 である場合には、 該縮環へテロァリール基が 有していてもよい置換基としては、前記置換基のうち、シァノ基、ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 ラクタム 環、 トリフルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ 基及びアル力ノィル基が好ましく、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アル キル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い) 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アル キルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アル キルカルパモイル基、 シクロアルキルィミノ力ルバモイル基、 ラクタム環、 モノ 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基及びアル力ノィル基がより好ま しい。 該縮環へテロァリール基は、 これらの置換基を結合可能な位置に、 1又は 2有していてもよい。
Q 1 がこれらの置換基で置換されていてもよい 「ナフチル基」 である場合の、 前記式 （I V) で表される一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 キノリン— 3—ィル基、 キノリン _ 2—ィル基、 1 H—インドールー 6—ィル基、 1 H—ィ ンドール一 7—ィル基、 インドリン一 2—オン一 6—ィル基、 インドリン一 2— オン一 7—ィル基、 1一メチルインドリン一 2—オン一 6—ィル基、 1—メチル インドリン _ 2—オン— 7ーィル基、 1—ェチルインドリン— 2一オン— 6ーィ ル基、 1一ェチルインドリン一 2—オン一 7—ィル基、 1— (ジフルォロメチル） インドリン一 2—オン一 6—ィル基、 1― (ジフルォロメチル) インドリン一 2 —オン一 7—ィル基、 キノリン— 8—ィル基、 キノリン一 7—ィル基、 ジベンゾ フラン一 3—ィル基、 ジベンゾチォフェン一 3—ィル基等が挙げられる。
また、 Q 1が直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員の ヘテロァリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環内に窒素原子若し くは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基である 場合に有していてもよい置換基であって、 該置換基が 「ラクタム環」 である場合 のラクタム環とは、 環内に、 — N (R 3) — C (〇） —で表される基を含む 3乃 至 9員の単環を示し、 また、 該環中に、 .炭素—炭素二重結合を 1又は 2有してい てもよい。 (ここで、 R 3 は水素原子又は低級アルキル基を示す。 )
また、 該ラクタム環中の— N— C (O) 一を構成する窒素原子以外に、 酸素原子 若しくは窒素原子を該環内に 1又は 2有していてもよい。 また、 に結合する 該ラクタム環の結合位置は、 結合可能な位置であれば、 特に限定されることはな て 体 えば、 下記式
Figure imgf000079_0001
で表される基等が挙げられる。
Qiが前記式 (V-1)
R1
/
——
(V-1)
(式中、 各記号は前記定義に同じ） で表される基である場合について説明する t Qi は、 前記式 （V— 1) で表される基のうち、 式 （V— 10) 8
Figure imgf000080_0001
(V-10)
(式中、 各記号は前記定義に同じ） で表される基である場合が好ましい。
Q ！が前記式 (V 1 ) で表される基である場合の R 1及び R 2が示す「炭素数 1乃至 6のアルキル基」 とは、 前記定義と同様の直鎖又は分岐の低級アルキル基 が挙げられる。該低級アルキル基としては、 これらのうち、メチル基、ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基が好ましく、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 へキシ ル基がより好ましい。 ' 以上より、 Q iが、 前記式 (V - 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R 1及 び R 2が同一又は異なる、 低級アルキル基である場合の、 前記式 ( I V) で表さ れるー Yとしては、 より具体的には、 例えば、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N, N -ジィソプロピルァミノ基、 N, N—ジブチル アミノ基、 N， N—ジペンチルァミノ基、 N, N—ジへキシルァミノ基、 N, N ージヘプチルァミノ基、 N—メチル— N—ェチルァミノ基、 N—メチル—N—プ 口ピルアミノ基、 N—メチルー N— ^ Γソプロピルアミノ基、 N—メチル—N—ブ チルァミノ基、 N—メチル—N—ペンチルァミノ基、 N—メチルー N—へキシル アミノ基、 N—メチルー N—ヘプチルァミノ基、 N—ェチル—N—プロピルアミ ノ基、 N—ェチル—N—イソプロピルアミノ基、 N—ェチルー N—プチルァミノ 基、 N—ェチル—N—ペンチルァミノ基、 N—ェチル—N—へキシルァミノ基、 N—ェチルー N—へプチルァミノ基等が挙げられる。
Q 1が前記式（V— 1 ) で表される基である場合の R 1及び R 2が示す「モノ 低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記定義の 「モノ低級アルキル力ルバモイ ル基」 と同意義を示し、 これらのうち、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモ ィル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバ モイル基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基が 好ましく、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイ ル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基がより好 ましい。
Q 1が前記式 (V - 1 ) で表される基である場合の R 1及び R 2が示す 「ジ低 級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換 された力ルバモイル基を意味し、 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバ モイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソ プロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
また、 該 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 には、 力ルバモイル基を構成する 窒素原子と該窒素原子に結合した同一又は異なる低級アルキル基が一緒になつて、
5乃至 8員の単環を構成する場合或いは、 該単環とベンゼン環若しくはピリジン 環と縮合した双環を構成する場合も含み、 具体的には、 例えば、 下記式
Figure imgf000081_0001
で表される基等を意味する。
Q 1が、 前記式 （V— 1 ) で表される場合の R 1及び R 2が示す「低級アルキ ル基又はモノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基」 は、 同一又は異なってい てもよい。 以上より、 が、 前記式 （V— 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R i及 び R 2が同一又は異なる、 低級アルキル基又はモノ若しくはジ低級アルキルカル パモイル基である場合の、 前記式 （I V) の一 Yとしては、 より具体的には、 例 えば、 N—メチルー N— (ジメチルカルバモイルメチル) アミノ基、 N—メチル 一 N— （ジメチルカルバモイルェチル） アミノ基、 N—メチルー N— （ジェチル 力ルバモイルメチル） アミノ基、 N—メチルー N— （ジェチルカルバモイルェチ ル） アミノ基、 N—メチル一 N— （ジメチルカルバモイルメチル） アミノメチル 基、 N—メチル—N— (ジメチルカルバモイルェチル） アミノメチル基、 N—メ チルー N— （ジメチルカルバモイルメチル） アミノエチル基、 N—メチルー N— (ジェチルカルバモイルメチル） ァミノェチル基等が挙げられる。
Q 1が前記式 （V— 1 ) で表される基である場合であって、 かつ、 R i及び R 2 が互いに隣接する窒素原子と一緒になって、 3乃至 9員のラクタム環を形成す る場合の該 「3乃至 9員のラクタム環」 とは、 環内に、 — N— C (0) —で表さ れる基を含む 3乃至 9員の基を示し、 該ラクタム環中の一 N— C (〇） 一を構成 する窒素原子以外に、 酸素原子若しくは窒素原子を該環内に 1又は 2有していて もよい。 該ラクタム環としては、 例えば、 下記式 (Q i - 2 )
Figure imgf000082_0001
等で表される基が挙げられ、 これらのうち、 下記式 （Q i— 2 0 )
Figure imgf000082_0002
で表される基が好ましい。
以上より、 が、 前記式 (V - 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R i及 び R 2が同一又は異なる、 低級アルキカルバモイル基である場合の、 前記式 （I V) の一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 1 H—ピリジン— 2—オン一 1 —ィル基、 ピロリジン一 2オン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 2—オン— 1ーィル 基、 ホモピぺリジン一 2—オン一 1—ィル基、 ヘプタメチレンィミン— 2—オン _ 1ーィル基、 モルホリン一 2—オン一 1ーィル基、 ホモモルホリン一 2—オン 一 1—ィル基、 1 H—ピリジン— 2—オン一 1ーィルメチル基、 ピロリジン一 2 一オン一 1ーィルメチル基、 ピぺリジン一 2—オン一 1—ィルメチル基、 ホモピ ペリジン一 2一オン一 1一^ Γルメチル基、 ヘプタメチレンィミン一 2一オン一 1 ーィルメチル基、 モルホリンー 2—オン一 1—ィルメチル基、 ホモモルホリノ、 ー 2一オン一 1ーィルメチル基、 1 H—ピリジン— 2—オン一 1—ィル基、 ピロリ ジン一 2—オン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 2—オン一 1ーィルェチル基、 ホモ ピぺリジン一 2一オン一 1ーィルェチル基、 ヘプタメチレンィミン一 2一オン一 1ーィルェチル基、 モルホリンー 2一オン一 1ーィルェチル基、 ホモモルホリン — 2—オン一 1一ィルェチル基等が挙げられる。
Q 1が前記式 (V - 1 ) で表される基である場合であって、 かつ、 R 1及び R 2 が互いに隣接する窒素原子と一緒になつて、 炭素数 3乃至 8のへテロ環を形成 する場合の該「炭素数 3乃至 8のへテロ環」とは、該ヘテロ環の構成原子として、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する、 3乃至 8員のへテロ環を意味し、 例えば、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニル 基、 ヘプタメチレンイミニル基、 モルホリニル基、 ホモモルホリニル基等が挙げ られ、 これらのうち、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニル基、 ヘプタメチレンィ ミニル基、 モルホリニル基、 ホモモルホリニル基が好ましい。
以上より、 Q 1が、 前記式 ( V— 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R 1及 び R 2が互いに隣接する窒素原子と一緒になつて、炭素数 3乃至 8のへテロ環 (該 環の構成原子として、 窒素原子又は酸素原子を 1又は 2有する） である場合の、 前記式 （I V) の— Yとしては、 より具体的には、 例えば、 モルホリン一 1ーィ ル基、 ホモモルホリンー 1ーィル基、 モルホリンー 1ーィルメチル基、 ホモモル ホリン一 1—ィルメチル基、 2 - (モルホリン— 1一ィル) ェチル基、 2— （ホ モモルホリン _ 1一ィル）ェチル基、 3—（モルホリン一 1—ィル）プロピル基、 3— （ホモモルホリン一 1一ィル） プロピル基等が挙げられる。
Q :Lが前記式 （V— 1 ) で表される基である場合であって、 かつ、 ； i及び が互いに隣接する窒素原子と一緒になつて 5員のへテロアリ一ル基を形成する場 合の該 「5員のへテロアリール基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から なる群より選択されるへテロ原子を同一又は異なって、 環内に 1乃至 4有する 5 員の単環を意味し、 例えば、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 トリ ァゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル 基等が挙げられ、 これらのうち、 ピラゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ォ キサゾール、 チアゾ一ル、 チアジアゾールが好ましく、 ピラゾール、 トリァゾ一 ル、 ォキサゾール、 チアゾール、 チアジアゾ一ルがより好ましい。
以上より、 Q iが、 前記式 (V - 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R 1及 び R 2が互いに隣接する窒素原子と一緒になつて、 5員のへテロアリール環であ る場合の、 前記式 ( I V) の一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 ピラゾー ル— 1ーィル基、 3—フエ二ルビラゾールー 1ーィル基、 4一フエニルピラゾ一 ルー 1—ィル基、 5—フエ二ルビラゾールー 1ーィル基、 トリァゾ一ルー 1ーィ ル基、 テトラゾールー 1ーィル基、 ピラゾールー 1—ィルメチル基、 トリァゾ一 ルー 1ーィルメチル基、 テトラゾールー 1ーィルメチル基、 2一 (ビラゾ一ルー 1一ィル) ェチル基、 2— (トリァゾ一ル— 1一ィル) ェチル基、 2 - (テドラ ゾールー 1一ィル) 工チル基等が挙げられる。
Q 1が、 前記式 (V - 1 ) で表される場合であって、 かつ、 R 1及び R 2が互 いに隣接する窒素原子と一緒になつて、 縮環へテロァリール基である場合の、 前 記式 ( I V) の一 Yとしては、 より具体的には、 例えば、 ベンズイミダゾ一ルー
1—ィル基、 6—シァノベンズイミダゾ一ルー 1ーィル基、 7—シァノベンズィ ミダゾ一ルー 1ーィル基、 6 - (トリフルォロメチル） ベンズイミダゾールー 1 一^ Γル基、 7一 (トリフルォロメチル) ベンズイミダゾールー 1ーィル基、 6一 フエ二ルペンズイミダゾールー 1一^ Γル基、 7—フエ二ルペンズイミダゾ一ルー 1ーィル基、 ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィル基、 ベンゾトリァゾールー 2—ィル 基、 イミダゾ [ 1， 2 , a ] ピリジン一 6—ィル基、 ベンズイミダゾ一ル— 1一 ィルメチル基、 ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィルメチル基、 ベンゾトリアゾ一ルー
2—ィルメチル基、 イミダゾ [ 1 , 2 , a ] ピリジン一 6—ィルメチル基、 2— (ベンズィミダゾール一 1一ィル） ェチル基、 2— (ベンゾトリアゾール一 1一 ィル) ェチル基、 2― (ベンゾトリアゾールー 2—ィル) ェチル基、 2— （イミ ダゾ [ 1 , 2 , a ] ピリジン一 6—ィル） ェチル基等が挙げられる。 本発明に係る化合物 （I) としては、 より具体的には、 例えば、 2— （1ーシ クロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - (4—シァノフエニル) ピリ ミジン、 2一 (1—イソプロピルピぺリジン一 4一^ Γルォキシ） - 5 - (4—シ ァノフエニル） ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルピロリジン— 3—ィルォ キシ） 一 5— (4—力ルバモイルフエニル） ピリミジン、 2— （1—シクロペン チルピロリジン— 3—ィルォキシ） - 5 - (4—シァノフエニル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— { (3—メチル 一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5 _ィル) フエ二ル} ピリミジン、 2 - (1 —シクロペンチルビペリジン一 4一^ fルォキシ） - 5 - (4—シァノフエニル） ピリジン、 2― (1ーシクロブチルピペリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— (4- シァノフエニル） ピリミジン、 2— (1ーシクロへキシルピペリジン一 4—ィル 才キシ) —5— (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロプロピル ピぺリジン一 4 Γルォキシ） 一 5— (4—シァノフエニル） ピリミジン、 2一 ( 1ーェチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— (4一シァノフエニル） ピリ ミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - {4- (ピロリジン一 1—ィルカルポニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシクロ ペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (ジメチルカルバモイル) フエ二ル} ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (モルホリン— 4一^ Tルカルポニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— {4一 （フエノキシ） フエ二ル} ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— （3—キノリニル） ピリミジン、 2_ (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - {5—インドリル } ピリミジン、 2 - (1—シクロペン チルピぺリジン一 4—ィルォキシ) —5— (1 H—ピリジン— 2—オン一 1一^ Γ ル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5 ― (ピペリジン一 2—オン一 1 _ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチル ピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (8—キノリニル） ピリミジン、 2— (1 —シクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— （4一フエ二ルー 4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルビペリ ジン一 4一ィルォキシ）一 5— (2—メトキシピリジン一 5—ィル）ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （4—クロロフ ェニル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (4一トリフルォロメチルフエニル) ピリミジン、 2— （1ーシクロペン チルピペリジン— 4—ィルォキシ) - 5 - (ピリジン- 3 _ィル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一5— (4—メトキシフ ェニル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - (ジベンゾフラン一 4一ィル) ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピ ペリジン一 4一ィルォキシ） —5— （2—シクロペンチルォキシピリジン一 5— ィル） ピリミジン、 2― (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） ― 5 - (1H—ピリジン一 2—オン— 5—ィル) ピリミジン、 2― (1—シクロべ ンチルビペリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— (1ーシクロペンチルー 1H—ピリ ジン一 2—オン一 3—ィル) ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルビペリジン 一 4一ィルォキシ) - 5 - { 2 - (ピロリジン一 1ーィルカルボニル) ピリジン 一 5ーィル } ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン— 4—ィルォキ シ） 一 5— (2—シァノー 5—テニル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチル ピぺリジン一 4一ィルォキシ） — 5— {4- (モルホリン— 3—オン一 4一ィル) フエ二ル} ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— {4- (2—ォキサゾリジノン一 3—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2— ( 1ーシクロべンチルピぺリジン一 4ーィルォキシ) 一 5— （2—メチルピリジ ンー 5一ィル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォ キシ） 一 5— （2—フルォロピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— (1—シク 口ペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (1H—ピリジン— 2— オン一 1—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン — 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (メチルスルフォニル） フエ二ル}ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） —5— { 4ーァセチリレ フエ二ル} ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） —5— (4一トリフルォロメトキシフエ二ル) ピリミジン、 2— （1ーシクロべ ンチルビペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— {4- (2—ヒドロキシ— 2—プロ ピル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィル ォキシ） 一 5— （2—ェチルピリジン— 5—ィル） ピリミジン、 2— (1—シク 口ペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - (4—シァノフエニル） ピラジ ン、 5— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ) 一 2— （4ーシァ ノフエニル） ピリジン、 2 - (1—シクロペンチルピペリジン一 4 _ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル） ピリダジン、 2 - (1ーシクロペンチルピベリジ ン— 4一ィルォキシ) 一 5— (ピペリジン一 1一^ Γルカルポニル） ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） —5— （ピペリジン一 1—ィルメチル） フエ二ル} ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルピペリジン 一 4一^ Γルォキシ） - 5 - (4一フエ二ルビペラジン一 1—ィルメチル） ピリミ ジン、 2― (1—シクロペンチルピペリジン一4—ィルォキシ） - 5 - (2—シ ァノピリミジン一 5 _ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン 一 4一ィルォキシ) - 5 - (1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル）ピリミジン、 2― (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (1 _メチルー 1 H—ピリジン— 2—オン一 4一ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチル ピぺリジン一 4—ィルォキシ） - 5 - (2—ジフルォロメトキシピリジン一 4一 ィル) ピリミジン、 2— ( 1ーシクロべンチルピぺリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— （1ージフルォロメチルー 1H—ピリジン— 2—オン一 4—ィル） ピリミジ ン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— {4- (N ーメチルー N—メトキシカルポニルァミノ) フエ二ル} ピリミジン、 2— (1— シクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— (1一ェチル— 1H—ピリ ジン一 2—オン _ 4一ィル） ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルビペリジン —4一ィルォキシ）一 5— (1—メチルー 1H—ピリジン— 2—オン一 5—ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ〉 _5—（1 ーェチルー 1H—ピリジン一 2 _オン— 5—ィル） ピリミジン、 2— （1—シク 口ペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— (2—メチルイミダゾ [1， 2, a]ピリジン一 6—ィル） ピリミジン、 2— （1—シクロペンチルビペリジン一 4 一ィルォキシ） 一 5— （2—力ルバモイルピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2 一一 (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - { 1 - (2, 2一 ジフルォロェチル） 一 1H—ピリジン一 2—オン一 4ーィル } ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (1, 2, 4一トリ ァゾロ [4, 3、 a]ピリジン— 7—ィル） ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチ ルピペリジン一 4ーィルォキシ) - 5 - (1， 2, 4-トリァゾロ [4, 3、 a] ピリジン— 6—ィル) ピリミジン、 2― (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一 ィルォキシ） 一 5— (1—メチル _ 1H—ピリジン _2—オン _ 5—ィル) ピリ ジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (1—ジ フルォロメチルー 1 H_ピリジン一 2—オン一 5—ィル) ピリジン、 2— （1— シクロブチルピペリジン一 4—ィルォキシ) - 5 - (1ージフルォロメチルー 1 H—ピリジン一 2一オン一 4 _ィル) ピリミジン、 2― (1ーシクロブチルピぺ リジン一 4 _ィルォキシ) - 5 - (1一メチル _ 1H—ピリジン一 2—オン一 5 —ィル) ピリジン、 2 - (1—シクロブチルピペリジン一 4 _ィルォキシ) 一 5 - { 1 - (2—フルォロェチル) 一 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル } ピリ ミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4 _ィルォキシ) 一 5— { 1 - (2—フルォロェチル) 一 1H—ピリジン一 2 _オン一 4—ィル } ピリミジン、 2― (1—イソプロピルピぺリジン— 4一ィルォキシ） - 5 - (1—メチルー 1 H—ピリジン— 2 _オン一 5—ィル） ピリジン、 2— (1ーシクロブチルピペリ ジンー4一ィルォキシ） —5— {1— (2—フルォロェチル) 一 1H_ピリジン 一 2一オン一 5—ィル } ピリジン、 2一 (1—シクロブチルピペリジン— 4ーィ ルォキシ） - 5 - { 1 - (2—フルォロエトキシー 1H—ピリジン— 2—オン一 5—ィル } ピリジン、 2― (1ーシクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - { 1 - (2—フルォロェチルー 1H—ピリジン一 2 _オン— 4ーィル } ピリ ジン、 2― (1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (3 -クロ 口一 1ーメチルー 1H—ピリジン— 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2— （1— シクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (1—ェチル— 1H—ピリジ ンー 2 _オン一 5—ィル） ピリジン、 2— (1—イソプロピルピぺリジン一 4一 ィルォキシ） —5— (1—ェチル— 1H—ピリジン一 2—オン— 5—ィル） ピリ ジン等の化合物が挙げられる。
本発明に係る化合物 (I) は、 ヒスタミン H 3受容体アン夕ゴニスト又はィン バースァゴニストとしての作用を有する。
ここで、 「ヒスタミン受容体 H 3インバースァゴニスト」 とは、 ヒスタミン受 容体 H 3ァゴニストと比べて、 完全に又は一部逆の作用を有する受容体結合性基 質で、 ヒスタミン受容体 H 3の有する恒常的な活性を抑制するリガンドを意味す る。
以下に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 ( I ) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ自体公 知の方法に従って容易に製造することができる。なお、本発明に係る化合物 ( I ) は、 通常の液相における合成法のみならず、 近年発達の目覚ましい例えばコンビ ナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造するこ とができる。
本発明に係る化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。
製造法 1
一般式 （V I )
Figure imgf000089_0001
(VI)
[式中、 W i は下記式 （I I一 1 )
Figure imgf000089_0002
(11-1)
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 1 は、シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロア ルキルイミノ力ルポニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する）で表される基、又は Rの有する置換基に適宜保護基を導入した基を示す） で表される基を意味するか、 或いは
式 （I I I )
Figure imgf000090_0001
(ill)
(ここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 L 3 は脱離基を示す] で表される化合物と一般式 （X I )
Met ~~ Y1P (XI)
[式中、 M e tは一般的な有機金属原子を示し、 Y i p は、 式 （I V)
Figure imgf000090_0002
(IV)
(ここにおいて、 j 、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L i は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
(V)
(ここにおいて、 R Q は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 Q i は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及びァ ルカノィル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しく は分岐の低級アルキル基、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5 乃至 6員のへテロァリ一ル基、炭素数 3乃至 8のへテロ環基（該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリ ール基、 又は Q i の有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した Q i に相応 する基を示すか、 或いは式 （V— 1 )
Figure imgf000091_0001
(V-1)
(ここにおいて、 R i及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有 する) 、 5員のへテロアリ一ル基又は縮環へテロァリ一ル基を示す) で表される 基を示すか、 又は— Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した— Yに 相応する基を示す。 ] で表される化合物とを触媒存在下、 反応させ、 一般式 (V I I I )
Figure imgf000091_0002
(VIII)
[式中、 X i、 X 2 X 3 m R 1及び Y i p は前記の意味を有する] で表され る化合物、 あるいは、 一般式 （I X)
Figure imgf000092_0001
OX)
[式中、 Xi、 Χ2、 χ3、 ml、 η及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 (1—2)
Figure imgf000092_0002
(1-2)
[式中、 Xi、 Χ2、 X3、 m、 R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 あるいは、 一般式 (1 -3)
Figure imgf000092_0003
[式中、 Xi、 X2、 X 3、 ml、 n及び Yは前記の意味を有する] で表される化 合物を製造することができる。
Me tの一般的な有機金属原子とは、 クロスカップリング反応に一般的に用い られる有機金属原子を意味し、 例えばリチウム、 ホウ素、 珪素、 マグネシウム、 アルミニウム、亜鉛、スズ等、 より好ましくはホウ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、 具体的な使用形態としては、 例えばホウ素はホウ酸又はホウ酸エステル等が、 亜 鉛は塩化亜鉛、 臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等が、 スズはトリ低級アルキルスズ等が 挙げられる。
L2で表される脱離基としては、 前記式 （VI) と （VI I) との反応におい て、 脱離する機能を有するものであればいかなるものでもよいが、 Y として は、 より具体的には、 例えば、 塩素原子、 臭素原子若しくヨウ素原子等の八ロゲ ン原子、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基等の 有機スルホニル基又はメ夕ンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニ ルォキシ基、 P—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等が 挙げられる。
式（V I )で表される化合物と一般式 (V I I)で表される化合物との反応は、 通常、 化合物 (X) の 1モルに対して、 化合物 (V I I) を 0. 5モル乃至 5モ ル、 好ましくは 0. 7モル乃至 3モル用いて行われる。
反応で用いられる触媒としては、 例えば銅、 ニッケル、 パラジウム等のクロス カツプリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、 より具体的には、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) 、 パラジウム ( I I ) アセテート、 ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（I I)クロリド、 [1, 1， 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] パラジウム (I I) ジクロリ ド等が好ましい。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば水、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジメトキシエタ ン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等又はその混合溶 媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20°C乃至 200°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 7日間、好ましくは 3時間乃至 2日間である。 また上記反応は、 塩基の存在下行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例え ば水酸化ナトリウム、 τΚ酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル アミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、 通常、 一般式 （V I) で表される化合物 1モルに 対して、 当該塩基を 0. 5モル乃至 5モル、 好ましくは 0. 7モル乃至 3モル用 いて行われる。
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当鼓保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 本発明に係る 化合物 (1 -2) 又は (1 -3) の化合物を製造することができる。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—2 ) 又は （I一 3 ) は、 公 知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 再結晶、 再沈殿、 溶媒抽出、 クロ マトグラフィ一等により単離精製することができる。
前記式 （V I ) 、 (V I I ) , ( I X)' 又は （X) で表される化合物は、 例え ば市販品を用いるか、 公知の方法若しくはそれに準じる方法、.又は実施例 '参考 例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することがで さる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 イミノ基、 ヒド ロキシ基、 力ルポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基等が存在する場合、 当該ァ ミノ基、イミノ基、 ヒドロキシ基、カルボキシル基、ォキソ基、カルボニル基は、 適宜、 アミノ基若しくはィミノ基の保護基、 ヒドロキシ基の保護基、 カルポキシ ル基の保護基又はォキソ基若しくはカルポニル基の保護基で保護した後に反応を 行い、 反応後に当該保護基を除去することができる。 保護基の導入'および除去 方法については、 前記プロテクティブ グループス イン オーガニック シン セシスに記載の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により、 行うことができる。
「ァミノ基若しくはィミノ基の保護基」 としては、 その機能を有するものであ れば特に限定されないが、 例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、 3 , 4 ージメトキシベンジル基、 o—二トロベンジレ基、 p—二トロベンジレ基、 ベン ズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ピパロィル基等の低級アルカノィル基；例えばべ ンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールァ ルカノィル基；例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピル ォキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル ポニル基；例えばべンジルォキシカルボ二ル基、 p—二トロべンジルォキシカル ボニル基、 フエネチルォキシ力ルポニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基； 例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシ メチル基；例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等の低級アルキルス ルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基等のァリ一 ルスルホニル基等が挙げられ、 特にァセチル基、 ベンゾィル基、 t e r t一ブト キシカルボニル基、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 メチルスルホニル基等 が好ましい。
「ヒドロキシ基の保護基」 としては、 その機能を有するものであれば特に限定 されないが、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一プチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチ ルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2一 メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピ ラエル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 P - メトキシベンジル基、 2 , 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 卜リチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセ チル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメチル基、 メトキシメチル基、 テトラヒ ドロピラニル基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t— プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」 としては、 その機能を有するものであれば特に限 定されないが、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基等 のハロ低級アルキル基；例えば 2一プロぺニル基等の低級アルケニル基；例えば ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベンズヒドリル 基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 t e r t一ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 ベ ンズヒドリル基等が好ましい。
「ォキソ基又はカルポニル基の保護基」 としては、 その機能を有するものであ れば特に限定されないが、 例えばエチレンケタール、 トリメチレンケタール、 ジ メチルケタール等のァセタール、 ケタール等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。 製造法 2
一般式 （X)
Figure imgf000096_0001
[式中、 Xi Χ2 Χ 3 wi 及び Me tは前記の意味を有する] で表される 化合物と一般式 (XI)
L2 一 Y1P (XI)
[式中、 L 2 及び Y ip は前記の意味を有する] で表される化合物とを触媒存在 下、 反応させ、 一般式 (X I I)
Figure imgf000096_0002
(Xli)
[式中、 Χΐ、 Χ2 χ3 m R 1及び Y 1 P は前記の意味を有する] で表され る化合物、 あるいは、 一般式 (X I I I)
Figure imgf000096_0003
(XIII)
[式中、 Xi X2 X3 ml n及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 （1— 2)
Figure imgf000096_0004
(1-2)
[式中、 2, X3 m R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 あるいは、 一般式 （ I一 3)
Figure imgf000097_0001
[式中、 Xi、 Χ2、 X3、 ml、 η及び Υは前記の意味を有する] で表される化 合物を製造することができる。
式（I X)で表される化合物と一般式（X)で表される化合物との反応は、通常、 化合物 (IX) の 1モルに対して、 化合物 (X) を 0. 5モル乃至 5モル、 好ま しくは 0. 7モル乃至 3モル用いて行われる。
反応で用いられる触媒としては、 例えば銅、 ニッケル、 パラジウム等のクロス カツプリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、 より具体的には、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 、 パラジウム （I I) アセテート、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（I I)クロリド、 [1， 1， —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] パラジウム (I I) ジクロリ ド等が好ましい。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば水、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジメトキシエタ ン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等又はその混合溶 媒等が好適である。
反応温度は、 通常、 室温乃至反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 20°C乃至 200°Cである。
反応時間は、通常、 30分間乃至 7日間、好ましくは 3時間乃至 2日間である。 また上記反応は、 塩基の存在下行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例え ば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、 通常、 一般式 （I X) で表される化合物 1モルに 対して、 当該塩基を 0. 5モル乃至 5モル、 好ましくは 0. 7モル乃至 3モル用 いて行われる。 反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又 は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 本発明に係る 化合物を製造することができる
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法に準じて行うことが できる。
一般式 (X) で表される化合物は、 公知の方法若しくはそれに準じる方法、 又 は実施例 ·参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製 造することができる。
一般式 （X) で表される化合物は、
1 ) 一般式 (V I ) で表される化合物と低級アルキル金属との反応、
2 ) 一般式 (V I ) で表される化合物と低級アルキル金属と反応した後、 金属八 ライド若しくはエステルとの反応、
又は
3 ) 一般式 （V I ) で表される化合物と触媒存在下、 例えば、 ビス （トリ低級ァ ルキルスズ) 若しくは、 ビス （ボロン酸エステル） との反応
により製造することができる。
また、 本発明に係る化合物は、 以下の方法によっても製造することができる。 製造法 3
一般式 （X I V)
Figure imgf000098_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物と、 一般式 （XV)
W1—— OH (XV)
[式中、 W i は下記式 （I I一 Ρ )
(Η-Ρ )
Figure imgf000098_0002
(ここにおいて、 R ii は、 R i 又はアミノ保護基を示し、 他の記号は前記と同 意義を示す） で表される基を示すか、 或いは、 式 （I I I)
Figure imgf000099_0001
(HI)
(ここにおいて、 各記号は前記と同意義を示す） で表される基を示す] で表され る化合物又はその塩と反応させ、 一般式 (XV I)
Figure imgf000099_0002
(XVI)
[式中、 X I、 X 2、 X 3Λ Y lp、 m及び R 11 は前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 当該化合物と R 11 がァミノ基の保護基を有する場合には、 当 該ァミノ保護基を除去した後、 Ri に相応する前躯体アルデヒド、 ケトン若しく は一般式 （XV I I)
R1― (XVII)
[式中、 各記号は、 前記と同意義を示す] で表される化合物とを反応させ、 必要 に応じて保護基を除去することにより、 本発明に係る化合物 （I)
Figure imgf000099_0003
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される化合物を製造することができ る。
本発明に係る化合物である一般式（ I ) 、 （ I一 2 )又は（ I _ 3 ) の化合物は、 通常の分離手段により容易に単離精製できる。 かかる手段としては、 例えば溶媒 抽出、 再結晶、 再沈殿、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄層： 一等を例示できる。
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとする ことができ、 また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行 うことができる。
本発明に係るヘテロァリールォキシ含窒素飽和へテロ環誘導体は、 薬学的に許 容される塩として存在することができ、 前記式 （I) で表される化合物は常法に 従って、 製造することができる。 当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化 水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等の八ロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過 塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフ ルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸 塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリ—ルスルホン酸 塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸 塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機 酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、 塩基付加塩としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジ ン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げら れる。 さらに本発明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の任意の水和 物又は溶 媒和物として存在してもよい。
次に本発明に係る式 （I) で表される化合物が示す医薬としての有用性は、 例 えば下記の薬理試験例において証明される。
薬理試験例 1 (ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミン 3受容体をコードする cDNA配列 [国際特許出願 WO00/ 39164号明細書参照] を、 発現ベクター PCR2. 1、 EF 1 x (インビ トロジェン社製） 及び (31 _116 0 (プロメガ社製） にクローニングした。 得 られた発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシーディング ·ォブ ·ザ ·ナショ ナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステーッ ·ォ ブ 'アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t he n a t i on a l a c ad e my o f s c i e nc e s o f t he un i t e d s t a t e s o f Ame r i c a) 、 84巻、 7413頁 （1987年） 参照] を 用いて宿主細胞、 HEK293及び CHO— K 1 (アメリカン 'タイプ'カルチ ヤー 'コレクション） にトランスフエクトし、 ヒスタミン 3受容体発現細胞を得 た。
ヒスタミン 3受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 2 0， 000 c pmの H] N— a— me t hy l h i s t ami ne (NEN 社製） とともに、 アツセィ緩衝液 (5 OmM Tr i s緩衝液、 pH7. 4) 中 で 25°C、 2時間インキュベーションした後、 グラスフィルター GFZCにて濾 過した。 5 OmM Tr i s緩衝液、 H7. 4にて洗浄後、 グラスフィルター 上の放射活性を求めた。 非特異的結合は 10 /M t h i o p e r ami d e (S I GAM社製） 存在下で測定し、 特異的 N— α— me t hy 1 h i s t am i n e結合に対する被験化合物の 50 %阻害濃度 （ I C 50 値） を求めた （モレ キュラー ·ファーマコロジー（Mo l e c u l a r Pha rma c o l ogy)、 55巻、 1101頁 （ 1999年) 参照) 。 その結果、 実施例 1の化合物の I C so値は 15 nMであった。
薬理試験例 2 (ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒスタミン 3受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物、 20 nMの R— me t h y 1 h i s t am i n e (ヒスタミンアナログ、シグマ社製）、 10 M GDP (グァニンヌクレオチドニリン酸、 シグマ社製) 、 200 p M
[ 5S] GTPr S (グァニンヌクレオチド三リン酸アナログ、アマシャム社製）、 S PA樹脂（W h e a t g e rm agg l u t i n i n SPA be ad s、 アマシャム社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （5 OmMトリス緩衝液、 100m M NaC l， 5mM MgC 12, pH7. 4) 中で 96ゥエルォプティプレ ート （パッカード社） において、 25。C、 3時間インキュベーションし、 3, 0 O O r pmで遠心後、 トップカウント （パッカード社） にて活性を求めた。 非特 異的結合は 10 / M GTPrS (シグマ社製)存在下で測定し、 特異的 OS] G TP rS結合に対する被験化合物の 50%阻害濃度 （I C5Q値） を求めた [プリ ティッシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー （B r i t i s h J ou r n a 1 o f P ii a rma c o 1 o gy) 、 135巻、 383頁 （2002年） 参照] 。 その結果を以下の表に示す c
Figure imgf000102_0001
上記のとおり、 本発明の化合物はヒス夕ミン 3受容体に対する N - -me t hy 1 h i s t am i n e (ヒスタミンアナログ) の結合を強力に阻害した。 薬理試験例 3 (ヒスタミン 3受容体選択的ァゴニストである R— α— me t hy 1 h i s t ami ne _によって誘発される飲水行動に対する拮抗試験） ケタミン ·キシラジン麻酔下 （74及び1 lmgZkg腹腔内単回投与） 、 雄 性 SDラット （7— 10週齢、 200 - 300 g) の第 3脳室に脳定位固定装 置を用いて慢性ガイド力ニューレ （26ゲージ、 長さ 1 1mm) を挿入、 歯科用 レジンで固定した。 ガイドカニュ一レの先端の位置は b r e gmaより後方 2. 2 mm, 正中線上、 頭蓋骨表面より深さ 8 mmとした。 約 1週間の回復期間 の後、 R— a—me t hy l h i s t ami n e (0. 3 g / 1 L / h e a d， 30 % p r o py l e ne g l yc o l 液） を第 3脳室内に投与 した。 0. 5 %メチルセルロース水溶液に懸濁した被験ィヒ合物を R— Q!— me t hy 1 h i s t am i n e投与の 2時間前に経口投与し、 R— α— me t hy 1 h i s t ami n e投与後 1時間の飲水量を測定した。
その結果、 本発明の化合物は第 3脳室内に投与した R— 一 me t hy 1 i s t am i n eによる飲水量の増加を 1 OmgZk gで有意に抑制した。 薬理試験例 4 (体内動態試験) ー晚絶食した S D系雄性ラット （7— 10週齢、 200-400 g) に被験化 合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にへパリナイズドキヤビラリ一を用い、 尾静脈から約 100 Lを採血した。 血液を遠心分離 （4°C、 6000回転、 1 0分間） して血漿を得た。 血漿に 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を 添加、 攪拌し、 一 20°Cにて 20分間放置した後、 遠心分離 （4C、 10, 00 0回転、 10分間） した。 上清を LC/MS/MSにて分析し、 相対検量線法に より血漿中濃度を定量した。
その結果、 実施例 1の化合物は生物学的利用率 53 %、 血中半減期 5. 3時間 であった。 薬理試験例 5 (脳/脳脊髄液移行性試験）
S D系雄性ラット （7— 10週齢、 200-400 g) に被験化合物を経口又 は静脈内投与し、 所定の時間にエーテル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処理注 射筒を用いて全採血した。 その後頭部皮膚を切開し、 歯科用 30 G釙を頸椎間に 刺し入れ、 更にくも膜下腔まで挿入した。 歯科用 30G針に接続されたチューブ を通し lmL注射筒に 50— 10 O Lの脳脊髄液を採取した後、脳を摘出した。 血液試料を遠心分離 （4 °C、 6000回転、 10分間） して得た血漿に 3倍量の エタノール （内部標準物質を含む） を加えて攪拌した。 脳試料は 2 mLの水を加 えホモジナイズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え攪拌した。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え 攪拌した。以上のサンプルを— 20°Cにて 20分間放置した後、遠心分離（4°C、 12， 000 g、 10分間） し、 上清を LCZMSZMSにて分析し、 相対検量 線法により血漿中、 脳内、 及び脳脊髄液内濃度を定量した。
その結果、 実施例 1の化合物は、 経口投与 （10mg/kg) 後 2時間に脳内 濃度 6. 18nmo lZg、 脳脊髄液内濃度 0. 128^M、 血漿中濃度 0. 5 4 を示した。
一般式 （I) で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 これを用いた肥満 症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例え ば狭心症、急性 ·うつ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、 睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、 例えば特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性 過眠症、 ナルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概 日リズム障害、 慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不 衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意 欠陥 *多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、 認知障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存 症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤を提供す ることを目的とする。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的 に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際 の添加剤としては、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能で あり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 力ルポキシメチルセルロース、 トウモロ コシデンプン、 マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビ] ^一ル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポ リソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポ リピニルピロリドン、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植 物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキ ン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治 療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせ て使用することができる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤で投与することができ る。 したがって、 本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すベ きであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。 本発明化合物と 代謝障害及び/又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、 原 則として代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み 合わせも包含される。
本発明の化合物は、 高血圧、 肥満に関連する高血圧、 高血圧関連疾病、 心臓肥 大、 左心室肥大、 代謝性疾患、 肥満、 肥満関連疾病等に有効な薬剤 （以下、 「併 用用薬剤」 という。 ） と組み合わせて使用することができる。 かかる薬剤は、 前 記疾病の予防又は治療において、 同時に、 別々に、 又は順次に投与することが可 能である。 本発明の化合物を 1又は 2以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、 単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。 しかしながら、 コンビネ ーシヨン療法においては、 本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、 投与 対象に対し、 異なった包装として、 同時に、 別々に、 または順次に投与してもよ い。 それらは、 時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対 象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することができる。 併用用 薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用用薬剤と が組み合わされていればよい。 このような投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発 明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投 与経路での同時投与、 3 ) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) 本発明の化合 物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 同時投与、 5) 本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種 の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発明の化合物； 併用用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） 等が挙げられる。 本発 明の化合物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により適 宜選択することができる。
本発明で用いられる併用用薬剤としては、 例えば 「糖尿病治療薬」 、 「高脂血 症治療薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「抗肥満薬」 等が挙げられる。 これらの併用用 薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば 1) グリダゾン類 （g 1 i t az on e s) [例えばシグリダゾン (c i g 1 i t a z o n e) , ダルグリダゾン (d a r g 1 i t a z on e) 、 ェンクリタゾン 、eng l i t az one) 、 ィサ ダリダゾン (i s ag l i t a z one) (MC C- 555) 等] 、 ピオダリ夕 ゾン (p i o g 1 i t a z one) 、 口シグリダゾン (r o s i g 1 i t a z o n e) 、 トログリタゾン ( t r o 1 i t a z one) 、 BRL 49653, C LX- 0921、 5— BTZD、 GW- 0207、 LG— 100641、 LY— 300512等の P PARァァゴニスト； 2) メトホルミン (me t f o rm i n) 、 ブホルミン (b u f o r m i n) 、 フェンホレミン ( p h e n f o r m i n)等のビグアナィド剤； 3)プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害剤； 4)ァセトへキサミド、 クロルプロパミド、 ジアビネス (d i a b i n e s e) , ダリベンクラミド （g 1 i b e n c 1 am i d e) 、 ダリピジド （g 1 i p i z i d e) 、 グリブリド （ g 1 y b u r i d e ) 、 グリメピリド （ g 1 i me p i r i de) 、 クリクラジド (g l i c l a z i de) 、 グリペンジド (g 1 i p en t i d e) 、 グリキドン （g l i q u i d o n e ) 、 グリソラミド （g l i s o l ami d e) 、 トラザミド、 トルプタミド等のスルホニルゥレア； 5 ) レ パグリニド （r e p ag l i n i de) 、 ナテグリニド （n a t e g 1 i n i d e) 等のメグリチニド （me g 1 i t i n i d e s ) 類； 6 ) ァカルポース （a c a r b o s e) 、 アジポシン （ad i p o s i ne) 、 力ミグリポース （c a m i 1 i b o s e) 、 エミグリテ一ト （em i g 1 i t a t e) 、 ミグリトー ル （m i g 1 i t o 1 ) 、 ポグリポ一ス （v o g 1 i bひ s e) 、 プラジミシン -Q (p r a d i m i c i n— Q)、サルポスタチン（s a 1 o s t a t i n)、 CKD— 71 1、 MDL— 25， 673, MDL- 73, 945、 M〇R 14等 (Da-ダルコシドヒドロキシラ一ゼ阻害薬； 7) テンダミスタツ卜 (t e nd a m i s t a t；) 、 トレスタチン （t r e s t a t i n) 、 A 1 3688等の α— アミラーゼ阻害剤； 8 ) リノダリリド （1 i n o g 1 i r i d e) 、 A— 416 6等のィンスリン分泌促進剤； 9) クロモキシル (c 1 omo X i r) 、 ェトモ キシル （e t omox i r) 等の脂肪酸酸化抑制剤； 10) ミダグリゾール （m i d a g 1 i z o 1 e) 、 ィサグリドール ( i s a g 1 i d o 1 e) 、 デリグリ ドール (de r i g l i do l e) , イダゾキサン ( i d a z o x a n) 、 エラ ロキサン （e a r o x a n) 、 フルパロ午サン （f l up a r ox an) 等の A 2アン夕ゴニスト； 1 1) ビ才タ (b i o t a) 、 LP - 100、 ノバラピド、 i n s u l i n d e t emi r、 i n s u l i n 1 i s p r o> i n s u 1 i n g l a r g i n e、 インスリン亜鉛、 L y s _ P r o—インスリン、 GL P - 1 (73-7) , GLP 1アミド (7 -36) 等のィンスリンまたはィンス リンミメティックス； 12) J T一 501、 ファルグリタゾール ( f a r g 1 i t a z a r) 等の非チアゾリジンジオン； 1 3) CLX- 0940、 GW— 1 5 36、 GW- 1929、 GW- 2433, KRP— 297、 L一 796449、 LR- 90及び SB 21 9994等の P PARひノア双ァゴニスト等が挙げられ る。
上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、 1) コレステリルァミン、 コレセ ヴェレム（c o l e s e v e l em)、コレスチポーノレ（c o l e s t i p o l)、 交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、 Co 1 e s t i d登録商 標、 L o C h o 1 e s t登録商標、 Q u e s t r a n登録商標等の胆汁酸吸収促 進剤； 2)ァトルバス夕チン（a t o r v a s t a t i n)、イタバス夕チン（ i t a V a s t a t i n) 、 フルバス夕チン （f l uv a s t a t i n) 、 ロバス タチン（l ov a s t a t i n)、 プラバス夕チン（p r a v a s t a t i n) 、 リバス夕チン （r i v a s t a t i n) 、 ロスバス夕チン （r o s u v a s t a t i n) , シンパスタチン (s imv a s t a t i n) 、 ZD— 4522等の H MG— Co A還元酵素阻害薬； 3) HMG— CoA合成阻害剤； 4) スナトール エステル、 ）3—シトステロール、 ステロールダルコシド、 ェゼチミべ （e z e t imi b e) 等のコレステロール吸収阻害剤； 5) アバシミべ （av a s imi b e) 、 エフルシミベ （e f l u c imi b e) 、 KY— 505、 SMP— 70 9等のァシルコェンザィム Aコレステロールァシル転移酵素阻害剤； 6) JTT 705、 トルセトラピブ (t o r c e t r a p i b) 、 CP.532632、 B A Y— 63— 2149、 SC— 591、 SC— 795等の CETP阻害剤； 7) ス クワレン合成阻害剤、 8)プロプコール等の抗酸化剤、 9)ベクロフイブラート、 ベンザフイブラート、 シプロフイブラート、 クロフイブラート、 エトフィブラー ト、 フエノフイブラート、 ジェン力ベン （g emc ab e n e) 、 ジェンフイブ ロジル （g emf i b r o z i 1) 、 GW- 7647、 BM— 170744、 L Y— 518674、 フィプリック酸誘導体 （例えば A t r om i d登録商標、 L op i d登録商標、 T r i c o r登録商標等）等の P PAR aァゴニスト； 1 0) GW-4064、 SR- 1039 12等の F XRレセプタ一アン夕ゴニスト； 1 1) GW3965、 T90131 37, XT C O— 179628等の L XRレセ プ夕一ァゴニスト； 12) ナイァシン等のリポプロティン合成阻害剤； 1 3) レ ニン—アンジォテンシン系阻害剤； 14) ミクロゾーム性卜リグリセリド輸送阻 害剤； 15) BARA1453、 SC435、 P HA 384640、 S— 435、 AZD 7706等の胆汁酸再吸収阻害剤； 16) GW 501 516、 GW590 735等の PPAR <5ァゴニスト； 17) トリグリセリド合成阻害剤； 18 ) L AB 687, CP 346086等の MTTP阻害剤； 1 9) 低密度リポプロティ ン； 20) スクワレンエポキシダーゼ阻害剤； 21) 血小板凝集阻害剤； 22) MK- 59 1等の 5—リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。 上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば 1) クロ口チアリドン、 クロロチアジ ド、 ジクロロフエナミド、 ヒドロフルォロチアジド、 インダパミド （i nd ap ami d e) 、 ヒドロクロ口チアジド等のチアジド系；ブメタニド （b time t a n i d e) 、 エサクリニック酸 （e t h a c r yn i c a c i d) ^ フロセ ミド、 トルセミド等のループ系、アミ口リド、 トリアムテレン等のナトリウム系、 スピロノラクトン、 ェピレノン等のアルドステロンアン夕ゴニスト系等の利尿 剤； 2) ァセブトロール （a c e bu t o l o l) 、 ァテノロール、 ベタゾロー ル （b e t a X o 1 o 1 ) 、 ベバント口一ル （b e v an t o l o l) 、 ビソプ ロロ一ル（b i s op r o l o l)、 ポピンドロール（b o p i n d o 1 o 1 )、 カルテオローリレ （c a r t e o l o l) 、 力 Jレべジロール （c a r v e d i 1 o 1 ) 、 セリプロロール （e e l i p r o 1 o 1 ) 、 エスモロール （e s mo 1 o 1 ) 、 インデノロール （i ndeno l o l) 、 メタプロロール (me t a p r o 1 o 1 ) 、 ナドローソレ （n ado l o l) 、 ネビポロ一レ （n e t> i v o 1 o 1 ) 、 ペンブトロール (ρ e n b u t o 1 o 1 ) 、 ピンドロール、 プロパノロ一 ル、 ソタロール、 タータトロール (t e r t a t o l o l) 、 チリソロール ( t i 1 i s o 1 o 1) 、 チモロール等の /3—アドレナリンブロッカー； 3) アム口 ジピン (aml od i p i ne) 、 ァラ■ニジピン (a r an i d i p i n e) 、 ァゼルニジピン (a z e l n i d i p i ne) 、 パルニジピン (b a r n i d i p i ne) 、 ベニジピン (b en i d i p i ne) 、 ベプリジル (b e p r i d i 1) 、 シナルジピン (c i n a 1 d i p i n e) 、 クレビジピン (c 1 e v i d i p i n e) 、 ジルチアゼム （d i 1 t i a z em) 、 エホニジピン (e f o n i d i p i n e) 、 フエロジピン （f e l od i p i ne) 、 ガロパミル （g a 1 l op am i 1) 、 イスラジピン i s r ad i p i ne) 、 ラシジピン ( 1 a c i d i p i n e ) 、 レミゾレジピン ( 1 e m i l d i p i ne) 、 レゾレカニジ ピン (l e r c an i d i p i ne)、二カフレジピン (n i c a r d i p i n e), ジフエ二ピン （n i f e d i p i ne) 、 ニルヴアジピン （n i 1 v a d i p i n e ) 、 二モアピン 、n imod e p i ne) 、 シソ Jレジヒン 、n i s o l d i p i ne) 、 ニトレジピン (n i t r e nd i i ne) 、 マニジピン (man i d i p i n e) 、 プラニジピン （p r a n i d i p i n e) 、 バラパミル （v e r ap ami 1) 等のカルシウムチャンネルブロッカー； 4) べナゼプリル、 カプトプリル、 シラザプリル （c i l a z ap r i l) 、 デラプリル （d e 1 a p r i 1 ) 、 ェナラプリル、 フオシノプリル （ f o s i n o p r i 1 ) 、 イミダ プリル、 ロシノプリル、 モエキシプリル（mo e X i p r i 1 ) 、 キナプリル（Q u i n a p r i 1 ) 、 キナプリラッ卜 （qu i n ap r i 1) 、 ラミプリ レ （r am i p r i 1 ) 、 ぺリンドプリル （p e r i ndo r i 1 ) 、 ペリンドロプ リル （p e r. i n d r o p r i ) 、 力二プリル （q u a n i p r i 1 ) 、 スビラ プリル （s p i r ap r i 1 ) 、 テノカプリノレ （t eno c ap r i l) 、 トラ ンドラプリル (t r ando l ap r i 1) 、 ゾフエノプリル （z o f enop r i 1) 等のアンジォテンシン変換酵素阻害薬； 5) ォマパトリラット (oma p a t r i 1 a t )、力ドキサトリル（ c a d o x a t r i 1 )、ェカドトリル、 フオシドトリル (f o s i do t r i l) , サンパトリラッ卜 (s amp a t r i 1 a t)、 AVE 7688、 ER4030等の中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害剤； 6) テゾセンタン (t e z o s en t an) 、 A308165、 YM62899 等のエンドセリンアン夕ゴニスト； 7) ヒドララジン、 クロ二ジン、 ミノキシジ ル、 ニコチェルアルコール等の血管拡張剤； 8) カンデサルタン、 ェプロサル夕 ン、ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサルタン (p r a t o s a r t an) , タソサルタン （t a s o s a r t an) 、 テルミサルタン ( e 1 m i s a r t an) 、 パルサルタン、 EXP- 3137、 F I 6828 RNH6270等 のアンジォテンシン I I拮抗薬； 9) 二プラジロール、 ァロチノロール、 ァモス ラロール等の α/ 3アドレナリンブロッカー； 10)テラゾシン、ゥラピジル（u r a p i d i 1) 、 ブラゾシン、 ブナゾシン、 トリマゾシン、 ドキサゾシン、 ナ フトピジル、インドラミン、 WHI P 164、 XEN010等の α 1ブロッカー；
1 1) 口フエキシジン (l o f ex i d i n e) 、 チアメニジン ( t i ame n i d i n e) 、 モキソニジン (moxon i d i n e) 、 リレメニジン (r i 1 me n i d i n e) 、 グアノベン (gu anob e n z) 等の《 2ァゴニスト；
12) アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
上記 「抗肥満薬」 としては、 例えば 1) パロセチン （p a r ox e t i n e；) 、 フルォキセチン （f l uoxe t i ne) , フェンフルラミン en f 1 u r ami n e) 、 フルポキサミン （f l uvoxami ne) 、 セルトラリン （s e r t r a 1 i n e) , イミプラミン等の 5HT (セロトニン） トランスポータ 一阻害剤； 2) GW320659、 デシブラミン、 夕ルスプラム （ t a 1 s up r am) 、 ノミフェンシン等のノルェピネフリントランスポ一ター阻害剤； 3) リモナバント（S ano i i Syn t he l abo)、 SR- 147778 (S ano f i Syn t e l abo) , BAY— 65 - 2520 (バイエル） 、 S LV- 319 (ソルべィ） 、 その他 USP 5， 532, 237、 US P 4, 9 73， 587, US P 5, 0 13, 837, US P 5, 08 1， 122, US P 5, 1 12, 820、 US P 5, 292, 736、 US P 5, 624, 941、 US P 6, 028， 084、 WO 96/33159、 W〇 98/33765、 W 〇 98ノ 43636、 WO 98/43635、 WO 01/09120、 WO 0 1 Z96330、 WO 98/3 1227, WO 98/41 51 9, WO 98 37 061、 WO 00/10967、 WO 00/10968、 WO 97/29079、 WO 99/02499、 WO 01/58869、 WOO 2/076949、 WO
0 1/64632、 WOO 1/64633、 WO 01/64634, WO 03 / 006007, WO 03/007887及び E P— 658546に開示化合物等 のカンナビノィド 1受容体 1 (CB- 1) アン夕ゴニスト Zインバースァゴニス ト ； 4) W〇 01/87355、 WO 02/08250等に開示化合物等のダレ リンアン夕ゴニスト ； 5) チオペラミド、 3— (1Hイミダゾール— 4—ィル） プロピル N— (ペンテニル) カーボネート、 クロベンプロピット (c l ob e np r op i t；) 、 ョ一ドフェンプロピット、 ィモプロキシフェン、 GT 239 5、 A331440、 WO 02/1 5905に開示化合物、 〇— [3 - (1H— イミダゾー 4一ィル） プロパノール] カーバメ一ト、 ピぺラジン含有 H 3受容体 アン夕ゴニス卜 (L a z e w s k a , D. e t a 1. , P h a r m a z
1 e, 56 ： 927 - 32 (2001) 、 ベンゾフエノン誘導体 （S a s s e , A. e t a 1. , Ar c h. P h a r m. (We i n e i m)
334 : 45-52 (2001) ) 、 置換 N—フエ二ルカ一バメート （R e i d eme i s t e r, S . e t a 1. , P a rma z i e, 55 : 83— 6 (2000) ) 、 プロキシフェン誘導体 （S a s s e, A. e t a 1. , J . Me d. Ch e m. . 43 : 3335 - 43 (2000) ) 等 のヒスタミン （H3) アン夕ゴニスト/インバースァゴニスト； 6) T-226
296 (Tak e d a) 、 SNP- 7941 (Syn ap t i c) , その他 WO 0 1/82925, WOO 1/87834, WO 02/051809、 WO 02 ノ 06245、 WO 02/076929, WO02Z076947、 WO 02 / 04433、 WO 02/51809, WOO 2/0831 34, WOO 2/09 4799、 WO 03/004027及び特開 2001— 226269号に開示の 化合物等の MCH— 1 Rアンタゴニスト； 7) MCH- 2 Rァゴニスト アン夕 ゴニスト； 8) 3—クロ口— 5— (1 - (6 - [2 - (5—ェチルー 4一メチル 一チアゾ一ルー 2—ィル） —ェチル] 一 4一モルホリニルー 4—ィルーピリジン 一 2—イ レアミノ) —ェチル） フエニル] 力ルバミン酸イソプロピルエステル、 B I BP 3226, B I BO3304、 LY - 357897、 CP - 67190 6、 GI— 264879、その他 U SP 6001836、 WO 96/14307、 WO 01/23387、 W〇 99/51600、 W〇 01/85690、 WOO 1/85098 WO 01/85173及び W〇 01/89528に開示化合物 等の NP Y 1アン夕ゴニスト； 9) 152804、 GW— 569180 A、 GW 一 594884 A、 GW- 587081 X、 GW— 548118 X, F R 235 , 208、 FR226928 FR 240662, FR252384、 1229U 91、 G I— 264879 A、 CGP 71683 A、 LY— 377897、 LY 366377、 PD— 160170、 SR— 120562 A、 SR— 12081 9A、 J CF— 104、 H409/22, その他 US P 6， 140, 354、 U S P 6, 191, 160、 US P 6, 258, 837, US P 6, 313， 29 8, US P 6, 337, 332, US P 6, 329, 395, US P 340, 6 83、 US P 6, 326, 375、 US P 6, 329, 395、 US P 6, 33 7， 332、 US P 6, 335, 345、 EP - 01010691、 EP— 01 044970、 WO 97/19682, WO 97/20820、 WO 97/20 821、 WO 97/20822, WO 97/20823、 WO 98/27063 WOO 0/107409, WO 00X185714, WO 00/185730、 WO 00/64880、 WO 00/68197、 WO 00/69849, WO 0 1/09120, WO 01/14376, WO 01/85714、 WO 1/85 730、 WO 01/07409、 WO 01/02379、 WO 01/02379、 WO 01/23388、 WO 01/23389、 WO 01/44201、 WO 0 1/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WOO 2/2 0488、 WO 02/22592、 WO 02/48152、 WO 02/4964 8、 WO 02/094789及び N o rman e t a l .， J. Me d. C em. 43 ： 4288-4312 ( 2000 ) に開示の化合物等の N P Y 5アン夕ゴニスト； 10) ヒト組換えレプチン （PEG— OB， Ho f fma n L a Ro c h e)、組換えメチォ二ルレプチン（アムゲン）等のレブチン； 11) US P 5, 552, 524、 US P 5, 552, 523、 US P 5, 55 2, 522、 US P 5, 521, 283、 WO 96/23513, WO 96/2 3514, WO 96/23515、 WO 96/23516, WO 96/2351 7、 WO 96/23518, WO 96/23519及び WO 96/23520に 開示化合物等のレブチン誘導体； 12) ナルメフェン （Re vex登録商標） 、 3—メトキシナルトレキソン、 ナロキソン、 ナルトレキソン、 WO00/215 09の開示化合物等のォピオイドアンタゴニスト； 13)SB_334867A、 その他 WO 01/96302、 WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838及び W〇 03/023561に開示化合物等のォ一レキシ ンンタゴニスト； 14) ボンべシン受容体サブタイプ 3ァゴニスト； 15) AR — R15849、 G I— 181771、 JMV— 180、 A— 71378、 A— 71623、 SR— 146131、 その他 U SP-5739106に開示化合物 等のコレシストキニン A (CCK-A) ァゴニスト； 16) G I - 181771 (G 1 a o - Sm i t hK 1 i ne) 、 SR 146131 (S ano f i S y n t h e 1 a b o ) 、 ブタビンダイド （bu t ab i nd i d e) 、 PD 17 0， 292、 PD 149164 (フアイザ一）等の CNTF (c i l i a ry n eu r o t r oph i c f a c t o r s) ; 17) a x o k i n e (R e g e n e r o n) 、 その他 W〇 94/09134, WO 98/22128、 WO 99 /43813に開示の化合物等の CNTF誘導体； 18) NN703、 へキサレ リン （he xa r e l i n) 、 MK_0677、 SM— 130686、 CP— 4 24, 391、 L- 692, 429、 L- 163, 255、 USP 635895 1、 ァメリ力特許庁出願番号 2002Z049196、 同 2002/02263 7、 WO 01X56592, WO 02/32888に開示の化合物等の成長ホル モン分泌受容体ァゴニスト； 19) BVT 933、 DPCA37215、 I K2 64、 PNU 22394、 WAY 161503、 R— 1065、 YM348、 そ の他 USP 3， 914, 250> WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169、 WO 01/66548. WO 02/44152、 WO 0 2/5 1844、 WOO 2/40456及び WO 02/40457に開示の化合 物等のセロトニンレセプター 2 Cァゴニスト； 20) メラノコルチン 3受容体ァ ゴニスト； 21) CH I R 86036 (Ch i r on) 、 ME— 10142、 M E— 10145 (Me 1 a c u r e) , その他 W〇 99/64002、 WO 00 /74679, WO 01/991752、 WOO 1/74844、 WOO 1/7
0708, WO 0 1/70337、 W〇 0 1/9 1752、 WO 02/0590 95、 WO 02/059107, WO 02/059 108、 WO 02/0591 1 7、 W〇 02/12166、 WO 02/1 171 5、 WO 02/121 78, WO 02/15909、 WOO 2/068387、 WO 02/068388、 W 〇 02/067869、 WOO 3/007949及び WO 03/009847に 開示の化合物等のメラノコルチン 4受容体ァゴニスト； 22) シブトラミン (M e r i d i a登録商標 ZR e du c t i 1登録商標） 及びその塩、 その他 US P 4, 746， 680、 USP4， 806, 570、 USP 5， 436, 272、 ァメリ力特許庁出願番号 2002/0006964、 WO 01/27068及び WO0 1/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤； 23) デキ シフェンフルラミン （d e x f e n f l u r ami n e) 、 フルォレチン ( f 1 u o X e t i n e) 、 その他 US P 6， 365, 633、 W〇 01/27060 及び W〇 01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤； 24) ダル カゴン様ぺプチド 1 (g l u c agon— l i k e p e p t i d e 1) ァゴニ スト； 25)トピラメート（To p i r ama t e) (To p i max登録商標） ； 26) フイトファーム化合物 57 (phy t o p a rm) (例えば、 CP 64 4, 673) ; 27) ァセチル Co Aカルボキシラ一ゼ 2 (ACC 2) 阻害剤； 28) AD 9677/TAK677 (大日本製薬/武田薬品） 、 CL— 316, 243、 SB418790, BRL - 37344、 L— 796568、 BMS -
1 96085、 BRL- 35135 A CGP 12 177 A, BTA— 243、 W427353、 トレカドリン （Tr e c ad r i n e) 、 Z e n e c aD7 1 14、 SR 591 1 9A、その他 U SP 570551 5、 USP 5451677、 WO 01/74782及び WO 02/32897、 に開示化合物等の )3アドレナ リンレセプ夕一 3ァゴニスト； 29) ジァシルグリセロールァシルトランスフエ ラ一ゼ 1阻害剤； 30) ジァシルグリセ口一ルァシルトランスフェラ一ゼ 2阻害 剤； 31) カルレニン （C e r u 1 e n i n) 、 C75等の脂肪酸合成阻害剤； 32) テオフィリン、 ペントキシフィレン （p e n t o X i f y 1 1 i n e) 、 ザプリナス卜（ z a p r i n a s t)、シルデナフィル（s i l den a f i 1)、 アミリノン ( am r i none) 、 ミリレリノン (mi 1 r i none) 、 シルス 夕ミド (c i l o s t ami d e) 、 口ピプラム ( r o 1 i p r am) 、 及びシ 口ミラスト （c i l omi l a s t) 等のホスホジエステラーゼ阻害剤 ; 32) KB- 2611 (Ka r oB i oBMS) 、 その他 W〇 02/15845, 特開 2000— 256190に開示の化合物等のサイロイドホルモン ;8ァゴニスト； 33) フイタニン酸、 4— [ (E) — 2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 5, 5， 8， 8—テトラメチル—2—ナフタレニル） 一 1一プロべニル]安息香酸（T TNPB) 、 レチノイツク酸 （r e t i no i c ac i d) , その他 WO 99 /00123に開示の化合物等のフィ夕ニック酸 （phy t an i c a c i d) ; 34)ォレオイルエストロン、その他 d e 1 Ma r— Gr a s a, M. e t a 1. , Ob e s i t y Re s e a r ch, 9 : 202- 9 (2
001) に開示の化合物等のァシルエストロゲン； 35) ダルココルチコィドア ンタゴニスト； 36) BVT3498> B VT2733, その他 W〇 01/90 091、 W〇 01/90090、 WO 01/90092に開示化合物等の 1 1 - 3ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1型阻害剤； 37) ステアリル c o A 脱飽和剤 1阻害剤 （s t e a r oy l— CoA de s a t u r a s e- 1) ； 38) イソ口イシンチアゾリジド (i s o l e u c i ne t h i az o l i d
1 d e) 、 ノ リンピロリジド （va l i n e py r r o l i d i de) 、 NV P - DPP 728、 AF 237、 P 93/01、 TSL 225、 TMC— 2A 2BZ2C、 FE999011、 P 9310/K364、 V I P 0177, SD Z 274-444, その他 WO 03/004498, WO 03/004496、 EP 1258476, WO 02/083128、 WO 02/062764, WO 03/000250、 WO 03/002530, WO 03/002531、 WO 037002553、 WO 03/002593、 WO 03/000180及び W 003/000181に開示の化合物等のジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 剤； 39) テトラヒドロリブ夕チン （o r l i s t a t/Xe n i c a l登録商 標） 、 T r i t o nWR 1339、 HC 80267、 リブスタチン、 テアサポ ニン (t e a s apon i n) 、 ジェチルゥンべリフエリルホスフエ一卜 (d i e t hy l umbe l 1 i f e ry l pho s ph a t e — 386、 WAY— 121898、 Bay— N— 3176、 バリラクトン (v a 1 i 1 a c t one) 、 エステラシン ( e s t e r a c i n) 、 エベラクトン A ( e b e 1 a c t one A) 、 エベラクトン B (e b e l ac t one B) 、 RHC 80 267、 その他 WOO 1/77094、 USP4， 598, 089、 USP4, 452, 813、 US P 5, 512， 565、 US P 5, 391, 571、 US P 5， 602, 151、 USP4， 405, 644, USP4, 189, 438 及び U SP4， 242， 453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤； 39 ) 脂肪 酸トランスポーター阻害剤； 40) ジカルポキシレートトランスポ一タ阻害剤； 41) グルコーストランスポーター阻害剤； 42) ホスフエ一トトランスポ一夕 一阻害剤等が挙げられる。
上記組み合わせ薬剤は、 本発明の化合物と上記併用薬剤との 1種又は 2種以上 を併用することにより得られる。 又、 上記組み合わせ薬剤は、 糖尿病治療薬及び 高脂血症治療薬からなる郡から選択される 1種又は 2種以上の薬剤と組み合わせ ることにより、 代謝性疾患の予防又は治療に有用である。 そして特に高血圧治療 薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、 糖尿病治療薬及び Z又は高脂血症治療 薬を加えることにより、 相乗的効果をもつて代謝性疾患の予防又は治療に有用で ある。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等に より異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01〜100mg /kg, 好ましくは 0. 03〜lmg/kgを 1〜数回に分けて、 また非経口投 与の場合は、 0. 001〜： L OmgZkg、 好ましくは 0. 001〜0. lmg Zk gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに 必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例 ·参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれ らによって何ら限定されるものではない。
製剤例 1
製造例 1の化合物 10部、 重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に 混合して、 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセ ル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例 2
製造例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、 破碎造粒して 乾燥し、 次いで篩別して直径 1410乃至 177 mの大きさの顆粒剤とした。 製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対してステア リン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製した。 製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 こ れにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製 した。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 60 F 245 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲル としては、 Wakoge l C— 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリカゲル としては、 LC— SORB S P-B-ODS (C h e m c o ) 又は YMC— G EL ODS-AQ 120 -S 50 (山村化学研究所） を用いた。 マススぺク トルは Qu a t t r o l l (マイクロマス社製） を J
オン化法 （ES I) で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。 i -Bu ：イソブチル基
n-Bu： n—ブチル基
t -Bu, t一ブチル基： t e r t一ブチル基
Me ：メチル基
E t ：ェチル基
P h：フエニル基
i -P r ：イソプロピル基
n -P r ： n—プロピル基
CDC 1 3 ：重クロ口ホルム
CD 3 OD：重メタノール
DMSO-d 6 ：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
S ：シングレツ h
d ：ダブレツ卜
d d ：ダブルダブレツ卜
t ： 卜リブレツ卜
m ：マルチプレッ卜
b r ：ブロード
Q •カルテツト
J カップリング定数
Hz ヘルツ 実施例 1
Figure imgf000118_0001
2 - (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （4ーシァノフ ェニル） ピリミジンの製造
1) 2 - (1— t一ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5ーブ ロモピリミジンの製造 2—クロ口— 5—ブロモピリミジン （300mg， 1. 56mmo l) の DMF 溶液 （10mL) に、 1— t一ブトキシカルポ二ルー 4—ヒドロキシピペリジン (408mg, 2. 03mmo 1 ) 、 炭酸セシウム （764mg， 2. 34mm
0 1) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 300, へキサン：酢 酸ェチル =10 : 1) で精製することにより、 表記化合物 （268mg, 48%) を得た。
2) 2 - (1 - t一ブトキシカルポニルピペリジン _ 4—ィルォキシ) - 5 - (4 —シァノフエ二ル） ピリミジンの製造
2 - (1一 t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5—ブロモ ピリミジン （149mg， 0. 42mmo 1 ) に 2—ジメトキエタン （2. 0m L) 及び、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 (0. 7mL) を加え、 次いで、 4ーシァ ノボロン酸 （75. 2mg, 0. 5 lmmo 1 ) 及び、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) ( 1 Omg, 0. 0087mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C- 300, へキサ ン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することにより、 表記化合物 （122mg， 7 7 %) を得た。
3) 2— （ピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (4一シァノフエニル) ピリミ ジンの製造
2— (1一 t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4—ィルォキシ） —5— (4- シァノフエニル） ピリミジン （122mg, 0. 32 mm o 1 ) の塩化メチレン 溶液（2. OmL) に室温でトリフルォロ酢酸（1. 5mL) を加え、 同温で 2. 5時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 有 機層を飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧 下濃縮することにより、 標記化合物 （9 Omg, 100%) を得た。
4) 2 - (ピペリジン— 4—ィルォキシ) —5— (4一シァノフエニル) ピリミ ジン （46mg， 0. 16mmo 1) のメタノール溶液 （3. OmL) にシクロ ペン夕ノン （0. 022mL) 及び、 0. 3N 塩化亜鉛—シァノホウ素化ナト リウム溶液 （0. 55mL) を加え、 室温で、 14時間撹拌した。 反応混合物を 減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧下濃縮し、 得られた残査を分取用薄層クロマト グラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製することにより表題 化合物 (5 Omg, 87%) を得た。
1 HNMR (30 OMHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 38 - 1. 78 (6 H， m) ， 1. 82-2. 04 (4H, m) , 2. 08-2. 21 (2H， m) ， 2. 32-2. 63 (3H， m) ， 2. 74— 2. 96 (2H, m) , 5. 07 —5. 18 (1H, m) ， 7. 62 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 78 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 73 (2H， s) ；マススぺクトル （ES I) ： 349 (M + H) 実施例 2
Figure imgf000120_0001
2 - (1一イソプロピルピぺリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— (4—シァノフエ ニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 10 (6H, d, J =6. 5Hz) , 1. 88 - 2. 05 (2H， m) ， 2. 10— 2. 23 (2H, m) ， 2. 43— 2. 60 (2H, m) ， 2. 75 - 2. 96 (3H， m) ， 5. 08- 5. 20 (lH， m) ， 7. 64 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 7 8 (2H, d, J = 8. 5 Hz) , 8. 77 (2H, s) ；マススペクトル （E S I) : 323 (M + H)
実施例 3
Figure imgf000121_0001
2— (1—シクロペンチルピロリジン— 3—ィルォキシ) 一 5— （4一力ルバモ ィルフエニル） ピリミジンの製造
1) 2 - (1 - t—ブトキシカルポニルピロリジン一 3—ィルォキシ) 一 5—ブ ロモ リミジンの製造
1一 t一ブトキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシピロリジンと 2—クロロー 5—ブ ロモピリミジンを用いて実施例 1一 1) と同様な方法により表記化合物を得た。
2) 2 - (1一 t—ブトキシカルポニルピロリジン一 3—ィルォキシ) 一 5—ブ ロモピリミジンと 4一力ルバモイルフエ二ルボロン酸を用いて実施例 1— 2) 、
3) 、 4) と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, 6 p pm) ： 1. 34— 1. 56 (4
H, m) ， 1. 57 - 1. 67 (2H, m) , 1. 70— 1. 80 (2H, m) ,
I . 82 - 1. 92 ( 1 H, m) , 3. 10- 3. 60 (6H， m) ， 5. 35 - 5. 42 (1H, m) , 7. 41 ( 1 H, b r s) ， 7. 81 (2H, d， J =8. 4Hz) , 7. 96 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 8. 04 ( 1 H, b r s) ， 8. 97 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 353 (M + H) 実施例 4
Figure imgf000121_0002
2 - (1ーシクロペンチルピロリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— (4—シァノフ ェニル） ピリミジンの製造 実施例 3と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, 6 p pm) ： 1. 46 - 1. 90 (8 H, m) , 2. 03-2. 13 (lH， m) , 2. 34— 2. 45 (1H, m) , 2. 52 - 2. 65 (1H, m) , 2. 71-2. 84 (3H, m) , 3. 22 -3. 34 ( 1 H, m) , 5. 44-5. 51 (1H, m) ， 7. 62 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 76 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 71 (2 H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 335 (M + H) 実施例 5
Figure imgf000122_0001
2 '一 4一ィルォキシ） - 5 - { (3—メチル
— 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） フエ二ル} ピリミジンの製造 実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 40— 1. 83 (6 H, m) , 1. 83-2. 25 ( 6 H， m)， 2. 38-2. 71 (3H， m) , 2. 50 (3H, s) , 2. 82 - 3. 00 (2H, m) ， 5. 12— 5. 30 (1H， m) , 9. 18 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 330 (M + H) 実施例 6
Figure imgf000122_0002
2 (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5 —シァノフ ェニル） ピリジンの製造
1) 2—フルオロー 5— 〔4一シァノフエニル〕 ピリジンの製造
2—フルオロー 5—ブロモピリジンと 4一シァノフエ二ルポロン酸を用いて実施 例 1— 2) と同様な方法により表記化合物を得た。 2) 2—フルオロー 5— 〔4一シァノフエニル〕 ピリジン （56mg) の DMF 溶液 （3mL) に 60%水素化ナトリウム （13mg) 及び 1—シクロペンチル 一 4ーヒドロキシピペリジン （60mg) を加え、 130°Cで 7時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（C一 300，クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) で精製することにより、 表記化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， 6 p pm) ： 1. 43- 1. 72 (6 H, m) ， 1. 81— 1. 92 (4H， m) , 2. 11— 2. 13 (2H， m) , 2. 44- 2. 66 (3H, m) ， 2. 88- 2. 95 (2H, m) , 5. 12 一 5. 19 (lH， m) , 6. 83 ( 1 H, d, 1 = 8. 6Hz) , 7. 62 (2 H, d, J = 8. lHz) ， 7. 72-7. 81 (3H, m) , 8. 37 ( 1 H, d， J = l. 9 Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 348 (M + H) 実施例 7
Figure imgf000123_0001
2— ( 1ーシクロブチルピぺリジンー 4 Γルォキシ） 一 5— （4一シァノフエ ニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, DM SO - d 6， δ ρ pm) : 1. 53- 1. 85 (6Η, m) , 1. 90— 2. 09 (6H， m) , 2. 55— 2. 78 (3Η, m) ， 4. 95 -5. 05 ( 1 H, m) , 7. 95 (4H, s) ， 9. 01 (2 H, s) ；マススペクトル （ES I) : 335 (M + H) 実施例 8
Figure imgf000123_0002
2— （1—シクロへキシルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一5— （4ーシァノフ ェニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNM (300MHz, DMS〇—d 6， δ p m) : 1. 15- 1. 29 (6H, m) ， 1. 60 - 1. 83 (6H, m) , 1. 97— 2. 09 (2H， m) ， 2. 25 - 2. 53 (3H， m) ， 2. 77 - 2. 89 (2H， m) , 4. 95 - 5. 05 (lH， m) ， 7. 96 (2H， s) ， 9. 02 (2H, s) ； マススぺクトル （ES I) : 363 (M + H) 実施例 9
Figure imgf000124_0001
2— （1—シクロプロピルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— （4ーシァノフ ェニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 0. 28-0. 32
(2H， m) ， 0. 39- 0. 47 (2H, m) ， 1. 60— 1. 73 (3H， m) , 1. 92 - 2. 04 (2H, m) ， 2. 38 - 2. 52 (2H， m) ， 2.
79 - 2. 90 (2H, m) , 4. 98 - 5. 09 ( 1 H, m) , 7. 96 (4
H, s) ， 9. 01 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 321 (M + H) 実施例 10
Figure imgf000124_0002
2 - (1ーェチルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— （4一シァノフエニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, DM SO - d 6, δ p pm) : 1. 00 (3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 64- 1. 76 (2H， m) , 1. 96— 2. 08 (2 H, m) , 2. 12-2. 24 (2H, m) , 2. 34 (2H， d, J = 7. 2 Hz) , 2. 69 - 2. 80 (2H， m) ， 4. 96- 5. 08 ( 1 H, m) , 7. 96 (4H, s) ， 9 0 (2H, s) ；マススペクトル （ES I) ： 3 09 (M + H) 実施例 1
Figure imgf000125_0001
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一5— {4一 （ピロリ ジン一 1—ィルカルポニル） フエ二ル} ピリミジンの製造
1) 2- (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—ブロモピリ ミジンの製造
2—クロロー 5—ブロモピリミジン及び、 4ーヒドロキシ— 1ーシクロペンチル ピペリジンを用いて実施例 1一 1 )と同様の反応を行うことで表記化合物を得た。
2) 2一 (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5—プロモピリ ミジン （176mg， 0. 54 mm o 1 ) に 1， 2—ジメ卜キエタン （3. 0m L) 及び、 2 N炭酸ナトリウム水溶液 （1. OmL) を加え、 次いで、 4— (ピ 口リジン— 1ーィルカルポニル) フエ二ルポロン酸 （142mg, 0. 0. 65 mmo 1 ) 及び、 テトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) (3 Omg, 0. 026 mm o 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 80°Cで 20時間撹拌し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (C一 200， クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) で精製することにより、 表題化合物 （130mg， 57 ) を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 35— 2. 08 (1 4H, m) , 2. 08 - 2. 25 (2H， m) ， 2. 35 - 2. 69 (2H， m) ， 2. 82- 2. 98 (2H, m) , 3. 42- 3. 53 (2H, m) , 3. 60 —3. 72 (2H, m) , 5. 06— 5. 18 (lH， m) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 64 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 71 (2 H， s) ；マススペクトル （ES I) : 421 (M + H) 実施例 12
Figure imgf000126_0001
ルカルバモイル） フエ二ル} ピリミジンの製造
実施例 11と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 45 -2. 72 (1 ' 5H, m) , 2. 85— 2. 99 ( 1 H， m) ， 3. 04 (3H， b r s) ， 3.
14 (3H， b r s) , 5. 08 - 5. 22 (1H, m) , 7. 51 -7. 62 (4H, m) , 8. 72 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 395 (M
+ H) 実施例 13
Figure imgf000126_0002
リン一 4ーィルカルボニル） フエ二ル} ピリミジンの製造
実施例 11と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， 6 p pm) ： 1. 35- 1. 81 (6 H, m) , 1. 82 -2. 22 (6H, m) , 2. 29-2. 65 (3H， m) ， 2. 82-2. 98 (2H， m) , 3. 37 - 3. 99 (8H, m) , 5. 05 - 5. 18 (lH， m) ， 7. 53 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 57 (2 H, d, J = 8. 2Hz) , 8. 71 (2H, s) ；マススペクトル（E S I ) ： 437 (M + H) 実施例 14
Figure imgf000127_0001
2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— {4- (フエノ キシ） フエ二ル} ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400 MH z , CDC 1 3， 6 p m) ： 1. 50 - 1. 80 (6 H， m) ， 1. 86— 2. 07 (4H, m) ， 2. 16-2. 28 (2H， m) , 2. 52- 2. 67 (3H， m) ， 2, 89-3. 01 (2H， m) ， 5. 02 — 5. 12 (1H, m) , 6. 93 - 7. 00 (2H, m) , 7. 10-7. 1 6 (2H， m) ， 7. 30— 7. 38 (2H, m) , 8. 27 (2H， s) ；マ ススペクトル （ES I) : 340 (M + H) 実施例 15
Figure imgf000127_0002
2— ( 1ーシクロべンチルピぺリジン一 4ーィルォキシ) 一 5— {3—キノリニ ル} ピリミジンの製造
4一シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 3—キノリニルポロン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 36— 1. 77 (6 H, m) , 1. 81-2. 04 (4H, m) , 2. 09-2. 21 (2H， m) ， 2. 33-2. 47 (2H, m) , 2. 50-2. 61 ( 1 H, m) ， 2. 84 -2. 97 (2H, m) , 5. 05-5. 18 (lH， m) , 7. 57-7. 6 3 (lH， m) ， 7. 71 -7. 78 (1H, m) , 7. 88 (1H, d, J - 8. 1Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 25 (1H, d, 1 = 2. 4Hz) , 8. 82 (2H， s) , 9. 07 (1H， d, J = 2. 4H z) ；マススぺクトル （ES I) : 375 (M + H) 実施例 16
Figure imgf000128_0001
ル} ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 5—インドリルポロン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p m) ： 1. 38- 1. 80 (6 H, m) ， 1. 82 - 2. 06 (4H, m) , 2. 09 - 2. 23 (2H, m) , 2. 33 - 2. 65 (3H, m) , 2. 84— 2. 99 (2H, m) , 5. 05 一 5. 18 (1H, m) , 6, 61 ( 1 H, s) ， 7. 22- 7. 36 (2H, m) , 7. 41 -7. 55 (1H, m) , 7. 7 5 (1H, s) ， 8. 35— 8. 43 (1H, m) , 8. 72 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 363 (M + H) 実施例 17
Figure imgf000128_0002
ンー 2—オン一 1一ィル） ピリミジンの製造
2— (1—シクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ） — 5—ブロ乇ピリミジ ン （13 Omg) と 1H—ピリジン一 2—オン （19mg) の DMF溶液 (5m L) に炭酸カリウム （40mg) 及びヨウ化銅 （40mg) を加え、 150 で 3時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C— 300,クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) で精製することにより、 表題化合物 （1 lmg) を得た。 1 HNMR (300MHz, DMSO-d 6, δ p pm) : 1. 23- 1. 84
(10H， m) ， 1. 95 - 2. 06 (2H, m) ， 2. 18-2. 28 (2H, m) ， 2. 40 -2. 55 (lH， m) ， 2. 71-2. 82 (2H, m) , 4. 90- 5. 02 (lH， m) , 6. 36 ( 1 H, t, J = 7. 0Hz) , 6. 5 0 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 7. 50 - 7. 59 ( 1 H, m) , 7. 72
(1H, d t， J = 2. 0, 7. 0Hz) ， 8. 69 (2H， s) ；マススぺク トル （ES I) : 341 (M + H) 実施例 18
Figure imgf000129_0001
2 - (1ーシクロペンチルビペリジン _ 4 _ィルォキシ) 一 5— (ピペリジン一 2—オン一 1一ィル) ピリミジンの製造
2 - (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5—ブロモピリミジ ン及びピペリジン一 2—オンを用いることにより、 実施例 17と同様な方法によ り表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, DM SO - d 6, δ ρ pm) : 1. 20— 2. 50 (21H， m) ， 2. 70-2. 86 (2Η, m) , 3. 58- 3. 64 (2H, m) ， 4. 85-4. 98 (1H, m) , 8. 53 (2H, s) ；マススぺクト ル （ES I) : 345 (M + H) 実施例 19
Figure imgf000130_0001
2- (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— {8—キノリニ ル} ピリミジンの製造
4一シァノフエ二ルポ口ン酸の代わりに 8—キノリ二ルポ口ン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p m) ： 1. 38- 1. 76 (6 H， m) ， 1. 85- 2. 05 (4H, m) , 2. 10-2. 19 (2H, m) , 2. 34- 2. 45 (2H， m) , 2. 49-2. 59 ( 1 H， m) ， 2. 83 -2. 94 (2H, m) , 5. 10-5. 18 ( 1 H, m) , 7. 45 (1H， dd, J = 4. 0， 8. 1Hz) , 7. 62 (1H, dd， J = 7. 3， 8. 1 Hz) ， 7. 72 (1H, d d， J = 1. 5, 7. 0Hz) ， 7. 86 (1H， dd， J = 1. 5, 8. 1Hz) , 8. 21 (1 H, dd， J = l. 8, 8. 1 Hz) , 8. 86 (2H, s) ， 8. 91 ( 1 H, dd, J =1. 8, 4. 4H z) ；マススぺクトル （ES I) : 375 (M + H) 実施例 20
Figure imgf000130_0002
一 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ピリミジンの製造
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） —5—ブロモピリミジ ン及び、 4—フエニル— 4ーヒドロキシピペリジンを用いて実施例 1と同様な方 法により表題化合物を得た。 i HNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 43— 1. 99 (1 2H, m) , 2. 06-2. 17 (2H， m)， 2. 22 -2. 32 (2H， m) ， 2. 39-2. 65 (3H, m) , 2. 83- 2. 94 (2H， m) ， 3. 19 一 3. 28 (2H， m) ， 3. 34-3. 41 (2H, m) , 4. 94-5. 0 2 ( 1 H, m) , 7. 25 - 7. 30 (1H, m) , 7. 34- 7. 40 (2H, m) , 7. 48 - 7. 54 (2H, m) , 8. 23 (2H, m) ；マススぺク卜 ル （ES I) : 423 (M + H) 実施例 2
Figure imgf000131_0001
ピリジン— 5—ィル） ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 2—メトキシピリジン一 5—ィルポロン 酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, CDC 1 3， δ p pm) : 1, 46-1. 71 (6 H， m) ， 1. 85 -2. 03 (4H, m) , 2. 14— 2. 17 (2H, m) ， 2. 45- 2. 62 (3H, m) ， 2. 90-2. 91 (2H， m) , 2. 90 -2. 91 (2H， m) ， 3. 97 (3H， s) , 5. 10-5. 11 (1H, m) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 69 ( 1 H, dd, J = 2. 6, 8. 6Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 8. 63 (2H， s) ；マススペクトル （ES I) : 355 (M + H) 実施例 22
Figure imgf000131_0002
ェニル） ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポ口ン酸の代わりに 4—クロ口フエ二ルポ口ン酸を用いて実 施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 38— 1. 76 (6 H, m) , 1. 84-2. 01 (4H, m) , 2. 07-2. 16 (2H， m) ， 2. 32- 2. 44 (2H, m) , 2. 49- 2. 59 (lH， m) , 2. 82 - 2. 93 (2H, m) ， 5. 03-5. 13 (1 H, m) ， 7. 43 (4H， s) , 8. 64 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 358 (M + H) 実施例 23
Figure imgf000132_0001
ォロメチルフエニル） ピリミジンの製造
4 _シァノフエ二ルポ口ン酸の代わりに 4一 (トリフルォロメチル） フエ二ルポ ロン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 39— 1. 76 (6 H， m) , 1. 84-2. 03 (4H， m) , 2. 07-2. 19 (2H, m) , 2. 33-2. 47 (2H, m) , 2. 51 - . 61 ( 1 H, m) , 2. 83 -2. 94 (2H， m) ， 5. 05— 5. 16 (1H, m) , 7. 61 (2H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 72 (2H， d, J = 8. 1Hz) ， 8. 70 (2 H, s) ；マススペクトル （ES I) : 392 (M + H) 実施例 24
Figure imgf000133_0001
4一ィルォキシ) —5— (ピリジン一 3 一ィル） ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 3—ピリジルボロン酸を用いて実施例 1 と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 36 - 1. 76 (6 H， m) ， 1. 84-2. 01 (4H， m) ， 2. 07-2. 17 (2H， m) ， 2. 31-2. 43 (2H, m) , 2. 49 -2. 59 ( 1 H， m) , 2. 83 一 2. 94 (2H, m) , 5. 06-5. 15 (lH， m) , 7. 37-7. 4 3 (lH， m) ， 7. 78 - 7. 83 (1H, m) , 8. 61-8. 66 (1H, m) ， 8. 69 (2H, s) ， 8. 75 - 8. 80 (1H, m) ；マススぺクト ル （ES I) : 325 (M + H) 実施例 25
Figure imgf000133_0002
2— (1一 4一^ Γルォキシ） 一 5— _(4ーメトキシ フエニル） ピリミジンの製造
4一シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 4ーメトキシフエ二ルポロン酸を用いて 実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 s, δ ρ pm) : 1. 37— 1. 75 (6 Η, m) , 1. 84-2. 00 (4Η, m) , 2. 06-2. 16 (2Η, m) , 2. 32-2. 43 (2Η, m) ， 2. 49 - 2. 59 (lH， m) ， 2. 82 -2. 93 (2H, m) , 3. 85 (3H, s) , 5. 02-5. 10 (1H, m) , 6. 99 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 42 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 63 (2H， s) ；マススぺクトル （E S I ) : 354 (M + H) 実施例 26
Figure imgf000134_0001
2 - (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (ジベンゾフラ ン— 4一ィル） ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポ口ン酸の代わりにジベンゾフラン— 4ーィルポ口ン酸を用 いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， <5 p pm) ： 1. 38— 1. 77 (6 H， m) ， 1. 85 - 2. 05 (4H， m) ， 2. 1 1-2. 21 ( 1 H, m) , 2. 34-2. 46 (2H, m) , 2. 51 -2. 61 (lH， m) ， 2. 86 -2. 97 (2H， m) ， 5. 10-5. 20 ( 1 H， m) , 7. 34-7. 6 0 (5H， m) , 7. 94-8. 00 (2H, m) , 9. 04 (2H, s ) ；マ ススぺクトル （ES I) : 414 (M + H) 実施例 27
Figure imgf000134_0002
2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） —5— (2—シクロべ ンチルォキシピリジン一 5—ィル） ピリミジンの製造
1) 2— (シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一5— （2—ベンジル ォキシピリジン— 5—ィル） ピリミジンの製造
2一ベンジルォキシー 5一 (4, 4, 5， 5ーテトラメチルー 1， 3， 2—ジォ キサポロラン一 2 _ィル） ピリジン及び 2— （シクロペンチルピペリジン一 4— ィルォキシ） 一 5—ブロモピリミジンを用いて実施例 1一 2) と同様な方法によ り表記化合物を得た。
2) 2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ) —5— （1H—ピ リジン一 2—オン一 5—ィル） ピリミジンの製造
2一 (シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ) - 5 - (2—べンジルォキ シピリジン— 5—ィル) ピリミジン （2. 22 g) のメタノール溶液（3 OmL) に 10%パラジウム炭素 （700mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌 した。 を反応混合物をろ過によりパラジウム炭素を除き、 ろ液を減圧下濃縮する ことで表記化合物を得た。
3) 2- (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - (1 H—ピ リジン— 2—オン一 5—ィル） ピリミジン （12 Omg) の DMF溶液（4mL) に 60%水素化ナトリウム （21mg) 及び臭化シクロペンチルを加え室温で 2 時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) で精 製することにより表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 47-2. 17 (2 OH, m) , 2. 46-2. 52 (3H, m) , 2. 89-2. 92 (2H， m) ， 5. 11-5. 12 (1H， m) , 5. 40 - 5. 44 ( 1 H, m) , 6. 78 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 68 ( 1 H, d d, J = 2. 6, 8. 6H z) , 8. 29 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 8. 63 (2H, s ) ；マスス ベクトル （ES I) : 409 (M + H)
Figure imgf000135_0001
2— （1—シクロペンチルピペリジン—4—ィルォキシ） 一5— （1H—ピリジ ンー 2—オン一 5—ィル） ピリミジンの製造
実施例 27と同様の方法により表題化合物を得た。 i HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 43— 1. 76 (6 H, m) ， 1. 84- 2. 00 (4H， m) ， 2. 1 1— 2. 17 (2H, m) , 2. 39-2. 48 (2H， m) ， 2. 56— 2. 61 (1H, m) , 2. 87 -2. 90 (2H, m) , 5. 07- 5. 10 ( 1 H, m) , 6. 73 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, 1 = 2. 2Hz) ， 7. 66 (1 H, dd， 1 = 2. 3, 9. 3Hz) ， 8. 56 (2H, s) ；マススぺクトル (ES I) : 341 (M + H) 実施例 29
Figure imgf000136_0001
2 (1ーシクロペンチルビペリジン一 4 fルォキシ） - 5 - (1—シクロべ ンチル一 1H—ピリジン _ 2—オン一 3—ィル） ピリミジンの製造
実施例 27と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3, 6 p pm) ： 1. 42— 1. 99 (1 6H, m) , 2. 09-2. 25 (4Η， m)， 2. 42-2. 59 (3Η, m)， 2. 81-2. 9 1 (2H， m) , 5. 08— 5. 1 1 (1H, m) , 5. 33 - 5. 38 (lH， m) ， 6. 31 (1H， t， J = 6. 9Hz) ， 7. 37— 7. 44 (2H, m) , 8. 83 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) ： 4 09 (M + H) 実施例 30
Figure imgf000136_0002
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） — 5— {2- (ピロリ ジン一 1ーィルカルポニル）—ピリジン一 5—ィル }—ピリミジンの製造 実施例 11と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 40 -2. 35 (1 6H， m)， 2. 35- 2. 75 (3H， m) ， 2. 85— 3. 00 (2H, m) ， 3. 66 - 3. 75 (2H, m) , 3. 75— 3. 88 (2H， m) ， 5. 08 -5. 22 (1H， m) , 7. 93 (2H, d d, J = 2. 2, 8. 1 Hz) ， 8. 00 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 8. 74 (2H， s) , 8. 75 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 422 (M + H) 実施例 3
Figure imgf000137_0001
2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4 _ィルォキシ) 一 5— (2—シァノー
5—テニル） ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 38— 1. 78 (6 H， m) ， 1. 83-2. 01 (4H， m) , 2. 07-2. 18 (2H, m) , 2. 34- 2. 47 (2H, m) , 2. 51-2. 62 ( 1 H， m) ， 2. 83 一 2. 93 (2H, m) , 5. 06— 5. 14 ( 1 H, m) , 7. 23 (1H, d， J =4. 0Hz) , 7. 62 ( 1 H, d， J =4. 0Hz) ， 8. 69 (2 H, s) ；マススペクトル （ES I) : 355 (M + H) 実施例 32
Figure imgf000137_0002
2— (1 —4—ィルォキシ） _— 5——{4— (モルホ リン一 3—オン— 1一ィル） フエ二ル} ピリミジンの製造 1) 5 - (4—ァミノフエニル） 一2— （1— t—ブトキシカルポニルピベリジ ン— 4—ィルォキシ） ピリミジンの製造
2― (1一 t一ブトキシカルボニルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5—ブロモ ピリミジンと 4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソポロ ラン一 2—ィル） ァニリンを用いて実施例 1一 2) と同様な方法により表記化合 物を得た。
2) 2—（1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - {4 ― (モルホリン一 3—オン—ィル) フエ二ル} ピリミジンの製造
5 - (4ーァミノフエニル） —2— (1 - —ブトキシカルポニルピペリジン一 4一ィルォキシ） ピリミジンとプロモアセチルブロミドを反応させることによつ て容易に得られる 5— {4_ (2—ブロモアセチルァミノ） フエニル） - 2 - (1 一 t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ) ピリミジンをカリウム t—ブトキシドと反応させることにより表記化合物を得た。
3) 2- (1 - tーブトキシカルポニルピペリジン— 4ーィルォキシ) - 5 - {4 —(モルホリン— 3—オン—ィル）フエ二ル}ピリミジンを用いて実施例 1一 3)、
4) と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3, δ p扉） ： 1. 38 - 2. 08 (1 2H, m) , 2. 15-2. 35 ( 1 H, m) ， 2. 48 -2. 82 (2H, m) ， 2. 88 - 3. 05 (2H, m) , 3. 76 - 3. 85 (2H, m) , 4. 03 -4. 12 (2H， m) ， 4. 38 (2H, s) , 5. 08— 5. 27 ( 1 H, m) ， 7. 47 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 57 (2H, d， J = 8. 5 Hz) , 8. 70 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 423 (M + H) 実施例 33
Figure imgf000138_0001
2— （1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— {4- (2—ォ キサゾリジノンー 3—ィル） 二ル} リミジンの製造 2—ブロモアセチルブロミドの代わりにクロ口ぎ酸 （2—クロロェチル） を用い て実施例 32と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNM (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) : 1. 37-2. 12 (1 2H， m) , 2. .12-2. 33 ( 1 H, m)， 2. 43- 2. 80 (2H， m) , 2. 85 - 3. 03 (2H, m) , 4. 11 (2H, t， 1=7. 9 H z ) , 4.
54 (2H, t , J = 7. 9 Hz) ， 5. 08- 5. 24 ( 1 H, m) ， 7. 5 3 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 68 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8.
69 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 409 (M + H) 実施例 34
Figure imgf000139_0001
2 - (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— (2—メチルー 3—ピリジン— 5—ィル) ピリミジンの製造
4一シァノフエ二ルポ口ン酸の代わりに 2—メチルピリジン一 5—ィルポロン酸 を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 39— 1. 69 (6 H, m) ， 1. 83- 2. 00 (4H, m) , 2. 09- . 14 (2H, m) , 2. 33 -2. 40 (2H, m) ， 2. 51—2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 61 (3H, s) ， 2. 86 - 2. 90 (2H， m) , 5. 07— 5. 10 (1H， m) , 7. 23 - 7. 27 (1H, m) , 7. 70 (1H， d d, 3 = 2. 4, 8. 0Hz) , 8. 55 - 8. 67 (3H， m) ；マススぺクトル (ES I) ：
339 (M + H) 実施例 35
Figure imgf000139_0002
2 - (1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— （2—フルォロ 一 3—ピリジン一 5—ィル） ピリミジンの製造 4一シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 2—フルオロー 5— (4， 4， 5， 5 - テトラメチル— 1， 3, 2一ジォキサボロラン一 2 _ィル) ピリジンを用いて実 施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, CDC 1 3， <5 p pm) ： 1. 39 - 2. 00 (1 OH, m) , 2. 09-2. 15 (2H， m)， 2. 34- 2. 40 (2H， m) , 2. 52 - 2. 57 (lH， m) , 2. 87— 2. 88 (2H, m) , 5. 08 一 5. 13 (1H, m) , 7. 06 ( 1 H, dd， J = 3. 0， 8. 5Hz) ， 7. 92 (2H， d t , J = 2. 6, 8. 4Hz) , 8. 37 ( 1 H, d， J = 1 · 9 Hz) ， 8. 56 (2H, s) ；マススぺクドル （ES I) : 343 (M +H) 実施例 36
Figure imgf000140_0001
2 - (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5_ {4- (1H- ピリジン一 2—オン一 1—ィル） フエ二ル} ピリミジンの製造
4— (1H—ピリジン一 2—オン一 1—ィル） - 1 - (4， 4, 5, 5—テトラ メチルー 1， 3, 2—ジォキサポロラン一 2—ィル） ベンゼン及び 1一 t一ブト キシカルポニルピぺリジン一 4ーィルォキシ） 一 5—ブロモピリミジンを用いて 実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300 MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 38 - 2. 05 (1 0H， m) ， 2. 05 - 2. 23 (2H， m) ， 2. 29— 2. 65 (2H, m) , 2. 81— 3. 00 (2H, m) , 5. 01-5. 20 ( 1 H, m) , 6. 29 (1H， t, J = 6. 7Hz) , 6. 69 ( 1 H， d， J = 9. 2Hz) ， 7.
32- 7. 48 (2H, m) , 7. 52 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 6 4 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 73 (2H, s) ；マススペクトル （E
S I) : 417 (M + H) 実施例 37
Figure imgf000141_0001
2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一5— {4— (メチル スルフォニル） フエ二ル} ピリミジンの製造
4一シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 4一 (メチルスルフォニル) フエ二ルポ ロン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 38 - 1. 77 (6 H, m) , 1. 84-2. 04 (4H， m) , 2. 08— 2. 19 (2H, m) , 2. 31-2. 47 (2H， m) , 2. 50— 2. 61 ( 1 H, m) , 2. 83 -2. 97 (2H, m) , 5. 06— 5. 16 ( 1 H, m) , 7. 71 (2H， dd， J = 2. 2， 6. 6Hz) ， 8. 05 (2H, dd， J = l. 8, 6. 6 Hz) , 8. 73 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 402 (M + H) 実施例 38
Figure imgf000141_0002
2 (1ーシクロペンチルピペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 _5— { 4—ァセチル フエ二ル} ピリミジンの製造
4―シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 4—ァセチルフエ二ルポロン酸を用いて 実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, <5 P pm) ： 1. 38 - 1. 76 (6 H, m) , 1. 84- 2. 02 (4H, m) , 2. 07-2. 17 (2Η, m) , 2. 32- 2. 44 (2H, m) , 2. 49- 2. 60 (lH， m) ， 2. 64 (3H， s) , 2. 83-2. 94 (2H， m) , 5. 06-5. 15 (1H， m) ， 7. 61 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 8. 05 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 73 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 366 (M + H) 実施例 39
Figure imgf000142_0001
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) —5— (4—トリフル ォロメトキシフエ二ル） ピリミジンの製造
4—シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 4— (トリフルォロメトキシ) フエニル ボロン酸を用いて実施例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3, 6 p pm) ： 1. 38— 1. 76 (6 H, m) , 1. 83-2. 01 (4H， m) ， 2. 03— 2. 17 (2H， m) ， 2. 31-2. 44 (2H, m) , 2. 49— 2. 59 ( 1 H, m) , 2. 81 -2. 93 (2H， m) , 5. 05- 5. 14 ( 1 H, m) , 7. 32 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 51 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 65 (2 H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 408 (M + H) 実施例 40
Figure imgf000142_0002
2— （1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5 {4一一 (2—ヒ ドロキシー 2—プロピル） フエ二ル} ピリミジンの製造
実施例 1と同様の方法により表題化合物を得た。 i HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 38— 1. 77 (6 H, m) , 1. 83-2. 07 (4H， m) ， 2. 07-2. 18 (2H， m) , 2. 34- 2. 47 (2H, m) ， 2. 51 -2. 61 ( 1 H, m) ， 2. 82 -2. 96 (2H, m) , 5. 03-5. 16 (1H, m) ， 7. 47 (2H, d d, J = 2. 2, 6. 6Hz) , 7. 59 (2H， dd， J = 2. 2， 6. 6 Hz) ， 8. 67 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 382 (M + H) 実施例 41
Figure imgf000143_0001
2— (1ーシクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ) —5— （2—ェチルー 5—ピリジル) ピリミジンの製造
4 _シァノフエ二ルポロン酸の代わりに 2—ェチルー 5— （4， 4， 5, 5—テ トラメチル— 1, 3， 2 -ジォキサボロラン一 2—ィル) ピリジンを用いて実施 例 1と同様な方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 31— 1. 69 (9 H, m) , 1. 84-2. 00 (4H, m) , 2. 09-2. 14 (2H， m) ， 2. 33 - 2. 37 (2H, m) , 2. 51-2. 57 ( 1 H， m) ， 2. 85 -2. 92 (4H, m) , 5. 08-5. 11 (1H, m) ， 7. 26-7. 2 9 (1H, m) , 7. 73 (2H, d d, J = 2. 4, 8. 1 Hz) , 8. 67 - 8. 68 (3H, m) ；マススぺクトル （ES I) : 353 (M + H) 実施例 42
Figure imgf000143_0002
2— _ (1—シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— （4—シァノフ ェニル） ピラジンの製造
1) 2- (1一 t—ブトキシカルポ二ルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 5—ブ ロモピラジンの製造 2ーブロモー 5—ヒドロキシピラジン (1.0 Omg) 及び 1— t—ブトキシカル ポニルー 4— (メタンスルフォニルォキシ) ピぺリジン （192mg) の DMF 溶液 （2mL) に炭酸セシウム （372mg) を加え、 90°Cで 14時間撹拌し た。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（C一 300，へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 11) で精製することにより、 表記化合物 （198mg) を得た。
2) 2― (1— t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4—ィルォキシ） —5—ブ ロモピラジン及び 4—シァノフエ二ルポロン酸を用いて実施例 1—2) 、 3) 、 4) と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 42— 1. 62 (4 H, m) ， 1. 67 - 1. 94 (6H, m) , 2. 08— 2. 13 (2H, m) , 2. 33 - 2. 39 (2H, m) , 2. 52— 2. 57 (lH， m) ， 2. 85 -2. 88 (2H， m) ， 5. 09-5. 12 (1H, m) ， 7. 75 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 03 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 8. 27 (1 I-I, d, J = l. 4Hz) , 8. 52 ( 1 H, d， J = 1. 4Hz) ；マススぺ クトル （ES I) : 349 (M + H) 実施例 43
Figure imgf000144_0001
5 - (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 2— （4ーシァノフ ェニル） ピリジンの製造
2 - (4—シァノフエニル） 一 2—ブロモピリジンの製造 ,
2—ブロモー 5—ヒドロキシピリジン及び 1一 t—ブトキシカルポ二ルー 4一 (メタンスルフォニルォキシ） ピぺリジンを用いて実施例 42と同様の方法によ り表記化合物を得た。
2) 2- (4—シァノフエニル） _ 2—ブロモピリジン及び 4一シァノフエニル ボロン酸を用いて、 実施例 1一 2) 、 3) 及び 4) と同様の方法により、 表題化 合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 39— 1. 73 (6 H， m) ， 1. 84- 1. 94 (4H, m) , 2. 03-2. 10 (2H， m) ， 2. 33 - 2. 39 (2H, m) ， 2. 52 - 2. 57 ( 1 H, m) , 2. 81 一 2. 83 (2H, m) , 4. 41-4. 44 ( 1 H, m) , 7. 26-7. 3 1 (lH， m) ， 7. 68 -7. 74 (3H, m) , 8. 05 (2H, d， J = 8. 2Hz) , 8. 40 (1H， d, J = 2. 9Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 348 (M + H) 実施例 44
Figure imgf000145_0001
2 (1一 '_ 4一ィルォキシ) —5— (4—シァノフ ェニル) ピリダジンの製造
1) 6 - (4一シァノフエニル) — 2 H—ピリダジン一 3—オンの製造
4ーシァノアセトフエノンを用いて Syn t he s i s (p 334-341, 1993) に記載された手法に準じて表記化合物を合成した。
2) 2—（1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - (4 一シァノフエニル) ピリダジンの製-造
6 - (4—シァノフエニル) 一 2 H—ピリダジン— 3—オン (50 Omg) 及び 1 - tーブトキシカルポ二ルー 4一 (メ夕ンスルフォニルォキシ)ピぺリジン (8 5 Omg) の DMF溶液 （10mL) に炭酸セシウム （1. 65 g) を加え、 1 05°Cで 4時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （C— 200, へキ サン：酢酸ェチル =7 ： 3) で精製することにより、 表記化合物 （204mg) を得た。
3) 2—（1一 t—ブトキシカルポニルピペリジン一 4—ィルォキシ）一 5—（4 一シァノフエニル） ピリダジンを用いて実施例 1— 3) 、 4) と同様な方法によ り表題化合物を得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 51— 1. 76 (6 H， m) ， 1. 88 -2. 04 (4H， m) , 2. 17— 2. 33 (2H， m) ， 2. 48 - 2. 72 (3H， m) , 2. 96 - 3. 02 (2H, m) ， 5. 42 —5. 46 (1H, m) , 7. 08 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 78— 7. 84 (3H， m) ， 8. 13 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz) ；マススぺク卜 ル （ES I) : 349 (M + H) 実施例 45
Figure imgf000146_0001
1ーィルカルポニル) ピリミジンの製造
1) 2— (1— t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4—ィルォキシ） 5—（フ エノキシカルボニル) ピリミジンの製造
2 - (1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—ブロモ ピリミジン（550mg, 1. 54mmo 1) のトルエン溶液（1. OmL) に、 酢酸パラジウム （35mg， 0. 3 lmmo 1) 、 ビス （ジフエニルフォスフィ ノ） フエ口セン （170mg， 1. 54mmo 1) 、 フエノール （1. 5mL, 17. lmmo l) 、 トリェチルァミン （0. 5mL, 3. 6 mm o 1 ) を順次 加え、 一酸化炭素雰囲気下、 常圧で、 100°Cで 14時間撹拌した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （C—200, へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) で精製することにより、 表記化合物 （589mg， 96%) を得た。
2) 2—（1一 t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ）—5—（ピ ペリジン一 1—力ルポ二ル） ピリミジン 2 - (1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— （フエ ノキシ力ルポニル) ピリミジン (4 Omg, 0. 100 mm o 1 ) のジメチルホ ルムアミド溶液 （1· OmL) に、 ピぺリジン （0. 02mL， 0. 2 Ommo 1) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 残査を分取用薄層クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 7) で精製することにより、 表記化合物 (38mg, 97%) を得た。
3) 2—（1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4一ィルォキシ）— 5—（ピ ペリジン— 1—力ルポニル) ピリミジン （38mg, 0. 100 mm o 1 ) を用 いて、 実施例 1一 3) 、 4) と同様の反応を行うことにより、 表題化合物 （17 mg, 43%) を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 35— 1. 99 (2 OH, m) , 2. 03-2. 15 (2H， m) ， 2. 30 -2. 42 (2H， m) ， 2. 48-2. 58 (1H, m) ， 2. 80— 2. 91 (2H， m) , 5. 02 — 5. 14 (1H, m) ， 8. 56 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) ：
359 (M + H) 実施例 46
Figure imgf000147_0001
2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— (ピペリジン一 1一ィルメチル） フエ二ル} ピリミジンの製造
実施例 45の化合物を定法に従って水素化リチウムアルミニウムで還元、 後処理 し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製することにより、 表記化合物 （3 Omg, 65%) を得た。
1 HNMR (400MHz, CDC 1 3， δ p pm) ： 1. 33— 2. 12 (1 8 H, m) , 2. 27-2. 42 (6H， m) , 2. 46 -2. 57 (lH， m) ， 2. 80-2. 92 (2H， m) , 3. 36 (2H, s) , 4. 95— 5. 05 (1H， m) ， 8. 37 (2H， s) ；マススぺクトル （ES I) : 345 (M + H) 実施例 47
Figure imgf000148_0001
2 4—ィルォキシ） 一 5——(4—フエニル ピぺラジン一 1一ィルメチル) ピリミジンの製造
実施例 46と同様の方法により表題化合物を得た。
1 HNMR (400 MHz, CDC 1 3, δ p pm) ： 1. 37 - 1. 97 (1 OH, m) , 2. 04-2. 13 (2H, m) ， 2. 31-2. 42 (2H, m) ， 2. 48- 2. 63 (5H, m) , 2. 81-2. 91 (2H， m) ， 3. 14 -3. 21 (4H, m) , 3. 47 (2H, s) ， 4. 98- 5. 08 ( 1 H, m) , 6. 80- 6. 92 (3H, m) , 7. 20 - 7. 27 (2H, m) , 8. 43 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 422 (M + H) 実施例 48
Figure imgf000148_0002
リミジン—5—ィル） ピリミジンの製造
1) 2—（1一 t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4ーィルォキシ）ー 5—（4, 4， 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソポロラン一 2—ィル） ピリミ ジンの製造 2 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） —5—ブロモ ピリミジン （200mg， 0. 56mmo 1 ) のジメチルスルホキシド （4. 0 mL)溶液に、 ビス （ピナコラト） ジポロン （16 Omg, 0. 63mmo 1 ) 、 ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口センパラジウム (I I) ジクロリド， ジク ロロメタン（14mg， 0. 017mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （165mg, 1. 68mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 80 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一 (C一 300， クロ口ホルム：メタノール = 100 : 3) で精製するこ とにより、 表記化合物 （86mg， 38%) を得た。
2) 2- (1 - t一ブトキシカルボニルピペリジン— 4—ィルォキシ）—5— (2 —シァノピリミジン一 5—ィル） ピリミジンの製造
2— (1 _ t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— （4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキソポロラン一 2—ィル） ピリミ ジン (2 Omg, 0. 049 mm o 1 ) のジメルホルムアミド (2. OmL) 溶 液に、 2—シァノー 5—ブロモピリミジン （20mg， 0. 11 mm o 1 ) 、 ビ ス (ジフエニルホスフイノ) フエ口センパラジウム ( I I ) ジクロリド， ジクロ ロメタン（4。 Omg, 0. 005 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （53mg, 0. 25mmo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 80 で 1時間撹拌した。 反応混合物を 室温まで冷却後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水 の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製することにより、 表記化合物 （9. 3mg, 49%) を得た。
3) 2- (1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン— 4一ィルォキシ）—5— (2 —シァノビリミジン一 5—ィル） ピリミジン （9. 3mg, 0. 024mmo 1 ) を実施例 1一 3) 、 4) と同様の反応に処することにより、 表題化合物 （4. 5 mg， 53%) を得た。
1 HNMR (300MHz, DMSO - d 6, <5 p pm) ： 1. 40— 1. 80 (6H, m) ， 1. 86-2. 08 (4H, m) , 2. 09-2. 22 (2Η, m) ， 2. 35 - 2. 52 (2H, m) , 2. 52 - 2. 65 ( 1 H, m) ， 2. 86 - 2. 98 (2H， m) , 5. 12— 5. 21 (1H, m) ， 8. 78 (2 H， s) , 9. 03 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 351 (M + H) 実施例 49
Figure imgf000150_0001
2 (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ） - 5 - (1H—ピリジ ン— 2一オン— 4_ィル) ピリミジンの製造
実施例 48- 1) で得られた 2— (1 - t一ブトキシカルポ二ルビペリジン— 4 一ィルォキシ） 一 5— (4, 4， 5, 5—テトラメチル一 1， 3， 2—ジォキソ ポロラン一 2—ィル） ピリミジンと 4一ブロモ一 1H—ピリジン一 2—オンを用 いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物を得た。
^NMR (300MHz, CDC 13， δ p pm) ： 1. 40 - 1. 70 (6H, m) ， 1. 84-2. 01 (4H, m) , 2. 07-2. 15 (2H， m) ， 2. 34-2. 41 (2H, m) ， 2. 52 - 2. 58 ( 1 H, m) , 2. 85-2. 89 (2H， m) ， 5. 09— 5. 13 (1H, m) , 6. 48 ( 1 H, dd, J = l. 8, 6. 8Hz) , 6. 75 ( 1 H, b r s) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) ， 8. 73 (2H, s) ；マススペクトル (ES I) ： 341 (M + H) . 実施例 50
Figure imgf000150_0002
2- (1 4一ィルォキシ） 一 5— （1—メチル—
1H—ピリジン一 2一オン一 4一ィル） ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1— t—ブトキシカルポニルピペリジン— 4 一ィルォキシ) —5— (4, 4， 5, 5ーテトラメチルー 1， 3, 2ージォキソ ポロラン一 2—ィル） ピリミジンと 4一プロモー 1—メチルー 1H—ピリジン' 2—オンを用いて実施例 48— 2)、 3)と同様な方法により表題化合物を得た XHNMR (300MHz, CDC 13, d p pm) ： 1. 39— 1. 72 (6H, m) , 1. 84-2. 00 (4Η, m) ， 2. 06— 2. 14 (2H, m) , 2. 33- 2. 40 (2Η, m) , 2. 52 - 2. 57 ( 1 Η, m) , 2. 85— 2. 88 (2H， m) ， 3. 59 (3Η， s) , 5. 08-5. 13 (lH， m) , 6. 34 (1Η， dd, J = l. 7, 6. 9Hz) ， 6. 74 ( 1 Η, d， J: 1. 4Hz) , 7. 39 (1H, d， J = 7. 2Hz) , 8. 70 (2H, s) マススぺクトル （ES I) : 355 (M + H) . 実施例 51
Figure imgf000151_0001
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 5— { 2—ジフルォ ロメトキシピリジン一 4—ィル } ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1 - t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） ー5— （4， 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソ ポロラン一 2 fル) ピリミジンと 4—ブロモー 2— (ジフルォロメトキシ) ピ リジンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物を得た。 ^NMR (300 MHz, CDC 13， δ ρ pm) ： 1. 36 - 1. 70 (6Η, m) , 1. 83-2. 00 (4H, m) , 2. 08-2. 16 (2H, m) , 2.
34- 2. 40 (2H， m) ， 2. 51— 2. 57 ( 1 H, m) , 2. 86-2. 88 (2H, m) , 5. 10— 5. 14 ( 1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 24-7. 26 ( 1 H, m) , 7. 51 (1H, t， J = 72. 8Hz)， 8. 27 ( 1 H, d， J = 5. 3Hz) , 8. 74 (2H, s) ； マススぺクトル （E S I ) : 391 (M + H) . 実施例 52
Figure imgf000152_0001
2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4 _ィルォキシ) —5— (1—ジフルォ ロメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 4ーィル } ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— （1一 t—ブトキシカルポニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） - 5 - (4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキソ ポロラン— 2—ィル） ピリミジンと 4—プロモー 1— (ジフルォロメチル) ― 1 H—ピリジン— 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表 題化合物を得た。
^NMR (300 MHz, CDC 13, d p pm) ： 1. 41-1. 71 (6H， m) , 1. 85-2. 01 (4H, m) , 2. 02-2. 13 (2H， m) , 2. 35 - 2. 43 (2H, m) , 2. 54-2. 60 ( 1 H, m) , 2. 86-2. 92 (2H, m) , 5. 1 1-5. 16 ( 1 H, m) ， 6. 51 ( 1 H, d, J =7. 4Hz) , 6. 73 (1H, s) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 72 ( 1 H, t , J = 61. 2Hz) , 8. 73 (2H, s ) ；マススぺク トル （ES I) : 391 (M + H) . 実施例 53
Figure imgf000152_0002
2 (1ーシクロペンチルピペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 5— _{4_ _(N—メ チル— N—メトキシカルポニルァミノ） フエ二ル} ピリミジンの製造
1) 2- (1- t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4 Γルォキシ）— 5— {4 - (N—メチルー N—メトキシカルポニルァミノ） フエニル） ピリミジンの製造 実施例 32— 1) で得られた 5— (4—ァミノフエニル） —2— (l_ t—ブト キシカルポ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ピリミジンをクロ口炭酸メチル、 次いでヨウ化メチルと反応させることで表記化合物を得た。 2) 2—（1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） -5- {4 一 （N—メチルー N—メトキシカルポニルァミノ） フエニル） ピリミジンを実施 例 1一 3} 、 4) と同様な方法により表題化合物を得た。
NMR (300MHz, CDC 13, (5 p pm) ： 1. 37 - 2. 07 (10 H， m) ， 2. 07 - 2. 23 (2H, m) , 3. 32 - 3. 69 (3H, m) ， 2. 84-2. 98 (2H, m) , 3. 34 (3H, s) ， 3. 75 (3H, s) ， 5. 05-5. 17 (lH， m) , 7. 36 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 49 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 69 (2H, s) ；マススぺクトル (E S I) : 411 (M + H) . 実施例 54
Figure imgf000153_0001
2 - (1—シクロペンチルビペリジン— 4一ィルォキシ） —5— (1—ェチル— 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル） ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1 - t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4 —ィルォキシ） —5— （4， 4， 5， 5ーテ卜ラメチルー 1， .3, 2—ジォキソ ポロラン— 2—ィル） ピリミジンと 4—プロモー 1ーェチルー 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2)、 3)と同様な方法により表題化合物を得た。
HNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) 37 72 (9H， m) ， 1. 83- 2. 00 (4H, m) , 2. 07-2. 14 (2H, m) , 2. 33-2. 39 (2H, m) , 2. 51-2. 57 (lH， m) ， 2. 85— 2. 89 (2H, m) , 4. 03 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 5. 07— 5. 1 2 (1H, m) , 6. 35 (1H, dd， J = l. 7, 7. 1Hz) , 6. 73 (1H, d, J = l. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz) , 8. 69 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 369 (M + H) . 実施例 55
Figure imgf000154_0001
2- (1ーシクロペンチルビペリジン _ 4 _ィルォキシ) 一 5— （1ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン— 5—ィル） ピリミジンの製造
実施例 48- 1) で得られた 2— (1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） - 5 - (4, 4, 5, 5ーテ卜ラメチルー 1， 3， 2—ジォキソ ボロラン一 2—ィル) ピリミジンと 5—プロモー 1一メチル _ 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2)、 3)と同様な方法により表題化合物を得た。 XHNMR (300 MHz, CDC 13， δ p pm) ： 1. 39 - 1. 72 (6H, m) ， 1. 83 - 1. 99 (4H， m) ， 2. 07-2. 13 (2H， m) ， 2. 32-2. 39 (2H, m) , 2. 51-2. 56 ( 1 H， m) , 2. 86— 2. 87 (2H， m) ， 3. 63 (3H, s) ， 5. 04- 5. 09 (lH， m) ，
6. 70 (1 H, d, J = 9. 5Hz) , 7. 44 ( 1 H, d， J = 2. 3 Hz) ,
7. 50 (1H, dd, J = 2. 6, 9. 3Hz) , 8. 53 (2H, s) ；マ ススぺクトル （ES I) : 355 (M + H) . 実施例 56
Figure imgf000154_0002
2 (1—シクロペンチルピペリジン _ 4 _ィルォキシ) 一 5— _(1一ェチル—
1 H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4 —ィルォキシ） 一 5— (4, 4， 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソ ポロラン一 2—ィル） ピリミジンと 4—プロモ— 1ーェチルー 1H—ピリジン一 2一オンを用いて実施例 48-2), 3)と同様な方法により表題化合物を得た。 ^NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 39 - 1. 72 (9H, m) ， 1. 83 - 1. 99 (4H, m) , 2. 07— 2. 12 (2H, m) , 2. 32 - 2. 39 (2H, m) , 2. 51 -2. 56 ( 1 H, m) , 2. 85-2.
88 (2H, m) , 4. 06 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 5. 04-5. 0
9 (1 H, m) , 6. 69 (1H, d, J = 9. 4Hz) ， 7. 42 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz) , 7. 48 (1H， d d, J = 2. 5， 9. 2Hz) ， 8. 5
4 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 369 (M + H) · 実施例 57
Figure imgf000155_0001
2 - (1ーシクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ) —5— { 2—メチルイ ミダゾ [1， 2, a]ピリジンー6—ィル } ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1一 t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） 一 5— (4, 4， 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキソ ポロラン一 2—ィル） ピリミジンと 6—ブロモ _2—メチルイミダゾ [1， 2, a] ピリジンを用いて実施例 48— 2)、 3)と同様な方法により表題化合物を得た。 ^NMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 35 - 2. 32 (12 Η， m) ， 2. 32 - 2. 73 (3H, m) , 2. 49 (3Η， s) , 2. 80 -3. 04 (2H， m) , 5. 03 - 5. 23 (lH， m) , 7. 25 ( 1 Η, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 43 (1H， s) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) , 8. 18 (1 H, s ) ， 8. 68 (2H, s) ；マススペクトル （E S I) : 378 (M + H) . 実施例 58
Figure imgf000155_0002
2— （1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— （2—カルパモ ィルピリジン— 5—ィル） ピリミジンの製造 実施例 48— 1) で得られた 2— （1— t一ブトキシカルポ二ルビペリジン— 4 —ィルォキシ） 一 5— （4， 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキソ ポロラン— 2—ィル） ピリミジンと 4一プロモ— 1一メチル一 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2)、 3)と同様な方法により表題化合物を得た。 XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 34- 1. 73 (12 H， m) , 1. 84-2. 00 (4H， m) ， 2. 07— 2. 1 (2H, m) , 2. 33-2. 41 (2H, m) , 2. 52— 2. 58 ( 1 H, m) , 2. 85 -2. 88 (2H, m) , 5. 08-5. 13 ( 1 H， m) ， 5. 25-5. 3 2 (1H， m) ， 6. 40 ( 1 H, d d, J = 2. 1， 7. 3Hz) , 6. 73 (1H， d, J = 2. 2Hz) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 70 (2H, s ) ；マススぺクトル （ES I) : 383 (M + H) · 実施例 59
Figure imgf000156_0001
2— (1—シクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキシ) —5— { 1 - (2, 2 ージフルォロェチル） ― 1 H—ピリジン一 2一オン _ 4ーィル }_ピリミジンの製 実施例 48— 1) で得られた 2— （1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4 —ィルォキシ） —5— (4， 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキソ ポロラン一 2 _ィル） ピリミジンと 4—ブ σモー 1一 （2, 2—ジフルォロェチ ル） — 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法 により表題化合物を得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13, 6 p pm) : 1. 36— 1. 69 (6H, m) ， 1. 83- 2. 00 (4H， m) , 2. 06-2. 13 (2 H, m) , 2. 33- 2. 40 (2H, m) , 2. 51-2. 60 (1H, m) , 2. 87-2. 88 (2H, m) , 4. 28 (2H， d t, J =4. 4， 13. 4Hz) , 5. 07-5. 14 (lH， m) , 6. 15 ( 1 H, t t, J =4. 4, 56. OH z) ， 6. 40 (1H， d d, J = l . 9, 7. 2Hz) , 6. 75 (1H， d, J = 1. 9Hz) ， 7. 37 (1H， d, 1 = 7. 2Hz) , 8. 7 1 (2H, s ) ；マススぺクトル （E S I ) : 374 (M + H) . 実施例 60
Figure imgf000157_0001
2 - (1—シクロペンチルビペリジン _ 4 _ィルォキシ) —5— (1, 2, 4一 トリァゾロ [4, 3、 a]ピリジン一 7—ィル） ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 Γルォキシ） - 5 - (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソ ポロラン— 2—ィル）ピリミジンと 7—ブロモ— 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3、 a]ピリジンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物を得 た。
XHNMR (300MHz, CDC 13， δ p pm) ： 1. 32- 2. 20 (12 H, m) , 2. 30 - 2. 65 (3H, m) , 2. 82 - 2. 98 (2H， m) , 5. 05 - 5. 20 (1H, m) , 7. 07 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 7. 94 (1H， s) , 8. 24 ( 1 H, d， J = 6. 9Hz) , 8. 80 (2H， s ) , 8. 87 ( 1 H， s) ；マススぺクトル （E S I ) : 365 (M + H) . 実施例 6
Figure imgf000157_0002
2— （1—シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） _5— （1， 2, 4- トリァゾロ [4, 3、 a]ピリジン— 6—ィル） ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— （1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4 一ィルォキシ） 一 5— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキソ ポロラン一 2—ィル）ピリミジンと 6—ブロモー 1, 2， 4—トリァゾロ [4， 3、 a]ピリジンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物を得 た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 32— 2. 20 (12 H， m) ， 2. 30-2. 65 (3H, m) , 2. 82 -2. 9 8 (2H， m) , 5. 05 - 5. 20 (1H, m) , 7. 44 (1H， d, J = 9. 5Hz) , 7. 92 (1H， d, J = 9. 5Hz) ， 8. 32 ( 1 H, s) , 8. 7 2 (2H, s) ， 8. 94 (1H, s) ；マススぺクトル （ES I) : 365 (M + H) · 実施例 62
Figure imgf000158_0001
2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一^ Γルォキシ） — 5— (1—メチル— 1H—ピリジン一 2_オン— 5—ィル） ピリジンの製造
JJ.2 -(1 - t一ブトキシカルポニルピペリジン— 4一ィルォキシ）一 5— (4， 4, 5， 5ーテトラメチルー 1， 3， 2—ジォキソボロラン— 2—ィル） ピリジ ンの製造
1) 5—ブロモ—2— (1 - t—ブトキシカルボニルピペリジン— 4一^ ίルォキ シ） ピリジンとビス （ピナコラト） ジポロンを用いて実施例 48— 1) と同様な 方法により表記化合物を得た。
2) 1) で得られた合成中間体と 4—プロモー 1ーメチルー 1H—ピリジン一 2 一オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物を得た。 XHNMR (300 MHz, CDC 13> δ p pm) ： 1. 39 - 1. 72 (6H， m) ， 1. 81 - 1. 89 (4H， m) ， 2. 05— 2. 10 (2H, m) , 2.
3 1 -2. 37 (2H, m) , 2. 50 - 2. 55 (lH， m) ， 2. 82- . 87 (2H， m) ， 3. 62 (3H， s) ， 5. 06 - 5. 08 (1H, m) ,
6. 67 (1H, d， J = 9. 5Hz) , 6. 76 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ,
7. 40 (1H， d, J = 2. 4Hz) , 7. 52 ( 1 H, d d, J = 2. 6, 9. 5Hz) , 7. 58 (1H， d d, J = 2. 6, 8. 6Hz) ， 8. 16 (1 H, d， J = 2. 5Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 354 (M + H) . 実施例 63
Figure imgf000159_0001
2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5— (1—ジフルォ ロメチルー 1 H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル） ピリジンの製造
実施例 62- 1)で得られた合成中間体と 5—プロモー 1一（ジフルォロメチル） 一 1H—ピリジン—2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法によ り表題化合物を得た。
^ MR (300 MHz, CDC 13, δ p m) ： 1. 40- 1. 69 (6H, m) , 1. 81- 1. 89 (4Η, m) ， 2. 06-2. 10 (2H， m) ， 2. 31 -2: 37 (2H， m) ， 2. 50— 2. 56 ( 1 H, m) , 2. 84-2. 86 (2H, m) , 5. 07-5. 11 (lH， m) ， 6. 66 (1 H, d, J =9. 6Hz) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 54-7. 63 (3H， m) ， 7. 74 ( 1 H, t, J = 60. 1Hz) , 8. 20 ( 1 H， d, J = 2. 6 Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 390 (M + H) . 実施例 64
Figure imgf000159_0002
2 - (1—シクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ） —5— {1—ジフルォロ メチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル } ピリミジンの製造
実施例 48— 1) で得られた 2— （1一 t一ブトキシカルポニルピペリジン一 4 一ィルォキシ） —5— （4， 4， 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2—ジォキソ ポロラン一 2—ィル） ピリミジンと 4ーブロモー 1— (ジフルォロメチル） 一 1 H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表 題化合物を得た。
^NMR (300 MHz, CDC ", δ ρ pm) : 1. 62— 1. 75 (2Η, m) ， 1. 88-2. 20 (10 Η, m) , 2. 67 - 2. 79 (3Η, m) , 5. 12-5. 15 (1 H, m) , 6. 51 (1H, d， J = 7. 6Hz) ， 6. 73 (1H, s) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 72 ( 1 H， t, J = 60. 3Hz) ， 8. 73 (2H, s) ；マススぺクトル （ES I) ： 377 (M + H) . 実施例 65
Figure imgf000160_0001
2 - (1—シクロブチルピペリジン—4_ィルォキシ) —5— （1ーメチルー 1 H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62-1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1ーメチルー 1 H—ピリ ジン— 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物 を得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13， (5 p pm) ： 1. 64- 1. 93 (6H, m) , 2. 01— 2. 15 (6H, m) , 2. 65— 2. 74 (3H, m) , 3. 61 (3H， s) , 5. 06 - 5. 09 (1H, m) ， 6. 67 ( 1 H, d， J =9. 5Hz) , 6. 76 (1H， d, J = 8. 6Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) ， 7. 52 (1H, d d, J = 2. 6, 9. 5Hz) , 7. 5 7 (1H, d d, J = 2. 6, 8. 6Hz) , 8. 16 (1H， d, J = 2. 6 Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 340 (M + H) . 実施例 66
Figure imgf000161_0001
2— (1—シクロブチルピペリジン _ 4一ィルォキシ) — 5— { 1 - (2—フル ォロェチル） 一 1H—ピリジン一 2—オン— 4ーィル } ピリミジンの製造 実施例 48— 1) で得られた 2— (1一 t一ブトキシカルポ二ルビペリジン _4 一ィルォキシ） - 5 - (4, 4, 5, 5ーテトラメチルー 1， 3, 2ージォキソ ポロラン— 2 fル) ピリミジンと 4—ブロモー 1一 (2—フルォロェチル) - 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により 表題化合物を得た。
NMR (300MHz, CDC 13， δ p pm) ： 1. 62 - 1. 75 (2H, m) , 1. 88 - 2. 20 (10Η, m) ， 2. 67 - 2. 79 (3H, m) , 5. 12- 5. 1 5 (1H, m) , 6. 51 (1H， d， 1 = 7. 6Hz) ， 6. 73 (1H， s) ， 7. 58 (1H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 72 ( 1 H, t , J = 60. 3Hz) , 8. 73 (2H, s) ；マススペクトル (ES I) ： 377 (M + H) . 実施例 67
Figure imgf000161_0002
2 (1—シクロペンチルビペリジン一 4 Γルォキシ） 一 5— 1一 （2—フル ォロェチル） _ 1H—ピリジン— 2—オン— 4ーィル } ピリミジンの製造 実施例 48— 1) で得られた 2— (1— t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4 一ィルォキシ） 一 5— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキソ ポロラン一 2—^ Γル） ピリミジンと 4ーブロモー 1一 （2—フルォロェチル） 一 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により 表題化合物を得た。
^NMR (300 MHz, CDC 13， (5 p pm) : 1. 38— 1. 76 (6H， m) ， 1. 84- 1. 99 (4H, m) , 2. 07— 2. 13 (2H, m) , 2. 32 -2. 39 (2H, m) , 2. 50— 2. 56 ( 1 H, m) , 2. 86— 2. 89 (2H, m) , 4. 28 (2H, d t, J =4. 5， 27. 7Hz) , 4. 75 (2H, d t , 1 =4. 5, 47. 4Hz) , 5. 08— 5. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 37 (1H, dd， J = 2. 0， 7. 1Hz) , 6. 74 ( 1 H, d， J = 1. 8Hz) ， 7. 43 (1H， d， J = 7. 0Hz) , 8. 70 (2H, s ) ；マススぺクトル （ES I) : 387 (M + H) · 実施例 68
Figure imgf000162_0001
2— (1 _イソプロピルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1—メチルー 1 H—ピリジン一 2一オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62- 1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1一メチル _ 1H—ピリ ジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法により表題化合物 を得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13， 6 p pm) ： 1. 09 (6H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 8 1 - 1. 88 (2H, m) , 2. 10-2. 18 (2H, m) , 2. 44-2. 50 (2H， m) , 2. 78 - 2. 87 (3H， m) , 3. 61 (3H， s) , 5. 05 - 5. 08 ( 1 H， m) ， 6. 66 (1H， d, J =9. 2Hz) ， 6. 76 (1H, d d, J = 0. 7， 8. 7Hz) , 7. 41 (1H, d， J = 2. 3Hz) ， 7. 52 ( 1 H, d d, J = 2. 7, 9. 4H z) ， 7. 58 (1H, d d, J = 2. 6, 8. 6Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 328 (M + H) . 実施例 69
Figure imgf000163_0001
2 - (1ーシクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ) —5— { 1 - (2—フル ォロェチル） 一 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62— 1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1一 (2—フルォロェチ ル） 一 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法 により表題化合物を得た。
HNMR (300MHz, CDC 1。， <5 ppm) 55- 93 (6H, m) ， 2. 00 - 2. 20 (6H, m) , 2. 55 - 2. 77 (3H, m) , 4.
30 (2H, d t， J =4. 4， 27. 8Hz) ， 4. 76 (2H, d t, J = 4. 4, 47. 3Hz) , 5. 06 - 5. 09 ( 1 H, m) , 6. 69 ( 1 H, d, J - 9. 6Hz) , 6. 76 (1H, dd， J = 0. 7, 8. 6Hz) , 7.
44 (1H, d, J = 2. 6Hz) , 7. 54— 7. 6 1 (2H, m) , 8. 1 7 (1H， d， J = l. 9Hz) ；マススぺクトル（ES I) : 372 (M + H) · 実施例 Ί 0
Figure imgf000163_0002
2— (1—シクロブチルピペリジン— 4—ィルォキシ) 一 5— {1一 （2—フル ォロェ卜キシ— 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62— 1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1一 （2—フルォロエト キシ） 一 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方 法により表題化合物を得た。
ZHNMR (300 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 64— 1. 92 (6Η, m) ， 2. 00-2. 15 (6H, m) , 2. 65-2. 74 (3H, m) , 4. 56-4. 8 1 (4H， m) , 5. 06 - 5. 09 (lH， m) ， 6. 75-6. 78 (2H, m) , 7. 53 (1H, d d, J = 2. 6, 9. 5Hz) , 7. 5 9 (1H, dd, J = 2. 6, 8. 6Hz) , 7. 7 1 (1H, d, J = 2. 3 Hz) , 8. 17 (1H, d， J = 2. 3Hz) ；マススぺクトル （ES I) ： 388 (M + H) . 実施例 7
Figure imgf000164_0001
2 - (1—シクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ) —5— { 1 - (2 -フル ォロェチルー 1H—ピリジン— 2一オン一 4ーィル } ピリジンの製造
実施例 62— 1) で得られた合成中間体と 4一プロモー 1— (2—フルォロェチ ル） — 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法 により表題化合物を得た。
2HNMR (300 MHz, CDC 13, (5 p p m) ： 1. 59 - 1. 93 (6H， m) ， 2. 00-2. 1 9 (6H， m) , 2. 64- 2. 77 (3H， m) , 4. 27 (2H, d t, J = 4. 5, 27. 7 Hz) , 4. 75 (2H, d t, J = 4. 5, 47. 3 Hz) , 5. 1 0- 5. 13 ( 1 H， m) , 6. 39 (1H, d d, 1 = 2. 0, 7. lHz) , 6. 74 (1H, d， J = 2. 0Hz) , 6. 79 (1H, dd， J = 0. 7, 8. 6Hz) , 7. 37 ( 1 H, d， 1 =7. 0Hz) , 7. 75 ( 1 H, d d, J = 2. 6, 8. 6Hz) ， 8. 37 ( 1 H, d, J = 2. 6 Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 372 (M + H) . 実施例 72
Figure imgf000164_0002
2- (1 4一ィルォキシ） 5 { 3—クロロー ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62— 1 ) で得られた合成中間体と 3—クロロー 5—ョードー 1—メチル 一 1H—ピリジン一 2—オンを用いて実施例 48— 2) 、 3) と同様な方法によ り表題化合物を得た。
iHNMR (300MHz, CDC 13, 6 p pm) ： 1. 62 - 1. 92 (6H， m) ， 2. 01 -2. 15 (6H, m) , 2. 65-2. 74 (3H, m) , 3. 68 (3H， s) ， 5. 06 - 5. 09 (1H, m) ， 6. 76 (1H, d, J =8. 6Hz) ， 7. 36 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 7. 56 ( 1 H， d d， 1 = 2. 6, 8. 6Hz) ， 7. 72 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 14 (1H， d， J = 2. 3Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 374 (M + H) . 実施例 73
Figure imgf000165_0001
2— (1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5_ { 1—ェチルー 1 H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62- 1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1ーェチルー 1H—ピリ ジン一 2—オンを用いて実施例 48-2) 、 3) と同様な方法により表題化合物 を得た。
^NMR (300MHz, CDC 13, <5 p pm) ： 1. 49 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 73 - 2. 02 ( 6 H, m) , 2. 09 - 2. 28 (6H， m) , 2. 73 - 2. 86 (3H, m)， 4. 1 (2H, q, 1 = 7. 2Hz) , 5. 1 5- 5. 18 (1H, m) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 9. 2Hz) , 6. -δ 5 '(1H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 48 (1H， d, J = 2. 6Hz) , 7. 60 (1H， dd, 1 = 2. 6, 9. 3Hz) ， 7. 67 (1H, d d, J =2. 6， 8. 6Hz) ， 8. 25 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) ；マススぺク トル （ES I) : 354 (M + H) . 実施例 74
Figure imgf000166_0001
2 - ( 1—イソプロピルピぺリジン一 4—ィルォキシ) —5— {1—ェチル— 1 H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリジンの製造
実施例 62- 1) で得られた合成中間体と 5—プロモー 1ーェチルー 1 H—ピリ ジン一 2一オンを用いて実施例 48-2) 、 3) と同様な方法により表題化合物 を得た。
^NMR (300MHz, CDC 13, δ P pm) ： 1. 07 (6H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 40 (3H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 79— 1. 88 (2 H, m) , 2. 06-2. 1 1 (2H， m) , 2. 41 -2. 48 (2H， m) ， 2. 75 - 2. 85 (3H, m) ， 4. 05 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 5. 04- 5. 07 (1H, m) , 6. 65 ( 1 H, d, J = 9. 4Hz) , 6. 7 6 (1H, d d, J = 0. 7, 8. 6Hz) ， 7. 39 (1H, d, J = 2. 6 Hz) ， 7. 50 (1H, d d, J = 2. 6， 9. 5Hz) ， 7. 58 (1H， d d, 3 = 2. 6, 8. 6Hz) ， 8. 16 ( 1 H, dd, J = 0. 7, 2. 6 Hz) ；マススぺクトル （ES I) : 342 (M + H) · 産業上の利用可能性
前記式 （I) で表される本発明に係るヘテロァリールォキシ含窒素飽和へテロ 環誘導体又はその薬学的に許容される塩は、 強力なヒスタミン受容体 H 3ァゴニ スト又はインバースァゴニスト活性を有しており、 肥満症、 糖尿病、 ホルモン分 泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血 性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 睡眠障害や睡眠障害を 伴う各種疾患、 例えば特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠症、 ナルコレプシ 一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概日リズム障害、 慢性疲 労症候群、 レム睡眠障害、 老齢者不眠、 夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 電解質異常等の循環器系疾患、 例えば過食症、 情動 障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 ·多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠障害、 認知障害、 運動障 害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依 存症等の中枢及び末梢神経系疾患の治療及び/又は予防に有用である。

Claims

請 求 の
Figure imgf000168_0001
(I)
[式中、 X ι、 X 2 又は x 3 は、 それぞれ独立して N又は C Hを示し (ただし、 X i、 X 2及び X 3 のすべてが同時に C Hとなることはない) 、 Wは下記式 ( I I )
Figure imgf000168_0002
(II)
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 Rは、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい) 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロア ルキルイミノ力ルポニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する） ） で表される基を示すか、 或いは、 式 （I I I )
Figure imgf000168_0003
(H
ズここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 Yは、 式 （I V)
Figure imgf000169_0001
(IV)
(ここにおいて、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L 1 は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
Figure imgf000169_0002
(V)
(ここにおいて、 R は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す) で表される 基を示し、 Q i は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シク口低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する）、ナフチル基又は縮環へテロァリール基で表される基を示すか、 或いは式 （V— 1 ) R1
N
(V-l)
(ここにおいて、 R i及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 又は R i及び R 2は、 隣接す る窒素原子とー緖になって形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8 のへテロ環基 (該ヘテロ環基内に、窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する）、 5員のへテロアリール基又は縮環へテロァリール基を示す） ） で表される基を示 す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 . 式 （I I ) 中の Rが、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 (該低級ァ ルキル基は、ヒドロキシ基、八口ゲン原子又はァミノ基で置換されていてもよい）、 低級アルコキシ基、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基及びジ低級アル キルアミノカルポニルォキシ基からなる群より選択される基で置換されていても よい、 炭素数 3乃至 9のシク口アルキル基又は炭素数 3乃至 8のへテロ環 (該へ テロ環内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する) であるか、 或いは式 ( I I I )
Figure imgf000170_0001
(HO
[式中、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す] で表される 基である請求項 1記載の化合物。
3 . 式 （I V)
Figure imgf000170_0002
(IV)
[式中、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L は炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式 （V)
(V)
(ここにおいて、 0 は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す) で表される 基を示し、 は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シク口低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノ力ルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を
1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基を示す] で表される基 中の式 （I V— 1 )
Figure imgf000171_0001
(iv-i)
[式中、 各記号は前記と同意義を示す] で表される基が、 d - 4低級アルキレン 基、 カルポニル基， — C (O) — 0—、 一 C 1 - 4 低級アルキレン一 C (0) 一、 一 Cぃ4低級アルキレン一 C (0) 一 o—、 一 C 4低級アルキレン一 c (o) 一 N (R o ) ―、 — C (〇） — N (R ° ) 一、 一 O— C 4低級アルキレン一又 は単結合である請求項 1又は 2記載の化合物。
4. Q！ が、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低 級アルキルスルフォニル基、シクロ低級アルキルスルフォニル基、ハロゲン原子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルァミノカルポニル ォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバ乇ィル基、 シクロアルキルイミノ力ルバモイル基、 ラクタム環、 トリフル 才ロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノ ィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキル基 で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級 アルキル基で置換されていてもよい) 及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該基 中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選択 される置換基を 1乃至 2有していてもよい、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基又はナフチル基であるか、 或い は酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内 に 1乃至 3有する 5乃至 6員のへテロアリ一ル基、 窒素原子又は酸素原子を環内 に 1乃至 3有する炭素数 3乃至 8のへテロ環基、 又は酸素原子、 硫黄原子及び窒 素原子からなる群より選択されるへテロ原子を各環内に 1乃至 3有していてもよ い 1乃至 3環性の縮環へテロアリ一ル基である請求項 3記載の化合物。
5 . 式 （V— 1 ) で表される Q Iが式 （V— 1 0 )
Figure imgf000172_0001
(V-10)
[式中、 R 1 0及び R 2 0が、互いに隣接する窒素原子と一緒になつて形成する 3 乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8のへテロ環（R i o及び R 2 oが、 互いに 隣接する窒素原子のほかに、 該ヘテロ環基の構成原子として、 環内に窒素原子又 は酸素原子を 1又は 2有していてもよい） 、 窒素原子を環内に 1乃至 4有する 5 員のへテロアリール基、 又は窒素原子又は酸素原子を各環内に 1乃至 3有する双 環性の縮環へテロァリール基を示す。 ] である請求項 3記載の化合物。
6 , 式（I ) 中の一 Yが、 ヒドロキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低 級アルキルスルフォニル基、シク口低級アルキルスルフォニル基、ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジ低級アルキルァミノ力ルポニル ォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シクロアルキルィミノ力ルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァ ミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びァ ルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換され ていてもよい） からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 フエニル 基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 又はピリミジニル基である請求項 1記載の化 合物。
7 , 式（I ) 中の— Yが、 ヒドロキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低 級アルキルスルフォニル基、シク口低級アルキルスルフォニル基、ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニル ォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノ力ルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァ ミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 及びァ ルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換され ていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1若しくは 2有してい てもよい、 フエ二ル基若しくはピリジル基を少なくとも環内に 1有する 2又は 3 環性の縮合環である請求項 1記載の化合物。
8 . 式（I ) 中の—Yが、 ヒドロキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 低 級アルキルスルフォニル基、シクロ低級アルキルスルフォニル基、ハロゲン原子、 モノ低級アルキルァミノカルボニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニル ォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 シクロアルキルィミノ力ルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァ ミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもょレ 及びァ ルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換され ていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1乃至 2有していても よい、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チ ァゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサ ゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基又はピラジニル基であ る請求項 1記載の化合物。
9 . 式（I ) 中の一 Yが、 ヒドロキシ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低級アル コキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハ ロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミ ノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 モノ低級アル キルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アルカノィル基、 アルコキシ力ルポ二 ルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていて ' もよい） 及びアルキルスルフォニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） からなる群より選択される置換基を環内に 1乃至 2有していてもよい、 ォキセタニル基、 テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロ ピラニル基、 ピロリ'ジニル基、 ピペリジニル基、 ホモピペリジニル基、 モルホリ ニル基又はホモモルホリニル基である請求 1記載の化合物。
10. 式 （I) 中の Yが、 下記式 （I V— 2)
Figure imgf000175_0001
(1V-2)
[式中、 pは 1乃至 3の整数を示し、 Qは、 1乃至 4の整数を示す] である請求 項 1記載の化合物。
1 1. 式 （I) 中の式 （I一 1)
Z ヽ χ3
(1-1)
[式中、 Χΐ、 X2又は X 3は、それぞれ独立して、 Ν又は CHを示し (ただし、 Χΐ、 Χ 2及び X 3 のすべてが同時に CHとなることはない) ] で表される基の
X 1 又は X 2の少なくとも 1方が窒素原子であるか、又は X 2及び X 3が共に窒 素原子である請求項 1乃至 10記載の化合物。
12. 式 (I) で表される化合物が、 2— (1ーシクロペンチルビペリジン一 4 一ィルォキシ) - 5 - (4一シァノフエニル） ピリミジン、 2一 (1 Γソプロ ピルピぺリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— (4一シァノフエニル) ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルピロリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— （4一力ルバモ ィルフエニル） ピリミジン、 2― (1ーシクロペンチルピロリジン— 3—ィルォ キシ） 一 5— （4一シァノフエニル） ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルビ ペリジン一 4—ィルォキシ) -5 - { (3—メチルー 1, 2, 4一ォキサジァゾ 一ルー 5—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン —4—ィルォキシ） — 5— (4—シァノフエニル） ピリジン、 2— (1—シクロ プチルピペリジン— 4一ィルォキシ）— 5— (4—シァノフエニル）ピリミジン、 2- (1ーシクロへキシルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— (4—シァノフ ェニル） ピリミジン、 2— (1—シクロプロピルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— （4—シァノフエニル） ピリミジン、 2— (1—ェチルピペリジン一 4一 ィルォキシ） 一5— （4—シァノフエニル） ピリミジン、 2— (1—シクロペン チルピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— {4- (ピロリジン一 1—ィルカルポ ニル） フエ二ル} ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン一 4—ィル ォキシ） 一 5— {4- (ジメチルカルバモイル） フエエル） ピリミジン、 2— (1 ーシク口ペンチルピペリジン— 4一^ Πレオキシ） —5— {4- (モルホリン一 4 ーィルカルポニル) フエ二ル} ピリミジン、 2— （1—シクロペンチルビベリジ ンー 4 _ィルォキシ） 一 5— {4- (フエノキシ) フエ二ル} ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) 一 5— {3—キノリニル} ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルピペリジン一 4_ィルォキシ） - 5 - (5 —インドリル） ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォ キシ） 一 5— (1H—ピリジン一 2—オン一 1一ィル） ピリミジン、 2― (1 - シク口ペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ) 一 5— （ピペリジン一 2—オン一 1—ィル) ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) -5- (8—キノリニル） ピリミジン、 2- (1—シクロペンチルビペリジン一 4一ィルォキシ）一 5— (4一フエ二ルー 4ーヒドロキシピペリジン一 1—ィル) ピリミジン、 2 - (1ーシクロペンチルビペリジン—4 _ィルォキシ)一 5— (2 —メトキシピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリ ジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (4一クロ口フエニル） ピリミジン、 2 - (1一 シク口ペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) —5— (4一トリフルォロメチル フエニル） ピリミジン、 2- (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ) —5— (ピリジン一 3 _ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピベリジ ンー 4一ィルォキシ) 一 5— (4ーメトキシフエ二ル) ピリミジン、 2- (1 - シクロペンチルピペリジン一 4_ィルォキシ） 一5— （ジベンゾフラン一 4—ィ ル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） —5 一 （2—シクロペンチルォキシピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— （1ーシ クロペンチルピペリジン一 4 Γルォキシ） 一5— （1H—ピリジン一 2—オン • 一 5_ィル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキ シ） 一5— (1—シクロペンチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 3—ィル） ピリ ミジン、 2 - (1ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - { 2一 (ピロリジン一 1—ィルカルポニル）ピリジン一 5—ィル }ピリミジン、 2—（1 ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一5— （2—シァノー 5—テニ ル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5 - {4- (モルホリン— 3—オン一 4—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2 - (1 —シクロペンチルビペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— {4- (2—ォキサゾリ ジノン— 3—ィル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチルピベリジ ン— 4一ィルォキシ） —5— （2—メチルピリジン _ 5—ィル） ピリミジン、 2 一 （1—シクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— (2—フルォロピ リジン—5—ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4ーィ ルォキシ） _5— {4— (1H—ピリジン一 2—オン— 1—ィル） フエ二ル} ピ リミジン、 2— （1ーシクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキシ） — 5— {4 - (メチルスルフォニル） フエ二ル} ピリミジン、 2— （1—シクロペンチルピ ペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 5— {4—ァセチルフエ二ル} ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— (4—トリフルォロ メトキシフエ二ル） ピリミジン、 2— (1ーシクロペンチルピペリジン一 4ーィ ルォキシ） 一5— {4- (2—ヒドロキシー 2 _プロピル） フエ二ル} ピリミジ ン、 2— （1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） —5— （2—ェチ ルピリジン一 5—ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4 —ィルォキシ） 一5— (4—シァノフエニル） ピラジン、 5_ (1—シクロペン チルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 2— (4—シァノフエニル） ピリジン、 2 一 （1—シクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） —5— （4—シァノフエ ニル） ピリダジン、 2— （1ーシクロペンチルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5 - (ピペリジン一 1ーィルカルポニル） ピリミジン、 2— （1ーシクロペンチ ルピペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 5— （ピペリジン一 1一ィルメチル） フエ二 ル} ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一5 一 （4一フエニルピペラジン一 1一ィルメチル） ピリミジン、 2— （1—シクロ ペンチルビペリジン— 4—ィルォキシ） 一 5— (2—シァノピリミジン一 5—ィ ル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5 ― (1H—ピリジン一 2—オン一 4一ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペン チルピペリジン _ 4一ィルォキシ） _5— （1ーメチルー 1H—ピリジン— 2— オン— 4一ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルビペリジン一 4—ィル ォキシ） - 5 - (2—ジフルォロメトキシピリジン一 4—ィル) ピリミジン、 2 一 (1—シクロペンチルピペリジン—4 _ィルォキシ) - 5 - (1ージフルォロ メチル— 1H—ピリジン一 2 _オン— 4—ィル） ピリミジン、 2― (1—シクロ ペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ) - 5 - {4- (N—メチル—N—メトキ シカルポニルァミノ） フエ二ル} ピリミジン、 2― (1ーシクロペンチルピペリ ジン一 4 _ィルォキシ) — 5— (1—ェチルー 1H—ピリジン— 2—オン— 4一 ィル） ピリミジン、 2— (1—シクロペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） ― 5一 (1一メチル— 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル) ピリミジン、 2 - (1 ーシクロペンチルピペリジン— 4一ィルォキシ） —5— (1—ェチル— 1H—ピ リジン— 2—オン一 5—ィル） ピリミジン、 2一 (1—シクロペンチルビベリジ ンー 4 _ィルォキシ) - 5 - (2—メチルイミダゾ [1， 2, a]ピリジン一 6— ィル) ピリミジン、 2- (1—シクロペンチルビペリジン _4一ィルォキシ) - 5 - (2—力ルバモイルピリジン— 5—ィル) ピリミジン、 2― (1—シクロべ ンチルピペリジン一 4ーィルォキシ) - 5 - { 1 - (2, 2—ジフルォロェチル） 一 1H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル } ピリミジン、 2一 (1ーシクロペンチ ルピペリジン一 4一ィルォキシ) — 5 - { (1, 2, 4—トリァゾロ [4， 3、 a] ピリジン一 7—ィル） ピリミジン、 2 - (1—シクロペンチルピペリジン— 4一 ィルォキシ) - 5 - (1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3、 a]ピリジン一 6 fル) ピリミジン、 2—（1ーシクロペンチルピペリジン一 4 _ィルォキシ）— 5—（1 ーメチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2― (1—シクロ ペンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） — 5— （1ージフルォロメチル— 1H— ピリジン一 2—オン一 5—ィル） ピリジン、 2— (1ーシクロブチルピペリジン 一 4—ィルォキシ） — 5— （1ージフルォロメチルー 1H—ピリジン一 2—オン 一 4一ィル） ピリミジン、 2— (1ーシクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ） —5— （ 1一メチル一 1H—ピリジン一 2—オン— 5—ィル） ピリジン、 2— （1 ーシクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1一 （2—フルォロェチ ル） 一 1H—ピリジン一 2—オン一 4ーィル } ピリミジン、 2— (1—シクロべ ンチルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロェチル） 一 1 H—ピリジン一 2—オン一 4—ィル } ピリミジン、 2— (1—イソプロピルピぺ リジン一 4—ィルォキシ） 一 5— (1—メチルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5 一ィル) ピリジン、 2一 (1ーシクロブチルピペリジン一 4一ィルォキシ) 一 5 一 {1一 (2—フルォロェチル) 一 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル } ピリ ジン、 2— (1—シクロブチルピペリジン— 4一ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2 一フルォロエトキシー 1H—ピリジン一 2—オン一 5—ィル }ピリジン、 2 - (1 ーシクロプチルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5— { 1 - (2—フルォロェチ ル） 一 1H—ピリジン— 2—オン一 4—ィル } ピリジン、 2 - (1—シクロプチ ルピペリジン一 4—ィルォキシ) —5— (3—クロロー 1 _メチル一 1H—ピリ ジン一 2—オン _ 5—ィル） ピリジン、 2 - (1—シクロブチルピペリジン _4 一ィルォキシ） — 5— (1ーェチルー 1H—ピリジン一 2 _オン一 5—ィル) ピ リジン、 2― (1 _イソプロピルピぺリジン一 4一ィルォキシ) - 5 - (1ーェ チルー 1H—ピリジン一 2—オン一 5 _ィル) ピリジンである請求項 1乃至 1 1 に記載の化合物。
13. 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物を有効成分とするヒスタミン レセプ夕一 H 3アン夕ゴニス卜又はィンバースァゴニスト。
14. 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物を有効成分とするヒスタミン レセプター H 3アン夕ゴニス卜。
1 5. 請求項 1乃至 12のいずれかに記載の化合物を有効成分とするヒスタミン レセプター H 3ィンバースァゴニスト。
16. 請求項 1乃至 7のいずれかに記載の化合物を有効成分とする、 肥満症、 糖 尿病、 ホルモン分泌異常、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝系疾患、 例えば狭心 症、 急性 ·うつ血性心不全、 心筋梗塞、 環状動脈硬化症、 高血圧、 腎臓病、 睡眠 障害や睡眠障害を伴う各種疾患、 例えば特発性過眠症、 反復性過眠症、 真性過眠 症、 ナルコレプシ一、 睡眠時周期性四肢運動障害、 睡眠時無呼吸症候群、 概日リ ズム障害、慢性疲労症候群、 レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、 特発性不眠症、 反復性不眠症、 真性不眠症、 電解質異常等の循環器系疾患、 例え ば過食症、 情動障害、 うつ病、 不安、 癲癇、 譫妄、 痴呆、 統合失調症、 注意欠陥 · 多動性障害、 記憶障害、 アルツハイマー氏病、 パーキンソン病、 睡眠障害、 認知 障害、 運動障害、 感覚異常、 嗅覚障害、 てんかん、 モルヒネ耐性、 麻薬依存症、 アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤。
1 7 . 一般式 （V I )
Figure imgf000180_0001
[式中、 X i、 X 2 又は X 3 は、 それぞれ独立して N又は C Hを示し (ただし、 X i、 X 2及び X 3 のすべてが同時に C Hとなることはなレ 、 W i は下記式（I 1 - 1 )
Figure imgf000180_0002
(11-1)
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 R 1は、シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい） 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイル基、 シクロア ルキルイミノカルボニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する）で表される基、又は Rの有する置換基に適宜保護基を導入した基を示す） で表される基を意味するか、 或いは
式 （I I I )
Figure imgf000181_0001
(ここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 L 3 は脱離基を示す] で表される化合物と一般式 (X I )
Met—— Y1P (χι)
[式中、 M e tは一般的な有機金属原子を示し、 Y i p は、 式 （I V)
Figure imgf000181_0002
(IV)
(ここにおいて、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L i は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式 (V)
Figure imgf000181_0003
(V)
(ここにおいて、 R oは、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V — 1 )
R1
/
——
\ 2
R2
(V-1)
(ここにおいて、 1及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有 する） 、 5員のへテロアリール基又は縮環へテロァリール基を示す） で表される 基を示すか、 又は— Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した一 Yに 相応する基を示す。 ] で表される化合物とを触媒存在下、 反応させ、 一般式 （V I I I )
Figure imgf000182_0001
(VIII)
[式中、 X i X 2 X 3 m R 1及び Y i p は前記の意味を有する] で表され る化合物、 あるいは、 一般式 （I X)
Figure imgf000183_0001
(IX)
[式中、 X X2、 X3、 ml、 n及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 (1 -2)
Figure imgf000183_0002
(1-2)
[式中、 Xi、 X2、 X3、 m、 R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 或いは、 一般式 （I一 3)
Figure imgf000183_0003
[式中、 Xi、 Χ 2、 X3、 ml、 n及び Yは前記の意味を有する] で表される化 合物又はその塩の製造法。
18. 一般式 （X)
Figure imgf000183_0004
(X)
[式中、 Xi、 X2又は X3は、それぞれ独立して、 Ν又は CHを示し（ただし、 Χΐ、 X2及び Χ 3 のすべてが同時に CHとなることはない） 、 Wi は、 下記式 (I I一 1)
Figure imgf000184_0001
(11-1)
(ここにおいて、 mは 0乃至 3の整数を示し、 R 1 は、シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ 基で置換されていてもよい） 、 低級アルコキシ基 （該低級アルコキシ基は、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい) 、 ハロゲン原子、 モノ低級アルキルアミノカ ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポニルォキシ基、 モノ低級アルキ ルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルパモイル基、 シクロア ルキルイミノカルボニル基及びトリフルォロメチル基からなる群より選択される 基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基 （ただし、 メチ ル基は除く） 、 炭素数 3乃至 9のシクロアルキル基、 ァラルキル基又は炭素数 3 乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2 有する） ) で表される基、 又は Rの有する置換基に適宜保護基を導入した基を意 味するか、 或いは
式 （I I I )
Figure imgf000184_0002
(III)
(ここにおいて、 m i は 0乃至 3の整数を示し、 nは 0乃至 2の整数を示す） で 表される基を示し、 M e tは一般的な有機金属原子を示す] で表される化合物と 一般式 (X I )
し 2 ― γ1ρ (XI)
[式中、 L 2は、 脱離基を示し、 Y I P は式 （I V)
Figure imgf000185_0001
(IV)
(ここにおいて、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L i は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
Figure imgf000185_0002
(V)
(ここにおいて、 R o は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 Q i は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基' （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級ァルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハ口ゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポ二ルォキシ基、 ジ低級アルキルアミノカルポ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 カル ィル墓、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロアリール基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリ一ル基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V 一 1 )
Figure imgf000186_0001
(V-l)
(ここにおいて、 R i及び R2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又はモノ 若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 或いは、 R 1及び R 2は、 隣 接する窒素原子と一緒になつて形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃 至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有 する) 、 5員のへテロアリ一ル基又は縮環へテロァリ一ル基を示す) で表される 基を示すか、 又は一 Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した _Yに 相応する基を示す。 ] で表される化合物とを触媒存在下、 反応させ、 一般式 (X
I I)
Figure imgf000186_0002
(XII)
[式中、 X i、 X2、 X m、 R i及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物、 或いは、 一般式 （X I I I)
Figure imgf000186_0003
(XIII)
[式中、 Xi、 X2、 X 3、 ml、 n及び Yip は前記の意味を有する] で表され る化合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 （1—2)
Figure imgf000186_0004
(1-2) [式中、 Xi、 X2、 X3、 m、 R及び Yは前記の意味を有する] で表される化合 物、 或いは、 一般式 （1— 3)
Figure imgf000187_0001
[式中、 Xi、 X2、 Χ3, ml、 n及び Yは前記の意味を有する] で表される化 合物又はその塩の製造法。
19. 一般式 （X I V)
γΐ
Figure imgf000187_0002
(XIV)
[式中、 X i、 X 2 又は X 3 は、 それぞれ独立して N又は CHを示し (ただし、 Xi、 X2及び Χ 3のすべてが同時に CHとなることはない） 、 Yip は、 式（I V)
Figure imgf000187_0003
(IV)
(ここにおいて、 j、 k又は 1は、 それぞれ独立して、 0又は 1を示し、 L I は 炭素数 1乃至 4の低級アルキレン基又は単結合を示し、 Mは酸素原子又は式（V)
Figure imgf000187_0004
(V)
(ここにおいて、 RQ は、 炭素数 1乃至 4の低級アルキル基を示す） で表される 基を示し、 Qi は、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基 （該低級アルキル 基は、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい） 、 低 級アルコキシ基 (該低級アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルフォニル基、 シクロ低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原 子、 モノ低級アルキルァミノ力ルポニルォキシ基、 ジ低級アルキルァミノカルボ ニルォキシ基、 モノ低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル 基、 力ルバモイル基、 シクロアルキルイミノカルバモイル基、 ラクタム環、 トリ フルォロメチル基、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、 アルコキシカルボニルァミノ基 (該基中の窒素原子は、 低級アルキ ル基で置換されていてもよい） 、 アルカノィルァミノ基 （該基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）及びアルキルスルフォニルァミノ基 (該 基中の窒素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） からなる群より選 択される基で置換されていてもよい、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、 炭素 数 3乃至 9のシクロアルキル基、 フエニル基、 5乃至 6員のへテロァリ一ル基、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有する） 、 ナフチル基又は縮環へテロァリール基、 又は の有する置 換基に必要に応じて、保護基を導入した Q 1 に相応する基を示すか、或いは式（V - 1 )
Figure imgf000188_0001
(V-1)
(ここにおいて、 R i及び R 2は、 同一又は異なって、 低級アルキル基又は炭素 数 1乃至 6の低級アルキル力ルバモイル基を示すか、 又は R 1及び R 2 は、 隣接 する窒素原子と一緒になって形成する、 3乃至 9員のラクタム環、 炭素数 3乃至 8のへテロ環基 （該ヘテロ環基内に、 窒素原子若しくは酸素原子を 1又は 2有す る） 、 5員のへテロァリ一ル基又は縮環へテロァリ一ル基を示す） で表される基 を示すか、 又は一 Yの有する置換基に必要に応じて、 保護基を導入した一 Yに相 応する基を示し、 L 2は脱離基を示す。 〗 で表される化合物と、 一般式 （XV)
W1—— OH (XV)
[式中、 W i は下記式 （I I— p )
Figure imgf000189_0001
(ここにおいて、 Rii は、 Ri又はアミノ保護基を示し、 他の記号は前記と同 意義を示す） で表される基を示すか、 或いは、 式 （I I I)
Figure imgf000189_0002
(ここにおいて、 各記号は前記と同意義を示す） で表される基を示す] で表され る化合物又はその塩と反応させ、 一般式 (XVI)
Figure imgf000189_0003
(XVI)
[式中、 X X 2, X3、 Yip、 m及ぴ R ii は前記の意味を有する] で表さ れる化合物とし、 当該化合物と R 11 がァミノ基の保護基を有する場合には、 当 該ァミノ保護基を除去した後、 Riに相応する前躯体アルデヒド、 ケトン若しく は一般式 (XVI I)
R1 k (XVH)
[式中、 各記号は、 前記と同意義を示す] で表される化合物とを反応させ、 必要 に応じて保護基を除去することにより、 本発明に係る化合物 （I)
Figure imgf000189_0004
化合物（I) [式中、各記号は前記と同意義を示す]で表される化合物の製造法。
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