PT86230B - Processo para a preparacao de cetonas triciclicas substituidas com imidazolil-metilo - Google Patents

Description

Este invento relaciona-se com ceio, nas triciclicas, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que as contêm · com a sua utilização medica. Em particular o invento relaciona-se can compostos que actuam sobre os receptores da 5-hidroxitriptamina (5-HT) do tipo localizado nas extremidades dos nervos aferentes primários.

Compostos com actividade antagonista nos receptores •neuronais* 5-HT do tipo localizado nos nervos aferentes primários foram descritos previamente.

Assim por exemplo a Apresentação Detalhada da Patente do Reino Unido publicada No. 2153821A e a Apresentação Detalhada da Patente Europeia publicada Ho· 191562 apresenta as tetrahidrocarbozolonas com a fórmula geral

em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ^Cl-10 ^al9.^uilot cicloalquilo, C^ cicloalquillC^^ alquilo, alquenilo, Cj_₁₀alquinilo, fenilo ou fenilC^^alquilo, e um dos grupos representados por R², R^ • / S ui átomo de hidrogénio ou um grupo C_1-6~alquilo,

0^^cicloalquilo ₉ Og^alquenilo ou fenilG^^alquilo e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C-^ alquilo·

Encontrámos actualmente um novo grupo que difere na sua estrutura dos grupos descritos préviamente, e que são antagonistas potentes do efeito do 5-HT sobre os receptores ‘neuronais· do 5-HT.

Assim, num aspecto o presente invento proporciona uma cetona triciclica com a formula geral (I)«

Q

(I) em que Im representa um grupo imidazolilo com a formula:

ou

R² nio ou um grupo seleccionado entre C_lt-g alquilo, 0^^ alquenilo, Cj_iQalquinilo, 0^ cicloalquilo, cicloalquilC·^^ alquilo, fenilo, fenil Cj_j alquilo,

-COgR⁵, -COR⁵, «G0RR⁵R⁶ ou -SOgR⁵ (em que R⁵ e R⁶, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles βΐ representa um átomo de hidrogéum átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou 0^^ cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fanilC.^ alquilo, em que o grupo fenilo é substituído facultativamente por um ou mais fcrupos alquilo, °i_4 alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de que R⁵ não re- * 1 presenta um atomo de hidrogénio quando R representa um grupo -COzjR⁵ ou -SO^R⁵); um dos grupos representados por R , R^; e E e um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo ou fenil alquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 0^ alquilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, ou um grupo hidroxi.

C]_„4 <lcoxi» fenil C po -NR⁷R⁸ ou -C0NR⁷R⁸ i , alcoxi ou C i-5 ₇ o em que R' · R

1-6 »

alquilo ou um gruque podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo G^^ alquilo ou alquenilo, ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel saturado com 5 a 7 membros); n representa 1, 2 ou 5) o A-B representa o grupo Gã-G^ ou C«CH; e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis·

Sais fisiológicamente aceitáveis apropriados dos compostos com a fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por exemplo, clorohidretos, bromohidretos, sulfatos, alquil- ou arilsulfonatos (por exemplo metanossulfonatos ou p-toluenossulfonatos), fosfatos, acetatos,

citratos, succinatos, tartratos, fumaratos e maleatos. Os solventes podem, por exemplo, ser hidratos.

Será tomado em consideração que quando A-B representa CH-CHg 0 átomo de carbono A e assimétrico e pode existir na configuração R- ou S-. Alem disso, dependendo de natureza dos substituintes A-B, R¹, 2 x 4 ,

R , R-\ R e Q, podem ocorrer noutro local na molécula centros de isomerismo óptico e geométrico. São abrangidos pelo invento todos os isómeros ópticos de compostos com a fórmula geral (I) e suas misturas incluindo as suas misturas racémicas, e todos os isómeros geométricos de compostos com a fórmula (I).

Tendo como referência a fórmula geη p X ral (I), os grupos alquilo representados por R , R , R , 4 5 6 7 8

R 1 R-, R , R', R e Q podem ser grupos alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, prop-2-ilo, butilo, but-2-ilo, ou 2-metil-prop-2-ilo, e, no caso de e Q, pentilo, pent-3-ilo oô hexilo, um grupo alquenilo pode ser, por exemplo, um grupo propenilo ou butenilo. Um grupo alquinilo pode ser, por exemplo, um grupo prop-2-inilo ou oct-2-inilo.

Ê compreendido que quando R^3, ou R^ representam um grupo alquenilo ou R^ representa um grupo ^ou $ ⁰¹¹ representam uma grupo

O? alquenilo, a dupla ou tripla ligação pode não ser adjacente ao átomo de azoto.

Um grupo fenil alquilo (como tal ou eomo parte de um grupo fenil alcoxi) pode ser, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo ou 5-fenilpropilo. Um grupo cicloalquilo (como tal ou como parte de um

grupo cicloalquialquilo) pode ser, por exemplo, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo. Quando R¹ representa um grupo 0^ eidoalquil a metade alquilo pode ser, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, pro-2-ilo ou butilo· Qum do Q representa um grupo C exemplo, um grupo metoxi. de halogênio ele pode ser, _₇| alcoxi ele pode ser, por Quando Q representa um átomo por exemplo, um átomo de fluo, ro, cloro ou bromo. 0 substituinte Q pode situar-se na posição a, b, c ou da metade indole;

a b ^//<X7

I nu c· ··

W / \ / \ • N d I

Uma classe preferida de compostos com a formula (I) é aquela em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo dquilo (por exemplo meti* lo), _7| alquenilo (por exemplo prop-2-enilo), 0·^ _r/| alquinilo (por exemplo prop-2-inilo), cicloalquilo (por exemplo ciclopentilo), cicloalquilmetilo (por exemplo ciclopentilmetilo), fenil (p^03? exemplo benzilo), alcoxicarbonilo (por exemplo meto<

xicarbonilo), N,N-di C·^ alquilearboxamido (por exemplo N,N-dimetilcarboxamido)ou fenilsulfonilo. Com maior pre* íerência R¹ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo), alquenilo (por exemplo prop-2-enilo), _/f alquinilo (por exemplo prop* -2-inilo), Cf^-cicloalquilmetilo (por exemplo ciclopentilmetilo), fenil 0^2 alquilo (por exemplo benzilo),

0^^ alcoxicarbonilo (por exemplo metoxicarbonilo), ou N,N-di Oj.j alquilcarboxamido (por exemplo N,N- dimetilcarboxamido). Com a maior preferência representa um átomo do hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo), alquenilo (por exemplo prop-2-enilo), ®5-4 alquinilo (por exemplo prop-2-inilo), C^^ cicloalquilmetilo (por exemplo ciclopentilmentilo), fenil 0^-2 alquilo (por exemplo benzilo) ou H,N-di C^^ alquilcarboxamido (por exemplo N,B-dimetilcarboxamido) ·

Uma outra classe preferida de comΛ postos com a fórmula (I) -e aquela em que ά representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo metilo), com maior preferência um átomo de hidrogénio

Uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) á aquela em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C, , alquilo (por exemplo metilo). Com a maior preferência S representa um grupo metilo.

Uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que Ç representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio (por exemplo fluoro) ou um grupo hidroxi, um alcoxi (por exemplo metoxi) ou um alquilo (por exemplo metilo). Com maior preferência Q representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio (por exemplo fluoro) ou um grupo hidroxi·

Com a maior preferência Q represen ta um átomo de hidrogénio ou de fluoro.

Ί

Quando Q representa um substituinte diferente de um átomo de hidrogénio, Q encontra-se de preferência na posição b- ou c- da metade índole.

Uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que A-B representa 0H-CH₂.

Uma outra classe preferida de compostos com a fórmula (I) é aquela em que n representa 2 ou 5, mais particularmente 2.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula (I) é aquela em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um alquilo, G·^ _?| alquenilo, G^ _7| alquinilo, cicloalquilmetilo, fenil alquilo, alcoxicarbonilo ou N,N-di G. , alquilearboxamido; R^ e z ^— _t tL

Ir representam cada um deles um atomo de hidrogénio; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo;

Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxi; A-B representa CH-CHg ou C«CH; e n representa 2 ou 5·

Um grupo particularmente preferido de compostos com a fórmula (1) é aquele em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, ciclopentilmetilo, benzilo ou Ν,Ν-dimetilearboxamido; R^ e R^ representam cada um deles um á. 4, tomo de hidrogénio; R representa um grupo metilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou de fluoro; A-B representa CH-GHg; e n representa 2 ou 5·

Entre os grupos de compostos atrás preferidos e particularmente preferidos um grupo de compostos especialmente importante é aquele em que n representa 2.

Os compostos preferidos de acordo com o invento sãos

6-fluoro-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-^/( 5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil/-4H-carbazol-4—ona j

1,2,3 ,9-tetr ahidro-3-Ζ( 5-»etil-lS-ipidazol-4-il)mstij/-4H-carbazol-4-ona;

9-( ciclopentilmetil)-l ,2,3 »9-tetrahidrO“3-/7 ( 5-nietil-lH-imidazol-4—il)metil/-4H-carbazol-4-ona;

1,2,3« 9-tetr ahidro-3“Z” í 5-metil-lK-imidazol-4-il)metil/-9-(2-propinil)-4H-carbazol-4-ona;

um outro composto preferido de acordo com o invento e

6,7 »8,9-tetrahidro-5-Metil-9-Z(5-metil-lH-imidazol-4-il) metil/-ciclohept/T?/indol-10 ( 5H) -ona;

• os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis·

Um composto particularmente preferido de acordo com o invento é 1,2,3,9-tetrahidrο-9-metil(5-ffletil-lH-imidazol-4-il)metil/-4H-carbazol-4-ona · os seus sais e soovatos fisiologicamente aceitáveis (por exemplo hidratos).

Formas preferidas deste composto são o clorohidreto e o maleato. Uma forma particularmente preferida e o clorohidreto monohidrato.

Será tido em consideração que o invento se estende a outros equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com o invento, isto e compostos fisiologicamente aceitáveis que são convertidos in vivo no composto afim com a formula (I) ·

Os compostos do invento são antagonistas potentes e selectivos das respostas induzidas pelo

5-HT na preparação do nervo vago isolado actuando desse modo como antagonistas potentes e selectivos do tipo de receptor 'neuronal¹ 5-HT localizado nos nervos aferentes primários· Os receptores deste tipo são actualmente desi-

também presentes no sistema nervoso central. 0 5-HT ocorre largamente nas vias neuronais no sistema nervoso central • sabe-se que distúrbios destas vias contendo 5-HT alteram os síndromas comportamentais tais como o estado de espírito (humor), a actividade psicomotora, o apetite e a memória.

são úteis no tratamento de situações tais como perturbaçSeu psicóticas (por exemplo esquizofrenia e mania); ansiedade; e náuseas e vómitos, particularmente os associados com a quimioterapia e a radioterapia do cancro. Os compostos com a fórmula (1) são também úteis no tratamento da estase gástrica; sintomas de disfunção gastrointestinal tais como os que ocorrem com a dispepsia, úlcera peptica, esofagite por refluxo, flatulência e síndroma do intestino irritável; enxaqueca; e dor. Os compostos com a fórmula (I) podem também ser usados no tratamento da dependencia de drogas e de substâncias ingeridas abusivamente, da depressão e demência · outras perturbações cognitivas.

Contráriamente aos tratamentos com drogas existentes para algumas das situações atrás referidas, não se supõe que os compostos do invento, devido à

zam efeitos secundários indesejáveis. Assim, por exem15 pio, as drogas neurolépticas podem apresentar efeitos extrapiramidais, tais como disquinésia tardia, e as benzodiazepinas podem causar dependencia.

De acordo com um outro aspecto, o invento proporciona um método para o tratamento de um ser humano ou de um animal que sofra de uma perturbação psicótica tal como a esquizofrenia ou a mania; ou de ansiedade; náuseas ou vómitos, particularmente os associados com a quimioterapia e com a radioterapia do cancro; estase gástrica; sintomas de disfunção gastrointestinal tais como dispepsia, esofagite por refluxo, úlcera peptica, flatulência e síndroma de intestino irritável; enxaqueca; ou dor, que consiste em administrar uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (1) ou um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável·

Consequentemente, o invento proporciona também uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto seleccionado entre derivados de cetonas triciclicas com a fórmula geral (I), os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis (por exemplo hidratos) , para utilização em medicina humana ou veterinária, e formulada para administração por qualquer vua conveniente·

Essas composições podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais veículos e/ou excipientes fisiológicamente aceitáveis.

Assim os compostos de acordo com o invento podem ser formulados para administração oral, bucal, par entérica, rectal ou transdermica ou sob forma apropriada para administração por inalação ou por insuflação (quer pela boca quer pelo nariz).

Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou metilcelulose hidroxipropilica); agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de hidrogénio e cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de humidificação (por exemplo sulfato laurilo de sódio)· Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos nesta técnica· As preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utilização· Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não-aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos, aloool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e preservativos (por exemplo p-hidroxibenzoatos metílicos ou propílicos de ácido sórbico). As preparações podem também conter sais tampão, agentes de aromatização, de coloração e edulcorantes como seja apropriado.

As preparações para administração oral podem ser formuladas apropriadamente para dar origem a libertação controlada do composto activo.

Para administração oral as composições podem tomar a forma de comprimidos ou de pastilhas de um modo convencional·

Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentérica por injecção por exemplo por injecção em bolus ou por infusão contínua· As formulações para injecção podem ser apresentadas sob a forma de unidade de dosagem por exemplo em ampolas ou em recipientes para doses múltiplas, com a adição de um preservativo. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções e emulsões em. veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma de um pé para constituição com um veiculo apropriado, por exemplo água estéril sem agentes pirogénicos, antes da utilização.

Os compostos do invento podem tambe ser formulados como composições rectais tais como supositórios ou enemas (clisteres) de retenção, por exemplo com bases convencionais para supositórios tais como mantiega de cacau ou outros glicéricos.

Além das formulações préviamente descritas, os compostos deste invento podem ser também formulados como preparações depot (de depósito). Essas formulações de acção prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo subcutâneamente, transcutâneamente ou intramuscularmente) ou por injecção intramuscular· Assim, por exemplo, os compostos do invento podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo sob a forma de uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas permutadoras de iões, ou como dari vacLos moderadamente solúveis, por exemplo, como sal moderadamente solúvel·

Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são convenientemente fornecidos sob a forma de uma apresentação pana pulverização com aerosol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com a utilização de um propulsor apropriado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para fornecer uma quantidade medida. Podem ser formulados cápsulas e envolucros de por exemplo, gelatina para utilização num inalador ou num insuflador contendo uma mistura de pós de um composto do invento e uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido.

Para administração intranasal, os compostos de acordo com o invento podem ser formulados como soluções para administração por meio de uma medição apropriada ou por meio de um dispositivo de unidade de dosagem ou alternativamente sob a forma de uma mistura de pós com um veiculo apropriado para administração usando um dispositivo de fornecimento apropriado.

Os compostos com a fórmula (I) podem ser também administrados em combinação com outros agentes terapêuticos. Assim, por exemplo, no tratamento da estase gástrica, dos sintomas de disfunção gastrointestinal, e náuseas e vómitos, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados em combinação com agentes antisecretórios tais como antagonistas do receptor da histamina (por exemplo ranitidina, sufotidina ou loxtidina) ou inibidores da H^tATPase (por exemplo omeprazole).

Uma dose proposta dos compostos do invento para administração ao homem (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) é de 0,001 a 100 mg, por exemplo 0,01 a 50 mg, com maior preferência 0,1 a 20 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dose dependerá da via de administração e da situação a ser tratada. Deverá ter-se em consoderação que poderá ser necessário introduzir variações de rotina na dosagem dependendo da idade e do peso do doente assim como da gravidade da situação a ser tratada.

De acordo com um outro aspecto do invento, os compostos com a formula geral (I), e os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis”, podem ser preparados por meio dos métodos gerais aqui atrás referidos. Na descrição que se segue, os grupos e\ E^, E^, E^, A, B, Q, n e Im são tal como foram definidos para compostos com a fórmula geral (I) a não ser que seja indicado de um modo diferente.

De acordo com um primeiro processo geral (A), um composto com a fórmula geral (I) em que A-B representa 0 grupo C=CH, pode ser preparado deshidratando nm composto com a fórmula (II):

(II) ou um seu derivado protegido, seguindo-se, se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores· processo de deshidratação pode ser realizado usando métodos convencionais, por exemplo usando um ácido orgânico ou mineral (por exemplo ácido p-toluenossulfónico, metanossulfónico, trifluoroacético ou clorídrico) num solvente apropriado tal como um éter (por exemplo tetrahidrofurano), um álcool (por exemplo metanol), ou ácido acético glacial, a uma temperatura va riando entre 0 a 1002C.

De acordo com uma apresentação particular deste processo, um composto com a fórmula geral (I), em que A-B representa o grupo C»CH, pode ser preparado directamente pela reacção de um composto com a fórmula (III)s

(III) ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula (IV) j

OHC - Im

ou um seu derivado protegido, na presença de uma base tal como uma amida de metal alcalino (por exemplo diisopropilamida de lítio) num solvente inerte tal como um éter (por exemplo tetrahidrofurano). A deshidratação é então realiza da in situ usando as condições apropriadas descritas atrás, seguindo, quando necessário, por desprotecção. Os compostos com a formula (II) podem ser isolados como intermediários nesta apresentação particular do processo (A).

De acordo com uma outra apresentação deste processo, um composto com a fórmula geral (I), em que A-B representa o grupo C»CH, pode ser preparado convertendo o grupo hidroxi de um composto com a fórmula (II), num grupo separável tal como sulfonato de hidrocarbilo (por exemplo um mesilato ou um sulfonato de trifluorometano) usando métodos convencionais, na presença de uma base (por exemplo trietilamina ou hidróxido de sódio aquoso) num solvente tal como éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou um álcool (por exemplo metanol)·

De acordo com um outro processo ge ral (B), um composto com a fórmula geral (I) pode ser convertido num outro composto com a fórmula (i) usando técnicas convencionais. Essas técnicas convencionais incluem hidrogenação, alquilação, acilação e separação (clivagem) catalisada por ácido usando protecção e desprotecção quando necessária.

Assim, de acordo com uma apresentação do processo de interconveesão (B), compostos com a

lo, e/ou Q é diferente de um grupo benziloxi, podem ser preparados por hidrogenação dos compostos correspondentes em que A-B representa o grupo C-CH. A hidrogenação pode

ser também usada para converter um substituinte alquenilo ou alquinilo num substituinte alquilo ou um substituinte alquinilo num alquinilo, ou um substituinte benziloxi num grupo hidroxilo.

A hidrogenação de acordo com o pro· cesso geral (B) pode ser realizada usando processos convencionais, por exemplo usando hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre (por exemplo paládio, niquel de Raney, platina ou rodio). 0 catalisador pode ser suportado sobre, por exemplo, carvão, alumina ou pode ser usado alternativamente ym catalisador homogéneo tal como cloreto de tris (trifenilfosfina)rôdio. A hidrogenação será geralmente realizada num solvente tal como um álcool (por exemplo metanol ou etanol), um éster (por exemplo dio xano), um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano) ou um éster (por exemplo acetato de etilo) ou suas misturas, e a uma temperatura variando entre -20 e +10020, de preferência 0 a

De acordo com uma outra apresenta* ção do processo de interconvensão (B), um composto com a formula (I) em que R representa um grupo alquilo,

A expressão ‘alquilação* de acordo com o processo geral (B) inclui assim também a introdução de outros grupos tais como grupo cicloalquilo, alquenilo ou fenalquilo.

As reacçóes de alquilação atr-ãs referidas podem ser realizadas usando o agente de alquilação apropriado seleccionado entre compostos com a fórmula

um átomo ou grupo separável tal como um átomo de halogénio (por exemplo cloro, bromo ou iodo), um grupo aciloxi (por exemplo trifluoroacetoxi ou acetoxi), ou um grupo sulfoniloxi (por exemplo trifluorometanossulfoniloxi, p-toluenossulfoniloxi ou metanossulfoniloxi)j ou um sulfato com a fórmula (R^^SO^.

A reacção de alquilação é realizada convenientemente num solvente orgânico interte tal como uma amida substituída (por exemplo dimetilformamida, um éter (por exemplo tetrahidrofurano) ou um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno), de preferência na presença de uma base· Bases apropriadas incluem, por exemplo, hidretos de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio), amidas de metal alcalino (por exemplo amida de sódio ou, fiisopropilamida de lítio, carbonatos fe metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio) ou um alcóxido de metal alcalino (por exemplo metóxido , etóxido ou t-butóxido de sódio ou de potássio. A reacção pode ser realizada convenientemente a uma temperatura variando entre -80 e +1002G de preferência -80 a +50SG.

De acordo com uma outra apresentação do processo geral (B), um composto com a fórmula (I) em que R^ representa -COgR^, -COR^, -CONR^R^ ou -SOgR^ pode ser preparado acilando um composto com a fórmula (I) em que R^ representa um átomo de hidrogénio· As reacções de acilação podem ser efectuadas usando um agente de acilação apropriado de acordo com processos convencionais.

Agentes de acilação apropriados incluem haletos de acilo (por exemplo um cloreto, brometo ou iodeto de acilo, alquilsulfonilo, ou arilsulfonilo), misturados e anidridos simétricos (por exemplo um anidrido simétrico com a fórmula (R^CO^O), haloformatos de alquilo inferior (por exemplo cloroformatos de alquilo inferior) sulfonatos (por exemplo sulfonatos de hidrocarbilo tais como sulfonato de n-tolueno, haletos de carbamoilo (por exemplo cloretos de carbamoilo com a fórmula R<R°NCOC1), carbonatos e isocianatos (por exemplo isocianatoscom a fórmula R⁵ NCO) .

A reacção pode ser realizada convenientemente na presença de uma base tal como hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio ou de potássio um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio ou de potássio), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo t-butóxido de poyássio), butillitio, diisopropilamida de litio ou uma amina terciária orgânica (por exemplo tritilamina ou piridina).

Solventes apropriados que podem ser utilizados na acilação do processo geral (B) incluem amidas (por exemplo dimetilformamida ou dimetilacetamida), éteres (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano), hidrocarbonetos hallogrnados (por exemplo cloreto de metileno), nitrilos (por exemplo acetonitrilo) e ésteres (por exemplo acetato de etilo). A reacção pode ser realizada convenien temente a uma temperatura entre -10 e +15020.

De acordo com ainda mais uma apresentação do processo geral (B), um composto com a fórmula (I) em que Q representa um grupo hidroxilo pode ser preparado a partir do composto correspondente em que Q representa um grupo alcoxi ou benziloxi por clivagem catalisada por ácido. A reacção pode ser realizada usando um ácido de Lewis tal como tribrometo de boro ou tricloreto de alumínio, num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado (por exemplo diclorometano). A temperatura da reacção pode variar convenientemente entre -80 e +1002C.

De acordo com um outro processo geral (C), um composto com a fórmula geral (I), em que A-B representa o grupo CH-CEL·,, pode ser preparado fazendo reagir um composto com a fórmula (III) ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmula (V):

LCH₂ - Im em que L representa um átomo ou um grupo separável, tal como um átomo de halogénio ounum grupo aciloxi ou sulfoniloci tal como foi previamente definido para Z, ou um seu derivado protegido, na presença de uma base, seguindo-se quando necessário a remoção de quaisqrer grupos protectores. Bases apropriadas incluem os hidretos de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio ou de potássio), alcóxidos de metal alcalino (por exemplo t-butóxido de potássio) ou amidas de metal alcalino (por exemplo diisopropilamida de lítio). A reacção pode ser convenientemente realizada num solvente inerte tal como um éter (por exemplo tetrahidrofurano), uma amida substituída (por exemplo dimetilformamida), ou um hidrocarboneto aromático (por exemplo tolueno) e a uma temperatura variando entre -80 e +5020.

De acordo com outro processo geral (D), um composto com a fórmula geral (I), em que A-B representa o grupo 0H-CH2, pode ser preparado oxidando um composto com a fórmula (VI):

Q

(VI) em que k representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, ou um sal ou um seu derivado protegido, seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos protectores.

processo de oxidação pode ser realizado usando métodos convencionais e os reagentes e as condições de reacção devem ser escolhidos de modo a que não causem oxidação da metade indole ou outros grupos funcionais. Assim, o processo de oxidação é realizado de preferência usando um agente de oxidação suave.

Ao oxidar um composto com a fórmula (VI) em que A representa um átomo de hidrogénio, os agentes de oxidação apropriados incluem quinonas na presença de água (por exemplo 2,5-dicloro-5»6-diciano-l,4-benzoquinona ou 2,5»5»6-tetracloro-l,4-benzoquinona), dióxido

de selénio, reagentes de oxidação de cério (IV) (por exemplo nitrato de amónio cérico) e agentes de oxidação de crómio (VI) (por exemplo uma solução de ácido crómico em acetona, por exemplo reagentes de Jones, ou trióxido de crómio em piridina).

Quando se oxida um composto com a fórmula (VI) em que A representa um grupo hidroxilo, os agentes de oxidação apropriados incluem quinonas na presença de água (por exemplo 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona ou 2,J,5,6-tetracloro-l,4-benzoquinona), cetonas (por exemplo acetona, metiletilcetona ou ciclohexanona) na presença de uma base (por exemplo t-butóxido de alumínio) , agentes de oxidação de crómio (VI) (por exemplo uma solução de ácido crómico em cetona, por exemplo reagente de Jones, ou trióxido de crómio em piridina), N-halosuccinimidas (por exemplo N-clorosuccinimida ou N-bromosuccinimida), dialquisulfóxidos (por exemplo dimetilsulfóxido) na presença de um agente de activação tal como Ν,Ε-diciclohexilcarbodiimida ou um haleto de acilo (por exemplo cloreto de oxalilo ou cloreto de tosilo), complexo piridina-trióxido de enxofre, e catalisadores da deshidrogenação (por exemplo cromite de cobre, óxido de zinco, cobre ou prata) ·

Podem ser seleccionados solventes apropriados a partir das cetonas (por exemplo acetona ou butanona), éteres (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano), amidas (por exemplo dimetilformamida), álcoois (por exemplo metanol), hidrocarbonetos (por exemplo benzeno ou tolueno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo diclorometano) e água ou suas misturas.

processo é convenientemente realizado a uma temperatura entre -70 e +50SC. Deve ser compreendido que a escolha do agente de oxidação vai afectar a temperatura de reacção preferida.

Os compostos com as fórmulas (II) e (VI) são compostos novos e constituem um outro aspecto do invento.

De acordo com um outro processo geral (E), pode ser preparado um composto com a fórmula geral (I), em que Â-B representa o grupo GH-CH^, ciclizando um composto com a fórmula (VII):

Q

(VII) ou um seu sal ou derivado protegido, seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores.

Deverá ser tido em consideração que os compostos com a fórmula (VII) podem existir sob a forma tautómórica enol hidrazona correspondente.

A ciclização pode ser realizada em meios aquosos ou não aquosos, na presença de um catali sador ácido· Quando é utilizado um meio aquoso este pode ser água ou um solvente orgânico aquoso tal como um álcool aquoso (por exemplo metanol, etanol ou isopropanol) ou um éter aquoso (por exemplo dioxano ou tetrahidrofurano) assim como misturas desses solventes e o catalisador ácido pode ser, por exemplo, um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou sulfúrico concentrado· (Em alguns casos o catalisador ácido pode também actur como o solvente da reacção). Num meio de reacção anidro, que pode compreender um ou mais álcoois ou éteres (por exemplo tal como foi atrás descrito), ácidos carboxílicos (por exemplo ácido acético) ou ésteres (por exemplo acetato de etilo), o catalisador ácido será geralmente um ácido de Lewis tal como trifluoro de boro, cloreto de zinco ou cloreto de magnésio. A reacção de ciclização pode ser convenientemente realizada a temperaturas que variam entre 20 e 200SO de preferência entre 50 ® 125^fiC·

Alternativamente o processo pode ser realizado na presença de éster polifosfato num meio de reacção que pode compreender um ou mais solventes orgânicos, de preferência hidrocarbonetos halègenados tais como clorofórmio, diclorometano, diclorometano, diclorodifluorometano, ou suas misturas. 0 éster polifosfato é uma mistura de esteres que podem ser preparados a partir de pentóxido fosforoso, éter dietílico e clorofórmio de acordo com o método descrito em *Reagente for Organic Synthesis’, (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

De acordo com uma apresentação par ticular do processo (E), um composto com a fórmula geral (I) pode ser preparado directamente pela reacção de um composto com a fórmula (VIII);

(VIII)

ou um seu sal, com um composto com a fórmula (IX):

(IX) ou um seu derivado protegido, usando as condições apropriadas tal como foi descrito atrás, seguida quando necessário pela remoção de quaisquer grupos protectores. Os compostos com a fórmula (VII) podem ser isolados como intermediários nesta apresentação particular.

Um derivado com a fórmula (IX) pode por exemplo ter um ou ambos os grupos carbonilo protegidos (por exemplo sob a forma de um éter enólico). Será tomado em consideração que quando é usado um composto com a fórmula (IX) no qual o grupo carbonilo na posição -3 é protegido, pode ser necessário remover o grupo protector a fim de que a reacção ocorra com o composto com a fórmula (VIII). A desprotecção pode ser realizada por métodos convencionais, tal como é descrito aqui a seguir. Se desejado, a desprotecção pode ser efectuada in situ.

Deve ser tomado em consideração que nas transformações atrás referidas pode ser necessário ou desejável proteger quaisquer grupos sensitivos na molécula do composto em questão para eviatr reacções secundárias indesejáveis. Por exemplo, pode ser necessário proteger o grupo ceto, por exemplo, sob a forma de um cetal ou de um tiocetal ou sob a forma de um éter enólico. Pode também ser necessário proteger os átomos de carbazolona e/ou imidazole azoto, por exemplo com um grupo arilmetilo (por exemplo benzilo ou tritilo), alquilo (por exemplo t-butilo), alcoximetilo (por exemplo metoximetilo), acilo (por exemplo benziloxicarbonilo) ou um sulfonilo (por exemplo Ν,Ν-dimetilaminosulfonilo ou jí-toluenosulfonilo) . Quando Q representa um grupo hidroxilo pode ser necessário proteger o grupo hidroxilo, por exemplo com um grupo arilmetilo (por exemplo benzilo ou tritilo).

Assim de acordo com um outro processo geral (F), pode ser preparado um composto com a fórmula geral (I) pela remoção de quaisquer grupos protectores de uma forma protegida de um composto com a fórmula (I). A desprotecção pode ser realizada usando técnicas convencionais tais como as descritas em ’Protective Groups in Organic Synthesis· por Theodora W. Greene (John Wiley

and Sons, 1981)·

Por exemplo um cetal tal como um grupo alquilenocetal pode ser removido por tratamento com um ácido mineral tal como ácido cloridrico. Um grupo tiocetal pode ser clivado (separado) por tratamento com um sal mercúrio, (por exemplo cloreto mercúrio), num solvente apropriado, tal como metanol. Um éter enólico pode ser hidrolisado na presença de um ácido aquoso (por exemplo ácido sulfúrico ou clorídrico diluído). Um grupo arilmetilo protegifo em N pode ser clivado (separado) por hidrogenólise na presença de um catalisador (por exemplo paládio sobre carvão) e pode também ser clivado (separado) um grupo tritilo por hidrólise ácida (por exemplo usando ácido clorídrico ou acético diluido). Pode ser removido um grupo alcoxialquilo usando um ácido de Lewis tal como tribrometo de boro. Pode ser removido um grupo acilo por hidrólise em condições acídicas ou básicas (por exemplo usando brometo de hidrogénio ou hidróxido de sódio)· Pode ser removido um grupo sulfonilo por meio de hidrólise alcalina. Pode ser clivado (separado) um grupo arilmetilo protector em OH, em condições acídicas (por exemplo ácido acético, ácido bromídrico ou tribrometo de boro) ou por hidrogenólise na presença de um catalisador (por exemplo paládio sobre carbono)· podem ser preparados (111), ou um seu se com a fórmula (IV), presença de uma base

Os compostos com a fórmula (II) condensando um composto com a fórmula derivado protegido, com um composto ou um seu derivado protegido, na tal como uma amida de metal alcalino (por exemplo diisopropilamida) num solvente inerte tal como um inerte (por exemplo tetrahidrofurano)·

Os compostos com a fórmula (III) podem ser preparados, por exemplo, pelo método ou métodos análogos aos descritos por Oikawa and Yonemitsu em J. Org. Chem.· 1977, 42, 1213.

Os compostos com a fórmula (IV) podem ser preparados, por exemplo, por oxidação do hidroximetilimidazole com a fórmula (XI):

H0CH₂-Im ou um seu derivado protegido, com um agente de oxidação tal como dióxido de manganésio.

Compostos com a fórmula (V) em que L representa um átomo de halogénio podem ser obtidos fazendo reagir um composto com a fórmula (XI), ou um seu derivado protegido, com um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo ou um trihaleto fosforoso (por exemplo tricloreto fosforoso). Os compostos com a fórmula (V) em que L representa um grupo aciloxi ou um grupo sulfoniloxi podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XI) com um agente apropriado de acilação ou de sulfonilação tal como um haleto de anidrido ou de sulfonilo (por exemplo cloreto de metanossulfonilo), facultativamente na presença de uma base (por exemplo trietilamina ou piridina) «

Os compostos com a fórmula (VI) podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir um composto com a fórmula (I) com um agente de redução apropriado. Assim um composto com a fórmula (VI) em que A representa um átomo de hidrogénio pode ser preparado por reacção de um composto com a fórmula (I) com um agente hidreto redutor tal como hidreto de diisobutilaluminio, ou borohi- 52 -

dreto de sódio. Quando se usa hidreto de diisobutilaluminio, pode ser necessário seguir a reacção com um passo adicional de hidrogenação.

A hidrogenação pode ser realizada usando processos convencionais, por exemplo, tal como foi descrito no processo (B). Pode ser preparado um composto com a fórmula (VI) em que A representa um grupo hidroxilo, por exemplo, reagindo um composto com a fórmula (l) com um hidreto de metal alquilo (por exemplo hidreto de lítio).

Podem ser preparados compostos com a fórmula (VII), por exemplo, por reacção de um composto com a fórmula (VIII) ou um seu sal, com um composto com a fórmula (IX), ou um seu derivado protegido, num solvente apropriado tal como im álcool, e a uma temperatura de, por exemplo, entre 20 e 1002C.

Os compostos com a fórmula (IX) podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmu la (V), ou de um seu derivado, com a 1,3-dicetona apropriada, ou um seu derivado protegido, nas condições referidas no processo (0) atrás referidos.

Os compostos com as fórmulas (VIII) e (XI) ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos por meio de processos convencionais.

Quando se deseja isolar um composto do invento sob a forma de um sal, por exemplo um sal fisiológicamente aceitável, isto pode ser conseguido por reacção do composto com a fórmula (I) sob a forma da base livre com um ácido apropriado, de preferência com uma quan tidade equivalente, num solvente apropriado tal como um álcool (por exemplo etanol ou metanol), um álcool aquoso

(por exemplo etanol aquoso), um éster (por exemplo acetato de etilo) ou um éter (por exemplo tetrahidrofurano).

Os sais fisiológicamente aceitáveis podem ser também preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais fisiológicamente aceitáveis, do compos to com a fórmula (I) usando métodos convencionais.

Podem ser obtidos enantiómeros individuais dos compostos do invento por separação de uma mis, tura de enantiómeros (por exemplo uma mistura racémica) úsando meios convencionais, tais como um ácido de separação ópticamente activo; ver por exemplo 'Stereochemistry og Carbon Oompounds’ por E.L.Eliel (McGraw Hill 1962( e *Tables of Resolving Agents* por S. H. Wilen.

Exemplos de ácidos de separação ópticamente activos que podem ser usados para formar sais com os compostos racémicos incluem as formas (R) e (S) de ácidos orgânicos carboxílico e sulfônico tais como ácido tartárico, ácido di-j>-toluiltartarico, ácido eanforsulfónico e ácido láctico. A mistura resultante de sais isóméricos pode ser separada, por exemplo, por cristalização fraccionada nos diastereoisómeros e se desejado, o requerido isómero ópticamente activo pode ser convertido na base livre.

Os métodos atrás indicados para preparar os compostos do invento podem ser usados como o ultimo passo importante na sequência preparativa. Podem ser usados os mesmos métodos gerais para a introdução dos grupos desejados num estádio intermediário na formação em vários passos do composto requerido, e deverá ter-se em consideração que estes métodos gerais podem ser combinados de diversos modos nesses processos em vários estádios. A

- Μ -

sequência de reacções em processos em vários passos deve evidentemente ser escolhida de modo a que as condições de reacção usadas não afectem na molécula grupos que sejam desejados no produto final.

invento é ainda ilustrado pelos Exemplos que se seguem. Todas as temperaturas são em SC. A cromatografia de placa delgada (t.l.c.) foi realizada sobre sílica, e a cromatografia luminosa de coluna (FCC) e cromatografia de coluna com trajecto curto (SFOC) sobre sílica (Merck 9J85 e Merck 774-7 respectivamente). 0 sistema A Solvente tal como β usado para cromatografia apresenta uma solução de diclorometano:etanol:0,88 amónia. Os espectros da R.m.n.-^H foram obtidos a 250 MHz (integração, multiplicidade); legenda da multiplicidade : s » singlet, d « doublet, t · triplet, m = multiplet, br « amplo. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. São utilizadas as abreviaturas que se seguems THF - tetrahidrofurano; DMF - dimetilformamida; IMS - líquidos alcoólicos metilados industriais.

INTERMEDIÁRIO 1

5-.Metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole-4-metanol

Uma solução de trifenil-clorometano (13,1 g) em DMF seca (80 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 min. a uma solução agitada de clorohidreto d·

4-metil-5-imid.azol-metan.ol (7,0 g) e trietilamina (9,52 g) em DMF seca (75 ml) & temperatura ambiente sob azoto, e a agitação foi mantida durante 2,5 horas. A suspensão foi mergulhada em gelo (600 ml), agitada durante 30 min. e filtrada. 0 sólido resultante (12,0 g) foi triturado duas vezes com acetona (2 x 250 ml) para dar origem ao composto do título (8,4 g), t.l.c. (Sistema A 94,5:5s5sO,5) Rf 0,19.

INTERMEDIÁRIO 2

5~Metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole-4-carboxaldeido

Uma mistura de 5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole-4-metanol (4,0 g), dióxido de manganésio (activado) (40 g) e dioxano (225 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com clorofórmio quente (11) Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo para darem origem a um sólido (4,0 g) o qual foi purificado por FOO fazendose-se a eluição com clorofórmio para dar origem a um sólido que foi triturado com hexano (ca. 50 ml) para

dar origem ao composto do título (2,99 g), p.f. 184-1882 (decmp·)·

INTERMEDIÁRIO 3

1,2,3 ^-^etrabidro^-^hidroxi/5-metil-l-( trif enilmetil)-

-lH-imidazole-4-il7-metil7-9-metil-4H-carbazol-4-ona

Adicionou-se n-butillitio (1,57 M; 1,08 ml) a -782 sob azoto com agitação a uma solução de diisopropilamina (0,24 ml) em THF seco (7 ml) e agitou-se a 02 durante 30 minutos. A solução foi arrefecida a -782 e adicionada por meio de uma cânula a 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (282 mg) a -782 sob azoto com agitação. Após lha -782 seguida por 1 h a 02, a mistura foi arrefecida até -78^a e tratada com o Intermediário 2 (500 mg) em THF (6 ml). Após 4 h a -782, a mistura foi deixada aquecer até 23^s e agitada durante 14 h. 0 sólido resultante (a mistura da reacção tinha-se evaporado) foi arrefecido ate -782 tratado com THF (10 ml), seguido por ácido acético (1 ml), aquecido até 02, e mergulhado em bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 ml). A mistura foi extraida com diclorometano (2 x 60 ml ) e os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados. 0 resíduo foi purificado por SPCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (967:50:3) para dar origem ao composto do título (280 mg), p.f. 141-1472.

INTERMEDIÁRIO 4

5-(5-Fluorofenilhidrazono)-l-ciclohexan-l-ol

Olorohidreto de 5-fluorofenilhidrazina (9,55 g) em água (100 ml) foi tratado com hidróxido de sódio aquoso 2N (29 ml) e a solução resultante foi adicionada durante 2 h a uma solução agitada de ciclohexan-1,5-diona (6,65 g) em água (100 ml) sob azoto. Esta mistura foi agitada durante 18 horas e o precipitado resultante foi separado por filtração sendo então agitado com água (I50 ml). 0 sólido foi de novo separado por filtração, lavado com água (50 ml) e seco para dar origem a um pó (9,90 g). Este foi lavado com hexano (2 x 20 ml) e o sólido foi recolhido para dar origem ao composto do título (5,5 g), p.f. 142-1442.

INTERMEDIÁRIO 5

7-Fluoro-l,2,5.9.-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona

Uma mistura de ácido acético glacial (25 ml), 5-(5-fluorofenilhidrazono)-l-ciclohexan-l-ol (1,1 g) e cloreto de zinco fundido (1,0 g) foi aquecida ate 1002 durante 20 h. a mistura da reacção arrefecida foi mergulhada em água (55 ml ) e extraída com diclorometano (2 x 40 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um óleo que foi purificado por SPOO fazendo-se a eluição com acetato de etiloshe- 38 xano (5:2) para dar origem ao composto do título (0,15 g) sob a forma de um pó, p.f. 251-253²·

INTERMEDIÁRIO 6

7-Fluoro-l,2,3,9-tetrahidro-9-metil~4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 7-fluor0-1,2,5,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (1,0 g) em DMF seca (8 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão arrefecida pelo gelo, agitada de hidreto de sódio pré-lavado (hexano: 2 x 10 ml) (dispersão a 78% em óleo; 175 mg) em DMF seca (5 ml) sob azoto e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução foi arrefecida até 02, adicionou-se iodometano (0,55 ml) gota a gota e a agitação foi mantida a 02 durante 2 h. A suspensão foi mergulhada em bicarbonato de sódio aquoso a 8% (30 ml) extraída com diclorometano (2 x 50 ml) e os extractos orgânicos secos foram evaporados e secos in vacuo a 1002 durante 18 h para dar origem ao composto do título (1,05 g) sob a forma de um sólido, p.f. 174-175²·

INTERMEDIÁRIO 7

1,2,3,9-Tetr ahidr o-3-/* ( 5~metil-l-( trifenilmetil) -IH-imidazole-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona i

Uma solução de trifenil-clorometano (4,2 g) em DMF seca (40 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,2,3»8-tetrahidr0-3-/7(5-metil-lH-imidazol-4-il)meti]7-4H-carbazol-4-ona (3,5 g) ® trietilamina (1,75 ml) e DMF seca (35 ml) sob azoto. Após agitação durante 4 h. a mistura foi mergulhada em água (300 ml) e extraída com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (200 ml), secos e evaporados para dar origem a um óleo (ca. 9 g) o qual foi purificado por ECO com eluição com o Sistema A (200:10:1) para dar origem ao composto do título (4,57 g) sob a forma de uma espuma, t.l.c. (Sistema A 200:10:1) Rf 0,32.

INTERMEDIÁRIO 8

4-(Clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole

Uma solução de cloreto de tionilo (1,3 ml) em diclorometano seco (10 ml) foi adicionada durante 5 min. a uma suspensão agitada de 5-metil-l-(trifenilmetil)-lE-imidazole-4-metanol (5»0 g) numa mistura de diclorometano (100 ml) e DMF seca (2 ml) a 02. A mistura foi agitada a 02 durante 30 min. e lavada consecutivamente com bocarbonato de sódio a 8% ( 2 x 50 ml), água (50 ml),

- 40 seca e evaporada in vácuo abaixo de 4-02 para dar origem a um óleo ( 5 g)· Este foi dissolvido em éter (100 ml) e a solução resultante foi filtrada através de uma camada de sílica a qual depois foi eluida com éter ( 2 x 100 ml). Os filtrados combinados foram evaporados abaixo de 402 para dar origem a uma espuma que foi triturada com hexano frio e filtrada para dar origem ao composto do título (4,2 g) sob a forma de um sólido, p.f. 133-135²·

INTERMEDIÁRIO 9

3-Metoxi-6-^(5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7’ metilT-2-ciclohexan-l-ona

I I n-Butillitio (1,58M em hexano;

ml) foi adicionado a -782 sob azoto a uma solução agitada de diisopropilamina (4,6 ml) em THF seco (75 ml) e a solução foi agitada e 02 durante 30 min. A solução foi arrefecida até -782 e adicionada a uma solução de 3-metoxi_i -2-ciclohexen-l-ona (3,4· g) em THF seco (25 ml) a -782 sob azoto com agitação. Após agitação durante lha -782 e durante 30 min. a 02 a solução foi arrefecida até -782 a foi adicionada gota a gota com agitação sob azoto uma solução de 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (10 g) em THF seco (100 ml). A solução foi agitada a -782 durante 3 h e a 02 durante 3θ min., tratada com bicarbonato de sódio aquoso a 8% (400 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 300 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um óleo (ca. 13 g) o qual foi purificado por SPCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (967í30s3) para dar origem ao — 41 —

composto do título (4,28 g), p.f. 145-1482.

INTERMEDIÁRIO 10

1,2,5,9-Tetrahidro-3-ZZ”5-»etil-l-( trif enilmetil)-lH-imidí. zole-4-il7metil7-9-(fenilmetil)-4H-oarbazol-4-ona

Uma solução de 1,2,3,9-tetrahidro-3-/~2“?-metil-l-(trifenilmetil)-lfí-imidazol-4-il7metil7“ -4H-carbazol-4-ona (500 mg) em DMR seca (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sósio (dispersão em oleo a 73%J 38 mg) em DMF seca (1 ml) sob azoto. Após 20 min. adicionou-se brometo de benzilo (0,14 ml) e a mistura foi agitada durante 3 h. Adicionou-se água (50 ml) e a suspensão foi extraída com diclorometano ( 3 x 2? ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um óleo (ca. 850 mg) o qual foi purificado por FCC (coluna formada em acetato de etilo:hexano:trietilamina 79:20:1) fazendose a eluição com acetato de etiloshexano (4:1) para dar origem ao composto do título (265 mg) sob a forma de um sólido, p.f. 78-802.

INTERMEDIÁRIO 11

9-(0iclopentilmetil) -1,2,3,9-t etrahidro-3-/727*5-metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-4H-carbazol-4-ona

Usando os processos atrás descritos para o intermediário 10, l,2,3,9-tetrahidro-3-Z/75-metil-l-( trif enilmetil-l£-imidazol-4-ij7-metil/'-4H-carbazol-4-ona (500 mg) foi tratada com hidreto de sódio dispersão em óleo a 73%í 38 g) e foi depois agitada com dicloropentanometanol (p-toluenossulfonato) (292 mg) durante 24 h. A manipulação e FCC tal como atrás descritas deram origem ao composto do título (283 mg), p.f· 177-179²·

INTERMEDIÁRIO 12

1,2,3,9-Tetrahidro-3-ZZ~5-aetil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il7metil7-9-(2-propinil)-4H-oarbazol-4-ona

Adicionou-se brometo de propargilo (0,086 ml) a uma suspensão de l,2,3,9-tetrahidro-3-Z~5-metil-l-( trif enilmetil)-l£-imidazol-4-ij7metil7-4H-carbazol-4-ona (500 mg) e carbonato de potássio (265 mg) em acetona (10 ml) e a mistura foi agitada sob azoto durante 60 h. Foi adicionado mais brometo de propargilo (0,086 mL) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 boras e depois sob refluxo durante 6 b. Adicionou-se água (50 ml) e a suspensão foi extraída com diclorometano (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados,

foram evaporados para dar origem a uma goma (650 mg) que foi purificada por FCC (coluna formada com acetato de etilo :hexano*trietilamina 80:19:1) fazendo-se a eluição com acetato:hexano x (4:1) para dar origem ao composto do título (95 mg) sob a forma de uma espuma, t.l.c· sobre SiOg impregnando com Et^N (acetato de etilo:hexano 4:1) Rf 0,30.

INTERMEDIÁRIO 13

Maleato de 1,2^5 -imidazol-4-il)metÍ17-4H-C arb azole

Uma suspensão de 1,2,3,9-tetráhidro-3-ZZ5-metil-lH-imidazol-4-il) -metil/-9-met il-4H-carbazol-4-ona (0,5 g) em diclorometano seco (150 ml) a -57^a sob azoto foi tratada com uma solução de hidreto de diisobutilaluminio (l,0M em ciclohexano; 6 ml) e a mistura foi agitada durante 4 h enquanto era aquecida até 5^a· Adicionou-se metanol ( ml) e a mistura foi agitada durante mais 1 h sendo então filtrada· 0 precipitado gelatinoso foi depois lavado com diclorometano (50 ml) e os extractos combinados foram evaporados in vacuo · 0 óleo residual (ca· 0,55 g) foi purificado por FOC fazendo-se a eluição com o Sistema A (95*5*0,5) para dar origem a um sólido (198 mg). Uma mistura deste sódido (175 mg) em etanol (15 ml) foi hidrogenada ã temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sovre uma suspensão agitada de paládio sobre carbono a 10% pre-reduzida (pasta aquosa a 50%; 20 mg) em etanol (10 ml) durante 4 h. A mistura foi filtrada evaporada in vacuo. e a goma residual foi dividida entre ácido clorídrico 0,2 N (20 ml) β diclorometano (20 ml; eliminado). A camada acídica foi basifiçada (hidróxido de sódio 2N) e extraída com clorofórmio (3 x 20 ml). Estas últimas camadas de cloro fórmio foram secas e evaporadas in vacuo para dar origem a uma goma (155 mg) Q^ue foi dissol vida em diclorometanosmetanol (1:1) (15 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (65 mg) em metanol (0,3 ml). Concentração in vacuo para ca. de 2 ml e diluição com éter seco proporcionaram o composto do título (176 mg) sob a forma de um sílido, p.f. 175-179² (decomp.)

INTERMEDIÁRIO 14

1,2,3 »9-Tetrahidro-9-metil-3-27Z^,5-metil-l-( trif enilmetil) lH-imidazol-4-il7metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de trifenil-clorometano (286 mg) em DMF seca (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de l,2,3»9-tetrahidro-9-metil-3-/7275-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona (292 mg) e trietilamina (101 mg) em DMF seca (20 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2,5 h. A mistura da reacção foi então mergulhada em água (100 ml) e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram absorvidos para a sílica de FCC a qual foi então aplicada a uma coluna e a eluição de FCC com o Sistema A (150:8:1) deu origem a um sólido que foi posteriormente purificado por cristalização a partir de diclorometanoshexano (2:1) para dar origem ao composto do título (304 mg), p.f. 193-195²·

INTERMEDIÁRIO 15

N ,Ν , 5-^r imet il-4-/~ (2,5,4,9-tetr ahidrο-9-me til-4-οχο-ΙΉ-carbazol-3*il)metil7-lH-imidazol-l-sulfonamida

Uma solução de cloreto de dimetil-sulfaloilo (0,16 ml) em diclorometano seco foi adicionada a uma solução agitada de l,2,3»9-tetrahidro-9-metil-3-/7^,, ( 5-metil-lfí-imidazol-4-il)metilT'-4H-carbazol-4-ona (458 mg) e trietilamina (0,25 ml) em diclorometano (50 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecimento a mistura da reacção foi adsorvida para a sílica de FCO a qual foi então aplicada a uma coluna e a eluição de F00 com o Sistema A (150:8:1) deu origem a um óleo, o qual solidificou dando origem a um pó ao ser triturado com hexano seco (50 ml). Este pó foi então posteriormente purificado por dissolução em diclorometano seco (50 ml) e cristalização por adição de hexano seco (10 ml) para dar origem ao composto do título (518 mg), p.f. 122-124®.

- 46 —

INTERMEDIÁRIO 16

1,2,3,9-Tetrahidro-3-Z7Z”l-(metoximetil) -5-metil-lH-imidazol^-il^-metilT^-metil-^H-carbazol-^-ona e 1,2,3,9- ,

-tetr ahidro-3-ΖΎl-(metoximetil) -4-metil-lH-imidazol-5-i!7metil7-9-metil-4H-carbazol-4-ona (4:1)

Uma solução de éter metil clorometílico (0,22 ml) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 1, 2,3,9-tetrahidr 0-3-^( 5-metil-lRimidazol-4-il)meti]2^r-9-metil-4H-carbazol-4-ona (0,44

g) e trietilamina (0,5 ml) em clorofórmio (30 ml) sob azoto, A aolução resultante foi agitada a 202 durante 2 h e dividida entre clorofórmio (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio 2N (2 x 30 ml). 0 extracto orgânico seco i foi evaporado e o resíduo (0,45 g) foi purificado por eluição de FOC com o Sistema A (200:8:1) para dar origem aos compostos do título (0,25 g) »ob a forma de uma goma, t.l.c. (Sistema A 75^8:1) Rf 0,5. R.m.n. (CDCl^) revelou que os compostos do título se encontravam numa relação de 4:1.

INTERMEDIÁRIO 17

1-Carboxilato fenilmetílico de 5-metil-4-/(2,3,4,9-tetrahicLro-9-metil-4-oxo-lH-imid.azole e 1-carboxilato fenilmetílico de 4-metil-5-Z(2,3*4,9-tetrahidro-9-metil-4-oxo-lH-carbazol-3-il)-metil7-lH-imidazole (97:3)

Uma solução de cloreto de carbobenzoxi (0,26 ml) em clorofórmio (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 1,2,3,9-tetrahidro-3“Z(5~metil-lR-imidozol-4-il)metij7-9-metil-4H-caTbazol-4-ona (0,44 g) e trietilamina (0,25 ml) ^em clorofórmio (30 ml) sob azoto A solução resultante foi agitada a 202 durante 2 h e dividida entre clorofórmio (25 ml) e solução de bicarbonato de sódio 2N ( 2 x 30 ml), o extracto orgânico foi seco • evaporado para dar origem a uma goma (0,8 g) a qual foi purificada por eluição de ECO com o Sistema A (200:8:1) para dar origem a um sólido (0,64 g) que foi cristalizado a partir do entanol (3 ml) para dar origem aos compostos do título (0,62 g), t.l.c. (Sistema A 200:8:1) Rf 0,47· R.m.n. (CDCl^) revelou que os compostos do título se encontravam numa relação de 97· 3·

EXEMPLO 1

Maleato de (E) -1,2,3,9-Tetr ahidro-9-me til-3-/-(5-^^11-113--imidazol-4-il)-metileno7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de l,2,3»9-tetrahidro-3-/~hidr oxi/~5-metil-l-( trifenilmetil )-lH-imidaz 01-4-11/ metil/-4H-carbazol-4-ona (2,70 g) em ácido acético glacial (100 ml) foi tratada com ácido p-toluenossulfónico monohidrato (10,80 g) e a solução agitada aqueceu sob refluxo durante 4 h. 0 líquido escuro, frio, foi evaporado, tratado com bicarbonato de sódio saturado aquoso (250 ml) e extraído para acetato de etilo ( 4 x 250 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados, e purificados por SPCO. A eluição com Sistema A (978:20:2 945:50:5) proporcionou a base livre do composto do título sob a forma de um sólido castanho-amarelo claro x488 mg). Uma solução da base livre (8? mg) em etanol (ca. 16 ml) foi tratada com uma solução quente de ácido maleico (38 mg) em etanol (1 ml), e ao arrefecer o precipitado foi recolhido para dar origem ao composto do título (81 mg), p.f. 205-2092.

Análise Encontrados: 0,65·1; Η,5·2; N,10.2;

^C18^H17^N3^O-^C4^H4°4 ^re<iuere 0,64.9; H,5.2; H,10.3%.

EXEMPLO 2 (E) -1,2,3,9-Tetrahidr 0-3-/7( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metiDiisopropilamida de lítio mono (tetrahidrofurano) (1,5 M em ciclohexano; 45 ml) foi adicionada gota a gota até se obter uma solução fria (-70®) de l,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona (5,0 g) em THF seco (500 ml) sob azoto. A solução foi agitada a -702 durante 1 h adicionando-se nessa altura o Intermediário 2 (10 g) e a mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante 3 h. Foi então arrefecida até -702 adicionando-se ácido acético (80 ml) seguido por -ácido p-toluenossulfónico (51,4 g). A solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 20 h e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sédio a 8% (2 1) e extraído com diclorometano ( 3x11)· Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a uma goma (ca. 20,8 0) a qual foi purificada por eluição de FOC com o Sistema A (100:10:1) para dar origem ao composto do título (5,2 g), t.l.c.

(Sistema A 100:10:1) Rf 0,35* ^XH-N.M.r. (^d4-metanol) 6 2.39(33,s), 3.09(28,t), 3-50 (2H,brt(, 7.15-7.25 (28,m), 7.55-7.43 (18,m), 7·53(1Η, brs), 7.69(18,s), 8.10-8.18(lH,m).

- 50 EXEMPLO 3 (E) -7-Fluor o-l ,2,3,9-t etr ahidr ο-9-me t il-3-/~ (5-me t il-ΙΉ-imidazol-4-il)metileno7-4H-carbazol-4-ona

Diisopropilamida de litio mono (tetrahidrofurano) (1,5 M em ciclohexano; 3,3 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min. a -702 sob azoto a uma suspensão agitada de 7-fluoro-l,2,3,9-betrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (975 mg) em THF seco (30 ml). Após 1,5 h adicionou-se uma suspensão do Intermediário 2 (1,74 g) em THF seco (10 ml) e a suspensão foi agitada a —102 durante 2 h. A solução resultante foi arrefecida a -702 e adicionou-se ácido acético (12 ml). A solução foi então deixada aquecer até -102 e adicionou-se ácido píoluenossulfónico monohidrato (5,8 g) e a solução foi agitada sob refluxo durante 20 h. Foi então arrefecida e evaporada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso a 8% (100 ml) e diclorometano (70 ml). A suspensão foi filtrada e o sólido resultante (1,02 f) foi cristalizado a partir do metanol (100 ml) para dar origem ao composto do título (366 mg), p.f. 290-295²·

Análise Encontrados: 0,69·9» 2,5.2; N,13.2; ^C18^H16^FN3° Heçpxere 0,69.9; 2,5.2; N,13.6%.

EXEMPLO 4 (E) -1,2,5» 9-Tetr ahidr o-6-metoxi-5-Z( 5-nietil-lH-imidazol-4-il)-metileno7-4H-carbazol-4-ona n-Btuillitio (1,39 M em hexano;

5,0 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada fria (-702) de diisopropilamina (0,98 ml) em THF seco (10 ml) sob azoto. A solução foi agitada a 02 durante 30 min·, arrefecida a -702 e adicionada gota a gota a uma solução agitada fria (-702) de l,2,3,9-tetrahidro-6-metoxi-9-metil-4H-carbazol-4-ona (640 mg) em THF seco (20 ml) sob azoto e a solução resultante foi deixada alcançar 02 durante 1 h. Foi então arrefecida até -702 e adicionou-se gota a gota uma suspensão de Intermediário 2 (985 mg) em THF seco (10 ml) e a mistura agitada foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante 3 b. Foi então arrefecida até -702 e foi tratada com ácido acético (8 ml) seguido por ácido p-toluenossulfonico (5,3 g) β aquecida sob refluxo durante 16 h. 0 solvente foi removido in vacuo e 0 resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio a 8% (150 ml) e extraído com diclorometano ( 4 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a uma goma (ca. 2 g) 0 qual foi purificado por FOC fazendo-se a eluição com 0 Sistema A (200:10:1) para dar origem ao composto do título (220) sob a forma de um sólido, p.f. 133-1352, t.l.c· (Sistema A 200:10:1) Rf 0,24.

- 52 EXEMPLO 5

(Z)-6,7 ,β ,9-Tetrahidro-5-metil-9-.^”( 5-metil-lH-imidazol-4-il)-metileno7ciclohept/~^,b7indol-lQ( 5H)-ona maleato

Uma solução de diisopropilamida de lítio (1,5 M em ciclohexanoj 3,2 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada fria (-70^a) de 5-metil-6,7,8,9-tetrahidrociclohept/”b7indol-10(5H)-ona (0,96 g) em THF seco (30 ml) sob azoto. A solução resultante foi agitada a -702 durante 15 min. e depois a 202 duraçte 30 min., arrefecida até -702 e tratada com uma solução do Intermediário 2 (1,6 g) em THF (30 ml). A mistura da reacção foi então agitada a -702 durante 30 min., a 202 durante 1 h, arrefecida até -702 e tratada com ácido acético (25 ml). A solução resultante foi aquecida num banho de vapor durante lhe concentrada in vacuo ca. 10 ml e dividida entre solução e carbonato de potássio saturada (90 ml) e acetato de etilo (3x90 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a uma goma (ca. 2 g) que foi dissolvida em THF (100 ml) e tratada com ácido p-toluenossulfpnico monihidrato (8,5 g) a 1002 durante 3 h. A solução resultante foi concentrada in vacuo para ca. de 5 ml e dividida entre acetato de etilo ( 3 x 90 ml) e carbonato de potássio saturado (90 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a uma goma (ca. 2 g) que foi purificada por FCC fazendo-se a eluição com 0 Sistema A (200:8:1) para dar origem a uma goma (ca. 0,75 g) que foi dividida entre ácido clorídrico 2N (30 ml) e acetato de etilo (JO ml). 0 precipitado resultante, a partir do qual 0 liquido foi decantado cuidadosamente, foi dividido entre carbonato de potássio saturado (30 ml) e acetato de

etilo (5 x 30 ml). Os extractos orgânicos combinados foram evaporados para dar origem a um sólido (ca. 260 mg) que foi cristalizado a partir de etanol absoluto (15 ml) para dar origem à base livre do composto do título (0,15 g). Este sólido foi dissolvido em etanol quente (30 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (57 mg) em etanol (2 ml) para precipitar com 0 arrefecimento 0 composto do título (90 mg), p.f. 175-1762.

Análise Encontrados: 0,65,2; Η,5·4; Ν,9·8;

^9^9^5°.¾¾¾ ^re*^{uere σ}»θ5.5; Η,5·5ί Η,10.0%.

EXEMPLO 6 (E)-6,7,8,9-Tetrahidro-5-metil-9-/7*(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metileno7ciclohept/‘“b/indo 1-10 (5H)-ona

A eluição da coluna de FCC do Exemplo 5 deu também origem a um semi-sólido (ca. 0,45 g) que foi cristalizado a partir de etanol absoluto (25 ml) para dar origem ao composto do título (0,3 g), p.f. 230-2322.

Análise Encontrados:

^0 Requere

0,74.3; H,6.3; N,13.6;

0,74,7; H,6.3; N,13.8%

EXEMPLO 7

1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-Z~(lH-imidazol-4-il)metileno7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de diisopropilamina (1,54 ml) em THF seco (20 ml) a -782 foi tratada gota a gota com n-butilitio (1,52 M e. hexano; 8,3 ml). A mistura foi deixada aquecer ate 02 e foi arrefecida de novo a -782. Foi então adicionada durante 3 min·, a uma suspensão agitada de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (2,;0) em THF seco (80 ml) a -782. A suspensão resultante foi então agitada a -782 durante 2 h sendo então tratada com l-(trifenilmetil)-lH-imidazole-4-carbaxaldeido (5,72 g). A mistura foi agitada durante mais 2 horas, sendo entretanto deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente sendo então arrefecida até -782 e arrefecida rapidamente com acido acético (2 ml). A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi mergulhada em bicarbonato de sódio aquoso a 8% (600 ml).

A mistura foi sxtraida com diclorometano (3 x 15θ ml) e os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a uma espuma. Foi aquecida sob refluxo durante 5 h uma solução desta espuma e ácido p-toluenossulfónico monohidrato (18 g) numa mistura de ácido acético (25 ml) e THF seco (150 ml). A mistura arrefecida foi adicionada cuidadosamente a bicarbonato de sódio aquoso a 8% (650 ml)-e foi extraída com diclorometano ( 3 x 15θ ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a um sólido que foi purificado por eluição de

FGO com o Sistema A (100:10:1) para dar origem ao composto do título (1,42 g), p.f. 225-2322.

Análise Encontrados: C,73»3j Η,5·6; N,14.7;

^σΐ7^Η15^Κ3^{Ο Ee<}l^uere C,73,6j H,5.5í ff,15.1%.

EXEMPLO 8

Maleato de l,2,3,9-^®trahidro-9-metil-3-Z~(5-metil-lJI-imidazol-4“il)metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/T' ( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metileno7’-4H-carbazol-4-ona (5,5° g) em DMF (85 ml) e etanol (50 ml) foi adicionada a uma suspensão pré-reduzida de óxido de paládio a 10% sobre carbono (3,4 g) em etanol (50 ml) e hidrogenada ã temperatura ambiente e sob pressão atmosférica até cessar a libertação (2?0 ml). 0 catalisador foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi adsorvido do metanol (170 ml) para sílica de SPCC e aplicado a uma coluna de FCC. A eluição por gradiente com o Sistema A (967*30:3-912:80:8) proporcionou a base livre do composto do título sob a forma de um sólido (2,3 g). Uma porção deste sólido (500 mg) em etanol quente (15 ml) foi tratada com uma solução quente de ácido maleico (224 mg) em etanol (2 ml) e ar arrefecer, o precipi tado foi recolhido para dar origem ao composto do ttulo (415 mg), p.f. 130, 5-1372, t.l.c. (Sistema A 200:10:1)

0,30.

Análise Encontrados: 0,63.2; Η,5·5» Ε»9·7» °18^Η19^ΙΓ3^Ο·^Ο4^Η4^Ο4 °*3^5Η2° ^re^^uere °>⁶5,6; Η,5·7> Ν,ΙΟ.1%.

Encontrados no ensaio com água: 1.55% */* 1^0=0.33 mol.

^-N.m.r. (^-DMSO) cf 1.8-1.98(lH,m), 2.1-2.25(12,11),

2.25(5H,s), 2.68-2.84(2H,m), 2.85-3.3(5H,m), 3.75(5H,s)

6.0(2H,s-maleato), 7.18-7.32(2H,m), 7.57(lH,brd), 8.03 (lH,brd), 8.88(lH,s).

EXEMPLO 9

1,2,3,9-Tetrahidro-3-Z”(5“metil-lH-imidazol-4-il)metiXZ

-4H-carbazol-4-ona maleato

Uma solução de l,2,3»9-tetrahidro-3-^(5-metil-12-imidazol-4-il)-metileno7-4H-carbazol-4-ona (5 »2 g) em etanol (100 ml) foi hidrogenada ate à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre uma suspensão agitada de catalisador pré-reduzido oxido de paládio a 10% sobre carbono (pasta aquosa a 5θ%» 1,0 g) em etanol (30 ml) durante 4,5 horas. A mistura foi então filtrada e evaporada para dar origem a um óleo (ca. 5&) o qual foi purificado por ECO fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:10:1) para dar origem à base livre do composto do título (3,96 g) sob a forma de um óleo. Uma amostra (400 mg) foi dissolvida em etanol (4 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (170 mg) em etanol (1,25 ml). 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado com éter seco ( 5 ^x 25 ml) para dar origem

a um sólido (555 mg). Este sólido ( ca. 500 mg) foi dissolvido em metanol quente ( 5 ml) e foi adicionado acetato de etilo (15 ml). A solução roi concentrada até um volume de 10 ml e deixada arrefecer. Após 1 hora o sólido precipitado foi recolhido para dar origem ao composto dò titulo (314 mg), p.f. 160-162®.

Analise por Água Encontrados: 0,36% p/p^. 0,06mol HgO.

Análise Encontrados: C,63«5j H,5.3j N,10,2j

Ci^i^jO.O^H^O^.O.OeHgO requere 0,63.8; H,5.4; N,10.6%.

EXEMPLO 10

Maleato de 7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-ΖΎ5-metil -lH-imidazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 7-fluoro-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-^”(5-metil-lH-imidazol-4-il)metilen^^r -4H-carbazol-4-ona (315 mg) em etanol (25 ml) foi hidrogenada ã temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre óxido de paládio a 10% pré-reduzido sobre carbono (pasta aquosa a 50%; 300 mg) durante 2 h. A mistura foi filtrada e evaporada para dar origem a uma espuma que foi purificada por FCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (912:80:8) para dar origem a uma base livre do composto do título (230 mg) sob a forma de um sólido. Este foi dissolvido em etanol quente (30 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (85 mg) em etanol quente (3 ml). A solução resultante foi evaporada e o óleo residual foi triturado com éter (40 ml) para dar origem a um pó (210 mg). Este foi combinado com os líquidos mãe (de origem), eva- 58 -

porado, tratado com bocarbonato de sodio aquoso a 8% (25 ml) e extraido com acetato de etilo ( 3 x 20 ml), os extractos orgânicos secos foram evaporados para dar origem a um sólido 0 qual foi dissolvido em etanol quente (20 ml) e diluido com uma solução de ácido maleico (86 mg) em etanol (3 ml). A solução foi evaporada e o sólido residual foi cristalizado a partir do etanol (5 ml) para dar origem ao composto do título (202 mg), p.f. 153-156²·

Análise Encontrados: C,61.6; H,5.2; N,9.6;

⁰lgHi8FNj⁰.0₄H₄0₄ requere 0,61.8; H,5.2; N,9.8%.

EXEMPLO 11

1,2,3» 9-T®trahidro-6-metoxi-9-metil-3-Z”( 5-metil-13-imidazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de (E)-l,2,3,9-tetrahidro-6-metoxi-9~metil-3-Z”(5-nietil-lH-imidazol-4-il)metileno-4H-carbazol-4-ona (200 mg) em etanol absoluto (15 ml) foi hidrogenada â temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre um catalisador suspenso agitada de óxido de paládio a 10% sobre carbono (pasta aquosa a 50%;

100 mg) em etanol absoluto (5 ml). A mistura foi filtrada e evaporada para dar origem a uma espuma (ca. 200 mg) que foi purificada por eluição da FCC com 0 sistema A (200:10:1) para dar origem ao composto do título (154 mg) sob a forma de um sólido, p.f. 227-229², t.l.c. (Sistema A 200:10:1) Rf 0,26.

EXEMPLO 12

Maleato de 6,7,8,9-Tetrahidro-5-metil-9-Z“(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-ciclohept/~b7indol-lO( 5H)-ona

Uma solução de (E)- r (Z)- 6,7,8,^ -tetrahidro-5-metil-9-/”(5“metil-lH-imidazol-4-il)metileno7'ciclohept_jr^7-indol-10(5H)-ona (0,4 g) em etanol (250 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre óxido de paládio a 10% sobre carbono (100 mg) para ca. de 5 h. 0 catalisador foi separado por filtração e lavado com uma outra quantidade de etanol (100 ml). Os filtrados foram combinados e evaporados para dar origem a uma goma (0,4 g) que foi purificada por FGC fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:10:1) para dar origem a um óleo (0,32 g). Este foi dissolvido em eta nol absoluto (15 ml) e tratado com uma solução de ácido maleieo (120 mg) em etanol (5 ml). A solução resultante foi concentrada para ca. de 5 ml e diluida com éter seco (5 ml) para precipitar o composto do título (0,41 g), p.f. 160-1622.

Análise Encontrados: 0,64.9; H,6.0; N,9-8;

^19^21^3°·^«quere 0,65.2; H,6.0; Ν,9·9%·

EXEMPLO 13

Malèato de l,2,3,9-Tetráhidro-9-metil-3-Z(lB-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/~(M-imidazol-4-il) metileno/'’-4H-carbazol-4-ona (1,37 g) ®^m etanol (100 ml) foi hidrogenada sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente sobre um catalisa dor paládio a 10% aobre carvão (pasta aquosa a 50%; 130 mg), após ^c&* 50 min, formou-se um precipitado e adicionou-se THF (ca. 30 ml) ao precipitado dissolvido de novo. A mistura foi agitada durante mais 4 h. então sendo filtrada. 0 filtrado foi tratado com ácido maleico (569 mg) e a solução resultante foi evaporada para dar origem a um sólido que foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e acetato de etilo para dar origem ao composto do título (1,35 g), P.f. 175-1772.

Análise Encontrados: C,64.2; Η,5·5» Η,ΙΟ.6;

^σΐ7^Η17^Ν3θ·^σ4^Η4θ4 ^re^^uere 0,63.8; Η,5·4; N,10.6%.

EXEMPLO 14

Maleato de 1,2,5,4,-Tetrahidro-N,N-dimetil-3-Z~( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4-oxo-9H-carbazole-9-carboxamida ;

Uma solução de Intermediário 7 (500 mg) em DMF seca (3 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 52%; 55 mg) em DMF seca ( 1 ml) sob azoto. Após min. adicionou-se cloreto de dimetilcarbamilo (0,11 m]) • a mistura foi agitada durante 2 h. Adicionou-se água (50 ml) e a suspensão foi extraida com diclorometano (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos secos foram evaporados para dar origem a um óleo (ca. 800 mg) 0 qual foi dissolvido numa mistura de THF (10 ml), ácido acético (10 ml) e água (10 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 h. A mistura foi mergulhada em solução de carbonato de potássio saturada (60 ml) e extraida com diclorometano ( 3 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evapora dos para dar origem a um óleo (ca. 800 mg) que foi purificado por FCC fazendo-se a eluição com 0 Sistema A (2001 10:1) para dar origem a uma espuma (188 mg). Esta foi dissolvida em etanol (3 ml) e tratada com uma solução de ácido maleico (64 mg) em etanol (0,5 ml). 0 solvente foi removido in vacuo e 0 resíduo foi triturado com éter seco (5x5 ml) para dar origem ao composto do título (195 mg), p.f. 157-1582.

Análise Encontrados: 0,61.4; Η,5·7> N,11.8; ^σ20^Π22^Κ4°4⁰2·°4^Η4⁰4 ^re<l^uer· H,5.6; N,12.0%.

Os exemplos 15 e 16 foram preparados de um modo semelhante ao do Exemplo 14.

EXEMPLO 15

1»2,3,9-Te tr ahidr o-3-/f( 5-metil-lH-imidaz ol-4-il)metil7-9-(fenil-sulfonil)-4H-carbazol-4-ona maleato

Intermediário / (500 mg) foi fei· to reagir com cloreto de sulfonil benzeno (0,15 ml) para

dar origem ao composto do título (215 mg).	p.f. 154-1562.
Análise Encontrados: 0,60.3; Η,4·7; ^25^21^5θ5θ’^4^4θ4 re£uer® θ,θθ.6; Η,4.7;	N,7.5; N,7.9%.

EXEMPLO 16

Maleato metálico de l,2,3,4-tetrahidro-3-/7O-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4-oxo-9H-carbazole-9-acetato

Intermediário 7 (500 mg) foi feito reagir com cloroformato de metilo (0,09 ml) para se dar origem ao composto do título (155 mg), p.f. 167-1682.

Análise Encontrados: 0,60.8; H,5.0; N,9.1;

⁰19^H19^N5⁰3^,G4^H4⁰4 ^re*^{uere σ}»⁶⁰·9» H,5.1; N,9.3%

EXEMPLO 17

Maleato de 1,2,3,9-tetrahidro-3-Z~(5-metil-l£-imidazol-4-il) meti 17-9-( 2-propenil)-4H-carbazol-4-ona

Uma solução do Intermediário 7 (500 mg) em DMF seca (lOm ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 36 mg) em DMF seca sob azoto e a suspensão re sultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 3θ min sendo então adicionada uma solução de brometo de alilo (121 mg) em DMF seca (1 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura da reacção foi então mergulhada em água (500 ml) e extraída com diclorometano ( 4 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água ( 3 x 250 ml), secos e concentrados para dar origem a um óleo que foi dissolvido numa mistura de THF (5 ml) e ácido acético (5 ml) e aquecida sob refluxo durante 1,5 h. Depois de arrefecer, a solução foi basifiçada com solução de carbonato de sódio sendo então extraída com diclorometano ( 2 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram concentrados para dar origem a um óleo que foi purificado por FCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem a base livre do composto do título (151 mg) sob a forma de um sólido. Este foi dissolvido em metanol seco (20 ml), adicionou-se ácido maleico (55 mg) e a solução resultante foi aquecida num banho de vapor durante 10 min. A solução foi então arrefecida, sendo adicionado éter (10 ml) para precipitar o composto do título (174 mg), p.f. 194-1962.

0,65.7; H,6.O; N,9.3;

0,66.1; H,5.8; N,9,65%.

Análise Encontrados:

^C2O^H21^N3°·°4^Η4°4 requere

EXEMPLO 18

Maleato de l,2,3,9-®®trahidro-3-Z7(5-metil-lR-imidazol-4-il)metil7-9-(ciclopentil)-4H-carbazol-4-ona

Uma solução do intermediário 7 (750 mg) em DMF seca (30 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão de óleo a 73%j 50 mg) em DMF seca (5 ml) sob azoto e a mistura resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 30 min. Foi adicionada uma solução de bromociclopentano (223 g) em DMF seca (5 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 8 h e depois a HO-llo Sdurante mais 18 h. Depois de arrefecimento a mistura da reacção foi mergulhada em água (500 ml) e a suspensão resultante foi extraira com diclorometano ( 3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água ( 2 x 500 ml), secos e concentrados para darem origem a um óleo que foi adsorvido para sílica de FOC. A eluição de FOC com o Sistema A (100:8:1) deu origem à base livre do composto do título sob a forma de um óleo (77 mg). Este foi dissolvido em metanol seco (10 ml) adicionou-se ácido maleico (26 mg) e a solução resultante foi aquecida num banho de vapor durante 10 min. A solução foi arrefecida e adicionou-se eter (10 ml) para precipitar o composto do título (82 mg), p.f. 194-1962, t.l.c. (Sistema A 100:8:1) Rf 0,35.

EXEMPLO 19

Maleáto de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-Z~(l-metil-lH-imidazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona

Maleato de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/7(lEú-midazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona (600 mg) foi tratado com bicarbonato de sódio aquoso a 8% (70 ml) e extraído com diclorometano ( 3 x 25 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a uma espuma (483 mg) que foi dissolvida em DMF seca (25 ml) a 5^S e tratada com hidreto de sódio (dispersão em óleo a 73%; 59 mg), a mistura foi agitada a 5^a durante 20 min. e foi tratada oom iodeto de metilo (0,95 ml). A solução foi agitada durante mais lhe foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso a 8% (10 ml). A suspensão foi diluida com âgua (120 ml) e extraída com diolorometano ( 3 x 40 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a um solido (641 mg) o qual fou purificado por FCC. A eluição em gradiente com o Sistema A (100:3:0,3-100:10:1) deu origem a uma cera (432 mg) que foi purificada por meio de cromatografia liquida de elevada performance (h.p.l.c.) (Spherisorb 5 sw coluna 25 cm x 20 mm) fazendo-se a eluição com clorofórmio:hexano:metanol:água 200:80:15:1 a 20 ml min^-^ dando origem, como o primeiro componente activo u.v. eluido, a um óleo (110 mg). Uma solução deste óleo e de ácido maleico (44 mg) em etanol (15 ml) foi evaporada até à secura para dar origem ao composto do título (154 mg) sob a forma de um sólido, p.f. 138-141S, t.l.c. (Sistema A 100:10:1) Rf 0,4.

EXEMPLO 20

Maleato de l,2,3,9-tetrahidri-9-metil-3-Z~(3-metil-lH-imi dazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma posterior eluição da coluna de h.p.l.c. do Exemplo 19 deu origem a um sólido (50 mg). Uma solução deste sódido e de ácido maleico (20 mg) em etanol (10 ml) foi evaporada até à secura para dar origem ao composto do título (70 mg), p.f. 122-125², t.l.c. (Sistema A 100:10:1) Rf 0,4.

EXEMPLO 21

Maleato de 1,2,3,9-t e ir ahidro-6-hidr oxi-9-met 11-3-/7(5-^til-lH-imidazol-4-il)metií7-4H-carbazol-4-ona

Tribrometo de bromo (1M em diclorometano; 1,4 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada fria (02) de l,2,3,9-tetrahidro-6-metoxi-9-metil-3-/’ ( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metij/-4H-carbazol-4-ona (150 mg) em diclorometano seco (15 ml) sob azoto. Após 1 h adicionou-se metanol (10 ml) e a solução foi evaporada. 0 resíduo foi purificado por eluição do FCO com 0 Sistema A (100:10:1) para dar origem a um sólido (83 mg) que foi dissolvido em etanol (ca. 20 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (32 mg) em etanol (ca. 2 ml). 0 solvente foi removido in vacuo e 0 resíduo foi triturado com éter seco ( 3 x 25 ml) para dar origem ao composto do título (90 mg), p.f. 197-199², t.l.c. (Sistema A 100:10:1) Rf 0,33.

EXEMPLO 22

Maleato e Hemimaleato de 3j4-dihidro-4-metil-2-2f(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7ciclo-cent/^r~b7indol-l(2H)-ona

Uma solução de diisopropilamida de lítio (1,5M em cicloh.exan.oj 6 ml) foi adicionada gota a gota a uma sispensão agitada, fria (-702), de 3>4-dihidro-4-metil-ciclopent-/b7“l(2H)-ona (1,5 g) em THF seco (90 ml) sob azoto. A solução resultante foi agitada a -702 durante 15 min. e a 202 durante 3θ min. A solução foi então arrefecida de novo até -702 e tratada com 4-(clorometil)-l-(trifenilmetil)-lH-imidazole (3,0 g). A mistura foi agitada a -702 durante 2 h e depois a 202 durante 2 h. e arrefecida rapidamente com ácido acético (30 ml) e água (30 ml). A mistura resultante foi deixada (repousar?) durante a noite sendo então aquecida num banho de vapor durante 1 h, arrefecida e dividida entre acetato de etilo (200 mlj eliminado) e ácido clorídrico 2N ( 2 x 100 ml). A camada aquosa acídica foi basifiçada (para pH 9) com carbonato de potássio e extraida com ima mistura de acetato de etilo:etanol (20:1, 3 x 150 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a uma espuma (ca. 2 g) a qual foi purificada por FCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (150:8:1) para dar origem a um sólido (0,72 g) 0 qual foi triturado com etanol absoluto (5 ml). Este sólido (0,45 g) foi dissolvido em etanol absoluto quente (20 ml) e tra tado com uma solução de ácido maleico (187 mg) em etanol (5 ml). A solução resultante foi concentrada atê ca. 5 ml e diluida com éter seco (10 ml) para precipitar um sóli do (0,6 g) o qual foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo:metanol (15:1; ca. 15 ml) para dar origem ao composto do título hemimaleato; 0,2 g), p.f. 207-2082.

Análise com Água Encontrados 0,211% p/p 0,04 mol B^O. Análise Encontrados: 0,67·1; Η,5·7; N,12.2;

^^17^3^0,0^¾¾¾^-0^⁰⁴¾^{0 re<}3.^uere 0»β7·5; H,5.7; N, 12.4%.

Foi também obtida uma segunda colheita do composto do título (sal de maleato completo;

0,3 g), P-f. 143-1452, t.l.c. (Sistema A 75í8:1) Rf 0,26.

Exemplo 23

Maleato de 6-fluoro-l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/(5-metfl -lH-imidazol-4-il)-metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 3-metoxi-6-/~(5-metil-l-(trifenilmetil)-lR-imidazol-4-il)meti]7-2-ciclohe xan-l-ona (1,2 g) numa mistura de água (15 ml) e ácido clorídrico 2N (2,7 ml) foi agitada sob azoto durante 18 h. Adicionou-se l-metil-l-(4-fluorofenil)hidrazina (378 mg) e a suspensão foi agitada sob refluxo sob azoto durante 2 h. Á mistura arrefecida foi mergulhada em bicarbonato de sódio aquoso a 8% (60 ml) e extraída com acetato de

etilo (2 x 5θ ml)· Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um óleo ca. 1,2 g o qual foi purificado fazendo-se a eluição da SPCC com o Sistema A (923s7sO:7) para dar origem à base livre do compoqto do titulo (240 mg) sob a forma de um pó. Este foi dossolvido em etanol quente (15 ml), uma solução de ácido maleico (99 mg) em etanol quente (2 ml) adicionou-se e a solução resultante foi evaporada. 0 residuo sólido foi cristalizado a partir do etanol (6 ml) para dar origem ao composto do título (175 mg), p.f. 148-1502.

Análise com Água Encontrados 2,17% p/pz, 0,55 mol J^O Análise Encontrados: 0,60.5} H,5.2; N,9.4;

^σΐ8^Η18^ΡΙί5^Ο·^σ4^Η4^Ο4·^Ο·^55Η2^Ο 0,60.5} Η,5·3ί N,9.6%.

EXEMPLO 24

Maleato de l,2,3,9-tetrahidro-6,9-dimetil-3-Z”(5-metil-lfí-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona

De um modo semelhante ao descrito no Exemplo 23, 3-metoxi-6-/~( 5-meti1-1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)metij72-ciclohexan-l-ona (1,14 g) foi feito reagir com l-metil-l-(4-metilfenil)hidrazina (350 mg). A purificação por SPCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (934:60:6) deu origem à base livre do composto do título (350 mg) sob a forma de um sólido. A formação de maleato deu origem ao composto do título (205 mg), p.f. 150-1522.

- 70 Análise Encontrados: 0,64.8; Ν,9·7;

^Ο19^Η21^Ν2^Ο·^σ4^Η4^Ο4 ^re<l^{uere ο}»θ5.2; Η,6.0; Ν,9·9%

EXEMPLO 25

Maleato de l,2,3*9-tetrahidro-3-Z(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-9-(fenilmetil)-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de 1,2,5,9-tetrahidro-3-^/^( 5-metil-l-(trif enilmetil)-lH-imidazol-4-il)metil7-9(fenilmetil)-4H-carbazol-4-ona (240 mg) numa mistura de ácido acético (7 ml), âgua (7 ml) e THE (7 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura foi mergulhada em solução de carbonato de potássio saturado (40 ml) e extraida com diclorometano ( 3 ^x 20 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para dar origem a um sólido (256 mg) o qual foi purificado por SPOC fazendo-se a eluição com o Sistema A (200:10:1) para dar origem a um sólido (99 mg). Este foi dissolvido em etanol (3 ml) e tratado com uma solução de ácido maleico (33 mg) em etanol (1 ml). 0 solvente foi removido in vacu e o resíduo foi triturado com eter seco para dar origem a composto do título (128 mg), p.f. 142-1442.

Análise com Âgua Encontrados 0,27% ρ/ρΐ 0,0? mol H^O Análise Encontrados: 0,68.7» H,5.6; N,8.5; ^σ24^Η23^Ν3θ·^σ4^Η4°4’θ’^®2° ^re<3-^ueI“^{e c}»69·!» H,5.6; N,8.6%.

Os Exemplos 26 e 27 foram preparados de um modo semelhante ao do Exemplo 25 a partir do Intermediário protegido apropriado.

- 71 EXEMPLO 26

Maleato de 9-(ciclopentilmetil)-1,2,3,9-tetrahidro-3-/* ( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona

A desprotecção de l,2,3,9-t®trahidro-9-(coclopentilmetil)-3-Z”5-metil-l-(trifenilmetil) lH-imidazol-4-il7metil-4H-carbazol-4-ona (255 mg) deu origem à base livre do composto do título (127 mg). A formação de maleato deu origem ao composto do título (144 mg) p.f. 178-1802.

Análise com Água Encontrados. 0,37% p/pz θ»^{1 mo1 H}2° Análise Encontrados: 0,67.3» H,6.2; N,8.9j ⁰23^H27^K3^0eG4^H4⁰4^e0>1H2^{0 reqUere σ}»⁶7·7ί H,6.6? N,8.8%.

EXEMPLO 27

Maleato de l,2,3,9-tetrahidro-3-Z”(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-9-(2-propinil)-4H-carbazol-4-ona

A desprotecção de 1,2,3,9-tetrahidro-3-Z~5”metil-l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)meti37-9-(2-propinil)-4H-carbaz^ol-4-ona (90 mg) e purificação por FCC deu origem à base livre do composto do título (30 mg). A formação de maleato deu origem ao composto do título (40 mg), p.f. 189-191®·

Análise com água Encontrados 1,4% p/p =» 0,34 mol HgO

Análise Encontrados: 0,65.0; H,5.4j N,9*l.

^σ2Ο^Η19^Ν3^Ο·^σΛ^Ο4·^Ο·^54π2^Ο·^Ο·^125Ο2^Η5^{ΟΗ re}S^{uere σ}»⁶5·4;

Η,5.5; Ν,9.4%.

EXEMPLO 28

Metanossulfonato de (E)-l,2,3,9“tetrahidro-9-metil-3-/”(5-metil-lH-imidazol-4-il)metileno7-4H-carbazol-4-ona

Diisopropilamida de lítio (a partir de n-butillitio, 1,55 M em hexano; (57,5 ml) e diisopropilamina (11,64 ml) em THF (45 ml) foi adicionada gota a gota durante 15 min· a -5^S sob azoto a uma suspensão agitada de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (15 g) em THF (510 ml)· Após 45 min., adicionou-se o Intermediário 2 (26,5 g) numa porção e a solução resultante foi agitada a de -5 a +5^S durante 1,75 h. A solução foi tratada com ácido acético abaixo de 202 e agitada durante 1 h. Adicionou-se ácido metanossulfónico (34 ml) e a mistura foi agitada e aquecida sob refluxo durante 16 h. A suspensão resultante foi arrefecida até 52, agitada abaixo de 5^S durante 1 h e 0 sólido foi separado por filtração. 0 produto foi lavado com THF (2 x 5θ ml) e seco in vacuo a 50^fi para dar origem a um sólido (28,5 g 0 qual foi recristalizado a partir do metanol para dar origem ao composto do título (17 g), p.f. 264,5-2672.

Análise Encontrados: 0,54.5; Η,5·3; Ν,9·75;

°18^H17^N3^0ele4CH4⁰3^{s re(}l^uer® 0,54.7; Η,5.35; Η,9·9%·

EXEMPLO 29

1,2,3,9-Tetr ahidro~9-metil-3-Z~( 5-metil-lH-imidazol-4-il) metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de metanossulfonato de (E)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-^(5-metil-lH-imidazol-lH-A-i^metileno/ (10 g) em metanol (150 ml) e trietilamina (3,6 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica sobre uma suspensão de catalisador de óxido de paládio pré-reduzido a 10% (pasta aquosa; 1 g) em metanol (10 ml). A mistura foi então filtrada, concentrada até ca. 100 ml e aquecida até refluxo. Adicionou-se água (50 ml) e a solução foi arrefecida até 02. 0 sólido resultante foi separado por filtração lavado com água (ca. 50 ml) e seco in vacuo a 502 para dar origem ao composto do título (3,80 g). Os r.m.n.-^H e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 8.

EXEMPLO 30

Clorohidreto monohidrato de l,2,3,9“tetrahidro-3-Z(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil74H-carbazol-4-ona

Uma suspensão de 1,2,3,9-tetrahidro-3-Z”(5-ittetil-lH-imidazol-4-il)metil/-9-metil-4H-carbazol-4-ona (20 g) em IMS (200 ml) foi aquecida até ebulição e adicionou-se ácido clorídrico 2N (50 ml), A solução resultante foi deixada arrefecer até 202, a suspensão resultante foi agitada durante 1 h sendo então arrefecida a 42 durante 2 h. 0 produto foi separado por filtração e seco in vacuo a 55² para proporcionar o composto do ttuilo (20,8 g), p.f. 2902 (decomp.).

Análise Encontrados: 0,62.1; H,6.25; N,12.05;

c£ ,9.85;

^σΐ8^Η19^Κ3°·^ΗΟλ·^Η2^{Ο re(}l^uere °»62.5; H,6.4; N,12.15; 0^10.25%.

- 75 EXEMPLO 31

(+)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/7(5-metil-lH-imidazol-4-il)metiÍ7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de (+.)-l,2,5,9-tetrahidro-9-metil-3-Z”(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7“^z® -carbazol-4-ona (500 mg) em metanol quente (30 ml) foi tratada com uma solução de (+)-2,3-bis /7/~(4-metilf enil)-carboni^oxi/butanoico (θ9° mg) ^em metanol (10 ml) e a solução foi deixada repousar a 02 durante 3 dias. Foi então filtrada para dar origem a um sólido que foi recristalizado a partir de metanol para dar origem ao sal desejado (195 mg)» p.f. 146-1482. Uma porção deste sal (186 mg) foi suspensa em água (10 ml) e adicionou-se carbonato de potássio ( 1 g em 15 ml de água) e a mistura foi extraída com diclorometano ( 2 x 40 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados in vacuo para dar origem ao composto do fritulo (79»2 mg) sob aforma de um sólido, p.f. 230-2322, Z^7d° - -49,72 (c. - 0,41%, CHClj).

RXRMPIjO 32 (-)-1,2,3,9-Tetr ahidr o-9-metil-3-27( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de (_+)-l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-zS(5~metil-lH-imidazol-4-il)metil7“4H-carbazol-4-ona (500 mg) em metanol quente (30 ml) foi tratada com uma solução de ácido (-)-2,3-bis-//(4-metilfenil)-carbonij/oxo/butanodioico (690 mg) em metanol (10 ml) e a solução foi deixada repousar a 0® durante 3 dias. Foi então filtrada para dar origem a um sólido que foi recristalizado a partir de metanol para dar origem ao sal desejado (162 mg), p.f. 147-149®. Este foi suspen so em água (15 ml) adicionou-se solução de carbonato de potássio ( 1 g de 10 ml de água), e a mistura foi extraída com diclorometano ( 2 x 30 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados in vacuo para dar origem ao composto do título (72,5 mg) sob a forma de um sólido, p.f. 230-232®, ζΩ7ρ°-48,4° (c.=0,44%,

CHClj).

EXEMPLO 33

1,2,3,9-Te tr ahidr ο-9-met il-3-/~( 5-™-etil-lH-imidazol-4-il) meti!7-4H-carbazol-4-ona

Uma solução de Intermediário 7 (190 mg) em DMF seca ( 1 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão a 52% em óleo; 20 mg) em DMF seca (0,4 ml) sob azoto. Após 15 min. foi adicionado iodometano (0,027 ml) e a mistura foi agitada durante 15 h. Adicionou-se água (20 ml) e a suspensão foi extraida com diclorometano ( J x 10 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para dar origem a um óleo (ca. 300 mg) o qual foi dissolvido numa mistura de THF (4 ml), ácido acético (4 ml) e água (4 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 h. A mistura foi mergulhada em solução de carbonato de potássio saturada (20 ml) e extraida com diclorometano ( 3 x 10 ml) Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para darem origem a um semi-sólido (ca. 255 ^mg) o qual foi purificado por SPCC fazendo-se a eluição com 0 Sistema A (200:10:1) para dar origem ao composto do título (7 mg) Os r.m.n. -¾ e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para 0 produto do Exemplo 8.

EXEMPLO 34

1,2,3,9“Tetrahidro-9-metil-3“Z”(5metil-lH-imidazol-4-il) metil7-4H-C8irbazol--4-op.a n-Btullitio (1,45 M em hexano;

2,70 ml) foi adicionado a uma solução agitada fria (-7020) de diisopropilamina (0,42 ml) em THF seco (20 ml) sob azoto. A solução foi deixada atingir 02 durante 30 min, recolhida a -702e adicionada a uma solução agitada fria (-702) de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona (500 mg) em THF seco (10 ml) sob azoto. Adicionou-se hexametilfosforamida (0,44 ml) e deixou-se a mistura atingir 02 durante 1 h. A solução foi arrefecida ate -702 e adicionou-se uma suspensão de 4-(clorometil)-5-metil-l-(trifenilmetil-lH-imidazole (936 mg) em THF seco (15 ml) e a mistura foi deixada atingir ca. 202 durante 2,5 y. Foi agitada durante mais 18 h, mergulhada em solução de bicarbonato de sódio a 8% (100 ml) e extraida com diclorometano ( 3 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a um semi-sólido que foi tratado com uma mistura de acido acético (10 ml), água (10 ml) e THF (10 ml) e aquecido sob refluxo durante 1,5 h. A solução foi mergulhada em solução saturada de carbonato de potássio (100 ml) e foi extraida com diclorometano ( 3 ^x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para darem origem a um sólido (ca. 1,8 g) 0 qual foi purificado por SPCC fazendo-se a eluição com 0 Sistema A (200:10:1) para dar origem ao composto do título (17 mg). Os r.m.n.- H e t.l.c. des. te material revelaram-se de acordo com os obtidos para 0 produto do Exemplo 8.

- 79 EXEMPLO 35

1,2,3,9-2etrahidro-9-metil-3-27(5-metil-lH-imidazol-4-il) metil7-4H-carbazol-4-ona

Maleato de l,2,5,9-tetrahidro-9-me til-3-^(5-metil-]£-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazole (57 mg) foi dividido entre bicarbonato 2N (10 ml) e clorofórmio (3 x 15 ml)· As camadas orgânicas secas, combinadas, foram evaporadas para darem origem Ta base livre (26 mg) que foi dissolvida em THF aquoso a 10% (4 ml) a -102 sob azoto. A esta solução agitada, foi adicionada gota a gota uma solução de 2,3-dicloro-5,6-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (49 mg) em THF seco (1,6 ml) e a mistura da reacção foi deixada aquecer ate 02 durante 3 h. A solução foi evaporada in vacuo e purificada por FCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (94,5:5:0,5) para dar origem ao composto do título (10 mg) sob a forma de um sólido. Os r.m.n.-^I e t.l.c. deste material revemaram-se de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 8.

EXEMPLO 36

1,2,3,9-Tetrahidro-3-Z~ ( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metij7-9-metil-4H-carbazol-4-ona

3-Met oxi-6-/f( 5-met il-l-( trif enilmetil) -lH-imidazol-4-il)metil7-2-ciclohexen-l-ona (203 mg) foi tratada com uma mistura de água (5 ml) e ácido clorídrico 2N (0,45 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 18 h. Adicionou-se gota a gota 1-metil-l-fenilhid.razina (0,05 ml) e a agitação foi mantida durante 7 h. Adicionou-se ainda 1-metil-lfenilhidrazina (0,05 mi) e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 5 dias. A suspensão foi mergulhada em bicarbonato de sódio aquoso a 8% (10 ml) e extraída com acetato de etilo (3x15 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados foram evaporados para darem origem a um óleo (ca. 240 mg) o qual foi purificado por FGG fazendo-se a eluição com o Sistema A (189*10:1) para dar origem a um sólido (55 mg). Uma porção deste sólido (40 mg) foi aquecida a 85^s com cloreto de zinco fun dido (450 mg) em ácido acético glacial (3 ml) durante 5 h. A mistura foi arrefecida, mergulhada em hidróxido de sódio aquoso 2N (20 ml) e extraída com acetato de etilo ( 3 x 15 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a um óleo (ca. 20 mg) 0 qual foi purificado por FCC fazendo-se a eluição com o Sistema A (89:10:1) para dar origem ao composto do título (5 mg). Os Γ.η.η.-¹!! e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para 0 produto do Exemplo 8.

EXEMPLO 37

1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3-/” ( 5~metil-lH-imidazol-4-il) metil7-4H-carbazol-4-ona

Foi aquecida a 100-1102 durante 8 h uma solução de l,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-Z7Z5-metil-(trif enilmetil)-lS-imidazol-4-il7-metil7carbazol-4—ona (268 mg) numa mistura de ácido acético glacial (5 ml), THF (5 ml) e água (5 ml). Após arrefecimento, adicionou-se solução de hidróxido de sódio 2N (5θ ml) e a suspensão resultante foi extraída com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram concentrados para darem origem a uma espuma que foi purificada por FOC fazendo-se a eluição com o Sistema A (100:8:1) para dar origem ao composto do título (114 mg) sob a forma de um sólido. Os r.m.n.-^H e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo

8.

EXEMPLO 38

1,2,3,9-Tetrahidro-9-metil-3~Z ( 5-metil-lH-imidazol-4-il) metil7-4H-carbazol-4-ona

Foi aquecida a 100-1102 durante horas uma solução de N,N5-trimetil-4-/“(2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-4-oxo-lH-carbazol-3-il)metilT“lSimidazole-l-sulfonamido (400 mg) em ácido clorídrico 2N (30 ml) e etanol absoluto (5 ml). Manipulação e FOC tal como foram descritas no Exemplo 32 deram o composto do título (261 mg) sob a forma de um sólido. Os e t.l.c.

deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para o produto do Exemplo 8.

EXEMPLO 39

1,2,3,9-Tetrahidro-3-/“( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-9-metil-4H-carbazol-4-ona

Foi agitada a 202 durante 30 min uma solução dos produtos do Intermediário 16 (0,2 g) em 49% de ácido bromídrico (3 ml). A mistura foi então aquecida num banho de vapor durante 30 min. e submetida a refluxo cuidadosamente (com suavidade) (a ca. 1502) durante l,5,h. A mistura foi diluida com água (20 ml) e lavada com acetato de etilo (2 x 20ml; eliminado). A fase aquosa acídica foi basificada (para pH 9) com carbonato de potássio e extraida com acetato de etilosetanol (20sl; 2 x 30 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados, foram evaporados para darem origem a um sólido que foi triturado com eter seco (5 ml) para darem origem ao composto do título (0,09 g) sob a forma de um sólido. Os r.m.n.-¹H e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os obtidos para 0 produto do Exemplo 8.

»

EXEMPLO 40

1,2,3,9-Tetrahidro-3-Z~( 5“^etil-lH-imidazol-4-il)metil7-9-metil-4H-carbazol-4-ona

Foi aquecida num banho de vapor durante 1 h uma solução dos produtos do Intermediário 17 (0,5 g) numa mistura de etanol absoluto (20 ml) e ácido clorídrico 2M (10 ml). A solução resultante foi concentrada in vacuo para ca. 20 ml, diluída com água (40 ml) e lavada com acetato de etilo (2 x 40 ml; eliminado). A camada aquosa acídica foi basificada (para pH 9) com carbonato de potássio e extraída com acetato de etilo:etanol (20:1; 2 x 50 ml). Os extractos orgânicos secos, combinados , titulo foram evaporados para darem origem ao composto do (0,34 g) sob a forma de um sólido. Os r.m.n.- H e t.l.c. deste material revelaram-se de acordo com os ob tidos para o produto do Exemplo 8.

Claims (14)

1. is. - Processo para a preparação de compostos com a fórmula geral (I):

   (I) em que Im representa um grupo imidazolilo com a fórmula ou

   R² r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, C^r, cicloalquilo, cicloalquil-C^^ alquilo, fenilo, fenil-Cj_5 alquilo, ou -SOgR⁵; R⁵ e R^, que representam cada um deles um

   -co₂r⁵, -COR⁵, -C0NR⁵R⁶ podem ser iguais ou diferente átomo de hidrogénio, um grupo Clw£ alquilo ou 0^ cicloalquilo, ou um grupo fenilo ou fenil-G^_^ alquilo, em que o grupo fenilo é substituído facultativamente por um ou mais grupos η alquilo, θ!-4 alcoxi ou hidroxi ou átomos de halogénio, com a condição de que quando R⁵ não representa um átomo de hidrogénio quando R^m represente um grupo -C0oR⁵ ou -S0_oR⁵; um 2 3 ^d 4 # * dos grupos representados por R , R e R e um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, fenilo ou fenil-c^^ alquilo, e cada um dos outros dois grupos, que podem ser iguais ou diferentes, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, ou um grupo hidroxi, C^ alcoxi, fenil-C^ , alcoxi ou C-z- alquilo ou um grupo -NR^R® ou -GONR^R ;

   7 8

   R' e R que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquenilo, ou juntamente com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel com 5 a 7 mem bros saturado; n representa 1,2 ou 3; e A-B representa 0 grupo CH-CHg ou C«CH; ou um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável, caracterizado por compreender:

   (A) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que A-B representa 0 grupo C=GH, a desidratação de um com posto com a fórmula (II) (II) ou um seu derivado protegido, seguindo-se se necessário a remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou (B) a conversão de um composto com a fórmula (I) num outro composto com a fórmula (I) usando técnicas convencionais;

   ou (C) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que A-B representa o grupo a reacção de um compojs to com a fórmula (III) (CH₂)_n (III)

   X ou um seu derivado protegido, com um composto com a fórmu la (V)

   LCH₂-Im em que L representa um átomo ou grupo separável, ou um seu derivado protegido, na presença de uma base, seguido, se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores presentes; ou (D) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que A-B representa o grupo CH-GH₂, a oxidação de um composto com a fórmula (VI) (VI) em que A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, ou um seu sal ou derivado protegido sehuido, se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores; ou (E) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que A-B representa o grupo CH-CH₂, a ciclização de um com posto com a fórmula (VII) (VII) ou um seu sal ou derivado protegido, seguido, se necessário, da remoção de quaisquer grupos protectores presen tes ; ou (F) a remoção dos grupo(s) protector(es) de uma forma protegida de um composto com a fórmula (I); e quando o composto com a fórmula (I) se obtem sob a forma de uma mistura de enantiómeros, a resolução facultativa da mistura para se obter o enantiómero desejado; e/ou quando o composto com a fórmula (I) se apresenta sob o forma de uma base livre, a conversão facultativa da base livre num sal
2. 2&. - Processo de acordo com a rei vindicação 1 caracterizado por se prepararem compostos em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquenilo, _7[ alquinilo, ^5.5 cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenil-C^_2 alquilo, θ1-2 ^alcoxI^cark°nilo, N,N-di alquil-carboxamido ou fenilsulfonilo·
3. 3^a» - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por se prepararem compostos em que R² representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo· i
4. 4^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se pre pararem compostos em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo 0^^ alquilo·
5. 5^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se pre 4* pararem compostos em que R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo·
6. 6^a. - Processo de acordo com a rei, vindicação 1 ou 2 caracterizado por se prepararem composρZ tos em qye R ou R-⁷ representam cada um deles um átomo de »4 hidrogénio e R representa um grupo metilo,
7. 7^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por se pre, pararem compostos em que Q representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grpo hidroxi, alcoxi ou alquilo,
8. 8^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por se pre, pararem compostos em que A-B representa CH-CHg,
9. 9^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por se pre, pararem compostos em que n representa 2 ou 3· »

   loa. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararem compostos em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, _;| alquenilo, alquinilo, 0^__^ cicloalquil-metilo, fenil-C^_2 alquilo, 0, alcoxi-carbonilo ou N,N-di C^^alquil-carboxamido; Or e R^ representam cada um deles um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo alquilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxilo; A-B representa CH-CB^ ou C=CH; e n representa 2 ou 3» lia. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se prepararem compostos em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, prop-2-enilo, prop-2-inilo, ciclopentilmetilo, 2 3 benzilo ou N-N-dimetilcarboxamido; R e R representam cada um deles um átomo de hidrogénio; R^ representa um grupo metilo; Q representa um átomo de hidrogénio ou de fluoro; A-B representa CH-CHgj e n representa 2 ou 3·
10. 12&. - Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11 caracterizado por se prepararem compostos em que n representa 2.
11. 13^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar a 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-/T* (·5-metil-lH-imidazol-4-il)metil/-4H-carbazol-4-ona e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.
12. 14â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar a 1,2,3,9-tetra-h.idro-9-metil-3-Z'(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona sob a forma de um sal cloridrato.
13. 15â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o mono-hidrato de cloridrato da l,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3-/“(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-ona.
14. 16&. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto seleccionado entres

    6-fluoro-1,2,3,9-tetra-hidro-9-metil-3“Z~(5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-carbazol-4-onai

    1,2,3,9-tetra-hidro-3-Ζ”( 5-metil-lH-imidazol-4-il)metil7-4H-c arb azo 1-4-ona;

    9-(ciclopentilmetil)-1,2,3,9-tetr a-hidro-3-/ ( 5-metil-lfí-imidazol-4-il)meti^-4H-carbazol-4-ona}

    1.2.3.9- t etr a-hidro-3-*Z” ( 5-metil-I£-imidazol-4-il)metij7-9-(2-propinil) -4H-carbazol-4-ona;

    6.7.8.9- tetra-hidro-5-metil-9-/~(5“metil-lH-imidazol-4-il) metciclo-hept/^7indo 1-10 ( 5H) -ona;

    e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis.