ES2621353T3 - Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina, su preparación y su uso como ligandos sigma - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I: **Fórmula** en la que R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que o bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo está condensado con otro sistema de anillo mono o policíclico sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo está condensado con otro sistema de anillo mono o policíclico sustituido o no sustituido; o R1 y R2 junto con el nitrógeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)OR5; -OR5; -NR5R6; - NR5C(O)R6 o -NCR5R6; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo está condensado con otro sistema de anillo mono o policíclico sustituido o no sustituido; un radical arilo no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un grupo heterociclilo C3-9 o radical heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo está condensado con otro sistema de anillo mono o policíclico sustituido o no sustituido; R4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)OR5; -OR5; -NR5R6; -NR5C(O)R6 o -NCR5R6; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo está condensado con otro sistema de anillo mono o policíclico sustituido o no sustituido;
Description
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DESCRIPCION
Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina, su preparacion y su uso como ligandos sigma Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina que tienen una gran afinidad por receptores sigma, especialmente receptores sigma-1 asf como al procedimiento de preparacion de los mismos, a una composicion que los comprende y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto ayudada enormemente en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de las protemas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (a), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disforicos, alucinogenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y funcion de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y trastornos del movimiento tales como distoma y discinesia tardfa y alteraciones motoras asociadas con corea de Huntington o smdrome de Tourette y en enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrorrotatorios de ciertos benzomorfanos opiaceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y tambien por algunos narcolepticos tales como haloperidol.
“El/los receptor(es) sigma” tal como se usa en esta solicitud se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: este sitio de union representa una protema tfpica diferente de receptores de opioides, NMDA, dopaminergicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolecular por el sitio sigma 2 (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos mairnferos adultos (sistema nervioso central, ovarios, testmulos, placenta, glandula suprarrenal, bazo, hugado, rinon, tubo digestivo, etc.) asf como en el desarrollo embrionario a partir de sus fases mas tempranas y esta implicado aparentemente en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos compuestos farmaceuticos, tales como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interes en farmacologfa en vista de su posible papel fisiologico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion y psicosis [Kaiser et al (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218].
El receptor sigma-2 tambien se expresa en numerosos tejidos marnfferos adultos (sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hugado, rinon, etc.). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes de una nueva ruta de apoptosis que juega un papel importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en organulos que almacenan calcio, tales como el retmulo endoplasmatico y las mitocondrias, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos organulos. Las senales de calcio pueden usarse en la ruta de senalizacion para celulas normales y/o en la induccion de la apoptosis.
Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfologfa celular, apoptosis en varios tipos de lmeas celulares y regulan la expresion de ARNm de p-glicoprotema, de modo que pueden ser potencialmente utiles como agentes antineoplasicos para el tratamiento del cancer. De hecho, se ha observado que agonistas de los receptores sigma-2 inducen la apoptosis en lmeas celulares de tumor mamario resistentes a agentes antineoplasicos comunes que danan el ADN. Ademas, los agonistas de receptores sigma-2 potencian los efectos citotoxicos de estos agentes antineoplasicos a concentraciones en las que el agonista no es citotoxico. Por tanto, pueden usarse agonistas de receptores sigma-2 como agentes antineoplasicos a dosis que inducen la apoptosis o a dosis subtoxicas en combinacion con otros agentes antineoplasicos para revertir la resistencia al farmaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplasico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Los antagonistas de receptores sigma-2 pueden evitar los efectos secundarios motores irreversibles provocados por agentes neurolepticos tfpicos. De hecho, se ha encontrado que antagonistas de receptores sigma-2 pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia retardada que aparecen en pacientes debido a tratamiento cronico de psicosis con farmacos antipsicoticos tfpicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 tambien parecen desempenar un papel en ciertos trastornos degenerativos en los que el bloqueo de estos
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receptores podna ser util.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen modulacion de la funcion del receptor de glutamato, respuesta a neurotransmisores, neuroproteccion, comportamiento y cognicion (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de los estudios han dado a entender que los sitios de union sigma (receptores) son elementos plasmalemicos de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado como antipsicoticos farmacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la probabilidad de que puedan servir como vinculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la tecnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Tambien se dieron a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 asf como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacologica sobre receptores sigma
El documento WO 2008049105 da a conocer algunos compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina pero son en su lugar inhibidores de la protema de choque termico 90 (HSP90) y son utiles para tratar trastornos mediados por HSP90.
Existe todavfa una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “conversion en farmaco”, es decir, buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, distribucion, metabolismo y excrecion.
Sumario de la invencion
La presente invencion da a conocer compuestos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que podrian usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Espedficamente, es un objeto de la presente invencion los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina novedosos de formula general (I):
donde R1, R2, R3 y R4 son tal como se describe a continuacion.
Tambien es un objeto de la invencion diferentes procedimientos para su preparacion, incluyendo un procedimiento de preparacion de compuestos enantiomericamente puros de formula (I).
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de tales compuestos de formula general I para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para los que los compuestos de la invencion son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estres, cancer, estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invencion son muy buenos ansioltticos e
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inmunosupresores y son especialmente utiles en el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Tambien son un objeto de la invencion composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de formula general (I) con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden estar adaptadas con el fin de administrarse mediante cualquier via de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, tal como por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede estar adaptada para la aplicacion topica o sistemica, particularmente para la aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere en primer lugar a compuestos de formula general (I):
en la que
Ri y R2 representan independientemente un atomo de hidrogeno;
un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado C1-10 o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;
un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
o Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;
R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)ORs; -OR5; -NR5R6; - NR5C(O)R6 o -NCR5R6;
un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
un radical arilo no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;
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un grupo heterociclilo C3-9 o radical heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
R4 representa un —COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)OR5; -OR5; -NR5R6; -NR5C(O)R6 o —NCR5R6;
un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
un radical arilo no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;
un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;
R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno;
un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;
un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
n se selecciona de 2, 3 o 4;
donde el sustituyente para radicales alifaticos C1-10 y radicales heteroarilo esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', sR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;
donde el sustituyente para radicales cicloalquilo C3-9 esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1- 6 lineal o ramificado, un grupo fenilo, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo (=O), (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;
donde el sustituyente para radicales arilo esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;
y donde el sustituyente para radicales heterociclilo C3-9 esta seleccionado de F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, - SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
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Radicales alifaticos C1-10, tal como se les hace referencia en la presente invencion, estan opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifaticos insaturados, segun se definen en la presente invencion, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifaticos preferidos segun la presente invencion incluyen pero no se restringen a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, butenilo, butinilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferidos para radicales alifaticos, segun la presente invencion, son un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Radicales alquilo, tal como se les hace referencia en la presente invencion, son radicales alifaticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y estan opcionalmente sustituidos.
Radical cicloalquilo C3-9, tal como se le hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa hidrocarburos dclicos saturados e insaturados (pero no aromaticos), que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto a cicloalquilo, el termino tambien incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente al menos un atomo de carbono puede reemplazarse por un heteroatomo, preferiblemente S, N, P u O. Sin embargo, cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroatomo en el anillo tambien se encuentran en particular dentro del termino cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromatico.
Los ejemplos para radical cicloalquilo incluyen preferiblemente pero no se restringen a ciclopropilo, 2- metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, terc-butilo, adamantilo, noradamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano.
Radicales cicloalquilo C3-9, segun se definen en la presente invencion, estan opcionalmente mono o polisustituidos mediante sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Un radical arilo, tal como se le hace referencia en la presente invencion, se entiende que significa sistemas de anillos con al menos un anillo aromatico pero sin heteroatomos incluso en uno solo de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos mediante sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', N(C=O) OR', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de radicales arilo incluyen pero no se restringen a fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o radicales antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define lo contrario.
Un radical arilalquilo C1-10, segun se define en la presente invencion, comprende una cadena de alquilo lineal o ramificada, opcionalmente al menos monosustituida que esta unida a un grupo arilo, segun se definio anteriormente. Un radical alquil-arilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo esta opcionalmente ramificada o sustituida. Sustituyentes preferidos para radicales alquil-arilo, segun la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6y/o alcoxilo C1-6.
Un radical heteroarilo C1-10 se entiende que significa sistemas de anillos heterodclicos que tienen al menos un anillo aromatico y pueden contener opcionalmente uno o mas heteroatomos del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y/o azufre y pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos mediante sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', Sr', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado. Los ejemplos preferidos de heteroarilos incluyen pero no se restringen a furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, imidazol, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina.
El termino “condensado” segun la presente invencion significa que un anillo o sistema de anillos esta unido a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los terminos “anillado” o “anelado” los usan tambien los expertos en la tecnica para designar esta clase de union.
La expresion “sistema de anillos” segun la presente invencion se refiere a sistemas de anillos que comprenden
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sistemas de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que estan opcionalmente al menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillos pueden estar condensados con otros sistemas de anillos carbodclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc.
Radicales/grupos ciclilo C3.9 segun se define en la presente invencion comprenden cualquier sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que contienen opcionalmente al menos un heteroatomo como miembro de anillo y que esten opcionalmente al menos monosustituidos. Los grupos ciclilo comprenden preferiblemente sistemas de anillos de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro.
Radicales/grupos heterociclilo C3-9, segun se define en la presente invencion, comprenden cualquier sistema de anillos carbodclicos saturados, insaturados o aromaticos que esten opcionalmente al menos monosustituidos y que contienen al menos un heteroatomo como miembro de anillo. Heteroatomos preferidos para estos grupos heterociclilo son N, S u O. Sustituyentes preferidos para radicales heterociclilo, segun la presente invencion, son F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxilo C1-6.
El termino “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado segun esta invencion en la que dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en solucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula activa con otras moleculas e iones, particularmente complejos formados mediante interacciones ionicas. La definicion incluye particularmente sales fisiologicamente aceptables; esta expresion debe entenderse como equivalente a “sales farmacologicamente aceptables”.
La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” en el contexto de esta invencion significa cualquier sal que se tolere fisiologicamente (lo que significa normalmente que no es toxica, particularmente como resultado de un contraion) cuando se usa de una manera apropiada para un tratamiento, particularmente aplicado o usado en seres humanos y/o mairnferos. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas mediante al menos un compuesto usado segun la invencion, normalmente un acido (desprotonado), tal como un anion y al menos un cation fisiologicamente tolerado, preferiblemente inorganico, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinoterreos, asf como las formadas con cationes amonio (NH/). Sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse tambien con aniones o acidos y en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas mediante al menos un compuesto segun la invencion -normalmente protonado, por ejemplo en nitrogeno- tal como un cation y al menos un anion fisiologicamente tolerado, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Esta definicion incluye espedficamente en el contexto de esta invencion una sal formada mediante un acido fisiologicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo espedfico con acidos organicos o inorganicos fisiologicamente tolerados -particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: acido clorlddrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido dtrico.
El termino solvato segun esta invencion debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato.
En una realizacion particular y preferida de la invencion, Ri y R2 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido.
En otra realizacion preferida de la invencion, R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NRsR6; - C(S)NRsR6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, y R4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;
En otra realizacion preferida de la invencion, R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;
un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que o bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;
un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no
ramificado o un grupo benzhidrilo al menos monosustituido;
un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
5 un grupo radical heterocicloalquilo C1-10 o heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido.
En una realizacion mas particular y preferida de la invencion Ri y R2 representan independientemente atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o donde Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo opcionalmente al menos 10 monosustituido seleccionado de:
1AAAAAAA/'
JVWVWV'
Ra
lAAAAAAA/'
o\r\j\j\r\s\/\r
N
Ra
N
Ra
Ra
uxr\j\r\jxnjxn
uxrxjxn/xjxixr
donde Ra representa independientemente un hidrogeno, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
15 En otra realizacion mas particular y preferida de la invencion R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; y R4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo seleccionado de:
-O
N
ij\j\ra~Lr\f\s\s'
R'b
R'b
/\rvy\ytru"u~u''
Rb Rb
N
Rb
Rb
donde Rb representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo fenilo, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' donde R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; R'b es radical alifatico C1-10 ramificado o no 5 ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido y m representa 1, 2, 3 o 4.
Otra realizacion mas particular y preferida de la invencion se ilustra cuando R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:
donde Rc representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un -OH o un radical alifatico C1.10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.
La realizacion mas preferida de la invencion es cuando Ri y R2 representan independientemente atomo de 5 hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o donde Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:
ux/x/x/x/x/x/x/--
uxjxjxjxjxjxsxt
^X/X/XTUXJX/Xr
Ra
UXSX/XJXSX/XSXS'
^/X/X/X/X/X/X/X/'
jxjxjxjxjxsxrxr
Ra
sx/xjxsyrxrxrxs'
Ra representa independientemente un hidrogeno, un radical alifatico C1.10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
5 R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; y R4 representa -COR5; -
C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7 o R3 y R4 representan independientemente un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6 o -SO2R7, o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo seleccionado de:
-O
N
ij\j\ra~Lr\f\s\s'
R'b
R'b
/\rvy\ytru"u~u''
Rb Rb
N
Rb
Rb
donde Rb representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo fenilo, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo -NHR' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; R'b es radical alifatico C1-10 ramificado o no 5 ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido y m representa 1, 2, 3 o 4.
R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:
JWVlAW
iAAAAAAAT
lAAft/lAW
vAAA/VAAAT
vAWWWV
JWVVAAA/'
vAAA/WW
representado Rc independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un -OH o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.
y n se selecciona de 2, 3 o 4.
5 Los compuestos de la presente invencion representados mediante la formula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiomeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isomeros dependiendo de la presencia de dobles enlaces (por ejemplo Z, E). Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y mezclas de los mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos obtenidos segun la invencion, si se desea, pueden purificarse mediante procedimientos convencionales, tales como cristalizacion y cromatograffa. 10 Donde la preparacion de compuestos de la invencion da lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden separarse mediante tecnicas convencionales tales como cromatograffa preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racemica, o pueden prepararse enantiomeros individuales bien mediante smtesis enantioespedfica o bien mediante resolucion.
Una forma farmaceuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en la composicion 15 farmaceutica. En el caso de sales y solvatos, los restos de disolvente e ionicos adicionales tambien deben ser no toxicos. Los compuestos de la invencion pueden presentar diferentes formas polimorficas, se pretende que la
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invencion abarque todas de tales formas.
Entre los compuestos abarcados por la formula general (I), se prefieren particularmente los siguientes compuestos:
maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-naftamida
2-fluoro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
maleato de N-(1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida
maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
clorhidrato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
clorhidrato de 1,5-dimetil-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3- carboxamida
clorhidrato de 3,5-di-terc-butil-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
clorhidrato de 2-hidroxi-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(1-noradamantilcarboxamida)
clorhidrato de N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
clorhidrato de N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida
maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida
clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)1-adamantilcarboxamida
clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-noradamantilcarboxamida
clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-noradamantilcarboxamida
clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)1-noradamantilcarboxamida
clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,4-diclorobenzamida
clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida
maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)1-adamantilcarboxamida maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida
5
10
15
20
25
30
35
maleato de 4-fluoro-N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida
citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-fluorobenzamida
citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,2,3,3-
etrametilciclopropanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida
maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
maleato de N-(1-(4-(azepan-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
maleato de N-(1-(3-(azepan-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
1-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-adamantil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etilurea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopentilurea
clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclohexilurea
clorhidrato de 1-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etilurea
clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-etil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-adamantil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-terc-butilurea
maleato de 1-adamantil-3-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
citrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)urea
maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)urea
maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butilurea
5
10
15
20
25
30
35
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopropilurea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-isopropilurea
clorhidrato de 1-isopropil-3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
clorhidrato de 1-propil-3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea
maleato de 1-(1-(4-(azepan-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(3-(azepan-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butiltiourea
maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metiltiourea
1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propiltiourea
1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etiltiourea
clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopropiltiourea
clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencenosulfonamida
clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanosulfonamida
N-(1-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
N-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
maleato de N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
maleato de +N-(1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida
1-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea
2,4-dicloro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencenosulfonamida
N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)metanosulfonamida
N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)propano-2-sulfonamida
N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanosulfonamida
N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)etanosulfonamida
N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilacetamida
1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-ona
10
• 4-(1H-imidazol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• 4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• 4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
• N-metil-1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina
• 4-(piperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Una realizacion espedfica de la invencion es aquella en la que los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la invencion se definen mediante la siguiente formula general (Ia):
O
R5 N
l
N
N N
(VR1
N
n '
(Ia)
R
donde Ri, R2, R4, R5 y n tienen los mismos significados que en la formula (I).
Otra realizacion espedfica es aquella en la que los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la invencion se definen mediante la formula general (Ib)
donde Ri, R2, R4, R6 y n tienen el mismo significado que en la formula (I) y Z representa bien S o bien O.
Se proporciona una realizacion adicional, espedfica de la invencion donde los compuestos de pirazolo[3,4- d]pirimidina de la invencion se representan mediante la formula general (Ic):
o* P
,S'm'R4
n
R
N
R2
1
(Ic)
donde R1, R2, R4, R7 y n tienen el mismo significado que en la formula (I).
Una realizacion espedfica adicional es aquella en la que los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la invencion se definen mediante la formula general (Id):
5
N.
n R2
(Id)
donde R1, R2 y n tienen el mismo significado que en la formula (I) y Het representa con el N un radical cicloalquilo C3- 9 sustituido o no sustituido; un radical heterodclico C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido.
En una realizacion todavfa mas particular, los compuestos de formula (Id') son los compuestos de formula general 10 (Id) donde Het representa particularmente un grupo seleccionado de:
N
N
/\y\rvyv\/\_rLO
/\f\J\SU\S\S\S'
Asimismo, en una realizacion particular mas los compuestos de formula general (Id) se designan como compuestos de formula (Id”) cuando Het se representa particularmente por el siguiente grupo:
15 donde R'b es un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.
Una realizacion espedfica adicional es aquella en la que los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina de la invencion se definen mediante la formula general (le):
O
- x'm N
N' '""T \x
N
N
(V^.,R1
N.
n R2
(Ie)
donde R1, R2 y n tienen el mismo significado que en la formula (I) y m representa 1, 2, 3 o 4.
5 En otro aspecto la invencion se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de formula general (I). Se han desarrollado varios procedimientos para obtener todos los compuestos de la invencion. Los diferentes procedimientos se explican como los procedimientos A a F.
Procedimiento A
Se describe un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (la):
10
O
n
(Ia)
,Ri
N
R2
que comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (IX):
HN
R4
R.
(IX)
con un compuesto de formula general (X):
O
(X)
15 en las que Ri, R2, R4, R5 y n tienen los significados como en la formula general (I) y X es un halogeno.
La reaccion de los compuestos de formula (IX) y (X) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 90-125 °C en un disolvente aprotico tal como tolueno o tetrahidrofurano en presencia de una base organica tal
como piridina o DMAP. Alternativamente la reaccion puede llevarse a cabo en un reactor de microondas. Procedimiento B
El procedimiento de smtesis de compuestos de formula (Ib):
5 comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (IX):
HN
R4
Rc
(IX)
con un compuesto de formula general (XI):
RaNCZ (XI)
en las que Ri, R2, R6 y n tienen los significados como en la formula general (I) y Z representa O o S.
10 La reaccion de los compuestos de formula (IX) y (XI) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como tolueno o acetonitrilo en un intervalo de temperatura de 50-120 °C. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a cabo en un reactor de microondas.
Procedimiento C
El procedimiento de smtesis de compuestos de formula general (Ic):
o* P
Sm'R4
n
R
N
R2
15
(Ic)
comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (IX):
HN
-R4
N
\
,Ri
n
R2
(IX)
con un compuesto de formula general (XII):
R7SO2X
(XII)
5 en las que Ri, R2, R7 y n tienen los significados como en la formula general (I) y X representa un halogeno.
La reaccion de los compuestos de formula (IX) y (XII) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50-125 °C en un disolvente aprotico tal como tolueno o tetrahidrofurano en presencia de una base organica tal como piridina o DMAP. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a cabo en un reactor de microondas.
Procedimiento D
10 El procedimiento de smtesis de compuestos de formula general (Id):
n R.
2
(Id)
comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (XIV):
X
2
(XIV)
con un compuesto de formula general (XVI):
H
(XVI)
donde Ri, R2 y n tienen los significados como en la formula general (I) y X es un halogeno.
La reaccion de los compuestos de formula (XIV) y los heterociclos (XVI) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 0 °C y el punto de ebullicion de un disolvente aprotico tal como THF, DMF o piridina en presencia de una base tal como hidruro de sodio o terc-butoxido de potasio. Estas condiciones son especialmente apropiadas para preparar compuestos de formula general (Id') como se ha definido anteriormente, es decir para 5 compuestos donde Het representa un compuesto de tipo imidazol.
Los compuestos de formula (Id”):
NH? N'
\ -N
N
(V
I
(VII)
,Ri
N
R2
10 con una 1,4-diona de formula (XIX):
R'b ^ ^R'b
O O (XIX)
donde Ri, R2 y n tienen los mismos significados que en la formula (I) y R'b es un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.
La reaccion de los compuestos de formula (VII) y 1,4 dionas (XIX) se lleva a cabo preferiblemente sin un disolvente o 15 en presencia de un acido tal como acido acetico a una temperatura de 140-160 °C. Alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo en un reactor de microondas.
Procedimiento E
El procedimiento de smtesis de compuestos de formula general (I):
n R2
(I)
20 que comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (XIV):
2
(XIV)
con aminas de formula general R3R4NH (XVIII):
R3'm'R4
N
H
(XVIII)
donde Ri, R2, R3, R4 y n tienen los significados como en la formula general (I) y X es un halogeno.
5 La reaccion de los compuestos de formula (XIV) y las aminas (XVIII) se lleva a cabo preferiblemente a un intervalo de temperatura de 0°C y el punto de ebullicion de un disolvente tal como metano, etanol, THF, DMF.
Procedimiento F
El procedimiento de smtesis de compuestos de formula general (Ie):
done Ri, R2 y n tienen los significados como en la formula general (I) y m se selecciona de 1, 2, 3 o 4 y X es un 15 halogeno.
La reaccion de los compuestos de formula (XIV) y (XVII) se lleva a cabo preferiblemente en condiciones cataltticas, con catalisis tal como diacetato de paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) o complejo de cloroformo de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) en presencia de ligandos tales como xantfos , en presencia de base tal como carbonato de cesio o fosfato de potasio y en disolventes tales como tolueno o 1,4-dioxano en un intervalo de 20 temperatura de 50 °C y el punto de ebullicion del disolvente o en un reactor de microondas.
O=<T')>)
m
N
n r.
2
(Ie)
10 comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (XIV):
X
2
(XIV)
con un compuesto de formula general (XVII):
H
(XVII)
La ruta sintetica general que describe los tres procedimientos A a C se muestra en el siguiente esquema 1: Esquema 1
5 Tal como se observa en el esquema 1, los tres procedimientos A a C se llevan a cabo mediante la reaccion del mismo material de partida, concretamente el compuesto (IX). El compuesto (IX) puede obtenerse mediante aminacion reductora de un compuesto de formula (VII) con un aldehfdo (VIII). El tipo de aldehfdo que va a usarse dependera del significado del sustituyente R4 final. Por ejemplo, si R4 pretende representar un grupo metilo, debe
5
10
15
20
25
30
usarse formaldehido, si se desea un grupo etilo en la posicion R4, debe usarse acetaldehndo, etc.
Pueden prepararse los compuestos de formula (VII) mediante dos procedimientos diferentes. En un primer procedimiento, se preparan mediante la reaccion entre compuestos de formula (II) con un compuesto de formula (III) donde Y es un grupo saliente adecuado tal como un halogeno o un grupo hidroxilo. Cuando Y es un halogeno la reaccion se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprotico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica tal como NaH. Cuando Y es un grupo hidroxilo la reaccion se lleva a cabo en condiciones Mitsunobu.
Un segundo procedimiento de preparacion de compuestos de formula (VII) comprende la reaccion entre un compuesto de formula (V) donde Y es un grupo saliente adecuado tal como un halogeno, con una amina de formula
(VI) . La reaccion entre compuestos de formula (V) y (VI) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica, preferiblemente K2CO3. Puede usarse un agente de activacion como NaI.
Todos los compuestos (II), (III) y (VI) estan disponibles comercialmente. Puede obtenerse alternativamente el compuesto de formula (II) mediante procedimientos descritos en la bibliograffa [documento WO2007126841; R. K. Robins, J. Am. Chem. Soc. 784-790 (1956); S. Grupta et al., Eur. J. Med. Chem., 771-780 (2008)] y pueden obtenerse compuestos de formula (III) y (VI) mediante procedimientos convencionales. A su vez, pueden prepararse compuestos de formula general (V) mediante la reaccion de compuestos II con compuestos de formula (IV) donde X e Y son diferentes grupos salientes adecuados. La reaccion de compuestos de formula (II) y (IV) se lleva a cabo preferiblemente pero sin limitarse a, en un disolvente aprotico, tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica, tal como NaH.
Alternativamente, el material de partida de los procedimientos A, By C, concretamente el compuesto (IX) puede obtenerse a traves de la reaccion de un compuesto de formula general (XIV) con un compuesto de formula (XV). Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como DMF o en un disolvente protico tal como etanol en un intervalo de temperatura de desde 0 °C hasta el punto de ebullicion del disolvente. Pueden prepararse compuestos de formula (XIV) mediante la reaccion entre compuestos de formula (XIII) con un compuesto de formula (III) donde X es un grupo saliente adecuado tal como un halogeno. Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica tal como NaH. Los compuestos de formula (XIII) estan disponibles comercialmente.
Pueden prepararse compuestos de formula general (Ia), (Ib) y (Ic) en las que R4 es hidrogeno [a las que se hace referencia en el esquema a continuacion como (Ia'), (Ib') y (Ic')] mediante la reaccion directa del producto intermedio
(VII) con los compuestos (X), (XI) y (XII) respectivamente. Las rutas sinteticas de preparacion de compuestos (Ia'), (Ib') y (Ic') en las que R4 es hidrogeno se representan en el siguiente esquema 2:
Esquema 2
NH,
N' W
y ,N
^ H
(ii)
X^Y
(IV)
NH
n^St x
l JL -N
(V
(V)
O*'P
r7 'nh
N
l
N' N R
(V*
'N n '
R2
(a .Ri
x*>
R7SO2Cl (XII) Base
(III)
R2
base/disolvente
NH
N^Sr \N
(Ic')
u ± ,N
F
(Vn
Rs Cl
(X)
n 'r
Ri
HN
R2
(VI)
(VII)
R
r6ncz (XI)
O
Ji
R5 'NH
N
1
N
n^ N
(VnRi
(Ia')
R2
Z
r-nAnh
H
n "r \\,
y 1 ,N
R
( VnRi nR2
N
(Ib', Z = O o S)
La reaccion de compuestos de formula (VII) y (X) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 90-125 °C en un disolvente aprotico tal como tolueno o tetrahidrofurano en presencia de una base organica tal como piridina o DMAP. Alternativamente la reaccion puede llevarse a cabo en un reactor de microondas.
5 Pueden prepararse compuestos de formula (Ib') mediante la reaccion de un compuesto de formula (VII) con un compuesto de formula (XI) en la que R6 es segun se definio anteriormente. Los compuestos de formula (XI) estan disponibles comercialmente.
La reaccion de compuestos de formula (VII) y (XI) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como tolueno o acetonitrilo en un intervalo de temperatura de 50-120 °C. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a 10 cabo en un reactor de microondas.
Pueden prepararse compuestos de formula (Ic') mediante la reaccion de un compuesto de formula (VII) con un compuesto de formula (XII) en la que R7 es segun se definio anteriormente. Los compuestos de formula (XII) estan disponibles comercialmente.
La reaccion de compuestos de formula (VII) y (XII) se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 15 50-125 °C en un disolvente aprotico tal como tolueno o tetrahidrofurano en presencia de una base organica tal como
piridina o DMAP. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a cabo en un reactor de microondas.
Las rutas sinteticas de preparacion de compuestos (Id'), (I) y (Ie) segun los procedimientos D, E y F se representan en el siguiente esquema 3:
Esquema 3
■ = halcgenc. base/disolvente
= OH. conoocnes Nitsunotu
(*IVJ
RjFUNH
_a:a hzador
Uganda
(XVIII)
Ba^s
(XVII)
Ba=s
(XVI)
(W*1
n R,
Como se observa en el esquema 3 los tres procedimientos D a F se llevan a cabo por reaccion del mismo material de partida, concretamente el compuesto (XIV). El compuesto (XIV) puede prepararse por reaccion entre compuestos 5 de formula (XIII) con un compuesto de formula (III) donde Y es un grupo saliente adecuado tal como un halogeno. Esta reaccion se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprotico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorganica tal como NaH. Los compuestos de formula (XIII) estan disponibles comercialmente.
Finalmente, la ruta sintetica de preparacion de los compuestos (Id”), es decir, los compuestos de formula (I) donde 10 R3 junto con R4 forman fracciones de tipo pirrolico segun el procedimiento F se representa en el siguiente esquema 4:
Esquema 4:
R b como se ha expresado anteriormente representa independientemente un radical alifatico C1-10 ramificado o no 15 ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere al uso terapeutico de los compuestos de formula general (I). Tal como se menciono anteriormente, los compuestos de formula general (I) muestran una fuerte afinidad por receptores sigma y pueden comportarse como agonistas, antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o agonistas parciales de los mismos. Por este motivo, son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de trastornos y 20 enfermedades mediadas por los receptores sigma, especialmente, receptor sigma-1. En este sentido, los compuestos de formula (I) son muy buenos ansioltticos e inmunosupresores y son muy utiles en el tratamiento y la
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profilaxis de diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estres, cancer, estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de formula (I) son especialmente adecuados para el tratamiento del dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. El DOLOR se define por la Asociacion Internacional para el Estudio del Dolor (“International Association for the Study of Pain", IASP) como "una experiencia emocional y sensorial desagradable asociada con dano tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal dano” (IASP, Classification of chronic pain, 2a edicion, IASP Press (2002), 210). Aun cuando el dolor es siempre subjetivo, sus causas o smdromes pueden clasificarse.
Otro aspecto de la invencion es una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general I o una sal, profarmaco, isomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Los aditivos o materiales auxiliares pueden seleccionarse entre portadores, excipientes, materiales de soporte, lubricantes, cargas, disolventes, diluyentes, colorantes, acondicionadores del aroma tales como azucares, antioxidantes y/o aglutinantes. En el caso de supositorios, esto puede implicar ceras o esteres de acidos grasos o conservantes, emulsionantes y/o portadores para aplicacion parenteral. La seleccion de estos aditivos y/o materiales auxiliares y las cantidades que van a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion farmaceutica.
La composicion farmaceutica segun la invencion puede estar adaptada a cualquier forma de administracion, ya sea por via oral o por via parenteral, por ejemplo por via pulmonar, por via nasal, por via rectal y/o por via intravenosa. Por tanto, la formulacion segun la invencion puede estar adaptada para la aplicacion topica o sistemica, particularmente para la aplicacion dermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones orales son pfldoras, gomas de mascar, capsulas, granulos, gotas o jarabes.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o pulverizaciones.
Los compuestos de la invencion como depositos en forma disuelta o en parches, para aplicacion percutanea.
Las aplicaciones para la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida para aplicacion rectal es por medio de supositorios.
La cantidad de principio activo que debe administrarse al paciente depende del peso del paciente, el tipo de aplicacion, el estado y la gravedad de la enfermedad. Normalmente, en seres humanos se administran de 1 a 500 mg del principio activo al dfa en una o varias dosis.
Se describen a continuacion varios ejemplos a modo de ilustracion de la invencion y no la limitan de ningun modo. Ejemplos de preparacion de un producto intermedio de formula (VII) a) Smtesis de 1-(2-(azepan-1-N)etM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amma
Se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,547 g, 16,3 mmoles) sobre una solucion de 4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (II) (2,0 g, 15,0 mmoles) en DMF anhidra (40 ml). Se agito la mezcla a ta durante 1 h y despues se anadio gota a gota una solucion en DMF anhidra (2 ml) de 1-(2-cloroetil)azepano (2,393 g, 15,0 mmoles). Se agito la mezcla a ta durante 18 h, se dejo enfriar hasta ta y se vertio en una solucion ac. de NaHCO3 Se anadio dietil eter y
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se separo la fase organica. Se extrajo la fase acuosa con dietil eter y las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anh., se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se vertio el residuo en hexano y se filtro produciendo 1,13 g de 1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6 (sa, 2H), 4,3 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,4 (m, 8H).
b) Sintesis de 1-(2-(4-terc-butilpiperidm-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amma
Se anadio en porciones 4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (II) (1,5 g, 0,011 moles) a una suspension de NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,410 g, 0,012 moles) en 20 ml de DMF anhidra. Tras agitar durante 2 h a ta, se anadio gota a gota una solucion de 1-bromo-2-clorobutano (1,06 ml, 0,013 moles) en 4 ml de DMF anhidra. Se agito la reaccion a ta durante 18 horas, se enfrio a 0 °C y se extinguio con agua. Se concentro la mezcla al vado, se trato con EtOAc y se filtro; se concentro la solucion y se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida (gradiente desde 100 % de EtOAc hasta EtOAc/MeOH 9:1) produciendo 1,02 g de 1-(2-cloroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina como un solido blanco.
Se agitaron 1-(2-cloroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,250 g, 0,001 moles), clorhidrato de 4-terc- butilpiperidina (0,405 g, 0,002 moles), K2CO3 (0,524 g, 0,004 moles) y una cantidad catalttica de Nal en una solucion de 10 ml de DMF anhidra durante 16 h a 95 °C. Se concentro la mezcla a presion reducida, se trato con EtOAc y se filtro. Se evaporo la solucion hasta sequedad y se trato el residuo con eter de petroleo y se decanto produciendo 0,225 g de un solido blanco.
Ejemplos de preparacion de compuestos de formula general (I)
Ejemplo 1: sintesis de maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-il)pivalamida
Se calentaron 1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,300 g, 1,152 mmoles), cloruro de pivaloflo (0,278 g, 2,30 mmoles) en 3 ml de piridina anhidra con DMAP catalttica en un reactor de microondas CEM durante 15 minutos a 130°C. Se concentro la mezcla a presion reducida y se repartio en EtOAc y sol. de NaOH ac. al 10 %. Se lavaron las fases organicas con agua, se secaron y se evaporaron hasta sequedad. A una solucion agitada enfriada con hielo en 2,5 ml de MeOH, se le anadieron gota a gota 0,145 g (1,25 mmoles) de acido maleico en 1 ml de MeOH. Tras agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se elimino el disolvente al vado y se lavo el residuo con dietil eter obteniendo 450 mg de maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pivalamida. RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 - 3,38 (m, 4H), 2,04 - 1,86 (m, 4H), 1,81 - 1,65 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
Se prepararon los ejemplos (2-43) siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
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- <X^NH X> 0 N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iI)-1-naftamida RMN de 1H (CDCI3) 8 ppm: 8,87 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 -7,52 (m, 3H), 4,65 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 -2,46 (m, 4H), 1,57 - 1,48 (m, 4H), 1,47 - 1,33 (m, 2H).
- 3
- FO wX/ N N^ 0 2-fIuoro-N-(1-(2-(piperidin-1-iI)etiI)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,77 (s, 2H), 7,93 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 1H), 7,51 -7,28 (m, 2H), 4,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,78 -3,70 (m, 2H), 2,10 - 1,92 (m, 2H), 1,92 -1,67 (m, 3H), 1,67 -1,46 (m, 1H).
- 4
- \\j\ .-COOH W «f cooh HN n i o maleato de N-(1-[2-(piperidin-1-iI)etiI]-1H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-iI)-1- adamantilcarboxamida RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10,65 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,0 (m, 10H), 1,7-1,4 (m, 11H).
- 5
- O XJ- HN \ KX ^N .-COOH / <4 \ ^COOH maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-iI)etiI)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 6H), 1,3 (s, 9H).
- 6
- O rr^NH kX» N N^^ hci o clorhidrato de N-(1-(2-(piperidin-1-iI)etiI)- 1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (2s, 2H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,05 (t, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,0-1,75 (m, 10H), 1,61,3 (m, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
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- Cl O fM'NH N"V^ II 1 ,N HCl clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)benzamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1,9 Hz; 8,4 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,05 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,0-1,45 (m, 6H).
- 8
- O ^V^NH --N 1 / n^'Y'\ 1 [II /N Ha \ 0 clorhidrato de 1,5-dimetil-N-(1-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-3-carboxamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 -3,67 (m, 2H), 3,15 -2,95 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,90 -1,68 (m, 3H), 1,66 -1,47 (m, 1H).
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- N N Ha o clorhidrato de 3,5-di-terc-butil-N-(1-(2- (piperidin-1 -il)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)benzamida RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 8,75 (sa, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 4,9 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,8 (m, 6H), 1,35 (s, 18H).
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- OH O Cyu ^ Jv* N HCl clorhidrato de 2-hidroxi-N-(1-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)benzamida RMN de ‘H (DMSO-ds) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,59 -7,46 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 -3,54 (m, 4H), 3,06 -2,87 (m, 2H), 1,94 -1,56 (m, 5H), 1,47 - 1,27 (m, 1H).
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- <p HN^O fV\ W .COOH ) 4 \ COOH maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(1- noradamantilcarboxamida) RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10,53 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,82 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,28 -3,10 (m, 4H), 2,85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2,41 -2,25 (m, 2H), 2,25 -2,07 (m, 2H), 2.07 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,80 -1,41 (m, 10H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 12
- NT"\, |l i ,N kN^N^ HCl N^ '~~o/ clorhidrato de N-(1-(2-morfoNnoetN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 4,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,17 -4,00 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,84 -3,64 (m, 4H), 3,30 -3,23 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
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- O N^V''^ Unn N N, HCl nV clorhidrato de N-(1-(2- (diisopropNamino)etN)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 2H), 4,9 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 12H), 1,4 (s, 9H).
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- O rr^NH N N^ HCl /N^\ ^ox clorhidrato de N-(1-(2-morfoNnoetN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 5,0 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,7 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,6-1,35 (m, 5H).
- 15
- O f-y^NH [ J ,N ^.COOH \ 5 N—X COOH /IN N. maleato de N-(1-(2-(azepan-1-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanocarboxamida RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 11,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,22 - 5,96 (m, 2H), 4,94 -4,61 (m, 2H), 3,79 -3,51 (m, 4H), 2,68 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,03 -1,16 (m, 18H).
- 16
- O ^NH NX/ N N _,COOH 0 ' / COOH maleato de N-(1-(2-(diisopropNamino)etN)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanocarboxamida RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (sa, 1H), 6,3 (s, 2H), 5,0 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),1,75 (m, 2H), 1,6 (d, J = 6,5 Hz, 12H), 1,45-1,2 (m, 4H).
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- i* v N N^~^ N —» HCl o clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetN]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1- adamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 5,0 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,85-3,65 (m, 8H), 2,1 (m, 9H), 1,85 (m, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 18
- N^V^ KX/ N N ^COOH / C \ ^ COOH N^ ^ X maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1- adamantilcarboxamida RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (sa, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 2,05 (m, 6H), 1,8 (m, 8H), 1,5 (d, J =6,6Hz, 12H).
- 19
- HJ^0 Li/ N N HCl \ o clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1- adamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,79 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 -3,57 (m, 2H), 3,40 -3,31 (m, 2H), 2,19 -2,07 (m, 8H), 2,04 -1,81 (m, 11H), 1,81 - 1,64 (m, 4H).
- 20
- q H 0 NH 11 JL ,N a Q clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetil)]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1- noradamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 4,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,85-3,65 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 4H).
- 21
- q N H 0 ^NH - X/ N N, HCl / clorhidrato de N-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-1-noradamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 2H), 4,9 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,15 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 12H).
- 22
- c O 0 NH ,N HCl ^N~-^ clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1- noradamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 6,2 (s, 2H), 4,9 (m, 2H), 3,8 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,751,65 (m, 18H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 23
- rV” lX'N N N Ha / clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)benzamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 2H), 7,7 (s+d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,9 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 12H).
- 24
- Ay- U A ,N HCl clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,4- diclorobenzamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 -3,57 (m, 2H), 3,41 -3,31 (m, 2H), 2.09 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,70 (m, 4H).
- 25
- ai o AAnh n"S—^ N A ,N kr"N -a N-. ^O clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2- morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)benzamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 2H), 7,7 (s+d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,85 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,75-3,6 (m, 6H).
- 26
- 0 O^JU 1 JL'n N N hci o clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H- piran-4-carboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,76 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (dt, J = 6,7, 3,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 -3,43 (m, 4H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 3,09 -2,86 (m, 1H), 2,04 -1,81 (m, 8H), 1,81 - 1,66 (m, 4H).
- 27
- O kXs N N hci \ / clorhidrato de N-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,69, 8,68 (s, 1H), 8,44, 8,44 (s, 1H), 4,94 - 4,80 (m, 2H), 4,02 (dt, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 3,97 - 3,81 (m, 3H), 3,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 -3,38 (m, 2H), 2,98 -2,77, 2,61 - 2,42 (m, 1H), 1,97 -1,78 (m, 3H), 1,78 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,34 (m, 12H).
- 28
- 0 <?V 1 i ,N kN N ,-COOH '---. 15 \ / COOH N—/ maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclopentanocarboxamida RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 6,3 (s, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (sa, 12H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 29
- O U N ifv w JLN-N N N ,-COOH ' G /NA COOH [ \ maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclopentanocarboxamida RMN de 1H (DMSO-da) 8 ppm: 11,31 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,26 -2,99 (m, 4H), 2,06 -1,41 (m, 17H).
- 30
- O Yy UOn -COOH .N--. G ( \ COOH \ / ^N />- maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1- N)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 -3,34 (m, 1H), 3,48-2,31 (m, 8H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- 31
- W -COOH G ( ) COOH \ / N maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1- N)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-N)-1- adamantilcarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,29 (s, 4H), 4,62 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 -3,35 (m, 1H), 3,46 -2,35 (m, 8H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,18 -2,04 (m, 9H), 1,93 - 1,77 (m, 6H), 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
- 32
- « O 8 8 M, 8 8 Wo VK yu maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1- N)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)ciclopentanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,59 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 6,28 (s, 4H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,48 -3,35 (m, 1H), 3,55 -2,28 (m, 8H), 3,12 -2,97 (m, 1H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,11 - 1,55 (m, 8H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 33
- F ifS ^COOH X ( O NH COOH ■to o N A maleato de 4-fluoro-N-(1-(2-(4- isopropilpiperazin-1-il)etN)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)benzamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,29 (s, 4H), 4,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 -3,38 (m, 1H), 3,57 -2,26 (m, 8H), 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- 34
- F 1 J HOOC. .OH HOOC^^COOH X^NH N^ 0 citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4- fluorobenzamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 9,0, 8,6 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,43 -3,34 (m, 4H), 2,78 (dd, J = 33,0, 14,6 Hz, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 4H), 1,77 - 1,68 (m, 4H).
- 35
- HOOC OH J HOOC^xX'COOH O^NH L L '■ 0 citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,2,3,3- tetrametilciclopropanocarboxamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 -3,37 (m, 4H), 2,79 (dd, J = 28,6, 15,5 Hz, 4H), 1,97 - 1,85 (m, 4H), 1,80 -1,67 (m, 4H), 1,55 (s, 1H), 1,36 (s, 6H), 1,29 (s, 6H).
- 36
- O x» N ■ __COOH - ( 7-n maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,4- difluorociclohexanocarboxamida RMN de ‘H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 -3,15 (m, 4H), 2,80 -2,66 (m, 1H), 2,27 -2,11 (m, 2H), 2,11 - 1,82 (m, 10H), 1,81 - 1,69 (m, 4H).
- 37
- O X ^COOH OX" ( SX-7 0 maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-N)etN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclobutanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,61 -3,40 (m, 1H), 3,94 -3,04 (m, 4H), 2,52 -2,20 (m, 4H), 2,20 - 1,86 (m, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 38
- .-COOH H^° ^COOH it> N ^ o maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-N)etN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,66 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 -3,19 (m, 4H), 2,60 (tt, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,21 - 1,68 (m, 9H), 1,65 - 1,24 (m, 5H).
- 39
- O II ..COOH <V> C \ 1 I COOH n^ 0 maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-N)etN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclopentanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 -3,20 (m, 4H), 3,09 -3,02 (m, 1H), 2,18 -1,59 (m, 12H).
- 40
- O 11 ..COOH v f ( n^V^ COOH N N^ 0 maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-N)etN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclopropanocarboxamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,44 -3,20 (m, 4H), 2,22 - 1,75 (m, 5H), 1,18 -1,05 (m, 2H), 1,05 - 0,93 (m, 2H).
- 41
- O \ 11 .COOH Vy ( cooh ULn'n N 0 maleato de N-(1-(4-(azepan-1-N)butil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,29 -3,22 (m, 4H), 3,22 -3,13 (m, 2H), 2,02 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,95 -1,81 (m, 4H), 1,79 - 1,60 (m, 6H), 1,38 (s, 9H).
- 42
- O \ U /COOH Yj-H ( N^^^ COOH k V N N, X) maleato de N-(1-(3-(azepan-1-N)propil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,52 -3,33 (m, 2H), 3,27 -3,16 (m, 4H), 2,48 -2,30 (m, 2H), 1,98 - 1,80 (m, 4H), 1,78 - 1,66 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 43
- O a r ▼ H N-(1-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,96 -2,89 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,81 -2,62 (m, 2H), 1,72 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 44: smtesis de 1-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-M)etM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-M)-3-propMurea
\^O
Se calentaron 1-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,039 g, 0,149 mmoles), isocianato 5 de propilo (0,032 g, 0,376 mmoles) en 3 ml de tolueno en un reactor de microondas CEM durante 20 minutos a 140 °C. Se concentro la mezcla a presion reducida, se trato con acetonitrilo y se filtro produciendo 6 mg de 1-(1-(2-(1,4- oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea. RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,54 (s, 1h), 8,34 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,42 - 3,26 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,79 - 2,63 (m, 4H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
10 Se prepararon los ejemplos (45-74) siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 44:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 45
- / O AAnh H„v N N HCl O O clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2- morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 4,98 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,20 -3,97 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 -3,57 (m, 4H), 3,34 -3,19 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
- 46
- CXx H f U i ,N N^N HCl '---> Q clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1- (2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,66 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,20 -3,98 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 -3,60 (m, 4H), 3,38 -3,17 (m, 2H), 2,05 -1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,57 (m, 4H), 1,55 - 1,08 (m, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 47
- A \^N HCl \ o clorhidrato de 1-adamantil-3-(1- (2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 4,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,17 -3,98 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 -3,59 (m, 4H), 3,41 -3,15 (m, 2H), 2,23 -2,03 (m, 9H), 1,86 - 1,69 (m, 6H).
- 48
- O A ^ HN N iL Jl 'N HCl ' C3 clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-etilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 -3,56 (m, 2H), 3,47 -3,35 (m, 4H), 2,15 -1,84 (m, 4H), 1,84 -1,69 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
- 49
- X XD HN N iL Jl >N HCl \ 0 clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-ciclopentilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,31 -4,13 (m, 1H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 -3,55 (m, 2H), 3,40 -3,29 (m, 2H), 2,18 -1,86 (m, 6H), 1,86 - 1,49 (m, 10H).
- 50
- JACl ArD Cl AL 'N n n ) HCl 0 clorhidrato de 1 -(2,4-diclorofenil)- 3-(1-(2-morfolinoetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 11,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,8 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
- A RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm:
- 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,95
- (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,83 (t, J =
- n yX clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- 5,9 Hz, 2H), 3,79 -3,71 (m,
- 51
- \X/ il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1H), 3,68 -3,53 (m, 2H), 3,41
- N N. 4-il)-3-ciclohexilurea -3,30 (m, 2H), 2,08 - 1,84 (m,
- .HCl D 6H), 1,84 - 1,70 (m, 6H), 1,70
- N—\ -1,58 (m, 1H), 1,54 -1,24 (m,
- o 5H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 52
- O A ^ HN N iL JL 'N HCl / clorhidrato de 1-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- etilurea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,68 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90 (hept, J = 6,5 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,40 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 12H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
- 53
- X XD HN N iL Jl 'N HCl { clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1- (2-(diisopropilamino)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 6H), 1,45 (d, J =6,6 Hz, 12H).
- 54
- ,xp iL Jl >N HCl \ o clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1- (2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,05 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,95-1,5 (m, 10H).
- 55
- O A ^ HN N ^ ] H N"^r^ X ^AN VN N HCl \ o clorhidrato de 1-etil-3-(1-(2- (piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 4,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,4 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H).
- 56
- hAA N^Ar"^. uL^n n^n. HCl \ o clorhidrato de 1-adamantil-3-(1- (2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 4,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,05 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,15 (m, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,55 (m, 10H).
- 57
- hAA nV KX/ N N HCl ( clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1- (2-(diisopropilamino)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 6 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 4,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,72 -3,56 (m, 1H), 2,09 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 1H), 1,45 (dd, J = 6,5, 1,6 Hz, 12H), 1,62 - 1,20 (m, 5H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 58
- ci W hc yy clorhidrato de 1 -(2,4-diclorofenil)- 3-(1-(2-(diisopropilammo)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (hept, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 12H).
- 59
- ijO HN N n'S-h W HCo clorhidrato de 1 -ciclohexil-3-(1 - (2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,1 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,85-1,15 (m, 13H).
- 60
- 1 H 1 ci N i ,N \^N \ hci O clorhidrato de 1 -(2,4-diclorofenil)- 3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8,9 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,1 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9-1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 1H).
- 61
- O v y A X. HN N il Jl y hci \ . N—/ Y ' clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 4,97 -4,84 (m, 2H), 3,90 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 -3,71 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 12H).
- 62
- y a / N NH hci Y; O clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-terc-butilurea RMN de 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 10,25 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 4,82 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,50 -3,34 (m, 4H), 3,26 -3,07 (m, 2H), 1,87 - 1,73 (m, 4H), 1,71 - 1,50 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
- 63
- &Ah C Y; O maleato de 1-adamantil-3-(1-(2- (azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,57 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 -3,07 (m, 4H), 2,22 - 2,04 (m, 9H), 2,04 - 1,86 (m, 4H), 1,86 -1,61 (m, 10H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 64
- CVAh kN^N HO°C/OH N^ hoocAAcooh [ > citrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-(2,4-diclorofenil)urea RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 7,89 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 -2,35 (m, 4H), 1,97 (c, J = 15,4 Hz, 4H), 1,20 -0,97 (m, 4H), 0,97 -0,76 (m, 4H).
- 65
- y X C°°H —ah rH l nlVn COOH %^N^ 0 maleato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-(2,4,4-trimetilpentan-2- il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,43 -3,34 (m, 4H), 1,99 - 1,82 (m, 4H), 1,87 (s, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 4H), 1,51 (s, 6H), 1,05 (s, 9H).
- 66
- ° __COOH NNH || H X A N^^\ COOH XL n \^N 0 maleato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 -3,12 (m, 4H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 4H), 1,85 -1,71 (m, 4H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 67
- S ° 11 HCl NH NH A; o clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-butilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,69 -3,54 (m, 2H), 3,45 -3,33 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05 -1,86 (m, 4H), 1,82 -1,71 (m, 4H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,44 (dc, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
- 68
- A HN HN^O HCl 0 clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-ciclopropilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 4,93 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,74 -3,49 (m, 2H), 3,43 -3,28 (m, 2H), 2,91 -2,67 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 4H), 1,85 - 1,68 (m, 4H), 0,94 -0,75 (m, 2H), 0,73 -0,57 (m, 2H).
- 69
- 1 ° 1 u ^N NH HC H^; 0 clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-isopropilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 -3,52 (m, 2H), 3,43 -3,26 (m, 2H), 2,11 - 1,84 (m, 4H), 1,84 - 1,63 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 70
- 1 o 1 A HCl ^ N NH H^Qn N "_ 0 clorhidrato de 1-isopropil-3-(1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,82 -3,69 (m, 2H), 3,26 -3,09 (m, 2H), 2,30 -2,10 (m, 2H), 2,10 -1,89 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
- 71
- O \ HCl N NH HnV 0 clorhidrato de 1-propil-3-(1-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,81 -3,72 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 -3,08 (m, 2H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,79 -1,51 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 72
- O 0 ..COOH HNA_ N Y N COOH 0 maleato de 1-(1-(4-(azepan-1- il)butil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)-3-propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 3,41 -3,30 (m, 2H), 3,13 -3,00 (m, 4H), 3,00 -2,86 (m, 2H), 2,08 -1,91 (m, 2H), 1,87 -1,73 (m, 4H), 1,73 - 1,52 (m, 8H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 73
- O x N NH W" kN N 1-(1-(3-(azepan-1-il)propil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,44 -3,28 (m, 2H), 2,69 -2,58 (m, 4H), 2,58 -2,46 (m, 2H), 2,24 - 2,01 (m, 2H), 1,78 - 1,48 (m, 10H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 74
- O A N NH H*> N $ 1-(1-(2-(4-terc-butilpiperidin-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 -3,29 (m, 2H), 3,19 -3,01 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,15 - 1,93 (m, 2H), 1,76 - 1,53 (m, 4H), 1,44 -1,16 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H).
Ejemplo 75: smtesis de maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butiltiourea
Se calentaron 1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,100 g, 0,384 mmoles), tioisocianato de propilo (0,133 g, 1,154 mmoles) en 4 ml de tolueno en un reactor de microondas CEM durante 60 min. a 150 °C. Se concentro la mezcla a presion reducida, se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (EtOAc) se trato con 5 acetonitrilo y se filtro produciendo 23 mg de un solido blanco. A una solucion agitada enfriada con hielo de 1-(1-(2- (azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butiltiourea en 0,5 ml de MeOH, se le anadieron gota a gota 7,5 mg de acido maleico en 0,5 ml de MeOH. Tras agitar durante 15 minutos a ta, se filtro el solido y se lavo el residuo con dietil eter obteniendo 26 mg de maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- butiltiourea. RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 10 5,9 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 - 3,39 (m, 4H), 2,01 - 1,85 (m, 4H), 1,85 - 1,65 (m, 6H), 1,49 (dc, J = 14,3,
7,3 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Se prepararon los ejemplos (76-79) siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 75:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 76
- HN/ S^NH r-'COOH N*VAi L I II N COOH \^N O maleato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-3-metiltiourea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,66 - 2,99 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,06 - 1,83 (m, 4H), 1,83 - 1,66 (m, 4H).
- 77
- S I NH N O 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propiltiourea RMN de 'H (CDCl3) 8 ppm: 12,01 - 11,72 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 4,63 - 4,43 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 12,4, 6,9 Hz, 2H), 3,23 -2,99 (m, 2H), 2,89 - 2,53 (m, 4H), 1,95 -1,72 (m, 2H), 1,62 -1,44 (m, 8H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 78
- S N NH O 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- etiltiourea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,77 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 -2,62 (m, 4H), 1,73 - 1,47 (m, 8H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 79
- A HN hnNs HCl <x> 0 clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-3-ciclopropiltiourea RMN de 'H (CD3OD) 8 ppm: 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,90 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,72 -3,52 (m, 2H), 3,34 -3,11 (m, 1H), 3,43 -3,08 (m, 2H), 2,21 -1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,66 (m, 4H), 1,08 -0,85 (m, 2H), 0,85 -0,69 (m, 2H).
Ejemplo 80: smtesis de clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(dMsopropilammo)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4- il)bencenosulfonamida
5 A una solucion de NaH (9,15 mg, 0,381 mmoles) en 3 ml de DMF anhidra, se le anadio gota a gota una solucion de 1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,381 mmoles) en 2 ml de DMF anhidra a 0 °C. Se agito la mezcla a 50 °C durante 1 h. Despues, se anadio cloruro de sulfonilo (98 mg, 0,400 mmoles) en 1 ml de DMF anhidra y se calento la mezcla a 60 °C durante 26 h. Se enfrio la mezcla de reaccion hasta temperatura ambiente y se agito durante dos dfas adicionales, se anadio 1 ml de agua y se evaporo el disolvente hasta 10 sequedad. Se repartio el producto en bruto entre EtOAc y agua. Se seco la fase organica y se evaporo al vado y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida (EtOAc/MeOH= 10:1). Se anadio 1 ml de una solucion 4 M de dioxanoHCl a una solucion de 1 en 1,5 ml de DCM anhidro, a 0 °C. Tras 15 minutos, se evaporo el producto hasta sequedad, se trato con dietil eter y se filtro obteniendo 15 mg de un solido blanco. RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,54 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 7,2 15 Hz, 2H), 3,90 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 12H).
Se preparo el ejemplo (81) siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 80:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 81
- d/ /'nh HCl °nV clorhidrato de N-(1-(2- (diisopropilamino)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanosulfonamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,53 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 4,79 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 -3,63 (m, 3H), 3,11 -2,94 (m, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 2H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,81 -1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,49 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 12H), 1,47 -1,16 (m, 2H).
Se prepararon los ejemplos (82-88) siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 1:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 82
- O \>/^NH W z^-N ^N \_ N-(1-(2-(4-terc-butNpiperidin-1- N)etN)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,09 (dt, J = 11,8, 3,1 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,02 (td, J = 12,0, 2,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,59 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,26 (cd, J = 12,4, 3,7 Hz, 2H), 1,09 -0,93 (m, 1H), 0,85 (s, 9H).
- 83
- O \/^NH )—{^%N N ^N ^N X—^ V_/O N-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CDCI3) 8 ppm: 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 4,88 -4,42 (m, 2H), 3,91 - 3,55 (m, 4H), 3,31 -3,02 (m, 2H), 2,99 -2,67 (m, 4H), 2,07 - 1,74 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
- 84
- O \y^NH N^J \ W y^N N X-—^ N— V^N N-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1- N)etN)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CDCI3) 8 ppm: 8,69 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 4H), 2,63 -2,49 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,84 -1,73 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
- 85
- O H^N n y-N 7=N / N-(1-(3-(pipendin-1-N)propil)-1H- pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,53 -2,33 (m, 6H), 2,24 -2,07 (m, 2H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,50 -1,42 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
- 86
- /\ H X ffN\ /^N Off V'-Nx \*4 1 0 N-(1-(3-(4-metNpiperazin-1-il)propN)- 1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,85 -2,30 (m, 10H), 2,25 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 87
- ^COOH O^"NH ^COOH /—N N ? N—1) ^—N \ maleato de N-(1-(2-(4- metilpiperazin-1-il)etN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,60 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 6,28 (s, 4H), 4,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,29-2,38 (m, 4H), 3,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
- 88
- 1 .COOH o^nh xooh maleato de N-(1-(4-(4-terc- butilpiperidin-1-il)butN)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pivalamida RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8.63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3.63 -3,45 (m, 2H), 3,20 -3,03 (m, 2H), 2,87 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,12 -1,88 (m, 4H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,91 (s, 9H).
Se prepararon los ejemplos (89-95) siguiendo los mismos procedimientos que en el ejemplo 44:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 89
- O n^'nh H 1 nAAu L 1 /N N—^ \^N 1-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-3-propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,41 -3,32 (m, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,82 - 2,69 (m, 4H), 2,55 - 2,44 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,79 - 1,58 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 90
- HN//'Sx^ O^~NH OC/N 1-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,49 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 2,68 -2,19 (m, 8H), 2,42 -2,33 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 -2,04 (m, 2H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 4H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 91
- XnH UC/N — 1-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,48 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,38 -3,30 (m, 2H), 2,51 -2,28 (m, 6H), 2,22 -2,04 (m, 2H), 1,66 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 92
- A O NH CX> ^N. 1 1-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,71 -2,49 (m, 4H), 2,46 - 2,28 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,66 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- 93
- HN'//Ss'^ A O^ NH kX/N ^/---N^ 1-(1 -(4-(4-terc-butilpiperidin-1- il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)-3-propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 -3,31 (m, 2H), 3,03 -2,93 (m, 2H), 2,42 -2,34 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 14,7, 6,9 Hz, 4H), 1,72 -1,60 (m, 4H), 1,54 -1,42 (m, 2H), 1,30 (cd, J = 12,7, 3,6 Hz, 2H), 1,09 - 1,04 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 (s, 9H).
- 94
- HN^^'"'" A a nh N^XrA, CX/N j^N'j 1-(1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,55 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,49 -3,42 (m, 2H), 3,42 -3,37 (m, 2H), 3,37 -3,32 (m, 2H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 -2,52 (m, 2H), 2,52 -2,46 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,66 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 95
- HN^^ O^~NH UL/n 1-(1-(2-(piperidin-1-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-N)-3- propilurea RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 8,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37 -3,31 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 -2,46 (m, 4H), 1,65 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Se prepararon los ejemplos (96-100) siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 80:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 96
- °X):Co O> N^ir''\ kX-/N O 2,4-didoro-N-(1-(2-(piperidin-1- il)etN)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)bencenosulfonamida RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm: 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,92 -4,42 (m, 2H), 3,23 - 2,95 (m, 2H), 2,81 -2,32 (m, 4H), 1,92 -1,17 (m, 6H).
- 97
- vO ^S\ O NH N^\_, S,,J3 N^ 6 N-(1-(2-(piperidin-1-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)metanosulfonamida RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm 8,21 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,57 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,32 (m, 2H).
- 98
- OSJ... "I O i 1 ^ N-(1-(2-(piperidin-1-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-N)propano- 2-sulfonamida RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm: 8,16 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,99 -2,91 (m, 2H), 2,68 - 2,44 (m, 4H), 1,71 - 1,53 (m, 4H), 1,47 - 1,40 (m, 2H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
- 99
- CXsO O fH 1 1 /N N-(1-(2-(piperidin-1-N)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)ciclohexanosulfonamida RMN de 1H (CDCl3, mezcla de rotameros aprox.1,4:1) 8 ppm: 8,31/8,15 (2 x s, 1H), 7,93/7,92 (2 x s, 1H), 4,56/4,48 (2 x t, J = 6,5; 5,4 Hz, 2H), 3,12 -2,82 (m, 3H), 2,63 -2,41 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 1,98 - 1,08 (m, 14H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- °sr..... 7. o RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm:
- 8,33 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,59
- ML /N N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H- (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32 -3,22
- 100
- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- (m, 2H), 3,09 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
- L il)etanosulfonamida 2,81 -2,70 (m, 4H), 1,72 -1,57
- ( (m, 4H), 1,57 - 1,45 (m, 2H),
- 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 101: smtesis de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilacetamida Etapa 1.- 1-(2-(azepan-1-N)etM)-4-doro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidma
Cl
5 Se anadio 1-(2-(azepan-1-il)etil)-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (100 mg, 0,65 mmol) en DMF anhidra (2 ml) a una suspension de NaH (91 mg, dispersion al 60 % en aceite mineral) en DMF anhidra (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuacion, se anadio clorhidrato de 1-(2-cloroetil)azepano (192 mg, 0,97 mmol) en porciones a -15 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 3 h. El disolvente se evaporo hasta sequedad y el residuo se diluyo en etil eter, se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida. El producto 10 en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar 1-(2-(azepan-1-il)etil)-4-cloro-1H-pirazolo[3,4- djpirimidina (40 mg, 0.14 mmol, 22 %) como un aceite.
Etapa 2.- -(2-(azepan-1-il)etil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina.
HN
N
Se agito una solucion de 1-(2-(azepan-1-il)etil)-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (40 mg, 0,14 mmol) en 15 metilamina al 33 % en etanol a temperatura ambiente controlando la reaccion mediante TLC. El disolvente se agito a presion reducida para proporcionar 1-(2-(azepan-1-il)etil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (39 mg, 0,14 mmol, cuantitativo) como un aceite.
Etapa 3.- N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilacetamida.
Se agito una mezcla de 1-(2-(azepan-1-il)etil)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (20 mg, 0,07 mmol) y antedrido acetico (74 mg, 0,72 mmol) en piridina (2 ml) a 130 °C durante 15 minutes sometida a irradiacion de microondas (150 W). Se anadio hielo y el disolvente se concentro hasta sequedad. El residuo se diluyo en EtOAc, se 5 lavo con agua, se separo y se elimino a presion reducida para proporcionar un aceite que se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-
metilacetamida (6 mg, 0,02 mmol, al 27 %). RMN de 1H (CDCls) 8 ppm: 8,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 4,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 -2,66 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,68 -1,56 (m, 4H), 1,56 -1,45 (m, 4H).
Ejemplo 102: sintesis de 1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-ona
10
Una mezcla de 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,19 mmol), pirrolidin-2-ona (0,07 ml), diacetato de paladio (4,22 mg, 1.7 mmol), Xantfos (16 mg, 2,7 mmol) y carbonato de cesio (67 mg, 0,20 mmol) en tolueno seco (3 ml) en un vial de microondas se desgasifico con argon durante 30 minutos. La mezcla se agito a 120 °C durante 20 minutos sometida a irradiacion de microondas (150 W). La reaccion se controlo mediante TLC. La
15 mezcla se filtro sobre decalite y el disolvente se elimino a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar 1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-ona (12 mg, 0,038 mmol, rendimiento al 20 %). RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 4,63 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,61 - 2,41 (m, 4H), 2,24 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 1,65 - 1,47 (m, 4H), 1,48 - 1,36 (m, 2H).
20 Ejemplo 103: sintesis de 4-(1H-imidazol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Se anadio terc-butoxido de potasio (51 mg, 0,45 mmol) a una solucion de 1H-imidazol (31 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 15 min. A continuacion, se anadio 4-cloro-1- (2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (100 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se agito durante una noche. Se 25 anadio agua (0,5 ml) y se elimino el disolvente a presion reducida. El solido resultante se extrajo con diclorometano y la fase organica se lavo con salmuera y se elimino a presion reducida para proporcionar 4-(1H-imidazol-1-il)-1-(2-
(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (110 mg, 0,37 mmol, cuantitativo) como un solido amarillo palido. RMN de 1H (CDCl3) 8 ppm: 8,83 (s, 1H), 8,66 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 -7,29 (m, 1H), 4,86 -4,63 (m, 2H), 3,13 -2,87 (m, 2H), 2,70 -2,40 (m, 4H), 1,71 - 1,51 (m, 4H), 1,51 - 1,31 (m, 2H).
El ejemplo 104 se prepararo siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 103:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 104
- Qi N ^n^n 0 4-(1H-benzo[d]imidazol-1- il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina RMN de 1H (CD3OD) 8 ppm: 9,18 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,72 -8,58 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,56 -7,38 (m, 2H), 4,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H).
5
Ejemplo 105: smtesis de 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Una mezcla de 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0,20 mmol) en hexano-2,5-diona (1,5 ml) se agito a 180 °C durante 20 minutos sometida a irradiacion de microondas (150 W). La mezcla se acidifico 10 con HCl 1N diluido y se extrajo con DCM. La fase acuosa se basifico con NaOH al 20 % y se extrajo con DCM. La fase organica se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (21 mg, 0,06 mmol, 32 %), como un solido marron. RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,85 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 -7,93 (m, 1H), 6,58 -6,35 (m, 1H), 4,84 - 4,58 (m, 2H), 3,21 -2,90 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 -2,49 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 4H), 1,54 - 1,39 (m, 15 2H).
Ejemplo 106: smtesis de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina Etapa 1.- Smtesis de 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Cl
Se anadio secuencialmente a una solucion agitada de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,2 g, 1,29 mmol) en 20 anhidra THF (10ml), 2-(piperidin-1-il)etanol (0,258 ml, 1,94 mmol) y trifenilfosfina (0,51 g ,1,94 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio diisopropilazodicarboxilato (0,38 ml ,1,94 mmol) gota a gota y la mezcla se
agito durante 30 minutes a 0 °C y se mantuvo durante una noche a 4 °C. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con HCl 1N diluido. La fase acuosa se separo, se basifico y se extrajo con DCM. La fase organica se separo, se seco y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar un residuo que se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con (EtOAc/Eter de petroleo, 8:2) para proporcionar 4-cloro- 5 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (146 mg, 55 mmol, 42 %) como un aceite que se solidifica “al dejar en reposo”.
Etapa 2.- Smtesis de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Una suspension de clorhidrato de 4,4-difluoropiperidina (44 mg, 0,28 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0,56 10 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agito durante 15 minutos. A continuacion, 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se anadio a la mezcla y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtro y el disolvente se elimino a presion reducida para proporcionar 4- (4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (65 mg, 0,18 mmol, cuantitativo) como un aceite. RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,39 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,62 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 4H), 3,12 15 -2,88 (m, 2H), 2,73 -2,46(m, 4H), 2,23 -2,01 (m, 4H), 1,77 - 1,52 (m, 4H), 1,52 - 1,37 (m, 2H).
Los ejemplos (107-110) se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo 106:
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- 107
- N |T\ 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1- il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)- 1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina RMN de 'H (CDCl3, mezcla de rotameros aprox. 1,2:1) 8 ppm: 8,36/8,34 (2 x s, 1H), 7,93/7,90 (2 x s, 1H), 4,74 -4,59 (m, 2H), 3,95 - 3,79 (m, 2H), 3,55/3,53 (2 x s, 2H), 3,33 -3,03 (m, 2H), 2,85 -2,42 (m, 4H), 1,95/1,83 (2 x t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,79 - 1,59 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
- ry XN/ 4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-1- RMN de ‘H (CDCl3, mezcla de rotameros aprox. 1,2:1) 8 ppm: 8,26/8,24 (2 x s, 1H), 8,17/8,13 (2 x s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 4,57 -4,44
- 108
- N^V^ 1 II N ^^3 (2-(piperidin-1-il)etil)-1H- (m, 2H), 4,40 -4,24 (m,
- pirazolo[3,4-d]pirimidina 1H), 4,17 -4,03 (m, 1H), 4,04 -3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,53 (m, 2H), 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,66 -2,39 (m, 4H), 2,39 -2,10 (m, 1H), 1,64 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,39 (m, 2H).
- Ej.
- Estructura Nombre RMN
- \ NH 0 RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,36 (s, 1H), 7,92 (s,
- 109
- N |T\ N-metil-1 -(1-(2-(piperidin- 1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3- amina 1H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16 -3,30 (m, 5H), 3,19 -2,87 (m, 2H), 2,69 -2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,37 -2,00 (m, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 4H), 1,53
- - 1,34 (m, 2H).
- Q RMN de 1H (CDCla) 8 ppm: 8,34 (s, 1H), 7,93 (s,
- 110
- npN 4-(piperidin-1-il)-1-(2- (piperidin-1-il)etil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina 1H), 4,77 -4,52 (m, 2H), 3,93 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,23 -2,97 (m, 2H), 2,79 -2,44 (m, 4H), 1,94 -
- ^^3 1,54 (m, 10H), 1,54 -
- 1,37 (m, 2H).
Datos farmacologicos
Se realizaron la preparacion de la membrana de cerebro y los ensayos de union para el receptor o1 tal como se describe (DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of 5 [3H](+)pentazocine to a recognicion sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378) con algunas
modificaciones. Se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un instrumento Kinematica Polytron PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugo el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4 °C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4 °C. Se resuspendio el sedimento en 10 volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), 10 se incubo a 37 °C durante 30 min. y se centrifugo a 48000 g durante 20 minutos a 4 °C. Despues de esto, se resuspendio el sedimento en tampon Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almaceno en hielo hasta su uso.
El radioligando usado fue [3H]-(+)-pentazocina a 5,0 nM y el volumen final fue de 200 pl. Se inicio la incubacion con la adicion de 100 pl de membrana a una concentracion tisular final de aproximadamente 5 mg de peso neto de tejido/ml y el tiempo de incubacion fue de 150 min. a 37 °C. Tras la incubacion, se recogieron las membranas sobre 15 una placa filtrante de fibra de vidrio tratada previamente (MultiScreen-FC, Millipore), con polietilenimina al 0,1 %. Se lavaron los filtros dos veces con 200 pl de tampon de lavado (Tris Cl 50 mM, pH = 7,4) y entonces se anadieron 25 pl de coctel de centelleo lfquido Ecoscint H. Se dejaron reposar las microplacas durante varias horas y entonces se cuantificaron mediante espectrofotometna de centelleo lfquido (1450 Microbeta, Wallac). Se determino la union no espedfica con haloperidol 1 pM.
- Ejemplo
- % de desplazamiento (10-6 M) Ki (nM)
- 1
- 97,2 9,2
- 4
- 96,4 12,7
- 5
- 90,3 50,6
- 6
- 78,6 73,1
- 7
- 54,7 291,5
- 9
- 49,50 699,7
- 11
- 94,10 24,4
- 13
- 61,4 399,2
- Ejemplo
- % de desplazamiento (10-6 M) Ki (nM)
- 15
- 96,4 13,1
- 16
- 68,2 244,4
- 17
- 65,0 774,3
- 18
- 90,2 56,7
- 19
- 98,3 9,4
- 21
- 90,8 55,0
- 22
- 97,2 15,0
- 24
- 91,7 58,0
- 26
- 71,6 513,7
- 28
- 54,0 631,0
- 29
- 96,5 16,4
- 31
- 76,8 573,0
- 32
- 63,3 683,2
- 34
- 71,7 155,9
- 35
- 97,5 11,1
- 36
- n.a. 54,6
- 38
- n.a. 74,4
- 39
- n.a. 115,7
- 41
- n.a. 61,9
- 42
- n.a. 32,7
- 44
- n.a. 251,9
- 48
- 85,0 78,7
- 49
- 94,1 21,2
- 51
- 81,6 118,6
- 54
- 74,6 192,1
- 55
- 54,2 370,6
- 56
- 64,5 181,5
- 60
- 76,0 141,5
- 61
- 25,9 805,0
- 62
- 93,4 41,4
- 64
- 91,4 108,4
- 65
- 96,8 27,9
- 66
- 96,6 24,0
- 67
- n.a. 29,0
- Ejemplo
- % de desplazamiento (10-6 M) Ki (nM)
- 68
- n.a. 100,1
- 69
- n.a. 23,4
- 73
- n.a. 102,4
- 74
- n.a. 212,2
- 75
- 97,7 12,8
- 76
- 96,8 14,9
- 77
- n.a. 6,7
- 78
- n.a. 9,2
- 79
- n.a. 21,8
- 82
- n.a. 12,2
- 83
- n.a. 184,5
- 84
- n.a. 813,5
- 85
- n.a. 45,1
- 86
- n.a. 328,9
- 88
- n.a. 946,1
- 93
- n.a. 279,7
- 95
- n.a. 85,2
- 101
- n.a. 221,1
- 105
- n.a. 740,1
Claims (20)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1.- Un compuesto de formula general I:
imagen1 en la queRi y R2 representan independientemente un atomo de hidrogeno;un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;un radical cicloalquilo C3.9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que o bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;o Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)ORs; -OR5; -NR5R6; - NR5C(O)R6 o -NCR5R6;un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;un radical arilo no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;un grupo heterociclilo C3-9 o radical heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;R4 representa un —COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; -C(O)OR5; -OR5; -NR5R6; -NR5C(O)R6 o —NCR5R6; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;5101520253035404550un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;un radical arilo no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;un grupo heterociclilo C3-9 o radical heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno;un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido;un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo opcionalmente monosustituido;un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;n se selecciona de 2, 3 o 4;donde el sustituyente para radicales alifaticos C1-10 y radicales heteroarilo esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', sR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;donde el sustituyente para radicales cicloalquilo C3-9 esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1- 6 lineal o ramificado, un grupo fenilo, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo (=O), (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;donde el sustituyente para radicales arilo esta seleccionado de un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un radical alquilo C1-6 lineal o ramificado;y donde el sustituyente para radicales heterociclilo C3-9 esta seleccionado de F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, - SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6;o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, donde Ri y R2 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. - Un compuesto segun la reivindicacion 1, donde R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NRsR6; -C(S)NRsR6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; y R4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o R3 y R4 junto con elnitrogeno de puente forman un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo heterociclilo C3-9 sustituido o no sustituido o un radical heteroarilo C3-9 sustituido o no sustituido;o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 4. - Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 3, donde R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de 5 hidrogeno;un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo esta opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo esta 10 condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido;un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado o un grupo benzhidrilo al menos monosustituido;un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; un radical heterociclilo C3-9 no aromatico sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C1-10 15 sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterociclilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo esta condensado con otro sistema de anillo mono o polidclico sustituido o no sustituido o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 5. - Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, donde Ri y R2 representan independientemente atomo de 20 hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menosmonosustituido; o donde Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:ux/x/x/x/x/x/x/--uxjxjxjxjxjxsxt^X/X/XTUXJX/Xr
imagen2 imagen3 RaUXSX/XJXSX/XSXS'^/X/X/X/X/X/X/X/'jxjxjxjxjxsxrxrimagen4 Rasx/xjxsyrxrxrxs'imagen5 donde Ra representa independientemente un hidrogeno, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' donde R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,5 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. - 6.- Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 3, donde R3 representa independientemente un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NRsR6; -C(S)NRsR6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido y R4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6; -SO2R7; o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; 10 o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo seleccionado de:
imagen6 -ONij\j\ra~Lr\f\s\s'imagen7 imagen8 R'bimagen9 imagen10 R'b/\rvy\ytru"u~u''Rb Rbimagen11 NRbimagen12 Rbdonde Rb representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo fenilo, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un grupo NHR' donde R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; R'b es radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, 5 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido y m representa 1, 2, 3 o 4,o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. - 7.- Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 4, donde R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:
imagen13 vAAAAAAATvAAAAAAAT(AMA/WVimagen14 donde Rc representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un -OH o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,5 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. - 8.- Un compuesto segun la reivindicacion 1, donde Ri y R2 representan independientemente atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o donde Ri y R2 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:ux/x/x/x/x/x/x/--uxjxjxjxjxjxsxt^X/X/XTUXJX/Xr
imagen15 imagen16 RaUXSX/XJXSX/XSXS'^/X/X/X/X/X/X/X/'jxjxjxjxjxsxrxrimagen17 Rasx/xjxsyrxrxrxs'imagen18 donde Ra representa independientemente un hidrogeno, un radical alifatico C1.10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' en el que R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado;5 R3 representa un atomo de hidrogeno; o un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6 o -SO2R7 yR4 representa un -COR5; -C(O)NR5R6; -C(S)NR5R6 o -SO2R7; o R3 y R4 junto con el nitrogeno de puente forman un grupo seleccionado de:NNimagen19 -ONij\j\ra~Lr\f\s\s'imagen20 imagen21 R'bimagen22 imagen23 R'b/\rvy\ytru"u~u''Rb Rbimagen24 NRbimagen25 Rbdonde Rb representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo fenilo, un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo (C=O)R' donde R' representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; R'b es un radical alifatico C1-10 ramificado o no 5 ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido y m representa 1, 2, 3 o 4;R5, R6 y R7 representan independientemente un atomo de hidrogeno; un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo opcionalmente al menos monosustituido seleccionado de:imagen26 510152025imagen27 donde Rc representa independientemente un hidrogeno, un atomo de halogeno, un -OH o un radical alifatico C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido.n se selecciona de 1,2, 3 o 4;o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. - 9.- Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado de:[1] maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[2] N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-naftamida[3] 2-fluoro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[4] maleato de N-(1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida[5] maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[6] clorhidrato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida[7] clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[8] clorhidrato de 1,5-dimetil-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida[9] clorhidrato de 3,5-di-terc-butil-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[10] clorhidrato de 2-hidroxi-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[11] maleato de N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(1-noradamantilcarboxamida)[12] clorhidrato de N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[13] clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[14] clorhidrato de N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida[15] maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida[16] maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida[17] clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida[18] maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida[19] clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)1-adamantilcarboxamida[20] clorhidrato de N-(1-[2-(morfolinoetil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-noradamantilcarboxamida5101520253035[21] clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-noradamantilcarboxamida[22] clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)1-noradamantilcarboxamida[23] clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[24] clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,4-diclorobenzamida[25] clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[26] clorhidrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida[27] clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida[28] maleato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida[29] maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida[30] maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[31] maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-1-adamantilcarboxamida[32] maleato de N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida[33] maleato de 4-fluoro-N-(1-(2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)benzamida[34] citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-fluorobenzamida[35] citrato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida[36] maleato de N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida[37] maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida[38] maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanocarboxamida[39] maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida[40] maleato de N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamida[41] maleato de N-(1-(4-(azepan-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[42] maleato de N-(1-(3-(azepan-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[43] N-(1-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[44] 1-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[45] clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[46] clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[47] clorhidrato de 1-adamantil-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[48] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etilurea[49] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopentilurea[50] clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[51] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclohexilurea[52] clorhidrato de 1-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etilurea[53] clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[54] clorhidrato de 1-ciclopentil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[55] clorhidrato de 1-etil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[56] clorhidrato de 1-adamantil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[57] clorhidrato de 1-ciclohexil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea5101520253035[58] clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[59] clorhidrato de 1-cidohexil-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[60] clorhidrato de 1-(2,4-diclorofenil)-3-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[61] clorhidrato de 1-terc-butil-3-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[62] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-terc-butilurea[63] maleato de 1-adamantil-3-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[64] citrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(2,4-diclorofenil)urea[65] maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)urea[66] maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[67] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butilurea[68] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopropilurea[69] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-isopropilurea[70] clorhidrato de 1-isopropil-3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[71] clorhidrato de 1-propil-3-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea[72] maleato de 1-(1-(4-(azepan-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[73] 1-(1-(3-(azepan-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[74] 1-(1-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[75] maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-butiltiourea[76] maleato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metiltiourea[77] 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propiltiourea[78] 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-etiltiourea[79] clorhidrato de 1-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-ciclopropiltiourea[80] clorhidrato de 2,4-dicloro-N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencenosulfonamida[81] clorhidrato de N-(1-(2-(diisopropilamino)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanosulfonamida.[82] N-(1-(2-(4-terc-butilpiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[83] N-(1-(2-(1,4-oxazepan-4-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[84] N-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[85] N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[86] N-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[87] maleato de N-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[88] maleato de N-(1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pivalamida[89] 1-(1-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[90] 1-(1-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[91] 1-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[92] 1-(1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[93] 1-(1-(4-(4-terc-butilpiperidin-1-il)butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[94] 1-(1-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea51015202530[95] 1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-propilurea[96] 2,4-dicloro-N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)bencenosulfonamida[97] N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)metanosulfonamida[98] N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)propano-2-sulfonamida[99] N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)ciclohexanosulfonamida[100] N-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)etanosulfonamida[101] N-(1-(2-(azepan-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-metilacetamida[102] 1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-ona[103] 4-(1H-imidazol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pir^azolo[3,4-d]pirimidina[104] 4-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina[105] 4-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina[106] 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina[107] 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina[108] 4-(3-fenilpirrolidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina[109] N-metil-1-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina[110] 4-(piperidin-1-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
- 10. - Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento.
- 11. - Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de o la profilaxis deuna enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma o como ansiolttico o inmunosupresor.
- 12. - Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolorneuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
- 13. - Un compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos de la cognicion, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estres, cancer, estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias.
- 14.- Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (la):O
imagen28 R1(Ia)5HNimagen29 (IX)con un compuesto de formula general (X):Oimagen30 (X)en las que R1, R2, R4, R5 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1 y X es un halogeno. - 15.- Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (Ib):
imagen31 que comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (IX):R4HNimagen32 (IX)con un compuesto de formula general (XI):RaNCZ (XI)en las que R1, R2, R6 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1 y Z representa O o S. - 16.- Un procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (Ic):510O^j'/O\S^ .R4
imagen33 RiN n 'R(Ic)que comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (IX):R4HNimagen34 (IX)con un compuesto de formula general (XII):R7SO2X (XII)donde R1, R2, R7 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1 y X representa un halogeno. - 17.- Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (Id):
imagen35 N ""T x\, NN N(V-,RlN.n R2(Id)que comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (XIV):Ximagen36 N """T \x N(V 'R1(XIV)N n R2imagen37 H(XVI)donde R1, R2 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1 y X es un halogeno. - 18.- Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (Id”):
imagen38 5 que comprende la reaccion de un compuesto de formula (VII):imagen39 con una 1,4-diona de formula (XIX):R'b ^ ^R'bO O (XIX)donde R1, R2 y n tienen los mismos significados que en la reivindicacion 1 y Rb y R'b tienen el mismo significado que 10 en la reivindicacion 6. - 19.- Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula general (I):R’VR4N
imagen40 NN(V -R'(i)N n R2Nimagen41 NN(V -R1(XIV)N n Rcon aminas de formula R3R4NH (XVIII)R3-N'R4H(XVIII)donde Ri, R2, R3, R4 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1 y X es un halogeno. 5 20.- Procedimientos de preparacion de un compuesto de formula general (le):x'm Nimagen42 N '"r x\, 'N N(W*1N.n R2(Ie)comprende la reaccion entre un compuesto de formula general (XIV):XN' "^Wimagen43 ^ 'NN(V 'Rl(XIV)N n R2con un compuesto de formula general (XVII):10ONHm(XVII)donde Ri, R2 y n tienen los significados como en la reivindicacion 1, m se selecciona de 1, 2, 3 o 4 y X es un halogeno. - 21.- Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, 15 adyuvante o vehfculo farmaceuticamente aceptable.
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