CN101925605B - 三环三唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对σ-1受体具有高亲和力的根据式(I)的新三环三唑化合物以及制备其的方法，含有它们的组合物以及它们作为药物的应用，其中R1和R2如说明书中所定义。

Description

三环三唑化合物
发明领域
本发明涉及对σ受体尤其是σ-1受体具有强大亲和力的新三环三唑化合物，以及制备它们的方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
发明背景
近年来对蛋白质及与目标疾病有关的其他生物分子的结构更好理解已经给新治疗剂的探求工作带来巨大的帮助。这些蛋白质中一种重要的类别为sigma(σ)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片样物质的致烦躁、致幻觉以及心脏兴奋作用相关。从对σ受体的生物学及功能的研究可知，已经有证据表明σ受体配体可以用于治疗精神病以及运动障碍例如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特氏综合症相关的运动障碍以及用于帕金森氏病(Walker，J.M.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355)。已经有报道称已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989，1，7)。所述σ结合位点对于某些阿片制剂苯并吗吩烷类的右旋异构体，例如(+)SKF10047，(+)环佐辛，以及(+)喷他佐辛以及对于一些(治疗)发作性睡眠的例如氟哌啶醇具有优先亲和性。
在本申请中所使用的“σ受体”是大家所熟知的并且援用以下引文加以定义：该结合位点表示一种不同于阿片样物质，NMDA，多巴胺能的，以及其他已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem.73，1499-1509(2001))。
所述σ受体最少具有两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区别。SKF10047对于sigma1(σ-1)位点具有纳摩尔级亲和力，对于sigma2(σ-2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。
σ-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如，中枢神经系统，卵巢，睾丸，胎盘，肾上腺，脾脏，肝脏，肾脏，胃肠道)中以及在胚胎发育中自其最早期表达的非阿片型受体，而且显然参与了大量的生理机能。其对于多种药物的高亲和力已经有过描述，例如，对于SKF-10047，(+)-喷他佐辛，氟哌啶醇及林卡唑，尤其是，对于具有镇痛，抗焦虑，抗抑郁，抗失忆，抗精神病以及神经保护活性的已知配体。鉴于其在与痛觉丧失，焦虑，成瘾，健忘，抑郁，精神分裂，应激，神经保护以及精神病相关的过程中可能的生理学作用，在药物学中σ-1受体具有巨大的重要性[Kaiser等(1991)Neurotransmissions7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等PharmacologicalReviews，1990，42，355]以及[BowenW.D.(2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74：211-218]。
σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如，神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝脏，肾脏)中表达。σ-2受体可以是可在调节细胞增殖或在细胞发育中起重要作用的新凋亡途径中的组件。该途径似乎由位于存储钙的细胞器如内质网和线粒体中，连接到细胞内膜的σ-2受体组成，其还具有从这些细胞器释放钙的能力。所述钙信号可用于正常细胞的信号传递途径中和/或用于诱导凋亡。
σ-2受体激动剂在数种类型细胞系中引起细胞形态改变，凋亡以及调节p-糖蛋白mRNA的表达，使得它们潜在地可用作用于癌症治疗的抗肿瘤剂。事实上，已经观察到σ-2受体激动剂在对损害DNA的普通抗肿瘤剂耐受的乳腺肿瘤细胞系中引起凋亡。此外，在所述激动剂没有细胞毒性的浓度下，σ-2受体激动剂增强了这些抗肿瘤剂的细胞毒性作用。因此，σ-2受体激动剂可以用作抗肿瘤剂与其他抗肿瘤剂相组合，以引起凋亡的剂量或亚毒性剂量来逆转对所述药物的耐受，由此允许使用更低剂量的所述抗肿瘤剂并显著降低其副作用。
σ-2受体拮抗剂可以防止由典型抗精神病药剂所引起的不可逆的运动机能副作用(motorsideeffects)。实际上，已经发现，σ-2受体拮抗剂可以用作改善由于用典型抗精神病药物例如氟哌啶醇对精神病的长期治疗而在病人中出现的迟发运动障碍的削弱作用的药剂。σ-2受体似乎还在某些退化性病症中起作用，对于这些病症，阻断这些受体可以是有用的。
内源性σ配体尚非已知，不过已经认为黄体酮是其中一员。可能的σ-位点-介导的药物作用包括谷氨酸受体功能，神经递质响应，神经保护，行为及认知的调节(Quirion，R.等，TrendsPharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。报道为选择性σ配体的药物已经被评价为抗精神病药(Hanner，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS，免疫及内分泌系统中的存在已经提示了其可以用作所述三系统之间连接的可能性。
鉴于所述σ受体激动剂或拮抗剂可能的治疗性应用，已经付出巨大的努力去发现选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。
例如，国际专利申请WO2007/098961描述了对所述σ受体具有药理学活性的4，5，6，7四氢苯并[b]噻吩衍生物。
对σ受体具有药理学活性的，在EP1847542中还公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。
尽管如此，仍然需要去寻找对所述σ受体具有药理学活性，不仅有效而且具选择性，以及具有良好的“可成药性(drugability)”性质，亦即良好的与给药，分布，代谢和排泌相关的药学特性的化合物。
发明概述
本发明公开对σ受体具有强大亲和力的新化合物，其可以用于σ相关病症或疾病的治疗。
具体地，本发明的一个目的是通式(I)的新三环三唑化合物：
本发明的又一目的是它们的不同制备方法，包括制备光学纯的式(I)化合物的方法。
本发明的另一目的涉及这种通式I化合物用于制备治疗或预防σ受体介导的疾病或病况，尤其是σ-1介导的疾病或病况的药物的用途。本发明化合物对其有效的由σ受体介导的疾病或病况，可以列举的有腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激(stress)，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。本发明化合物是非常优良的抗焦虑药和免疫抑制剂，并且在治疗和预防中尤其有用。本发明的又一目的是包含一或多种通式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。可将根据本发明的药物组合物调整来通过任何途径，口服或非肠道给药，例如，肺部给药，鼻腔给药，直肠给药和/或静脉给药。因此，可将根据本发明的制剂调整来适合于局部或全身性施用，特别是适于皮肤，皮下，肌内，关节内，腹膜内，肺部，口腔，舌下，鼻腔，透皮，阴道，口服或胃肠外施用。
发明详述
本发明首先涉及通式(I)的化合物
其中
R1表示氢原子；-COR3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R4，-C＝NR3，-CN，-OR3，-OC(O)R3，-S(O)n-R3，-NR3R4，-NR3C(O)R4，-NO2，-N＝CR3R4，或者卤素原子；
支链或直链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
取代或未取代的C3-9环烷基；支链或直链的C1-10环烷基-烷基基团，其中所述烷基基团和/或所述环烷基基团任选是至少单取代的；取代或未取代的C3-9环烷基或C1-10环烷基烷基基团，其中所述环烷基基团与另一取代或未取代的单或多环系稠合；
取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10芳烷基基团，任选至少单取代的二苯甲基基团；
取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10杂芳基烷基基团；取代或未取代的C3-9非芳香族杂环基基团；取代或未取代的，支链或直链的C3-9杂环基烷基基团；
取代或未取代的C3-9杂环基或C1-10杂环烷基基团，其中所述杂环基基团与另一取代或未取代的单或多环体系稠合；
R2表示氢原子；-COR3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R4，-C＝NR3，-CN，-OR3，-OC(O)R3，-S(O)n-R3，-NR3R4，-NR3C(O)R4，-NO2，-N＝CR3R4，或者卤素原子；
支链或直链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
取代或未取代的C3-9环烷基；支链或直链的C1-10环烷基-烷基基团，其中所述烷基基团和/或所述环烷基基团任选是至少单取代的；取代或未取代的C3-9环烷基或C1-10环烷基烷基基团，其中所述环烷基基团与另一取代或未取代的单或多环系稠合；
取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10芳烷基基团，任选至少单取代的二苯甲基基团；
取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10杂芳基烷基基团；取代或未取代的C3-9非芳香族杂环基基团；取代或未取代的，支链或直链的C3-9杂环基烷基基团；
取代或未取代的C3-9杂环基或C1-10杂环烷基基团，其中所述杂环基基团与另一取代或未取代的单或多环体系稠合；
R3和R4各自独立地选自氢或卤素；
支链或直链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
取代或未取代的C3-9环烷基；支链或直链的C1-10环烷基-烷基基团，其中所述烷基基团和/或所述环烷基基团任选是至少单取代的；
取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1-10芳烷基基团，任选至少单取代的二苯甲基基团；
取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10杂芳基烷基基团；取代或未取代的C3-9非芳香族杂环基基团；取代或未取代的，支链或直链的C3-9杂环基烷基基团；
取代或未取代的C3-9杂环基或C1-10杂环烷基基团，其中所述杂环基基团与另一取代或未取代的单或多环体系稠合；
n是0，1或2；
或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
C1-10脂烃基，如本发明中所提及的，是任选单-或多取代的以及可以是支链或直链的，饱和或不饱和的。不饱和的脂烃基，如本发明中所定义的，包括烷基，烯基和炔基(alkinyl)基团。根据本发明优选的脂烃基包括，但不限于，甲基，乙基，乙烯基乙烯基(乙烯基(ethenyl))，乙炔基，丙基，正丙基，异丙基，烯丙基(2-丙烯基)，1-丙炔基，甲基乙基，丁基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丁烯基，丁炔基(butinyl)，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，正戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，以及正癸基。根据本发明对于脂烃基优选的取代基是C1-4烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基基团，F，Cl，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，OH，SH，NH2，氧代，(C＝O)R′，SR′，SOR′，SO2R′，NHR′，NR′R″，其中R′以及任选地R″对于每个取代基独立地表示直链或支链的C1-6-烷基基团。
烷基基团，如本发明中所提及的，是饱和脂烃基。它们可以是直链或支链的以及任选地被取代。
C3-9环烷基，如本发明中所提及的，被理解为是指饱和及不饱和的(但不是芳香族的)，环烃类，其可任选地是未取代的，单-或多取代的。在这些基团中，例如，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-，C4-或C5-环烷基，等等。关于环烷基，所述术语还包括其中任选至少一个碳原子可被杂原子，优选S，N，P或O替代的饱和环烷基。然而，单-或多不饱和的，优选单不饱和的，在环上无杂原子的环烷基还特别地属于术语环烷基，只要所述环烷基不是芳香体系。
环烷基基团的实例优选地包括，但不限于，环丙基，2-甲基环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环庚基，环辛基，乙酰基，叔丁基，金刚烷基，吡咯啉，吡咯烷，吡咯烷酮，吡唑啉，吡唑啉酮，氧代吡唑啉酮，氮丙啶，氮杂环丁烷(acetidine)，四氢吡咯，氧杂环丙烷，氧杂环丁烷，二氧杂环丁烷，四氢呋喃，二氧杂环己烷，二氧戊环，氧硫杂环戊烷，噁唑烷，硫杂丙环，硫杂环丁烷，四氢噻吩，四氢噻喃，四氢噻唑，哌啶，哌嗪或吗啉。
C3-9环烷基基团，如本发明中所定义的，任选地被独立地选自C1-4烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基基团，F，Cl，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，OH，SH，NH2，氧代，(C＝O)R′，SR′，SOR′，SO2R′，NHR′，NR′R″的取代基单-或多取代，其中R′和任选地R″对于每个取代基独立地表示直链或支链的C1-6-烷基基团。
芳基，如本发明中所提及的，被理解为是指具有至少一个芳香环但在任一环中不含杂原子的环系。这些芳基可任选地被独立地选自C1-4烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基基团，任选至少单取代的苯基基团，F，Cl，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，OH，SH，NH2，氧代，(C＝O)R′，SR′，SOR′，SO2R′，N(C＝O)OR′，NHR′，NR′R″的取代基单-或多取代，其中R′和任选地R″对于每个取代基独立地表示直链或支链的C1-6-烷基基团。优选的芳基实例包括，但不限于，苯基，萘基，荧蒽基(fluoranthenyl)，芴基，萘满基(tetralinyl)或茚满基或蒽基基团，其可任选被单-或多取代，如果不另外定义。
C1-10芳烷基基团，如本发明中所定义的，包括键结至如上所定义的芳基基团的直链或支链，任选至少单取代的烷基链。优选的烷基-芳基是苄基基团，其中所述烷基链任选是支链的或被取代的。对于烷基-芳基优选的取代基，根据本发明，是F，Cl，Br，I，NH2，SH，OH，SO2，CF3，羧基，酰胺基，氰基，氨基甲酰基，硝基，苯基，苄基，-SO2NH2，C1-6烷基和/或C16-烷氧基。
C1-10杂芳基，被理解为是指具有至少一个芳香环以及可任选地含有一个或多个选自氮，氧和/或硫的杂原子以及可任选地被独立地选自C1-4烷基基团，直链或支链C1-6烷氧基基团，F，Cl，I，Br，CF3，CH2F，CHF2，CN，OH，SH，NH2，氧代，(C＝O)R′，SR′，SOR′，SO2R′，NHR′，NR′R″的取代基单-或多取代的杂环系，其中R′以及任选地R″对于每个取代基独立地表示直链或支链C1-6-烷基基团。杂芳基优选的实例包括，但不限于，呋喃，苯并呋喃，噻吩，苯并噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，喹啉，异喹啉，酞嗪，苯并-1，2，5-噻二唑，苯并噻唑，吲哚，苯并三唑，苯并二噁茂(benzodioxolane)，苯并二噁烷，苯并咪唑，咔唑以及喹唑啉。
根据本发明的术语“稠合(condensed)”是指环或环系被连接至另一环或环系，其中术语“有环的(annulated)”或“环并(annelated)”也被本领域技术人员用于表示这种连接。
根据本发明的术语“环系”是指环系包括饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选含有至少一个杂原子作为环成员以及其任选是至少单取代的。所述环系可以稠合至其它碳环系例如芳基基团，萘基基团，杂芳基基团，环烷基基团，等等。
C1-10环基/基团，如本发明中所定义的，包括任何饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选含有至少一个杂原子作为环成员以及其任选是至少单取代的。环基优选包括芳基，杂芳基，环基，杂环基和/或螺环系。
C1-10杂环基/基团，如本发明中所定义的，包括任何饱和的，不饱和的或芳香碳环系，其任选是至少单取代的以及其含有至少一个杂原子作为环成员。对于这些杂环基优选的杂原子是N，S或O。
术语“盐”必须被理解为任何形式的根据本发明所使用的活性化合物，其中所述化合物是以离子形式的或是带电荷的以及偶合至反-离子(阳离子或阴离子)或是在溶液中。该定义还包括季铵盐以及所述活性分子与其它分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用形成的复合物。所述定义特别地包括生理学可接受的盐；该术语必须被理解为相当于“药学上可接受的盐”。
在本发明的上下文中术语“药学上可接受的盐”是指当以合适的方式用于治疗，尤其是在人类和/或哺乳动物中施用或使用时，生理学上耐受的任何盐(通常是指它是无毒的，尤其是由于反离子的结果)。这些生理学可接受的盐可以与阳离子或碱形成，以及，在本发明上下文中，理解为通过用于根据本发明的至少一种化合物—通常是酸(去质子化)—例如阴离子以及至少一种生理学耐受的阳离子—优选无机的，特别是当用于人类和/或哺乳动物时—形成的盐。与碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，以及与铵阳离子(NH4 +)形成的那些。优选的盐是与(单)或(二)钠，(单)或(二)钾，镁或钙形成的那些。这些生理学可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，以及，在本发明上下文中，理解为通过用于根据本发明的至少一种化合物—通常是质子化的，例如以氮—例如阳离子以及至少一种生理学耐受的阴离子—特别是当用于人类和/或哺乳动物时—形成的盐。该定义在本发明的上下文中具体地包括通过生理学耐受的酸形成的盐，即具体活性化合物与生理学耐受的有机或无机酸—特别是用于人类和/或哺乳动物时—的盐。这类盐的实例有与盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，苦杏仁酸，富马酸，乳酸或柠檬酸形成的那些。
根据本发明的术语“溶剂合物”应被理解为是指其中所述化合物通过非共价键结合至另一个分子(通常是极性溶剂)的根据本发明的活性化合物的任何形式，尤其包括水合物和醇合物，例如，甲醇合物。
在本发明的一个具体且优选的实施方案中，R1是氢原子；-COR3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R4，-C＝NR3，-CN，-OR3，-OC(O)R3，-S(O)n-R3，-NR3R4，-NR3C(O)R4，-N＝CR3R4，或者卤素原子；
支链或直链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的，支链或直链的C1-10芳烷基基团，至少单取代的二苯甲基基团；
取代或未取代的杂芳基；取代或未取代的，直链或支链的，C1-10杂芳烷基基团；取代或未取代的C3-9非芳香族杂环基基团；取代或未取代的，支链或直链的C3-9杂环基烷基基团；或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
在本发明另一个优选实施方案中，R2是氢原子或-COR3，-C(O)OR3，-C(O)NR3R4，-C＝NR3，-CN，-OR3，-OC(O)R3，-S(O)n-R3，-NR3R4，-NR3C(O)R4，-NO2，-N＝CR3R4，卤原子；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1-10芳烷基基团；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；未取代的芳烷基或C1-10杂芳烷基基团或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
在本发明的另一优选实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢或卤素；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1-10芳烷基基团；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；未取代的芳烷基或C1-10杂芳烷基基团或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
在本发明的另一优选实施方案中，R1是氢原子；卤原子；-COR3；-C(O)OR3；-C(O)NR3R4；-S(O)n-R3；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1-10芳烷基基团；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
R2是氢原子或卤素；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
以及
R3和R4各自独立地选自氢或卤素；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的C1-10脂烃基或者取代的；取代或未取代的烷基芳基或C1-10杂芳烷基基团或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
在本发明的另一优选实施方案中，R1是氢原子；卤原子；-COR3；-C(O)OR3；-C(O)NR3R4；-S(O)n-R3；取代或未取代的C3-9环烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的C1-10芳烷基基团；取代或未取代的杂芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
R2是氢原子或卤素；取代或未取代的芳基；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的，C1-10脂烃基；
以及
R3和R4各自独立地选自氢或卤素；直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代的C1-10脂烃基；未取代的烷基芳基或C1-10杂芳烷基基团或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂合物。
以上所述式(I)表示的本发明化合物可以包括依赖于手性中心的存在的对映异构体或者依赖于双键的存在的异构体(例如，Z、E)。所述单个异构体，对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。
任选地，以立体异构体，优选对映异构体的一个的形式是对于式(I)具有“5a，8a-反”立体选择性的那些。
所得到的反应产物可以，如果需要，通过常规方法，例如结晶和色谱法来纯化。当以上所述的制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。如果存在手性中心，所述化合物可以消旋形式制备，或者单个对映异构体可以通过立体有择合成或者通过拆分来制备。
一个优选的药学上可接受形式是结晶形式，包括药物组合物中的这种形式。在盐和溶剂合物的情况下，另外的离子和溶剂部分还必须是无毒的。本发明的化合物可以存在不同的多晶型形式，这意味着本发明包括所有这些形式。
在所有通式(I)所描述的化合物中，特别优选的是选自以下的化合物中的任一：
[1](5a，8a-反)-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[2](5a，8a-反)-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[3](5a，8a-反)-3-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[4](5a，8a-反)-7-苄基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[5](5a，8a-反)-7-苄基-3-甲基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[6](5a，8a-反)-7-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[7](5a，8a-反)-7-苄基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[8](5a，8a-反)-7-苄基-3-乙基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[9](5a，8a-反)-7-苄基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[10](5a，8a-反)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[11](5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[12](5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[13](5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[14](5a，8a-反)-7-(甲基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[15](5a，8a-反)-7-(4-溴苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[16](5a，8a-反)-7-(苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[17](5a，8a-反)-7-(2-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[18](5a，8a-反)-7-(4-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[19](5a，8a)-7-(甲基磺酰基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[20](5a，8a-反)-7-(4-氟苯基磺酰基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[21](2-氟苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮，
[22]苯基((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮，
[23](2，4-二氯苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮，
[24]3-苯基-1-((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丙-1-酮，
[25]1-((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丁-1-酮，
[26]((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，
[27]苯基((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮，
[28]3-苯基-1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丙-1-酮，
[29]1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丁-1-酮，
[30]((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮，
[31](5a，8a-反)-N-丁基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺，
[32](5a，8a-反)-N-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺，
[33](5a，8a-反)-N，3-二苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺，
[34](5a，8a-反)-苄基3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，
[35](5a，8a-反)-7-(嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[36](5a，8a-反)-7-乙基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[37](5a，8a-反)-7-戊基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[38](5a，8a-反)-7-(4-氟苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[39](5a，8a-反)-7-(吡啶-2-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[40](5a，8a-反)-3-苯基-7-(嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[41](5a，8a-反)-7-戊基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[42](5a，8a-反)-7-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[43](5a，8a-反)-7-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[44](5a，8a-反)-7-(吡啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[45](5a，8a-反)-3，7-二苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[46](5a，8a-反)-7-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[47](5a，8a-反)-7-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[48](5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[49](5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[50]2-((5a，8a-反)-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)嘧啶-4-胺，
[51]2-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)嘧啶-4-胺，
[52]6-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，
[53](5aS，8aS)-叔-丁基5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，
[54](5aS，8aS)-叔-丁基3-甲基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，
[55](5aS，8aS)-叔-丁基3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，
[56](5aS，8aS)-叔-丁基3-(3-氟苯基)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，
[57](5aS，8aS)-叔-丁基3-(4-(三氟甲基)苯基)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯，以及
[58](5aS，8S)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪。
本发明的具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物代表具有通式(Ia)的化合物：
其中，R2具有与式(I)中相同的定义以及R5是氢原子，卤原子或C1-C10烷氧基。
还有一个具体实施方案是其中本发明的三环三唑化合物是由通式(Ib)所表示：
其中，R2具有与式(I)中相同的定义。
本发明提供的另一具体实施方案中本发明的三环三唑化合物由通式(Ic)表示：
其中，R2，R3和n具有与式(I)中相同的定义。
本发明另一具体实施方案是具有通式(Id)的化合物：
其中，R2和R3具有与式(I)中相同的定义。
另一具体实施方案是其中本发明的化合物具有通式(Ie)的这些：
其中，R2和R3具有与式(I)中相同的定义。
本发明的另一具体实施方案是具有通式(If)的化合物：
其中，R2和R3具有与式(I)中相同的定义。
本发明的另一具体实施方案是具有通式(Ig)的化合物：
其中，R2具有与式(I)中相同的定义以及Ra表示烷基，芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基。
在另一方面，本发明涉及获得通式(I)化合物的方法。已经开发了数种过程来获得本发明的所有化合物衍生物，在此将根据以下方法A至E来解释所述过程。
方法A
描述了一种用于制备通式(Ia)化合物的方法：
包括将通式(II)的化合物，其中R2和R5具有与式(I)和式(Ia)中相同的定义：
在甲苯或二甲苯中加热至温度100-130℃，
其中R2具有与式(I)中相同的定义以及R5具有与式(Ia)中相同的定义。
化合物(II)在甲苯或二甲苯中的加热过程可以进行一段可变的时间，虽然通常16小时应是足够的。另外，当TLC分析表明反应完成时，可考虑终止所述反应。在本发明的一个优选实施方案中，所述反应在110℃进行。
方法B
在式(Ia)化合物的合成方法之后，是通式(Ib)化合物的合成方法
以及其包括在有机溶剂中，在存在氢气和催化剂的情况下氢解化合物(Ia)。
所述反应在其中进行的有机溶剂优选是甲醇或THF。在一个优选实施方案中，所述催化剂是钯催化剂，优选10％Pd/C。使所述反应在搅拌下于室温及氢气氛下进行。所述反应可以进行48小时或者直到TLC分析显示完全反应。
方法C
落入通式(I)的化合物的合成方法的另一个实施方案可以从通式(Ib)的化合物获得。
具体地，式(Ie)化合物的制备：
包括如上所定义的式(Ib)的化合物与式(III)的异氰酸酯：
R3-N＝＝C＝＝O
(III)
在有机溶剂中以及任选地在存在负载型(supported)胺的情况下反应，以及
其中，R2和R3具有与式(I)中相同的定义。
在本发明的一个优选实施方案中，用于进行所述反应的溶剂是二氯甲烷。所述反应优选在存在负载型胺，例如氨甲基化聚苯乙烯的情况下进行。所述反应优选在室温下进行预计16h。
方法D
另一制备通式(I)化合物的方法是按照方法D中所说明的获得。
该方法包括化合物(Ib)与式(IV)的化合物：
R1-X
(IV)
在有机溶剂中以及任选地在存在碱和/或催化剂的情况下反应，
其中，R1具有式(I)中的定义以及X是卤素。
优选地，所述溶剂是二氯甲烷，乙腈，2-丙醇或THF。
在一个优选实施方案中，所使用的碱选自二异丙基乙基胺，叔丁醇钠或者另外的负载型胺，例如吗啉基甲基聚苯乙烯或氨甲基化聚苯乙烯。
进一步地，具体实施方案预期使用钯催化剂例如，下式(XX)之一的可能性，其中R1具有式(I)中的定义
对于一些实施方案，反应性(IV)可更具体地表示为(IV′)：
其中R3具有与式(I)中相同的定义，X是卤素以及G表示-SO2-，-CO-或-OCO-。
方法D1
式(Ib)的化合物当在溶剂二氯甲烷中，在存在碱，优选二异丙基乙基胺的情况下，或者可选地，在存在负载型胺优选吗啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情况下，用如上所定义的式(V)化合物处理时，将得到在下文中所定义的式(Ic)化合物，其中R3和R2具有如上的定义。
方法D2
式(Ib)的化合物当在溶剂优选二氯甲烷中，在存在碱，优选二异丙基乙基胺的情况下，或者可选地，在存在负载型胺优选吗啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情况下，用式(VI)化合物处理时，将得到在下文中所定义的式(Id)化合物，其中R3和R2具有如上的定义。
方法D3
式(Ib)的化合物当在溶剂优选二氯甲烷中，在存在碱，优选二异丙基乙基胺的情况下，或者可选地，在存在负载型胺优选吗啉基甲基聚苯乙烯和氨甲基化聚苯乙烯的情况下，用式(VII)化合物处理时，将得到在下文中所定义的式(If)化合物，其中R1和R2具有如上的定义。
方法D4
式(Ib)的化合物当在室温下在二氯甲烷中，或者可选地，在微波条件加热优选在80-130℃下在溶剂优选乙腈或2-丙醇中，在存在碱优选二异丙基乙基胺的情况下，用式(IV)化合物处理时，将得到在下文中所定义的式(I)化合物，其中R1和R2具有如上的定义。
方法D5
在下文中所定义的式(Ig)的N-芳基衍生物化合物可通过按照调整的文献方法以钯催化的N-芳基化反应来制备(JACS2006，128，6376-6390)。如上所定义的式(Ib)的化合物当在室温下在溶剂优选THF中在存在式(XX)的钯催化剂以及碱优选叔丁醇钠的情况下用如上所定义的式(VIII)的芳基卤处理时，将提供式(Ig)的化合物，其中R1和R2具有如上的定义。
方法E
本发明的另一方面涉及获得光学纯的如上所定义的式(I)化合物的方法，包括：
a)将式(XII)的化合物，或其对映异构体：
与式(Z)的化合物在有机溶剂中反应，其中X是卤素原子：
b)在二甲苯或甲苯中加热所得到的通式(XIII)化合物或其对映异构体：
c)在酸性介质中水解所得到式(If′)的化合物或其对映异构体：
d)将所得到的式(Ib)化合物与化合物(IV)在有机溶剂中以及任选地在存在碱和催化剂的情况下反应，或与如上定义的化合物(III)在有机溶剂中以及任选地在存在负载型胺的情况下反应，以及其中R2具有与式(I)相同的定义。
一般地，光学纯的通式(I)化合物可以采用与已经在方法A至D所公开的相似的合成过程，但从光学纯的式(XII)化合物开始来制备。式(XII)化合物可以按照文献(J.Org.Chem.1997，62，4197-4199)中所报道的方法进行光学纯制备。
式(XII)化合物当在溶剂优选THF中，在存在碱优选氢化钠的情况下，用式(Z)化合物处理时，将提供式(XIII)化合物，当将其在溶剂优选甲苯或二甲苯中加热优选在100-130℃下时，将提供式(If′)化合物。光学纯的如上定义的式(Ib)化合物可通过以常规条件如在溶剂优选二噁烷中用HCl处理而除去式(If′)化合物的叔丁氧羰基保护基来制备。从光学纯的式(Ib)化合物，可以按照方法C和D获得光学纯的式I化合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物的治疗用途。如上所述，通式(I)化合物对σ受体显示强大的亲合力，而且表现为它们的激动剂，拮抗剂，反向激动剂，局部拮抗剂或局部激动剂。由于这个原因，它们适于治疗和预防由σ受体，尤其是σ-1受体介导的病症和疾病。在这种意义上讲，式(I)化合物是很好的抗焦虑药和免疫抑制剂，以及对于治疗和预防腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，肥胖症，偏头痛，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和包括可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁的化学物质上瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病，特别是抑郁症、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病非常有用。
式(I)化合物尤其适于治疗疼痛，尤其是神经病变性疼痛，炎性疼痛或包括异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛状况。按国际疼痛研究学会(IASP)对疼痛的定义为“与现实的或潜在的组织损伤有关的或者根据这种损伤所描述的不愉快的感觉和情绪体验”(IASP，Classificationofchronicpain，2ndEdition，IASPPress(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或症候群是可以加以分类。
本发明的另一个方面为药物组合物，其包含通式I化合物或其药学上可接受的盐，前药，异构体或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体，添加剂，助剂或赋形剂。
所述辅料或添加剂可以选自载体，赋形剂，支承材料，润滑剂，填充剂，溶剂，稀释剂，着色剂，调味剂例如糖，抗氧化剂和/或粘结剂。在栓剂的情况下，其可以包含供非肠道施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂，乳化剂和/或载体。这些辅料和/或添加剂的选择以及用量将取决于所述药物组合物的施用形式。
可将根据本发明的药物组合物调整来通过任何途径，口服或非肠道给药，例如，肺部给药，鼻腔给药，直肠给药和/或静脉给药。因此，可将根据本发明的制剂调整来适合于局部或全身性施用，特别是适于皮肤，皮下，肌内，关节内，腹膜内，肺部，口腔，舌下，鼻腔，透皮，阴道，口服或胃肠外施用。
适于口服施用的剂型有丸剂，咀嚼胶剂(chewinggums)，胶囊剂，颗粒剂，滴剂或糖浆剂。
适于非肠道施用的剂型有溶液剂，混悬剂，可以重构(reconstituted)的干燥剂型或喷雾剂。
本发明的化合物作为溶解形式或贴剂中的沉积物，用于透皮施用。
皮肤施用包括软膏剂，凝胶剂，乳膏剂，洗剂，混悬剂或乳剂。
直肠施用的优选形式为借助于栓剂。
必须向患者给药的活性成分的量取决于患者的体重，施用类型，疾病的病况及严重程度。通常，对于人类，以单个或数个剂量每日给予1到500mg所述活性化合物。
以下所描述的若干实施例是以说明本发明的方式，而并非是限制本发明。起始材料是市场上可买到的以及容易从市场上可买到的物质通过已知的过程获得。
流程图1.
中间体化合物
A：3-(4-甲氧基苄基)-6-噁-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向在0℃冷却的4-甲氧基苄基-3-吡咯啉(3.0g，15.8mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中加入水(3ml)和H2SO496％(1.0ml，19.0mmol)。将该溶液搅拌10min以及分批加入3-氯过氧苯甲酸(5.0g，20.5mmol)。将所述混悬液在室温下搅拌18小时。蒸发甲醇，加入水(15ml)以及用NaOH20％水溶液将该水溶液中和直到pH＝7。用二氯甲烷萃取该混悬液以及用NaHCO3饱和溶液，水和NaCl饱和溶液洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤以及浓缩。将所述残余物通过闪色谱：硅胶，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至纯乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，从而得到黄色油状标题化合物(1.92g，59％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.64(s，2H)，3.60(s，2H)，3.16(d，J＝11.7Hz，2H)，2.50(d，J＝11.7Hz，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.67，129.90，130.76，113.52，59.26，55.84，55.16，53.21。MS(EI+)m/z：206.1(M+H+)，228.1(M+Na+)。
B：(3，4-反)-4-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-醇
向3-(4-甲氧基苄基)-6-噁-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(100mg，0.48mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入NaN3(158mg，2.43mmol)和LiClO4(51mg，4.8mmol)。将该反应混合物在搅拌下于80℃加热16小时。在室温下冷却后，加入水并用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到标题化合物(100mg，82％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，4.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(m，1H)，3.60(AB系统，2H)，3.08(dd，J1＝6.7Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.85(dd，J1＝6.0Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.59(dd，J1＝3.7Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.45(dd，J1＝4.7Hz，J2＝10.4Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.90，130.07，129.73，113.80，76.28，67.75，61.09，59.81，59.22，55.28。MS(EI+)m/z：249.1(M+H+)，271.1(M+Na+)。
C：(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇
向3-苄基-6-噁-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(7.08g，108mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入NaN3(7.08g，108mmol)和LiClO4(4.70g，43.3mmol)。将该反应混合物在搅拌下于95℃加热16小时。在室温下冷却后，加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将所合并的有机层用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到标题化合物(4.28g，90％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31(m，5H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(m，2H)，3.08(m，1H)，2.86(m，1H)，2.60(m，1H)，2.46(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)137.83，128.71，128.39，127.32，76.39，67.66，60.54，59.63，57.26，53.41。HR-MS对于M+H计算值：219.1246，观测值：219.1241。
合成(3-溴丙-1-炔基)苯衍生物的的一般过程
在Ar下向相应的炔丙醇(3.83mmol)在无水DCM(15ml)中的溶液中加入CBr4(5.75mmol)并将该反应混合物在0℃下冷却。慢慢加入PPh3(5.94mmol)。使该反应混合物达到室温并搅拌16小时。加入乙醇(2ml)并将该反应混合物搅拌20min。在减压下除去溶剂并将所述粗产物通过闪色谱：硅胶，以己烷洗脱而纯化。
D：(3-溴丙-1-炔基)苯
从3-苯基丙-2-炔-1-醇(828mg，6.26mmol)，CBr4(2.49g，7.51mmol)，Ph3P(2.05g，7.83mmol)和DCM(15ml)得到标题化合物(1.01g，83％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.47(m，2H)，7.34(m，3H)，4.18(s，2H)。
E：1-(3-溴丙-1-炔基)-4-氯苯
从3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(350mg，2.64mmol)，CBr4(2.67g，8.07mmol)，Ph3P(2.15g，8.20mmol)和DCM(10ml)得到标题化合物(186mg，31％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34(m，4H)，4.16(s，2H)。
F：1-(3-溴丙-1-炔基)-2-氟苯
从3-(2-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(383mg，2.55mmol)，CBr4(2.58g，7.77mmol)，Ph3P(2.07g，7.90mmol)和DCM(10ml)得到标题化合物(149mg，27％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.46(m，1H)，7.34(m，1H)，7.11(m，2H)，4.20(s，2H)。
G：1-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯
从3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔-1-醇(768mg，3.83mmol)，CBr4(1.90g，5.75mmol)，Ph3P(1.56g，5.94mmol)和DCM(15ml)得到标题化合物(742mg，73％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.59(AB系统，4H)，4.17(s，2H)。
H：1-(3-溴丙-1-炔基)-3-氟苯
从3-(3-氟苯基)丙-2-炔-1-醇(614mg，4.08mmol)，CBr4(1.62g，4.90mmol)，Ph3P(1.39g，5.31mmol)和DCM(12ml)得到标题化合物(634mg，73％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.31(m，1H)，7.24(m，1H)，7.15(m，1H)，7.06(m，1H)，4.16(s，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)162.51(d，JCF＝246Hz)，130.11(d，JCF＝9Hz)，127.90(d，JCF＝3Hz)，124.08(d，JCF＝9Hz)，118.81(d，JCF＝23Hz)，116.41(d，JCF＝21Hz)，85.46，85.38，14.91。
合成通式(II)化合物的一般过程。
将叠氮基醇(0.8mmol)在无水THF(5ml)中的溶液冷却至0℃并加入NaH(1.6mmol，60％在矿物油中的悬浮液)。将该反应混合物在Ar下于0℃搅拌10分钟，然后使其在室温下温热并搅拌1小时。将该反应混合物再次在0℃下冷却以及加入四丁基碘化铵(0.08mmol)和炔(1.6mmol)。使反应在室温温热并搅拌16小时。加入NH4Cl饱和溶液并用EtOAc萃取。将所述有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤以及在减压下浓缩。用过闪色谱：硅胶，以己烷至己烷∶乙酸乙酯3∶1梯度洗脱而纯化。
I：(3，4-反)-3-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-醇(300mg，1.20mmol)，NaH(96mg，2.41mmol)，溴丙炔(80％在甲苯中的溶液，0.269ml，2.41mmol)，四丁基碘化铵(44mg，0.12mmol)和THF(10ml)得到标题化合物(263mg，76％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.19(m，2H)，4.15(m，1H)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，3.58(AB系统，2H)，3.05(dd，J1＝6.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.85(dd，J1＝6.4Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.65(dd，J1＝4.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.49(m，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.82，130.25，130.04，113.85，83.27，74.99，65.11，59.03，58.41，57.35，57.11，55.25。MS(EI+)m/z：287.2(M+H+)，309.1(M+Na+)。
J：(3，4-反)-3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.80mmol)，NaH(64mg，1.61mmol)，1-溴-2-丁炔(212mg，1.60mmol)，四丁基碘化铵(30mg，0.08mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(210mg，87％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.14(m，1H)，3.85(m，1H)，3.82(s，3H)，3.58(AB系统，2H)，3.05(dd，J1＝6.7Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.84(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.66(dd，J1＝3.8Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.46(dd，J1＝4.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，1.87(t，J＝2.3Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.82，130.02，129.91，113.70，83.15，82.88，74.51，65.14，59.07，58.50，57.68，57.39，55.26，3.62。HR-MS对于M+Na计算值：323.1484，观测值：323.1478。
K：(3，4-反)-3-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-醇(200mg，0.80mmol)，NaH(64mg，1.61mmol)，1-溴-2-戊炔(236mg，1.60mmol)，四丁基碘化铵(30mg，0.08mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(130mg，51％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.16(m，3H)，3.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.58(AB系统，2H)，3.05(dd，J1＝6.7Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.84(dd，J1＝6.2Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.66(dd，J1＝4.1Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.46(dd，J1＝4.7Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.24(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.81，130.09，129.89，113.69，88.93，82.89，74.70，65.14，59.07，58.56，57.71，57.40，55.24，13.64，12.45。HR-MS对于M+H计算值：315.1821，观测值：315.1830。
L：(3，4-反)-3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(479mg，2.19mmol)，NaH(175mg，4.38mmol)，1-溴-2-丁炔(583mg，4.38mmol)，四丁基碘化铵(81mg，0.21mmol)和THF(10ml)得到标题化合物(456mg，77％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33(m，5H)，4.15(s，2H)，3.86(m，1H)，3.64(AB系统，2H)，3.09(dd，J1＝6.7Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.86(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.69(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.50(dd，J1＝4.4Hz，J2＝10.0Hz，1H)，1.87(t，J＝2.3Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)138.02，128.72，128.34，127.20，83.15，82.91，74.53，65.16，60.45，58.65，57.70，57.55，3.62。HR-MS对于M+H计算值：271.1559，观测值：271.1563。
M：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(414mg，1.89mmol)，NaH(151mg，3.79mmol)，1-溴-2-戊炔(557mg，3.79mmol)，四丁基碘化铵(70mg，0.189mmol)和THF(10ml)得到标题化合物(484mg，90％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.28(m，5H)，4.17(m，3H)，3.86(m，1H)，3.64(AB系统，2H)，3.09(dd，J1＝6.6Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.86(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.69(dd，J1＝3.9Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.50(dd，J1＝4.8Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.24(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)138.01，128.73，128.33，127.20，88.97，82.90，74.67，65.15，59.76，58.67，57.74，57.53，13.64，12.45。HR-MS对于M+H计算值：285.1715，观测值：285.1712。
N：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(4-氯苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(150mg，0.68mmol)，NaH(55mg，1.37mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-4-氯苯(157mg，0.68mmol)，四丁基碘化铵(25mg，0.068mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(154mg，61％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34(m，9H)，4.41(s，2H)，4.23(m，1H)，3.92(m，1H)，3.65(AB系统，2H)，3.10(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.90(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.70(dd，J1＝3.9Hz，J2＝10.1Hz，1H)，2.56(dd，J1＝4.7Hz，J2＝10.1Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)137.95，134.72，133.03，128.74，128.69，128.37，127.26，120.84，85.62，85.49，83.37，65.18，59.77，58.63，57.92，57.53。HR-MS对于M+H计算值：367.1326，观测值：367.1313。
O：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(2-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(150mg，0.68mmol)，NaH(55mg，1.37mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-2-氟苯(146mg，0.68mmol)，四丁基碘化铵(25mg，0.068mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(120mg，50％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.44(m，1H)，7.34(m，6H)，7.10(m，2H)，4.46(s，2H)，4.25(m，1H)，3.94(m，1H)，3.66(AB系统，2H)，3.12(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.4Hz，1H)，2.90(dd，J1＝6.5Hz，J2＝9.8Hz，1H)，2.71(dd，J1＝4.1Hz，J2＝10.1Hz，1H)，2.59(dd，J1＝4.4Hz，J2＝10.1Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)163.0(d，JCF＝252Hz)，137.98，133.65，130.40(d，JCF＝8Hz)，128.74，128.36，127.22，123.94(d，JCF＝4Hz)，115.50(d，JCF＝24Hz)，110.90(d，JCF＝20Hz)，89.74，83.43，80.18，65.19，59.77，58.65，57.98，57.47。HR-MS对于M+H计算值：351.1621，观测值：351.1621。
P：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(150mg，0.68mmol)，NaH(55mg，1.37mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯(219mg，1.03mmol)，四丁基碘化铵(25mg，0.068mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(95mg，35％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.58(AB系统，4H)，7.30(m，5H)，4.44(s，2H)，4.24(m，1H)，3.93(m，1H)，3.66(AB系统，2H)，3.11(dd，J1＝6.6Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.93(dd，J1＝6.6Hz，J2＝10.1Hz，1H)，2.72(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.1Hz，1H)，2.58(dd，J1＝4.6Hz，J2＝10.1Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)137.93，132.02，130.22(q，J＝32Hz)，128.74，128.38，127.27，125.26(q，J＝4Hz)，124.27(q，J＝272Hz)，87.02，85.34，83.49，65.19，59.76，58.59，57.85，57.52。HR-MS对于M+H计算值：401.1589，观测值：401.1594。
Q：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(100mg，0.73mmol)，NaH(58mg，1.46mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-3-氟苯(234mg，1.09mmol)，四丁基碘化铵(81mg，0.21mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(120mg，47％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.36(m，4H)，7.30(m，5H)，7.30(m，2H)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，7.07(m，1H)，4.43(s，2H)，4.24(m，1H)，3.93(m，1H)，3.66(AB系统，2H)，3.12(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.92(dd，J1＝6.5Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.72(dd，J1＝4.0Hz，J2＝10.0Hz，1H)，2.58(dd，J1＝4.5Hz，J2＝10.0Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)162.30(d，JCF＝252Hz)，137.95，129.95(d，J＝8Hz)，128.80，128.39，127.70(d，JCF＝3Hz)，127.28，124.20(d，JCF＝9Hz)，118.60(d，JCF＝22Hz)，116.10(d，JCF＝22Hz)，85.53，85.47，83.41，65.18，59.77，58.62，57.86，57.52。HR-MS对于M+H计算值：351.1621，观测值：351.1622。
R：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-苯基丙-2-炔基氧)吡咯烷
从(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(200mg，0.91mmol)，NaH(73mg，1.83mmol)，(3-溴丙-1-炔基)苯(303mg，1.55mmol)，四丁基碘化铵(203mg，0.54mmol)和THF(5ml)得到标题化合物(254mg，84％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.48(m，2H)，7.32(m，8H)，4.45(s，2H)，4.28(m，1H)，3.95(m，1H)，3.68(AB系统，2H)，3.15(dd，J1＝6.6Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.92(dd，J1＝6.6Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.72(dd，J1＝3.9Hz，J2＝10.2Hz，1H)，2.60(dd，J1＝4.7Hz，J2＝10.3Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)138.03，131.83，128.77，128.65，128.40，128.36，127.27，122.42，86.78，84.55，83.31，65.21，59.80，58.70，58.01，57.53。HR-MS对于M+H计算值：333.1715，观测值：333.1709。
S：(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷
在氮气气氛下，向在-15℃下冷却的NaH(0.50g，20.6mmol)在干燥THF(20ml)中的混悬液中加入(3，4-反)-4-叠氮基-1-苄基吡咯烷-3-醇(3.0g，13.7mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液。搅拌30分钟后，加入溴丙炔(80％在甲苯中的溶液，2.30ml，20.6mmol)，并使该反应混合物在r.t.下温热且搅拌16小时。加入NH4Cl饱和溶液并用EtOAc萃取。将所述有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤以及在减压下浓缩从而得到标题化合物(3.5g，99％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.33(m，5H)，4.20(m，2H)，4.17(m，1H)，3.87(m，1H)，3.62(AB系统，2H)，3.08(dd，J1＝6.4Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.89(dd，J1＝6.7Hz，J2＝10.6Hz，1H)，2.70(dd，J1＝4.1Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.52(dd，J1＝4.5Hz，J2＝10.3Hz，1H)，2.48(t，J＝2.5Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)137.93，128.71，128.36，127.25，83.28，79.11，75.00，65.12，59.72，58.52，57.47，57.14。HR-MS对于M+H计算值：257.1402，观测值：257.1402。
式(XIII)的制备
T：(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯
从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(250mg，1.09mmol)，NaH(57mg，1.42mmol)，溴丙炔(80％在甲苯溶液中，0.32ml，2.19mmol)，四丁基碘化铵(283mg，0.76mmol)和THF(8ml)得到黄色油状标题化合物(268mg，92％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)4.20(m，2H)，4.08(m，1H)，4.03(m，1H)，3.58(m，2H)，3.40(m，2H)，2.48(s，1H)，1.43(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.16，80.51，79.73，75.42，63.39，62.48，56.91，49.33，48.59，48.56，48.23。MS(EI+)m/z：289.1(M+Na+)。
V：(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-苯基丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯
从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.43mmol)，NaH(23mg，0.57mmol)，(3-溴丙-1-炔基)苯(102mg，0.52mmol)，四丁基碘化铵(113mg，0.30mmol)和THF(4ml)得到黄色油状标题化合物(120mg，80％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.44(m，2H)，7.32(m，3H)，4.44(m，2H)，4.17(m，1H)，4.08(m，1H)，3.63(m，2H)，3.44(m，2H)，1.45(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.13，131.67，128.71，128.29，122.04，87.11，83.96，80.59，79.87，79.64，63.40，62.61，57.81，49.43，48.72，48.59，48.15，28.32。HR-MS对于M+Na计算值：365.1590，观测值：365.1575。
W：(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯
从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.43mmol)，NaH(23mg，0.57mmol)，1-溴-2-丁炔(117mg，0.87mmol)，四丁基碘化铵(113mg，0.30mmol)和THF(4ml)得到无色油状标题化合物(118mg，96％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)4.14(m，2H)，4.05(m，1H)，3.99(m，1H)，3.55(m，2H)，3.37(m，2H)，1.82(t，J＝2.3Hz，3H)，1.41(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.31，83.36，80.12，79.74，79.17，74.02，63.45，62.49，57.43，49.37，48.62，48.55，48.20，28.27，3.42。HR-MS对于M+Na计算值：303.1433，观测值：303.1431。
X：(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯
从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.43mmol)，NaH(23mg，0.57mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-3-氟苯(112mg，0.52mmol)，四丁基碘化铵(113mg，0.30mmol)和THF(4ml)得到黄色油状标题化合物(144mg，91％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.25(m，2H)，7.14(m，1H)，7.04(m，1H)，4.44(m，2H)，4.16(m，1H)，4.08(m，1H)，3.64(m，2H)，3.46(m，2H)，1.46(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)162.21(d，JCF＝247Hz)，154.11，129.90(d，JCF＝8Hz)，127.56，123.85(d，JCF＝10Hz)，118.50(d，JCF＝23Hz)，116.03(d，JCF＝21Hz)，85.78，85.00，80.72，79.90，79.79，63.49，62.58，57.67，57.60，49.43，48.67，48.57，48.14，28.31。HR-MS对于M+Na计算值：383.1495，观测值：383.1502。
Y：(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯
从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(100mg，0.43mmol)，NaH(23mg，0.57mmol)，1-(3-溴丙-1-炔基)-4-(三氟甲基)苯(138mg，0.52mmol)，四丁基碘化铵(113mg，0.30mmol)和THF(4ml)得到黄油油状标题化合物(73mg，40％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.55(AB系统，4H)，4.46(m，2H)，4.15(m，1H)，4.07(m，1H)，3.64(m，2H)，3.46(m，2H)，1.45(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.16，131.95，130.46(d，JCF＝32Hz)，125.87，125.28(q，JCF＝4Hz)，125.25，123.89(d，JCF＝272Hz)，86.52，85.65，80.86，79.99，63.54，62.63，57.66，49.44，48.68，48.60，48.23，28.37。HR-MS对于M+Na计算值：433.1463，观测值：433.1460。
实施例1-9
合成通式(Ia)化合物的一般过程
将叠氮基炔在甲苯或二甲苯中的溶液在110℃下加热16小时或者直到TLC分析显示完全反应。在减压下除去溶剂以及将所述残余物通过闪色谱：硅胶，以己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至纯乙酸乙酯洗脱而纯化。
实施例1：(5a，8a-反)-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[1])
从(3，4-反)-3-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷(137mg，0.47mmol)和甲苯(6ml)得到白色固体状标题化合物(97mg，71％收率)。M.p.150-151℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.52(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，5.11(AB系统，2H)，4.30(m，1H)，3.95(m，1H)，3.85(m，2H)，3.81(s，3H)，3.69(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.14(m，2H)，3.00(t，J＝9.5Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.94，130.78，130.24，129.77，128.71，113.88，79.28，63.86，60.14，58.89，55.28，51.65，50.59。HR-MS对于M+H计算值：287.1508，观测值：287.1503。
实施例2：(5a，8a-反)-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[2])
实施例2可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷(120mg，0.40mmol)和甲苯(6ml)制备得到黄色固体状标题化合物(80mg，67％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，5.00(AB系统，2H)，4.24(m，1H)，3.90(m，1H)，3.82(m，2H)，3.79(s，3H)，3.65(dd，J1＝7.0Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.14(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.2Hz，1H)，3.08(t，J＝9.9Hz，1H)，2.97(t，J＝9.5Hz，1H)，2.24(s，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.91，137.54，130.25，129.78，127.26，113.85，79.14，63.74，60.16，58.93，55.26，51.64，50.55，10.14。HR-MS对于M+H计算值：301.1665，观测值：301.1664。
实施例3：(5a，8a-反)-3-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[3])
实施例3可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-(4-甲氧基苄基)-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷(120mg，0.38mmol)和甲苯(5ml)制备得到黄色固体状标题化合物(58mg，48％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，5.04(AB系统，2H)，4.26(m，1H)，3.93(m，1H)，3.85(m，2H)，3.81(s，3H)，3.67(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.16(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.1Hz，1H)，3.10(t，J＝9.9Hz，1H)，2.97(t，J＝9.5Hz，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.93，143.35，130.24，129.80，126.71，113.87，79.14，63.86，60.18，58.95，55.28，51.67，50.60，18.63，13.18。HR-MS对于M+H计算值：315.1821，观测值：315.1813。
实施例4：(5a，8a-反)-7-苄基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[4])
实施例4可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷(1.44g，5.60mmol)和二甲苯(40ml)制备得到黄色固体状标题化合物(1.25g，87％收率)。M.p.101-102℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53(s，1H)，7.31(m，5H)，5.12(AB系统，2H)，4.32(m，1H)，3.91(m，3H)，3.71(dd，J1＝7.5Hz，J2＝9.7Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.02(t，J＝9.7Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)138.23，130.79，128.72，128.55，128.51，127.39，79.29，63.87，60.82，58.91，51.84，50.79。HR-MS对于M+H计算值：257.1402，观测值：257.1401。
实施例5：(5a，8a-反)-7-苄基-3-甲基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[5])
实施例5可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷(150mg，0.50mmol)和甲苯(6ml)制备得到黄色固体状标题化合物(136mg，93％收率)。M.p.103-104℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.32(m，5H)，5.01(AB系统，2H)，4.26(m，1H)，3.90(m，3H)，3.67(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.14(m，2H)，2.99(t，J＝9.7Hz，1H)，2.25(s，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)138.25，137.57，128.56，128.49，127.36，127.24，79.17，63.76，60.85，58.97，51.84，50.76，10.16。HR-MS对于M+H计算值：293.1378，观测值：293.1372。
实施例6：(5a，8a-反)-7-苄基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[6])
实施例6可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(87mg，0.21mmol)和甲苯(5ml)制备得到浅棕色固体状标题化合物(75mg，86％收率)。M.p。137-138℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.75(AB系统，4H)，7.36(m，5H)，5.32(AB系统，2H)，4.41(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(AB系统，2H)，3.75(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.06(t，J＝9.4Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)140.50，138.15，134.22，129.80(q，JCF＝33Hz)，128.56，128.06，127.45，126.16，125.90(q，JCF＝4Hz)，123.90(q，JCF＝271Hz)，79.05，64.81，60.81，59.20，51.80，50.75。HR-MS对于M+H计算值：401.1589，观测值：401.1580。
实施例7：(5a，8a-反)-7-苄基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[7])
实施例7可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(2-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(110mg，0.31mmol)和甲苯(5ml)制备得到浅棕色固体状标题化合物(73mg，66％收率)。M.p.146-147℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.98(m，1H)，7.36(m，5H)，7.28(m，2H)，7.14(m，1H)，5.21(m，2H)，4.39(m，1H)，4.05(m，1H)，3.95(AB系统，2H)，3.75(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.8Hz，1H)，3.21(m，2H)，3.05(t，J＝9.8Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.90(d，JCF＝247Hz)，138.26，136.87，130.20(d，JCF＝5Hz)，130.10(d，JCF＝10Hz)，128.77，128.59，128.53，124.77，118.40(d，JCF＝15Hz)，115.70(d，JCF＝23Hz)，79.01，65.10，60.87，59.23，51.89，50.84。HR-MS对于M+H计算值：351.1621，观测值：351.1631。
实施例8：(5a，8a-反)-7-苄基-3-乙基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[8])
实施例8可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(戊-2-炔基氧)吡咯烷(130mg，0.31mmol)和二甲苯(5ml)制备得到浅棕色固体状标题化合物(103mg，79％收率)。M.p.106-107℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.34(m，5H)，5.10(AB系统，2H)，4.29(m，1H)，3.90(m，3H)，3.69(m，1H)，3.16(m，2H)，3.02(t，J＝9.5Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)143.37，138.19，128.58，128.50，127.39，126.70，79.14，63.89，60.86，58.96，51.87，50.81，18.64，13.19。HR-MS对于M+H计算值：285.1715，观测值：285.1714。
实施例9：(5a，8a-反)-7-苄基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[9])
实施例9可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(4-氯苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(115mg，0.31mmol)和二甲苯(5ml)制备得到白色固体状标题化合物(89mg，77％收率)。M.p.197-198℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.60(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.34(m，5H)，5.28(AB系统，2H)，4.39(m，1H)，3.98(m，3H)，3.75(m，1H)，3.24(m，2H)，3.06(t，J＝9.3Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)140.81，138.05，133.87，129.25，129.20，128.60，128.56，127.49，127.28，127.22，78.97，64.83，60.82，59.13，51.83，50.77。HR-MS对于M+H计算值：367.1326，观测值：367.1333。
实施例10：(5a，8a-反)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[10])
实施例10可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷(110mg，0.31mmol)和二甲苯(5ml)制备得到浅棕色固体状标题化合物(93mg，85％收率)。M.p.121-122℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.41(m，2H)，7.36(m，5H)，7.31(m，1H)，7.05(m，1H)，5.28(AB系统，2H)，4.37(m，1H)，4.01(m，1H)，3.94(AB系统，2H)，3.72(m，1H)，3.24(m，2H)，3.05(t，J＝9.7Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)163.16(d，JCF＝246Hz)，140.70，132.90(d，JCF＝9Hz)，130.60(d，JCF＝9Hz)，128.57，128.55，127.57，127.44，121.57(d，JCF＝3Hz)，114.86(d，JCF＝22Hz)，113.00(d，JCF＝22Hz)，78.97，64.80，60.82，59.14，51.84，50.77。HR-MS对于M+H计算值：351.1621，观测值：351.1621。
纯的对映异构体通过HPLC纯化获得：ChiralcelOD-H，4.6mmx250mm，等浓度的n-己烷∶2-丙醇(80∶20)，0.7ml/min，254nm。
实施例10a：(5aR，8aR)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪：保留时间：35.8min。
实施例10b：(5aS，8aS)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪：保留时间：46.9min。
实施例11：(5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[11])
实施例11可以与实施例1相同的方式从(3，4-反)-3-叠氮基-1-苄基-4-(3-苯基丙-2-炔基氧)吡咯烷(170mg，0.51mmol)和二甲苯(7ml)制备得到浅棕色固体状标题化合物(144mg，85％收率)。M.p.154-155℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.31(m，6H)，5.29(AB系统，2H)，4.35(m，1H)，4.04(m，1H)，3.94(AB系统，2H)，3.74(dd，J1＝7.0Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.22(m，2H)，3.05(t，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)141.79，138.17，130.76，128.98，128.60，128.54，128.02，127.44，127.12，126.09，78.97，64.95，60.85，59.12，51.88，50.82。HR-MS对于M+H计算值：333.1715，观测值：333.1704。
合成通式(Ib)化合物的一般过程
将相应的N-苄基化合物在甲醇或THF中的溶液用氩气吹扫，并加入10％Pd/C。将该混合物再次用氩气吹扫，之后用氢气吹扫。将该混合物在氢气氛下在室温搅拌48小时或者直到TLC分析显示完全反应。将所述混悬液用氩气吹扫，经硅藻土过滤以及用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至干从而得到产物。
实施例12：(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[12])
从(5a，8a-反)-3-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(1.08g，4.24mmol)，10％Pd/C(220mg)和甲醇(20ml)得到白色固体状标题化合物(0.68g，97％收率)。M.p.217℃分解。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.53(s，1H)，5.14(AB系统，2H)，4.24(m，1H)，3.92(m，2H)，3.37(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.23(t，J＝10.4Hz，1H)，3.07(t，J＝10.1Hz，1H)，2.00(bs，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)130.82，128.68，80.60，64.04，59.72，45.16，44.41。HR-MS对于M+H计算值：167.0933，观测值：167.0936。
实施例13：(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[13])
实施例13可以与实施例12相同的方式从(5a，8a-反)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(1.37g，4.12mmol)，10％Pd/C(300mg)和THF(50ml)制备得到白色固体状标题化合物(0.90g，90％收率)。M.p.165-167℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.68(m，2H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，5.36(AB系统，2H)，4.34(m，1H)，4.06(m，1H)，3.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝10.2Hz，1H)，3.44(dd，J1＝7.0Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.31(t，J＝10.3Hz，1H)，3.14(t，J＝10.0Hz，1H)，1.82(bs，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)141.81，130.74，128.98，128.05，127.12，126.11，80.36，65.12，60.01，45.24，44.53。HR-MS对于M+Na计算值：265.1065，观测值：265.1074。
合成通式(Ic)化合物的一般过程
将10ml小瓶中装入吗啉基甲基聚苯乙烯(1.35mmol)并加入无水二氯甲烷(2ml)。在将该混合物振摇15分钟从而溶胀所述树脂之后，加入胺6a-b(0.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液以及相应的磺酰基氯(0.45mmol)。将所述混合物振摇3小时或者直到TLC分析显示完全反应。加入氨甲基化聚苯乙烯(0.36mmol)以及将该反应混合物振摇16小时。过滤所述树脂并将滤液浓缩至干从而得到产物。
实施例14：(5a，8a-反)-7-(甲基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[14])
从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.30mmol)，吗啉基甲基PS(320mg，1.35mmol)，甲基磺酰基氯(52mg，0.45mmol)和氨甲基化PS(132mg，0.35mmol)得到标题化合物(52mg，71％)。M.p.204-206℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.60(s，1H)，5.21(AB系统，2H)，4.45(m，1H)，4.36(m，1H)，4.02(m，1H)，3.96(m，1H)，3.64(t，J＝9.8Hz，1H)，3.46(t，J＝9.2Hz，1H)，2.97(s，3H)。HR-MS对于M+Na计算值：267.0528，观测值：267.0527。
实施例15：(5a，8a-反)-7-(4-溴苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[15])
实施例15可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.30mmol)，吗啉基甲基PS(320mg，1.35mmol)，4-溴苯磺酰基氯(115mg，0.45mmol)和氨甲基化PS(330mg，0.36mmol)制备得到标题化合物(104mg，90％)。M.p.220-221℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.76(AB系统，4H)，7.55(s，1H)，5.13(AB系统，2H)，4.41(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.8Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，1H)，3.52(t，J＝10.2Hz，1H)，3.36(t，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)135.86，132.90，130.31，128.95，128.75，128.60，77.77，63.90，57.61，47.31，46.58。HR-MS对于M+Na计算值：406.9789，观测值：406.9781。
实施例16：(5a，8a-反)-7-(苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[16])
实施例16可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(40mg，0.24mmol)，吗啉基甲基PS(270mg，0.94mmol)，苯磺酰基氯(63mg，0.36mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到标题化合物(55mg，75％)。M.p.168-170℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.90(m，2H)，7.67(m，1H)，7.60(m，2H)，7.53(s，1H)，5.11(AB系统，2H)，4.41(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.8Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.92(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.1Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.52(t，J＝10.1Hz，1H)，3.36(t，J＝9.7Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)136.70，133.44，130.35，129.60，128.93，127.30，77.49，63.88，57.61，47.29，46.54。HR-MS对于M+Na计算值：329.0684，观测值：329.0692。
实施例17：(5a，8a-反)-7-(2-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[17])
实施例17可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.94mmol)，2-氟苯磺酰基氯(58mg，0.31mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到标题化合物(55mg，81％)。M.p.178-180℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.95(m，1H)，7.62(m，1H)，7.56(s，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，5.16(AB系统，2H)，4.50(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.5Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.02(m，1H)，3.95(m，1H)，3.59(t，J＝10.0Hz，1H)，3.45(t，J＝9.4Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.70(d，JCF＝250Hz)，135.60(d，JCF＝9Hz)，131.41，130.46，128.94，125.85(d，JCF＝10Hz)，124.83(d，JCF＝4Hz)，117.38(d，JCF＝25Hz)，77.57，63.93，57.81，47.04，46.27。HR-MS对于M+Na计算值：347.0590，观测值：347.0590。
实施例18：(5a，8a-反)-7-(4-氟苯基磺酰基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[18])
实施例18可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.94mmol)，4-氟苯磺酰基氯(58mg，0.31mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到标题化合物(47mg，69％)。M.p.208-209℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.92(m，2H)，7.53(s，1H)，7.28(m，2H)，5.12(AB系统，2H)，4.40(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.7Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.90(m，1H)，3.79(m，1H)，3.51(t，J＝10.2Hz，1H)，3.35(t，J＝9.4Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)165.50(d，JCF＝255Hz)，132.94(d，JCF＝3Hz)，130.35，130.00(d，JCF＝10Hz)，128.95，116.90(d，JCF＝23Hz)，77.20，63.90，57.60，47.28，46.53。HR-MS对于M+Na计算值：347.0590，观测值：347.0587。
实施例19：(5a，8a)-7-(甲基磺酰基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[19])
实施例19可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(100mg，0.41mmol)，吗啉基甲基PS(442mg，1.85mmol)，甲基磺酰基氯(72mg，0.62mmol)和氨甲基化PS(183mg，0.49mmol)制备得到标题化合物(30mg，23％)。M.p.293-295℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65(m，2H)，7.47(m，2H)，7.37(m，1H)，5.36(AB系统，2H)，4.46(m，1H)，4.40(m，1H)，4.07(m，1H)，3.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.0Hz)，3.67(t，J＝9.5Hz，1H)，3.47(t，J＝10Hz，1H)，2.97(s，3H)。HR-MS对于M+Na计算值：343.0841，观测值：343.0849。
实施例20：(5a，8a-反)-7-(4-氯苯基磺酰基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[20])
实施例20可以与实施例14相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(40mg，0.16mmol)在DCM(4ml)中的溶液制备，加入异丙基乙基胺(32mg，0.24mmol)和4-氟苯磺酰基氯(35mg，0.18mmol)。将该反应混合物在r.t.下搅拌1小时。出现固体，将其过滤从而得到标题化合物(57mg，86％)。M.p.287-288℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.96(m，2H)，7.63(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，5.30(AB系统，2H)，4.45(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.95(m，1H)，3.85(m，1H)，3.57(t，J＝10.3Hz，1H)，3.40(t，J＝9.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)165.50(d，JCF＝255Hz)，142.27，130.10(d，JCF＝10Hz)，129.06，128.36，126.11，117.00(d，JCF＝23Hz)，77.33，64.94，57.85，47.33，46.62。HR-MS对于M+Na计算值：423.0903，观测值：423.0911。
合成通式(Id)化合物的一般程序
将10ml小瓶中载入吗啉基甲基聚苯乙烯(1.35mmol)并加入无水二氯甲烷(2ml)。在将该混合物振摇15分钟从而溶胀所述树脂之后，加入胺(0.3mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液以及相应的酰氯(0.45mmol)。将所述混合物振摇3小时或者直到TLC分析显示完全反应。加入氨甲基化聚苯乙烯(0.36mmol)以及将该反应混合物振摇16小时。过滤所述树脂并将滤液浓缩至干从而得到产物。
实施例21：(2-氟苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮(化合物[21])
从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.30mmol)，吗啉基甲基PS(322mg，1.35mmol)，2-氟苯甲酰基氯(71mg，0.45mmol)和氨甲基化PS(330mg，0.36mmol)得到标题化合物(85mg，98％)。M.p.188-190℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.56(s，1H)，7.48(m，2H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，5.20(m，2H)，4.79和4.27(m，1H)，4.44和4.37(m，1H)，4.25和3.80(m，1H)，4.12和4.04(m，1H)，3.76(m，1H)，3.64(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)166.32，166.14，158.43(d，JCF＝249Hz)，158.37(d，JCF＝249Hz)，132.43(d，JCF＝9Hz)，132.27(d，JCF＝9Hz)，130.64，130.42，129.33(d，JCF＝3Hz)，128.98，128.95，124.95(d，JCF＝3Hz)，123.76(d，JCF＝17Hz)，123.35(d，JCF＝17Hz)，116.21(d，JCF＝23Hz)，116.13(d，JCF＝23Hz)，77.50，64.01，63.90，57.75，57.61，47.64，47.60，46.76，46.05。HR-MS对于M+Na计算值：311.0920，观测值：311.0921。
实施例22：苯基((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮[化合物[22])
实施例22可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.95mmol)，苯甲酰氯(43mg，0.30mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到标题化合物(55mg，97％)。M.p.173-174℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.59(s，1H)，7.53(m，5H)，5.21(m，2H)，4.72和4.43(m，1H)，4.36(m，1H)，4.20和3.94(m，1H)，4.14和4.03(m，1H)，3.85和3.63(m，1H)，3.72和3.46(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)170.71，135.12，134.71，130.96，130.85，130.66，130.42，129.01，128.69，128.61，127.33，77.75，64.00，57.98，48.56，47.02，46.27。HR-MS对于M+Na计算值：293.1014，观测值：293.1015。
实施例23：(2，4-二氯苯基)((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮(化合物[23])
实施例23可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.95mmol)，2，4-二氯苯甲酰氯(66mg，0.31mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到黄色油状标题化合物(70mg，98％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.37(m，1H)，7.31(m，1H)，5.21(m，2H)，4.81和4.13(m，1H)，4.40(m，1H)，4.30和3.65(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78和3.63(m，1H)，3.62和3.45(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)166.90，166.72，136.58，136.40，134.06，133.67，131.02，130.09，130.59，130.41，129.97，129.90，129.02，128.98，128.73，128.03，127.97，77.54，77.35，64.00，63.93，57.80，57.49，47.64，46.76，45.74，44.77。HR-MS对于M+Na计算值：361.0235，观测值：361.0241。
实施例24：3-苯基-1-((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丙-1-酮(化合物[24])
实施例24可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.95mmol)，3-苯基丙酰氯(34mg，0.20mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到白色固体状标题化合物(50mg，80％)。M.p.134-135℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.58(s，1H)，7.27(m，5H)，5.19(m，2H)，4.70和4.32(m，1H)，4.25(m，1H)，4.16和3.80(m，1H)，3.90(m，1H)，3.52(m，1H)，3.04(m，2H)，2.63(m，2H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)171.80，171.67，140.84，140.68，130.59，130.40，128.97，128.93，128.60，128.46，126.43，126.41，77.79，63.89，58.02，57.39，46.64，45.71，45.53，44.44，36.22，35.78，31.08。HR-MS对于M+Na计算值：321.1327，观测值：321.1327。
实施例25：1-((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丁-1-酮(化合物[25])
实施例25可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(35mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(225mg，0.95mmol)，丁酰氯(21mg，0.20mmol)和氨甲基化PS(230mg，0.25mmol)制备得到黄色油状标题化合物(37mg，74％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.57和7.56(s，1H)，5.19(m，2H)，4.68和4.49(m，1H)，4.38和4.28(m，1H)，4.15和3.97(m，1H)，4.04和3.94(m，1H)，3.71和3.54(m，1H)，3.52和3.39(m，1H)，2.27(m，2H)，1.69(m，2H)，0.98(m，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)172.58，172.43，129.00，128.94，77.89，77.29，63.93，63.91，58.13，57.49，46.70，45.77，45.47，44.36，36.05，35.78，18.13，18.04，13.91。HR-MS对于M+Na计算值：259.1171，观测值：259.1169。
实施例26：((5a，8a-反)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物[26])
实施例26可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(52mg，0.31mmol)，吗啉基甲基PS(335mg，1.40mmol)，2-噻吩酰基氯(70mg，0.46mmol)和氨甲基化PS(330mg，0.36mmol)制备得到标题化合物(86mg，99％)。M.p.186-188℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.60(s，1H)，7.57(d，J＝4.8Hz，2H)，7.13(t，J＝4.8Hz，1H)，5.24(m，2H)，4.84(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.76(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)162.99，137.25，130.70，130.25，129.06，127.54，77.88，66.85，63.98，58.17，57.24，49.03，48.18，46.86，45.93。HR-MS对于M+Na计算值：299.0579，观测值：299.0570。
实施例27：苯基((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)甲酮(化合物[27])
实施例27可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(232mg，0.93mmol)，苯甲酰氯(43mg，0.36mmol)和氨甲基化PS(107mg，0.29mmol)制备得到白色固体状标题化合物(68mg，95％)。M.p.237-239℃。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.69(m，2H)，7.60(s，2H)，7.51(m，5H)，7.40(m，1H)，5.40(m，2H)，4.70和4.22(m，1H)，4.54和4.43(m，1H)，4.40和3.87(m，1H)，4.19和4.07(m，1H)，3.89(m，1H)，3.71(m，1H)。13CNMR(100MHz，CD2Cl2)：δ(ppm)170.30，141.78，135.49，135.16，130.67，130.60，128.98，128.57，128.49，128.08，127.30，125.98，77.33，77.22，65.11，64.98，58.17，57.80，49.41，48.44，46.18，45.17。HR-MS对于M+Na计算值：369.1327，观测值：369.1325。
实施例28：3-苯基-1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丙-1-酮(化合物[28])
实施例28可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(232mg，0.93mmol)，3-苯基丙酰氯(52mg，0.30mmol)和氨甲基化PS(107mg，0.29mmol)制备得到白色固体状标题化合物(75mg，97％)。M.p.205-206℃。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)：δ(ppm)7.67(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，1H)，7.31(m，5H)，5.46(m，1H)，5.28(m，1H)，4.67和4.40(m，1H)，4.38和4.28(m，1H)，4.15和3.88(m，1H)，4.02(m，1H)，3.64和3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.02(m，2H)，2.66(m，2H)。13CNMR(100MHz，CD2Cl2)：δ(ppm)171.42，171.37，141.78，141.72，141.24，141.14，130.68，130.61，128.99，128.97，128.44，128.06，128.04，127.09，126.99，126.18，125.98，125.97，77.47，76.88，65.01，64.99，58.24，57.58，46.63，45.66，45.47，44.32，35.95，35.54，30.85，30.81。HR-MS对于M+Na计算值：397.1640，观测值：397.1639。
实施例29：1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丁-1-酮(化合物[29])
实施例29可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.21mmol)，吗啉基甲基PS(232mg，0.93mmol)，丁酰氯(33mg，0.30mmol)和氨甲基化PS(107mg，0.29mmol)制备得到白色固体状标题化合物(63mg，98％)。M.p.202-204℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.63(m，2H)，7.46(m，2H)，7.37(m，1H)，5.33(AB系统，2H)，4.70和4.50(m，1H)，4.41和4.30(m，1H)，4.17和3.99(m，1H)，4.09和4.02(m，1H)，3.74和3.56(m，1H)，3.53和3.41(m，1H)，2.29(m，2H)，1.73(m，2H)，1.01(m，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)172.61，172.42，142.06，141.95，130.41，130.31，129.07，129.03，128.30，128.21，126.90，126.67，126.08，77.56，76.96，64.91，58.32，57.67，46.72，45.78，45.50，44.41，36.08，35.81，18.07，13.93。HR-MS对于M+Na计算值：335.1484，观测值：335.1493。
实施例30：((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物[30])
实施例30可以与实施例21相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(75mg，0.31mmol)，吗啉基甲基PS(331mg，1.39mmol)，2-噻吩酰基氯(69mg，0.46mmol)和氨甲基化PS(137mg，0.37mmol)制备得到标题化合物(64mg，58％)。M.p.248-249℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.66(d，J＝7.1Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.1Hz，1H)，7.14(t，J＝4.1Hz，1H)，5.38(AB系统，2H)，4.83(m，1H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.13(m，1H)，3.89(m，1H)，3.73(m，1H)。HR-MS对于M+Na计算值：375.0892，观测值：375.0901。
合成通式(Ie)化合物的一般过程
向胺(0.30mmol)在无水DCM(5ml)中的溶液中加入相应的异氰酸酯(0.45mmol)。将该反应混合物在室温下振摇16小时，然后加入氨基甲基聚苯乙烯(0.36mmol)，30min之后，将反应过滤以及将所述树脂用DCM洗涤数次。蒸发溶剂从而得到产物。
实施例31：(5a，8a-反)-N-丁基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺(化合物[31])
从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.30mmol)，丁基异氰酸酯(46mg，0.45mmol)和氨甲基化PS(134mg，0.36mmol)得到白色固体状标题化合物(70mg，87％)。M.p.194-195℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.59(s，1H)，5.20(AB系统，2H)，4.41(m，3H)，3.99(m，2H)，3.59(t，J＝9.2Hz，1H)，3.44(m，1H)，3.30(m2H)，1.54(m，2H)，1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)156.51，130.56，128.94，77.87，63.90，58.13，45.68，44.64，40.58，32.39，20.05，13.80。HR-MS对于M+Na计算值：288.1436，观测值：288.1434。
实施例32：(5a，8a-反)-N-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺(化合物[32])
实施例32可以与实施例31相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(51mg，0.31mmol)，苯基异氰酸酯(56mg，0.46mmol)和氨甲基化PS(134mg，0.36mmol)制备得到白色固体状标题化合物(82mg，93％)。M.p.227-228℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.62(s，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，5.24(AB系统，2H)，4.60(t，J＝8.3Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.10(m，2H)，3.76(t，J＝9.7Hz，1H)，3.58(t，J＝8.7Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)153.81，138.34，130.07，129.07，129.03，123.66，120.01，77.72，63.95，58.07，45.93，45.01。HR-MS对于M+Na计算值：308.1123，观测值：308.1120。
实施例33：(5a，8a-反)-N，3-二苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酰胺(化合物[33])
实施例33可以与实施例31相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(40mg，0.16mmol)在DCM(4ml)中的溶液制备，加入苯基异氰酸酯(22mg，0.18mmol)。将该反应混合物在r.t.搅拌1小时。出现固体，将其过滤从而得到白色固体状标题化合物(45mg，75％)。M.p.275-277℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3+1％CD3OD)：δ(ppm)7.66(t，J＝7.9Hz，2H)，7.50(m，5H)，7.41(t，J＝7.2Hz，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.5(m，2H)，4.10(m，2H)，3.56(t，J＝9.3Hz，1H)，3.75(t，J＝9.3Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.75，141.97，138.86，130.23，129.02，128.69，128.28，127.42，126.04，123.30，120.43，77.23，64.90，58.21，45.86，44.77。HR-MS对于M+Na计算值：384.1436，观测值：384.1441。
合成通式(If)化合物的一般过程
实施例34：(5a，8a-反)-苄基3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[34])
向(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(100mg，0.41mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(81mg，0.62mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌5分钟。加入氯甲酸苄酯(111mg，0.62mmol)以及将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入水并用DCM萃取，将所述有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤以及在减压下浓缩。将所述残余物从DCM中重结晶从而得到白色固体状标题化合物(103mg，66％)。M.p.209-212℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.65(m，2H)，7.46(m，2H)，7.37(m，6H)，5.34(AB系统，2H)，5.20(m，2H)，4.56(m，1H)，4.37(m，1H)，4.03(m，2H)，3.65(m，1H)，3.47(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.85，142.11，136.11，130.45，129.02，128.59，128.30，128.24，128.20，128.12，126.73，126.15，77.70，67.56，64.96，58.31，46.12，45.28。HR-MS对于M+Na计算值：399.1433，观测值：399.1427。
合成通式(I)化合物的一般程序
实施例35：(5a，8a-反)-7-(嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[35])
将(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(50mg，0.30mmol)，2-氯嘧啶(43mg，0.36mmol)和i-Pr2EtN(78mg，0.60mmol)在2-丙醇(1ml)中的混合物通过微波在130℃下加热30分钟。将该反应混合物在室温下冷却，出现固体，将其过滤从而得到浅棕色固体状标题化合物(44mg，60％收率)。M.p.256-257℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.38(d，J＝4.7Hz，2H)，7.58(s，1H)，6.62(t，J＝4.7Hz，1H)，5.34-5.10(AB系统，2H)，4.80(dd，J1＝7.3Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.23(dd，J1＝7.3Hz，J2＝10.1Hz，1H)，4.11(m，1H)，3.74(t，J＝10.5Hz，1H)，3.59(t，J＝10.1Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)160.33，157.96，130.67，128.90，110.83，78.27，63.95，58.31，46.53，45.58。HR-MS对于M+Na计算值：267.0970，观测值：267.0971。
实施例36：(5a，8a-反)-7-乙基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[36])
实施例36可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(100mg，0.60mmol)，溴乙烷(66mg，0.60mmol)和i-Pr2EtN(116mg，0.90mmol)在乙腈(1,5ml)中的混合物通过微波在80℃下加热30分钟。除去溶剂并将所述粗品通过闪色谱：硅胶，以二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇8％梯度洗脱而纯化，从而得到浅棕色固体状标题化合物(50mg，43％收率)。M.p.59-60℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49(s，1H)，5.23-4.96(AB系统，2H)，4.26(m，1H)，3.91(m，1H)，3.65(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.12(dd，J1＝7.5Hz，J2＝9.1Hz，1H)，3.06(t，J＝9.8Hz，1H)，2.93(t，J＝9.5Hz，1H)，2.74(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)130.79，128.72，79.16，63.87，58.79，51.74，51.02，50.60，13.41。HR-MS对于M+Na计算值：217.1065，观测值：217.1059。
实施例37：(5a，8a-反)-7-戊基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[37])
实施例37可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(81mg，0.48mmol)，1-溴戊烷(74mg，0.48mmol)和i-Pr2EtN(92mg，0.73mmol)在乙腈(1,5ml)中的混合物通过微波在80℃下加热30分钟。除去溶剂，将所述粗品悬浮在乙酸乙酯中并用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所述残余物通过闪色谱：硅胶，以二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇4％梯度洗脱而纯化，从而得到黄色油状标题化合物(54mg，47％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.49(s，1H)，5.23-4.96(AB系统，2H)，4.26(m，1H)，3.91(m，1H)，3.63(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.08(m，2H)，2.93(t，J＝9.8Hz，1H)，2.66(m，2H)，1.46(m，2H)，1.28(m，4H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)130.69，128.60，79.10，63.80，58.80，57.23，52.08，50.96，29.17，28.13，22.38，13.88。HR-MS对于M+Na计算值：237.1705，观测值：237.1706。
实施例38：(5a，8a-反)-7-(4-氟苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[38])
实施例38可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(90mg，0.54mmol)，4-氟苄基氯(63mg，0.43mmol)，i-Pr2EtN(105mg，0.81mmol)在乙腈(7ml)中的混合物放置在圆底烧瓶中并在氮气下在室温搅拌30min。将所述反应混合物在减压下蒸发至干并将所述残余物溶于DCM中并用蒸馏水洗涤。将所述水相用DCM洗涤两次并将收集的有机部分用Na2SO4干燥以及在减压下除去溶剂。将所述粗品通过闪色谱：硅胶，以乙酸乙酯洗脱而纯化，从而得到黄色油状标题化合物(43mg，29％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.54(s，1H)，7.31(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，5.14(AB系统，2H)，4.24(m，1H)，3.98(m，1H)，3.89(AB系统，2H)，3.69(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.15(m，2H)，3.00(t，J＝9.5Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)162.14(d，JCF＝245Hz)，134.02(d，JCF＝3Hz)，130.77，130.02(d，JCF＝8Hz)，128.75，115.33(d，JCF＝21Hz)，79.25，63.89，60.08，58.88，51.82，50.78。HR-MS对于M+H计算值：275.1308，观测值：275.1300。
实施例39：(5a，8a-反)-7-(吡啶-2-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[39])
实施例39可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(90mg，0.54mmol)，2-氯甲基吡啶盐酸盐(100mg，0.65mmol)，i-Pr2EtN(315mg，2.44mmol)在乙腈(10ml)中的混合物放置在圆底烧瓶中并在氮气下在室温搅拌30min。将所述反应混合物在减压下蒸发至干并将所述残余物溶于DCM中并用蒸馏水洗涤。将所述水相用DCM洗涤两次并将收集的有机部分用Na2SO4干燥以及在减压下除去溶剂。将所述粗品通过闪色谱：硅胶，以乙酸乙酯至二氯甲烷∶甲醇2％洗脱而纯化，从而得到黄色油状标题化合物(42mg，20％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.68(td，J1＝1.7Hz，J2＝7.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(dd，J1＝5.0Hz，J2＝7.7Hz，1H)，5.14(AB系统，2H)，4.39(m，1H)，4.08(AB系统，2H)，4.03(m，1H)，3.79(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.5Hz，1H)，3.26(m，2H)，3.12(t，J＝9.5Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)158.31，149.48，136.65，130.77，128.72，122.76，122.33，79.30，63.88，61.97，58.94，51.99，50.96。HR-MS对于M+H计算值：258.1355，观测值：258.1352。
实施例40：(5a，8a-反)-3-苯基-7-(嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[40])
实施例40可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(75mg，0.31mmol)，2-氯嘧啶(41mg，0.34mmol)和i-Pr2EtN(60mg，0.46mmol)在2-丙醇(1ml)中的混合物通过微波在130℃下加热30分钟。将所述反应混合物在r.t.下冷却，出现固体，将其过滤从而得到白色固体状标题化合物(74mg，75％收率)。M.p.256-257℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.38(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(dd，J＝1.0HzJ＝7.7Hz，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65(t，J＝4.8Hz，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.84(dd，J1＝7.4Hz，J2＝10.5Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.27(dd，J1＝7.3Hz，J2＝9.9Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.79(t，J＝10.5Hz，1H)，3.63(t，J＝9.9Hz，1H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)160.33，157.96，141.98，130.57，129.04，128.16，126.90，126.12，110.81，77.99，65.00，58.54，46.60，45.64。HR-MS对于M+Na计算值：343.1283，观测值：343.1269
实施例41：(5a，8a-反)-7-戊基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[41])
实施例41可以与实施例35相同的方式制备，将(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(90mg，0.37mmol)，1-溴戊烷(57mg，0.37mmol)和i-Pr2EtN(72mg，0.56mmol)在乙腈(1,5ml)中的混合物通过微波在80℃下加热30分钟。除去溶剂并将所述粗品悬浮在乙酸乙酯中以及通过闪色谱：硅胶，以乙酸乙酯洗脱而纯化，从而得到黄色固体状标题化合物(51mg，44％收率)。M.p.105-106℃。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.67(dd，J＝1.2HzJ＝8.3Hz，2H)，7.47(t，J＝7.7Hz，2H)，7.36(tt，J＝1.2Hz，J＝7.7Hz，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.84(dd，J1＝7.4Hz，J2＝10.5Hz，1H)，5.33(AB系统，2H)，4.37(m，1H)，4.02(m，1H)，3.72(dd，J1＝7.1Hz，J2＝9.4Hz，1H)，3.18(m，2H)，3.01(t，J＝9.4Hz，1H)，2.74(m，2H)，1.54(m，2H)，1.36(m，4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)130.69，128.60，79.10，63.80，58.80，57.23，52.08，50.96，29.17，28.13，22.38，13.88。HR-MS对于M+Na计算值：335.1848，观测值：335.1839
合成通式(Ig)化合物的一般过程
将胺6a-b(0.62mmol)装入schlenk中，抽空并回充入氩气。加入THF并将所述溶液用氩气脱气。然后，在氩气下加入芳基卤(0.62mmol)，NaOtBu(0.86mmol)和钯催化剂19(R＝Me，0.0062mmol)。将所得到的溶液在r.t.下搅拌24小时。将所述反应混合物在减压下浓缩并将所述粗品通过闪色谱：硅胶，以己烷到至己烷∶乙酸乙酯(1∶4)梯度洗脱或者通过以2-丙醇沉淀而纯化。
实施例42：(5a，8a-反)-7-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[42])
从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(161mg，0.97mmol)，溴苯(151mg，0.97mmol)，NaOtBu(130mg，1.35mmol)，催化剂19(5.8mg，0.0097mmol)和THF(2ml)得到浅黄色固体状标题化合物(126mg，54％)。M.p.222-223℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.58(s，1H)，7.29(m，2H)，6.79(m，1H)，6.62(m，2H)，5.20(AB系统，2H)，4.45(m，1H)，4.30(t，J＝8.2Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.79(t，J＝7.8Hz，1H)，3.66(t，J＝9.1Hz，1H)，3.51(t，J＝9.1Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)146.61，130.69，129.49，128.90，117.39，111.32，78.41，63.92，58.44，47.67，46.52。HR-MS对于M+Na计算值：265.1065，观测值：265.1069。
实施例43：(5a，8a-反)-7-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[43])
实施例43可以与实施例42相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(103mg，0.62mmol)，2，4-二氯苯(91mg，0.62mmol)，NaOtBu(83mg，0.86mmol)，催化剂19(3.7mg，0.0062mmol)和THF(2ml)制备得到白色固体状标题化合物(106mg，62％)。M.p.238℃分解。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.57(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(d，J＝8.7Hz，2H)，5.20(AB系统，2H)，4.43(m，1H)，4.25(t，J＝8.3Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.72(t，J＝8.3Hz，1H)，3.62(t，J＝9.5Hz，1H)，3.47(t，J＝8.3Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)145.42，130.84，129.43，129.11，122.41，112.59，78.44，64.15，58.54，47.97，46.85。HR-MS对于M+Na计算值：299.0676，观测值：299.0680。
实施例44：(5a，8a-反)-7-(吡啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[44])
实施例44可以与实施例42相同的方式从(5a，8a-反)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(61mg，0.37mmol)，2-溴吡啶(64mg，0.40mmol)，NaOtBu(50mg，0.51mmol)，催化剂19(2.2mg，0.0037mmol)和THF(1.5ml)制备得到白色固体状标题化合物(39mg，43％)。M.p.216℃分解。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.18(m，1H)，7.56(s，1H)，7.51(m，1H)，6.65(m，1H)，6.43(m，1H)，5.20(AB系统，2H)，4.53(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.3Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.07(m，2H)，3.66(t，J＝9.6Hz，1H)，3.52(m，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)156.82，148.43，137.74，130.87，129.05，113.20，106.19，78.45，64.09，58.54，46.84，45.81。HR-MS对于M+H计算值：244.1212，观测值：244.1198。
实施例45：(5a，8a-反)-3，7-二苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[45])
实施例45可以与实施例42相同的方式从(5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(101mg，0.42mmol)，溴苯(78mg，0.50mmol)，NaOtBu(56mg，0.58mmol)，催化剂19(2.5mg，0.0042mmol)和THF(1.5ml)制备，得到白色固体状标题化合物(83mg，62％)。M.p.256-257℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.68(d，J＝7.7Hz，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，6.81(t，J＝7.3Hz，1H)，6.65(t，J＝8.2Hz，2H)，5.40(AB系统，2H)，4.51(m，1H)，4.36(t，J＝7.7Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，3.71(t，J＝9Hz，1H)，3.54(t，J＝8.5Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)146.88，142.27，130.76，129.70，129.25，128.40，127.18，126.36，117.59，111.58，78.33，65.21，58.93，47.96，46.86。HR-MS对于M+Na计算值：341.1378，观测值：341.1386。
实施例46：(5a，8a-反)-7-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[46])
将(5a，8a-反)-7-苄基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(130mg，0.50mmol)，和2，4，6-三氯嘧啶(130mg，0.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(0.2ml)中的混合物通过微波在150℃下加热30分钟。将所述反应混合物在室温下冷却，出现固体，将其过滤。通过闪色谱：硅胶，以DCM∶THF(97∶3)洗脱而纯化，得到白色固体状标题化合物(95mg，60％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.62(s，1H)，6.72(s，1H)，5.20(AB系统，2H)，4.83(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.3Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.27(m，1H)，4.11(m，1H)，3.78(t，J＝9.6Hz，1H)，3.62(t，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)161.85，159.65，130.52，128.96，109.50，77.92，64.01，58.02，46.96，46.06。HR-MS对于M+H计算值：313.0371，观测值：313.0372。
实施例47：(5a，8a-反)-7-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[47])
将(5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(300mg，0.90mmol)，和2，4，6-三氯嘧啶(231mg，0.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(0.5ml)中的混合物通过微波在150℃下加热30分钟。将所述反应混合物在室温下冷却，出现固体，将其过滤。通过闪色谱：硅胶，以DCM∶THF(99∶1)洗脱而纯化，得到白色固体状标题化合物(245mg，70％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.69(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，1H)，6.72(s，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.86(dd，J1＝7.4Hz，J2＝9.3Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.29(m，1H)，4.17(m，1H)，3.81(t，J＝9.6Hz，1H)，3.64(t，J＝9.6Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)161.99，159.65，142.10，130.45，129.06，128.25，126.74，126.13，109.50，77.63，65.02，58.22，46.99，46.11。HR-MS对于M+H计算值：389.0684，观测值：389.0674。
实施例48：(5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[48])
将(5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(309mg，0.92mmol)，和2，4-二氯嘧啶(231mg，0.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(0.5ml)中的混合物通过微波在150℃下加热30分钟。将所述反应混合物在室温下冷却，出现固体，将其过滤。通过闪色谱：硅胶，以DCM∶THF(99∶1)洗脱而纯化，得到白色固体状标题化合物(210mg，64％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，1H)，6.69(s，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.86(dd，J1＝7.5Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.51(m，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，1H)，3.82(t，J＝10.2Hz，1H)，3.64(t，J＝10.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)142.06，130.52，129.06，128.27，126.81，126.14，111.15，78.13，65.13，58.36，46.82，45.89。HR-MS对于M+Na计算值：377.0894，观测值：377.0905。
实施例49：(5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[49])
将(5a，8a-反)-7-苄基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(150mg，0.58mmol)，和2，4-二氯嘧啶(231mg，0.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(0.2ml)中的混合物通过微波在150℃下加热30分钟。将所述反应混合物在室温下冷却，出现固体，将其过滤。通过闪色谱：硅胶，以DCM∶THF(97∶3)洗脱而纯化，得到白色固体状标题化合物(140mg，86％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.68(s，1H)，5.20(AB系统，2H)，4.82(dd，J1＝7.5Hz，J2＝10.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，4.13(m，1H)，3.76(t，J＝10.2Hz，1H)，3.61(t，J＝10.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)160.27，158.94，130.58，128.92，110.42，78.10，63.99，58.17，46.78，45.82。HR-MS对于M+H计算值：279.0761，观测值：279.0760。
实施例50：2-((5a，8a-反)-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)嘧啶-4-胺(化合物[50])
步骤1
将(5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(185mg，0.66mmol)，2，4-二甲氧基苄基胺(135mg，0.79mmol)和二异丙基乙基胺(0.17ml，0.99mmol)在2-丙醇(4ml)中的混合物通过微波在150℃下加热60分钟。将所述反应混合物在室温下冷却以及在真空下除去溶剂。
步骤2
向步骤1中所得到的产物(170mg，0.41mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3.5ml)并将所述混合物在rt下搅拌6小时。将所述反应混合物用KOH1M溶液洗涤，分离所述有机相并在真空下除去溶剂。通过闪色谱：硅胶，以DCM∶MeOH(97∶3)洗脱而纯化，得到标题化合物(30mg，27％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，5.87(d，J＝5.6Hz，1H)，5.20(AB系统，2H)，4.77(dd，J1＝7.4Hz，J2＝10.6Hz，1H)，4.68(bs，2H)，4.41(m，1H)，4.20(m，1H)，4.08(m，1H)，3.67(t，J＝10.2Hz，1H)，3.54(t，J＝10.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)163.30，160.57，156.96，130.66，128.84，95.49，78.39，63.93，58.39，46.47，45.43。HR-MS对于M+H计算值：260.1260，观测值：260.1249。
实施例51：2-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，7，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)嘧啶-4-胺(化合物[51])
步骤1
将(5a，8a-反)-7-(4-氯嘧啶-2-基)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(95mg，0.26mmol)，2，4-二甲氧基苄基胺(54mg，0.32mmol)和二异丙基乙基胺(0.070ml，0.40mmol)在2-丙醇(4ml)中的混合物通过微波在150℃下加热60分钟。将所述反应混合物在室温下冷却并在真空下除去溶剂。
步骤2
向步骤1中所得到的产物(83mg，0.17mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7ml)并将所述混合物在rt下搅拌6小时。将所述反应混合物用KOH1M溶液洗涤，分离所述有机相并在真空下除去溶剂。通过闪色谱：硅胶，以乙酸乙酯洗脱而纯化，得到标题化合物(31mg，54％收率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，5.89(d，J＝5.6Hz，1H)，5.40(AB系统，2H)，4.81(dd，J1＝7.4Hz，J2＝10.6Hz，1H)，4.69(bs，2H)，4.48(m，1H)，4.24(m，1H)，4.15(m，1H)，3.74(t，J＝10.2Hz，1H)，3.57(t，J＝10.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)160.46，156.81，156.48，130.56，129.02，128.15，126.95，126.13，78.06，64.95，58.56，46.46，45.48。HR-MS对于M+H计算值：336.1573，观测值：336.1581。
实施例52：6-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺(化合物[52])
步骤1
向(5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(300mg，0.90mmol)，和LiCl(58mg，1.35mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入三聚氰酰氯(200mg，1.08mmol)在THF(4ml)中的溶液并将所述混合物在rt下搅拌1小时。出现二氯三嗪衍生物的固体，将其过滤并不经进一步纯化用于下一反应。
将之前得到的固体悬浮在2-丙醇(1,5ml)中，加入DIPEA(0,054ml，0.30mmol))和2，4-二甲氧基苄基胺(47mg，0.28mmol)并将所述混合物通过微波在110℃下加热20分钟。将所述反应混合物在室温下冷却，加入水并用DCM萃取，将所述有机相用NaCl饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。
步骤2
向步骤1中所得到的产物(46mg，0.07mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)并将所述混合物在rt下搅拌16小时。加入水，并将所述混合物在rt下搅拌30分钟。将所得到的固体过滤，悬浮在DCM(0.5ml)中以及加入三乙基胺(2ml)。在真空下除去溶剂并将所述残余物用甲醇研制并过滤从而得到标题化合物(25mg，定量收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.69(m，2H)，7.49(m，2H)，7.37(m，1H)，6.28(bs，4H)，5.44(AB系统，2H)，4.61(m，1H)，4.50(m，1H)，4.28(m，1H)，4.00(m，1H)，3.53(m，1H)，3.35(m，1H)。HR-MS对于M+H计算值：352.1634，观测值：352.1650。
流程图2.化合物(If′)的合成。
合成光学纯(5aS，8aS)-叔-丁基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯衍生物(式If′)的一般过程
实施例53：(5aS，8aS)-叔-丁基5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[53])
将(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(77mg，0.29mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在120℃下加热16小时或者直到TLC分析显示完全反应。在减压下除去溶剂并将所述残余物通过闪色谱：硅胶，以己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至纯乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，从而得到白色固体状标题化合物(74mg，96％)。M.p.155-157℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.49(m，1H)，5.11(AB系统，2H)，4.37(m，1H)，4.25(m，1H)，3.90(m，2H)，3.46(m，1H)，3.31(m，1H)，1.43(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.21，130.59，128.84，80.63，78.02，77.61，63.93，58.19，57.84，46.23，45.58，45.29，44.58，28.41。HR-MS对于M+Na计算值：289.1277，观测值：289.1274。[α]20 D+64.3(c＝1，CHCl3)。
实施例54：(5aS，8aS)-叔-丁基3-甲基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[54])
实施例54可以与实施例46相同的方式从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(丁-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(115mg，0.41mmol)和二甲苯(10ml)制备，得到白色固体状标题化合物(55mg，47％)。M.p.195-196℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)5.03(AB系统，2H)，4.37(m，1H)，4.21(m，1H)，3.88(m，2H)，3.47(m，1H)，3.31(m，1H)，2.23(s，3H)，1.45(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.14，137.74，126.92，80.57，80.47，77.81，77.46，63.70，58.13，57.78，46.16，45.49，45.22，44.47，28.28，10.04。HR-MS对于M+Na计算值：303.1433，观测值：303.1437。[α]20 D+126.5(c＝1，CHCl3)。
实施例55：(5aS，8aS)-叔-丁基-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[55])
实施例55可以与实施例46相同的方式从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-苯基丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg，0.35mmol)和二甲苯(6ml)制备，得到白色固体状标题化合物(68mg，57％)。M.p.236-237℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.60(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz)，5.28(AB系统，2H)，4.42(m，1H)，4.28(m，1H)，3.90(m，2H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，1.48(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.24，141.93，130.43，129.02，128.21，126.81，126.08，80.75，77.65，77.28，64.86，58.31，57.97，46.29，45.62，45.35，44.66，28.45。HR-MS对于M+Na计算值：365.1590，观测值：365.1591。[α]20 D+82.2(c＝1，CHCl3)。
实施例56：(5aS，8aS)-叔-丁基3-(3-氟苯基)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[56])
实施例56可以与实施例53相同的方式从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-(3-氟苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(143mg，0.39mmol)和甲苯(12ml)制备，得到白色固体状标题化合物(124mg，86％)。M.p.249-250℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.39(m，3H)，7.04(m，1H)，5.32(AB系统，2H)，4.41(m，2H)，3.97(m，2H)，3.55(m，1H)，3.39(m，1H)，1.49(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)163.21(d，JCF＝245Hz)，154.19，140.94，132.60，130.59(d，JCF＝8Hz)，127.18，121.59，115.10(d，JCF＝20Hz)，113.00(d，JCF＝23Hz)，80.81，77.70，64.74，58.36，58.03，46.21，45.58，45.30，44.59，28.35。HR-MS对于M+H计算值：361.1676，观测值：361.1673。[α]20 D+69.7(c＝1，CHCl3)。
实施例57：(5aS，8aS)-叔-丁基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(化合物[57])
实施例57可以与实施例53相同的方式从(3S，4S)-叔-丁基3-叠氮基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-炔基氧)吡咯烷-1-羧酸酯(72mg，0.17mmol)和甲苯(12ml)制备，得到白色固体状标题化合物(57mg，79％)。M.p.238-239℃。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：两种旋转异构体的混合物，δ(ppm)7.71(AB系统，4H)，5.34(AB系统，2H)，4.42(m，2H)，3.98(m，2H)，3.56(m，1H)，3.39(m，1H)，1.49(s，9H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)154.19，140.69，133.88，127.75，126.14，126.25(q，JCF＝270Hz)，125.94(q，JCF＝4Hz)，80.81，80.71，77.70，64.71，58.36，58.02，46.17，45.52，45.23，44.52，28.31。HR-MS对于M+H计算值：411.1644，观测值：411.1648。[α]20 D+129.5(c＝1，CHCl3)。
从通式(1f′)化合物合成通式(Ib′)化合物的一般过程。
实施例58：(5aS，8S)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(化合物[58])
将(5aS，8aS)-叔-丁基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-羧酸酯(100mg，0.37mmol)悬浮在HCl在二噁烷中的4M溶液(1ml，4.0mmol)中并在r.t.下搅拌5小时。将所述反应混合物浓缩至干从而得到作为二盐酸盐的标题化合物(85mg，95％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.94(s，1H)，5.38(AB系统，2H)，4.77(m，1H)，4.45(m，1H)，4.37(m，2H)，3.91(m，1H)，3.78(m，1H)，3.52(m，1H)。
药理学研究
按(DeHaven-Hudkins，D.L.，L.C.Fleissner和F.Y.Ford-Rice，1992，Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocinetoσrecognitionsitesinguineapigbrain，Eur.J.Pharmacol.227，371-378)所描述的且进行一些改变，来进行脑膜制备以及对σ1-受体的结合试验。使用KinematicaPolytronPT3000以15000r.p.m.将豚鼠脑在10vols.(w/v)Tris-HClmM0.32M蔗糖，pH值7.4中均化30s。将所述均浆在4℃下在1000g离心10min以及收集上清液并再次在4℃下在48000g离心15min。将所述球粒再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中，在37℃下培养30min，以及在4℃下在48000g离心20min。接着，将所述球粒再悬浮在新鲜Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)中以及存储在冰上直到使用。
所使用的放射性配体是5.0nM的[3H]-(+)-喷他佐辛以及最终体积是200μl。所述培养以加入100μl最终组织浓度为大约5mg组织净重/mL的膜开始以及所述培养时间是在37℃下150m.。培养之后，将所述膜收集到预先处理过的玻璃纤维滤板上(MultiScreen-FC，Millipore)，具有0.1％聚乙烯亚胺。将所述过滤器用200μl洗涤用缓冲液(50mMTrisCl，pH＝7.4)洗涤两次，然后加入25μlEcoscintH液体闪烁混合物。使微板调试几个小时，然后通过液体闪烁分光光度测定法(1450Microbeta，Wallac)量化。用1μM氟哌啶醇测定非特异性结合。

Claims (11)

1.通式(I)的化合物
其中
R1表示氢原子；-COR3；C1-10烷基；任选被C1-6烷氧基取代的苯基；任选被C1-6烷氧基取代的苄基；
R2表示氢原子；任选被至少一个卤素原子取代的C1-10烷基；任选被卤素原子取代的苯基；
R3表示C1-10烷基；C1-10苯烷基基团；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
[3](5a，8a-反)-3-乙基-7-(4-甲氧基苄基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[4](5a，8a-反)-7-苄基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[7](5a，8a-反)-7-苄基-3-(2-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[8](5a，8a-反)-7-苄基-3-乙基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[9](5a，8a-反)-7-苄基-3-(4-氯苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[10](5a，8a-反)-7-苄基-3-(3-氟苯基)-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[11](5a，8a-反)-7-苄基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[13](5a，8a-反)-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪，
[28]3-苯基-1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丙-1-酮，
[29]1-((5a，8a-反)-3-苯基-5a，6，8，8a-四氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-7(4H)-基)丁-1-酮，
[41](5a，8a-反)-7-戊基-3-苯基-4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[1，5-d][1，4]噁嗪。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病况。
4.根据权利要求3的应用，其中所述疾病是腹泻，脂蛋白异常，高脂血症，肥胖症，偏头痛，高血压，心律失常，溃疡，青光眼，学习、记忆和注意力缺失，认知障碍，神经变性疾病，脱髓鞘疾病，对药物和化学物质上瘾；迟发性运动障碍，癫痫症，中风，应激，癌症，精神病，炎症或自身免疫疾病。
5.根据权利要求4的应用，其中所述疾病是高甘油三酯血症，高胆固醇血症，缺血性中风，关节炎，对可卡因、安非他命、乙醇和尼古丁上瘾。
6.根据权利要求3的应用，其中所述疾病是疼痛。
7.制备通式(Ia)化合物的方法：
包括将通式(II)的化合物：
在甲苯或二甲苯中加热至100-130℃的温度，
其中，R2具有如权利要求1中的含义以及R5是氢或C1-C6烷氧基。
8.制备通式(Ib)化合物的方法：
包括在存在氢气和催化剂的情况下在有机溶剂中氢解如权利要求7中所定义的化合物(Ia)，其中R2具有与权利要求1中相同的含义。
9.制备通式(I)化合物的方法：
包括在有机溶剂中以及任选地在存在碱和/或催化剂的情况下如权利要求8中所定义的式(Ib)化合物与式(IV)化合物之间的反应，
R1-X
(IV)
其中R1是C1-10烷基；任选被C1-6烷氧基取代的苯基；任选被C1-6烷氧基取代的苄基；和R2具有如权利要求1中的含义以及X是卤素。
10.根据权利要求9的方法，其中化合物(IV)可由式(IV′)表示：
其中R3具有权利要求1中所给出的含义，X如权利要求9中所定义以及G表示-CO-。
11.一种药物组合物，其含有权利要求1-2任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的添加剂或助剂。
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