DE69004989T2

DE69004989T2 - Indolderivate.

Info

Publication number: DE69004989T2
Application number: DE90301419T
Authority: DE
Inventors: Martin Redpath Johnson; Peter Charles North; Alexander William Oxford
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1990-02-09
Publication date: 1994-03-24
Anticipated expiration: 2010-02-10
Also published as: IL93337A0; CA2009745A1; ZA90974B; FI900641A0; US5001135A; AU4931590A; NO900636D0; ATE98230T1; GB8903036D0; JP2941333B2; EP0382570A1; CN1058778A; NO900636L; EP0382570B1; JPH02300184A; NZ232449A; KR900012925A; PT93112A; DE69004989D1

Description

Die Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre medizinische Verwendung, insbesondere Verbindungen und Präparate für die Verwendung bei der Behandlung von Migräne.
Es wurde vorgeschlagen, daß der Migräneschmerz mit einer übermäßigen Dilatation des kranialen Gefäßsystems assoziiert ist, und bekannte Migränebehandlungen umfassen die Verabreichung von Verbindungen, die vasokonstriktorische Eigenschaften besitzen, wie Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin eine nichtselektive vasokonstriktorische Verbindung, welche die Blutgefäße innerhalb des ganzen Körpers einengt und unerwünschte und potentiell gefährliche Nebenwirkungen besitzt. Migräne kann ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums, üblicherweise zusammen mit einem Antiemetikum, behandelt werden, aber solche Behandlungen sind von beschränktem Wert.
Kürzlich wurden Indolderivate, die selektive 5HT&sub1;-artige Rezeptoragonisten sind und die eine selektive vasokonstriktorische Aktivität besitzen, als nützlich in der Literatur für die Behandlung von Migräne beschrieben.
Es wurde jetzt eine neue Gruppe von Indolderivaten gefunden, die eine 5HT&sub1;-ähnliche Rezeptoragonistaktivität aufweisen und die eine selektive Vasokonstriktion besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (I):
worin
R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet;
n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die Alkylgruppe, wie sie hierin verwendet wird, kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe, sein. Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist zweckdienlich eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl oder Ethyl.
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (1) bedeutet R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, beispielsweise Methyl.
R&sub4; kann beispielsweise ein Wasserstoffatom sein, aber es ist bevorzugt eine Methylgruppe.
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel (I) bedeutet n 2.
Eine alternative bevorzugte Klasse von Verbindungen, die von dem Umfang der Formel (I) umfaßt werden, besitzt die Formel (Ia):
worin
R&sub1;a eine C&sub1;&submin;&sub6;- (bevorzugt C&sub1;&submin;&sub3;-)Alkylgruppe, wie Methyl, bedeutet;
und
R&sub2;a ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe, wie Methyl, bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 3-(1-Methyl-4- piperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-1H-indol und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind solche, die üblicherweise auf diesem Gebiet bekannt sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate, und solche, die mit organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Tartrate, Maleate, Fumarate, Succinate und Sulfonate. Andere Salze, die pharmazeutisch nicht annehmbar sind, können für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, und diese sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in Assoziierung mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation aus oder Verdampfung von einem geeigneten Lösungsmittel isoliert werden. Solche Solvate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die selektive 5HT&sub1;-artige Rezeptoragonistaktivität und die selektive vasokonstriktorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro nachgewiesen. Zusätzlich engen die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv das karotide Arterienbett des anästhesierten Hundes ein, während sie auf den Blutdruck eine vernachlässigbare Wirkung ausüben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Zuständen, die mit cephalischem Schmerz assoziiert sind, nützlich. Insbesondere sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Migräne, Cluster-Kopfweh, chronischer paroxysmaler Hämikranie und Kopfschmerzen, die mit vaskulären Störungen einhergehen, und bei der Beseitigung der damit assoziierten Symptome nützlich.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein pharmazeutisches Präparat, das mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält und das für die Verabreichung auf irgendeinem geeigneten Weg zubereitet ist. Solche Präparate liegen bevorzugt in einer Form, die für die Verwendung in der Medizin geeignet ist, insbesondere in der Humanmedizin, vor, und sie können zweckdienlich in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon für die Verwendung in der Therapie, insbesondere in der Humanmedizin.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit cephalischem Schmerz einhergehen, insbesondere von Migräne, Cluster-Kopfschmerz, chronischer paroxysmaler Hämikranie und Kopfschmerz, der mit vaskulären Störungen assoziiert ist.
Gemäß einer alternativen oder weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, gemäß dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht wird, insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, die mit cephalischem Schmerz einhergehen, und bei der Linderung der damit assoziierten Symptome.
Es soll bemerkt werden, daß die Bezugnahme auf die Behandlung die Prophylaxe wie auch die Beseitigung etablierter Symptome mit umfaßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Rohchemikalien verabreicht werden, aber der aktive Bestandteil wird bevorzugt als pharmazeutisches Präparat verabreicht.
Der aktive Bestandteil kann zweckdienlich in Dosiseinheitsform vorliegen. Eine geeignete Zubereitung in Dosiseinheitsform enthält die aktive Bestandteilsverbindung in einer Menge von 0,1 mg bis 250 mg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise für die orale, sublinguale, bukkale, parenterale, rektale oder intranasale Verabreichung formuliert sein, oder sie können in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder die Nase) geeignet ist.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Zerfallsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), formuliert werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als trockenes Pulver für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierten genießbaren Fetten); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Gummi acacia); nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern oder Ethylalkohol); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
Für die bukkale Verabreichung können die Präparate in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, zweckdienlich durch intravenöse oder subkutane Injektion, beispielsweise durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Präparate für die Injektion können in Dosiseinheitsform, beispielsweise in Form von Ampullen oder in Behältern mit mehreren Dosiseinheiten, mit zugegebenem Konservierungsmittel vorliegen.
Die Präparate können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen, und sie können Zubereitungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zu rektalen Präparaten, wie Suppositorien oder Retentionseinläufen, formuliert werden, beispielsweise solche, die an sich bekannte Suppositorien-Grundlagen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
Tabletten für die sublinguale Verabreichung können auf ähnliche Weise wie für die orale Verabreichung formuliert werden.
Für die intranasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als flüssiges Spray oder Pulver oder in Form von Tropfen verwendet werden.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosol-Spraydarbietung aus unter Druck stehenden Flaschen oder aus einem Vernebelungsgerät abgegeben, wobei geeignete Treibmittel, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, verwendet werden. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil vorgesehen wird, das eine abgemessene Menge abgibt. Kapseln und Patronen, beispielsweise aus Gelatine, für die Verwendung in einem Inhalationsgerät oder Insufflator können so formuliert werden, daß sie ein Pulvergemisch aus der erfindungsgemäßen Verbindung und einem geeigneten Pulver-Grundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Es ist offensichtlich, daß die genaue Dosis, die verabreicht wird, vom Alter und dem Zustand des Patienten, der besonderen verwendeten Verbindung und der Frequenz und dem Weg der Verabreichung abhängt. Die Verbindung kann als einzige oder unterteilte Dosiseinheit verabreicht werden, und sie kann einmal oder mehrere Male, beispielsweise ein- bis viermal täglich, verabreicht werden.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, sublinguale, parenterale, bukkale, rektale oder intranasale Verabreichung für den Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) für die Behandlung der Migräne beträgt 0,1 bis 250 mg an aktivem Bestandteil pro Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann.
Für die orale Verabreichung wird die Einheitsdosis bevorzugt von 2 bis 200 mg, beispielsweise 100 mg, an aktivem Bestandteil enthalten. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,2 bis 25 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Aerosolpräparate werden bevorzugt so angeordnet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der aus dem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 mg bis 2 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält, und Kapseln und Patronen, die von einem Insufflator oder einem Inhalationsgerät abgegeben werden, enthalten 0,2 bis 20 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. Die gesamte tägliche Dosis bei der Inhalation mit einem Aerosol wird im Bereich von 1 mg bis 250 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich, beispielsweise 2- bis 8mal, erfolgen, wobei beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosiseinheiten zu jedem Zeitpunkt verabreicht werden.
Die Dosiseinheiten der erfindungsgemäßen Verbindungen für die rektale und sublinguale Verabreichung sind ähnlich wie bei der oralen Verabreichung. Für die intranasale Verabreichung wird die Dosiseinheit bevorzugt von 10 bis 100 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Analgetika, antiinflammatorischen Mitteln und Anti-Brechmitteln, verabreicht werden und für die Verabreichung nach irgendeinem geeigneten Weg in an sich bekannter Weise formuliert werden. Geeignete Dosiseinheiten werden dem Fachmann leicht zur Verfügung stehen.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den im folgenden beschriebenen Verfahren, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, hergestellt werden. In den folgenden Verfahren besitzen R&sub1;, R&sub2; und n die bei der Formel (I) gegebenen Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden:
Das Verfahren wird wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium durchgeführt, welches ein oder mehrere organische Lösungsmittel, bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Gemische davon, enthalten kann. Der Polyphosphatester ist ein Gemisch aus Estern, das aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform gemäß dem Verfahren, das in "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser und Fieser, John Wiley and Sons, 1967) beschrieben wird, hergestellt werden kann.
Alternativ kann die Cyclisierung in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Wenn ein wäßriges Medium verwendet wird, kann dies ein wäßriges organisches Lösungsmittel, wie ein wäßriger Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (beispielseise Dioxan oder Tetrahydrofuran), sein. Es können auch Gemische solcher Lösungsmittel verwendet werden. Der saure Katalysator kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, sein. In einigen Fällen kann der saure Katalysator als Reaktions-Lösungsmittel wirken. In einem wasserfreien Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Alkohole oder Ether (beispielsweise wie oben beschrieben) oder Ester (beispielsweise Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator im allgemeinen eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid, sein. Die Cyclisierungsreaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von 20 bis 200ºC, bevorzugt 50 bis 125ºC, durchgeführt werden.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können die Verbindungen der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (IV):
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon (wie einem Acetal, das beispielsweise mit einem geeigneten Alkylorthoformiat gebildet worden ist) unter Verwendung der oben beschriebenen geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Es ist offensichtlich, daß bei dieser Ausführungsform eine Verbindung der Formel (II) als Zwischenprodukt gebildet wird und in situ unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können gewünschtenfalls als Zwischenprodukte während des Verfahrens für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei dem eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon mit einer Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in Wasser oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (beispielsweise Methanol), bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100ºC umgesetzt wird, isoliert werden. Wenn ein Acetal oder Ketal einer Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Säure (beispielsweise Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure) durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können gemäß einer Zahl von üblichen Stufen aus Verbindungen der Formel (V):
hergestellt werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (V) durch katalytische Hydrierung reduziert werden unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, wobei ein Amin erhalten wird, welches diazotiert werden kann, beispielsweise unter Verwendung von salpetriger Säure, und das Produkt dieser Reaktion kann dann reduziert werden, beispielsweise unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid, wobei die Verbindung der Formel (III) erhalten wird.
Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I), worin n 2 oder 3 bedeutet, durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VI):
(worin W die Gruppe (CH&sub2;)n oder eine C&sub2;&submin;&sub3;-Alkenylgruppierung, QCH=CH, worin Q für eine Bindung oder eine Methylengruppe steht, bedeutet; und Y-Z CH-CH&sub2; oder C=CH bedeutet) hergestellt werden.
Das Reduktionsverfahren kann zweckdienlich in Anwesenheit von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder Rhodium, die beispielsweise auf Aktivkohle als Träger vorliegen können, durchgeführt werden. Alternativ kann ein homogener Katalysator, wie Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid, verwendet werden.
Das allgemeine Verfahren (B) kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Ein wasserfreies oder wäßriges Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Lösungsmittel enthält, kann verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, beispielsweise Methanol oder Ethanol, Amide, beispielsweise Dimethylformamid, Ether, beispielsweise Dioxan, oder Ester, beispielsweise Ethylacetat. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +50º c, bevorzugt bei etwa 25 ºC, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (VI), worin W eine Gruppe QCH=CH bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
(worin X ein(e) Austrittsatom oder -gruppe, wie ein Halogenatom, zum Beispiel ein Bromatom, bedeutet) mit einem Alken R&sub1;SO&sub2;QCH=CH&sub2; hergestellt werden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators und einer Base durchgeführt. Der Katalysator kann beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle oder ein Palladiumsalz sein. Palladiumsalze, die als Katalysatoren verwendet werden können, umfassen Salze von organischen Säuren, wie Acetate, oder Salze anorganischer Säuren, wie Chloride oder Bromide. Die Base kann beispielsweise eine tertiäre Stickstoffbase, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, sein. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Phosphins, beispielsweise eines Triarylphosphins, wie Triphenylphosphin oder Tri-o-tolylphosphin, durchgeführt werden. Ein Phosphin sollte vorhanden sein, wenn das Verfahren mit einer Verbindung der Formel (VII) durchgeführt wird, worin X ein Bromatom bedeutet.
Verbindungen der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können aus bekannten Verbindungen nach Verfahren, die analog zu denen sind, wie sie hierin beschrieben wurden, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI), worin Y-Z C=CH bedeutet, können durch Kondensation einer Verbindung der Formel (VIII):
oder eines geschützten oder aktivierten Derivats davon mit einem Piperidin der Formel (IX):
oder einem Salz oder geschützten Derivat davon hergestellt werden.
Die Kondensationsreaktion kann in einem geeigneten Reaktionsmedium in Anwesenheit einer Säure oder einer Base, zweckdienlich bei einer Temperatur von 25 bis 120 ºC, durchgeführt werden.
Säuren, die bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, umfassen organische und anorganische Säuren, wie Sulfonsäuren (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure), Carbonsäuren (beispielsweise Essigsäure) und bevorzugt starke anorganische Säuren, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen inerte Lösungsmittel, wie Ether (beispielsweise Tetrahyrofuran oder Dioxan), Alkohole (beispielsweise Ethanol) und chlorierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff). In einigen Fällen kann die Säure ebenfalls als Reaktions-Lösungsmittel dienen.
Basen, die bei dem obigen Verfahren verwendet werden können, umfassen Alkalimetallhydroxide (beispielsweise Kaliumhydroxid), Alkalimetallalkoxide (beispielsweise Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid), Alkalimetallhydride (beispielsweise Natriumhydrid) und Alkalimetallamide (beispielsweise Natriumamid). Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) und Dimethylsulfoxid.
Zwischenprodukte der Formel (VIII), worin W eine Gruppe QCH=CH bedeutet, können durch Kondensation eines 3-nichtsubstituierten Analogen von (VII) mit einem Alken R&sub1;SO&sub2;QCH=CH&sub2;, wie oben beschrieben, hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VIII), worin W eine Gruppe (CH&sub2;)n bedeutet, können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines Salzes der Formel R&sub1;SO&sub2;&supmin;M&spplus; (worin M ein Alkalimetall, wie Natrium, bedeutet) mit einer Verbindung der Formel (X):
(worin X die zuvor gegebene Definition besitzt und R&sub3; eine Schutzgruppe bedeutet) hergestellt werden.
Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines wasserfreien aprotischen Lösungsmittels, beispielsweise trockenem Dimethylformamid, zweckdienlich bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Bei einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens (B) wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VIa):
hergestellt.
Bei einer alternativen Ausführungsform des Verfahrens (B) wird eine Verbindung der Formel (I) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (VIb):
hergestellt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in eine andere erfindungsgemäße Verbindung unter Verwendung an sich bekannter Verfahren überführt.
Gemäß einer Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (C) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Verwendung üblicher Verfahren alkyliert. Die Reaktion kann unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels, wie eines Alkylhalogenids, Alkyltosylats oder Dialkylsulfats, durchgeführt werden. Die Alkylierungsreaktion kann zweckdienlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bevorzugt in Anwesenheit einer Base, durchgeführt werden. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid. Die Alkylierungsreaktion wird zweckdienlich bei einer Temperatur von 25 bis 100ºC durchgeführt.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) wird eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon hergestellt, indem ein geschütztes Derivat der Formel (I) oder ein Salz davon einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder -gruppen unterworfen wird.
Es kann bei einer früheren Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon notwendig und/oder wünschenswert sein, eine oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die Schutzgruppen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, können in an sich bekannter Weise verwendet werden. Vergleiche beispielsweise "Protective Groups in Organic Chemistry", Heraus. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) oder "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (John Wiley and Sons 1981).
In Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; Wasserstoff bedeutet, kann die Gruppe NR&sub2; beispielsweise durch Protonierung oder mit einer an sich bekannten Amino-Schutzgruppe geschützt werden. Solche Gruppen können beispielsweise Aralkylgruppen, wie Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, und Acylgruppen, wie N-Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl, umfassen. Der Indol-Stickstoff kann ebenfalls beispielsweise durch eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, geschützt werden.
Die Entfernung irgendwelcher vorhandener Amino-Schutzgruppen kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle) abgespalten werden; eine Acylgruppe, wie N-Benzyloxycarbonyl, kann durch Hydrolyse mit beispielsweise Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, entfernt werden.
Wie es offensichtlich ist, kann es bei einigen der allgemeinen Verfahren (A) bis (C), wie sie oben beschrieben wurden, erforderlich oder wünschenswert sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen in dem Molekül, wie gerade beschrieben, zu schützen. So kann eine Reaktionsstufe, die die Schutzgruppenabspaltung eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon umfaßt, nach irgendeinem der oben beschriebenen Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die folgenden Reaktionen, sofern erforderlich und/oder erwünscht, in irgendeiner beliebigen Reihenfolge nach irgendeinem der Verfahren (A) bis (C) durchgeführt werden.
(i) Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen; und
(ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat (beispielsweise Hydrat) davon.
Wenn es gewünscht wird, die erfindungsgemäße Verbindung als Salz, beispielsweise als Säureadditionssalz, zu isolieren, kann dies erfolgen, indem die freie Base der Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit einer äquivalenten Menge, behandelt wird.
Die allgemeinen, oben angegebenen Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen können genauso gut, wie sie als letzte Hauptstufe bei der Herstellungssequenz verwendet werden, ebenfalls für die Einführung der gewünschten Gruppen in einer Zwischenstufe bei der Herstellung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. Es soll bemerkt werden, daß bei irgendwelchen mehrstufigen Verfahren die Sequenz der Reaktionen so gewählt werden soll, daß die Reaktionsbedingungen Gruppen, die in dem Molekül, welche in dem Endprodukt gewünscht sind, vorhanden sind, nicht beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ºC angegeben. Ammoniak oder NH&sub3; bedeutet 0,88%iger wäßriger Ammoniak.

Beispiel 1

5-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indolhydrochlorid

(i) (E)-5-[2-(Ethylsulfonyl)ethenyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H- indol

Ein Gemisch aus Ethylvinylsulfon (600 mg), 5-Brom-3-(1-methyl-4- piperidinyl)-1H-indol (1,00 g), Palladiumacetat (50 mg), Tri-o-tolylphosphin (244 mg) und Triethylamin (700 mg) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wird bei 100 bis 110º während 4 Stunden gerührt und erhitzt. Das Dimethylformamid und das Triethylamin werden im Vakuum entfernt. Der verbleibende Gummi wird an Silicagel (140 g; Merck 9385) unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (80:8:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei ein Gummi (750 mg) erhalten wird. Das Material wird an Siliciumdioxid (Merck 9385; 100 g) unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (90:8:1) als Eluierungsmittel erneut chromatographiert. Fraktionen, welche hauptsächlich das Produkt enthalten, werden vereinigt und eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wird. Einige Fraktionen enthalten geringe Mengen des reinen Produkts. Diese werden getrennt gehalten, vereinigt und eingedampft. Der entstehende Gummi wird aus einer geringen Menge eines Gemisches aus Ethylacetat und Cyclohexan kristallisiert. Einige der Kristalle werden dann zum Impfen der Kristallisation des Hauptansatzes des Produktes, ebenfalls aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan, verwendet. Die beiden Ansätze aus festem Produkt werden vereinigt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung (310 mg) als Pulver mit einem Fp. von 98 bis 102º erhalten wird.
TLC (SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 100:8:1). Das Produkt besitzt einen Rf von 0,3.

(ii) 5-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol- hydrochlorid

Eine Lösung des Produktes der Stufe (i) (280 mg) in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml), 2N Chlorwasserstoffsäure (0,7 ml) und Wasser (5 ml; zugegeben, um etwas ausgefallenes Hydrochlorid des Ausgangsmaterials zu lösen) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohle (50% Gew./Gew. mit H&sub2;O; 330 mg) als Katalysator hydriert. Nach 1 Stunde, wenn 22 ml (0,92 mmol) Wasserstoff absorbiert waren, wurde die Reaktion beendigt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Schaum (302 mg) erhalten wurde. Der Schaum wurde aus Ethanol (ca. 3 ml) kristallisiert, wobei die Titelverbindung (196 mg) als Pulver mit einem Fp. von 229 bis 232º erhalten wurde.
TLC (SiO&sub2;; CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3;; 100:8:1). Das Produkt besitzt einen Rf von 0,25.
Analyse gefunden: C: 56,6; H: 7,4; N: 7,2; Cl: 9,6.
theoretische Werte für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S HCl 0,45H&sub2;O: C: 57,0; H: 7,4; N: 7,4; Cl: 9,35%
Wasseranalyse enthält 1,72% H&sub2;O Gew./Gew.

Beispiel 2

3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-1H-indol

(i) 5-Brom-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol- hydrochlorid

1-Methyl-4-piperidon (4,0 ml) wird zu einer Lösung von 5-Brom- 1H-indol (5,00 g) in methanolischem Kaliumhydroxid (2M; 43 ml) gegeben, und die gerührte Lösung wird am Rückfluß während 17 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert, wobei die freie Titelbase als farbloser kristalliner Feststoff (7,00 g) erhalten wird.
Eine Probe der Base (0,61 g) wird in Methanol (8 ml) suspendiert und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die entstehende Lösung wird mit Ether (ca. 80 ml) verdünnt, das Salz wird als fast farbloser Feststoff (0,64 g) abfiltriert. Die Umkristallisation aus 2-Propanol ergibt die Titelverbindung.
TLC (SiO&sub2;; Ethylacetat/2-Propanol/Wasser/Ammoniumhydroxid; 50:30:16:4); Rf 0,62.
Analyse gefunden: C: 51,1; H: 4,9; N: 8,3.
theoretische Werte für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;BrN&sub2; HCl: C: 51,3; H: 4,9; N: 8,55%.

(ii) (E)-5-[2-(Methylsulfonyl)ethenyl]-3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4- pyridinyl)-1H-indol

Ein Gemisch des Produktes der Stufe (i) (1,0 g), Methylvinylsulfon (0,437 g), Tri-o-tolylphosphin (0,21 g), Palladiumacetat (0,046 g) und Triethylamin (0,96 ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wird unter Stickstoff bei 100 während 10 Stunden gerührt. Methylvinylsulfon (0,218 g) wird zugegeben, und nach weiteren 3 Stunden wird Palladiumacetat (0,046 g) zugegeben. Es wird weiter bei 100º während weiterer 18 Stunden gerührt, bevor ein weiterer Teil Palladiumacetat (0,046 g) zugegeben wird, und dann wird bei 100º weitere 6 Stunden lang gerührt. Die dunkelbraune Suspension wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie (Merck 9385-Siliciumdioxid) unter Eluierung mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (100:8:1) gereinlgt, wobei die Titelverbindung als schwach grüngelbes Pulver (0,164 g) erhalten wird.
TLC (SiO&sub2;; Dichlormethan/Ethanol/0,880 Ammoniak; 100:8:1); Rf 0,15.

(iii) 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-[(2-methylsulfonyl)ethyl]-1H-indol

Eine Lösung des Produktes der Stufe (ii) (0,42 g) in Ethanol (50 ml) und 2N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wird in Anwesenheit von 10% Palladiumoxid-auf-Kohle [1,5 g einer 50%igen Paste in Wasser, vorreduziert in Ethanol (25 ml)] hydriert. Die Hydrierung wird während ca. 18 Stunden weitergeführt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wird. Dieses Material wird durch Chromatographie (Merck 9385-Siliciumdioxid; Eluierungsmittel: Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak; 100:8:1) gereinigt, wobei ein farbloser Gummi (0,2 g) erhalten wird. Die weitere Chromatographie (Merck 9385-Siliciumdioxid) und die Eluierung mit Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak (150:8:1) ergibt einen Semi-Feststoff, der mit wasserfreiem Ether verrieben wird, wobei die Titelverbindung als farbloses Pulver (0,077 g), Fp. 120 bis 122º, erhalten wird.
TLC (SiO&sub2;; Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak; 100:8:1); Rf 0,25.

Beispiel 3

3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-1H-indolhydrochlorid

Eine Lösung des Rohprodukts von Beispiel 2, Stufe (ii), in Ethanol (80 ml), welche 2N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) enthielt, wurde in Anwesenheit von 10% Palladiumoxid-auf-Kohle [2,7 g einer 50%igen Paste in Wasser, vorreduziert in Ethanol (30 ml)] hydriert. Die Hydrierung erfolgte während 72 Stunden. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden auf übliche Weise entfernt, und der zurückbleibende braune Gummi wurde aus absolutem Ethanol kristallisiert, wobei die Titelverbindung als rehfarbenes Pulver (0,42 g), Fp. 245 bis 250º, erhalten wurde.
TLC (SiO&sub2;; Dichlormethan/Ethanol/0,880 Ammoniak; 100:8:1); Rf 0,2.

Beispiel 4

3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-[(methylsulfonyl)methyl]-1H-indol

(i) 4-[(Methylsulfonyl)methyl]benzolamin

Eine Lösung von 1-[(Methylsulfonyl)methyl]-4-nitrobenzol (4 g) in Ethylacetat (300 ml), welche eine katalytische Menge an Palladium-auf- Kohle (10%, vorhydriert; 0,5 g) enthielt, wurde bei Raumtemperatur und Druck, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (1400 ml; 1 Stunde), hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit warmem Ethanol (2 x 80 ml) gewaschen. Die filtrate wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung (1,9 g) als schwachgelber kristalliner Feststoff, Fp. 167 bis 1680, erhalten wurde.
TLC (SiO&sub2;; Ethanol/Chloroform; 5:95); Rf 0,2.
Analyse gefunden: C: 51,7; H: 6,0; N: 7,4.
theoretische Werte für C&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub5;S: C: 51,9; H: 6,0; N: 7,6%.

(ii) 4-[(Methylsulfonyl)methyl]phenylhydrazinhydrochlorid

Eine gerührte Lösung des Produktes der Stufe (i) (1,24 g) in verdünnter Chlorwasserstoffsäure (5N; 20 ml) wurde auf -2 ºC abgekühlt, bevor eine Lösung aus Natriumnitrit (0,46 g) in Wasser (5 ml) tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zugegeben wurde. Nach dem Rühren bei -2 ºC während weiterer 15 Minuten wurde eine Lösung aus Zinn(II)-chlorid (6 g) in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (5 ml) in einem Teil zu der gut gerührten gelben Lösung gegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC konnte sich die entstehende cremige Suspension auf Umgebungstemperatur im Verlauf von 90 Minuten erwärmen, dann wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether (2 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,82 g) als farbloser feststoff erhalten wurde.
TLC (SiO&sub2;; n-Butanol/Wasser/Essigsäure; 4:2:1); Rf 0,55.

(iii) 1-Methyl-4-piperidinacetaldehyd, 2-[4-[(Methylsulfonyl)methyl]- phenyl]hydrazon

Das Produkt der Stufe (ii) (freie Base) (118 g) und 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-1-methylpiperidin (1,33 g) wurden in Wasser (100 ml) gerührt, und 2N Chlorwasserstoffsäure (6,5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und mit 2N wäßrigem Natriumcarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei das rohe Hydrazon als orangerotes Öl (2,25 g) erhalten wurde.
TLC (SiO&sub2;; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak; 50:8:1); Rf 0,40.

(iv) 5-[(Methylsulfonyl)methyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol

Das Produkt der Stufe (iii) (2,25 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) mit Polyphosphatester (10 g) am Rückfluß unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis ( 100 ml) gegossen, 1 Stunde lang gerührt und mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft, wobei ein orangefarbener Schaum (2,04 g) zurückblieb. Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g; Merck 7729) unter Eluierung mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin, 75:8:1, dann 50:8:1, gereinigt, wobei das Indol als gelbes Öl (514 mg) zurückblieb. Dieses wurde weiter durch Säulenchromatographie an Silicagel (50 g; Merck 7729) unter Eluierung mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin, 50:8:1, gereinigt, wobei das Produkt als farbloser Schaum (453 mg) erhalten wurde. Wasseranalyse gefunden: 1,01% 0,38 mol Äquivalent vorhanden
Analyse gefunden: C: 57,8; H: 6,6; N: 8,1.
theoretische Werte für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;S 0,22CHCl&sub3; 0,38H&sub2;O: C: 57,4; H: 6,8; N: 8,25%.
TLC (SiO&sub2;; Dichlormethan/Methanol/Triethylamin; 50:8:1); Rf 0,33.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate, die 3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-5-[2-(methylsulfonyl)ethyl]-1H-indol als aktiven Bestandteil enthalten. Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise formuliert werden.

TABLETTEN FÜR DIE ORALE VERABREICHUNG

A. Direkte Kompression

Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit der wasserfreien Lactose und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty-F3-Tablettierungsvorrichtung, die mit konkaven 8,0-mm-Stanzlöchern ausgerüstet ist, verpreßt. mg/Tablette aktiver Bestandteil Magnesiumstearat BP mikrokristalline Cellulose
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten unter Verwendung einer Manesty-F3-Tablettierungsvorrichtung, die mit konkaven 0,8-mm-Stanzlöchern ausgerüstet ist, verpreßt. B. NAßGRANULIERUNG mg/Tablette aktiver Bestandteil Lactose BP Stärke BP vorgelatinierte Maisstärke BP Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugegeben, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten unter Verwendung von Formen mit geeigneten Durchmessern verpreßt.
Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Verhältnis an aktivem Bestandteil zu der Lactose oder das Kompressionsgewicht verändert wird und geeignete Stanzformen verwendet werden.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet oder mit einem enterischen Überzug versehen werden. KAPSELN mg/Kapsel aktiver Bestandteil *Stärke 1500 Magnesiumstearat BP Füllgewicht * eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke.
Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipientien vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung eingefüllt. Andere Dosen können durch Änderung des Füllgewichts und gegebenenfalls Änderung der Kapselgröße, je nach Bedarf, hergestellt werden. SIRUP Saccharosefreie Zubereitung mg/5-ml-Dosis aktiver Bestandteil Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositäts-Typ 4000) Puffer Aromatisierungsmittel Färbemittel Konservierungsmittel Süßstoff gereinigtes Wasser BP nach Bedarf
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung, die den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten des Präparats enthält, vermischt. Die entstehende Lösung wird auf das Volumen eingestellt, und dann wird vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. SUSPENSION mg/5-ml-Dosis aktiver Bestandteil Aluminiummonostearat Süßstoff Aromatisierungsmittel Färbemittel fraktioniertes Kokosnußöl nach Bedarf
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktionierten Kokosnußöls dispergiert. Die entstehende Suspension wird unter Rühren auf 115ºC erhitzt und dann gekühlt. Der Süßstoff, das Aromatisierungsmittel und das Färbemittel werden zugegeben, und der aktive Bestandteil wird auf geeignete Weise dispergiert. Die Suspension wird mit dem verbleibenden fraktionierten Kokosnußöl auf das Volumen eingestellt und vermischt. SUBLINGUALE TABLETTE mg/Tablette aktiver Bestandteil verpreßbarer Zucker NF Magnesiumstearat BP Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipientien vermischt und unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Exzipientien oder das Kompressionsgewicht ändert und angepaßte Stanzformen einsetzt. SUPPOSITORIEN FÜR DIE REKTALE VERABREICHUNG aktiver Bestandtiel * Witepsol H15 * Handelssorte von Adeps Solidus Ph. Eur.
Eine Suspension des aktiven Bestandteils in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in Suppositorienformen einer Größe von 1 g eingefüllt. INJIZIERBARE ZUBEREITUNG FÜR DIE INTRAVENÖSE VERABREICHUNG aktiver Bestandteil Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion, BP, 0,9% Gew./Vol. Ansatzgröße
Der aktive Bestandteil wird in einem Teil der Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion gelöst, die Lösung wird auf das Volumen mit der Natriumchlorid-Lösung für die intravenöse Infusion eingestellt, und die Lösung wird gründlich gemischt. Die Lösung wird in klare 10-ml- Glasampullen vom Typ 1 eingefüllt und unter einem Stickstoff-Kopfraum durch Zuschmelzen des Glases versiegelt. Die Ampullen werden durch Autoklavbehandlung bei 121ºC während nicht weniger als 15 Minuten sterilisiert.

ZUR INHALATION

Inhalationspatronen

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit der Lactose der üblichen Tablettierungssorte in einem Hochenergiemischer mikronisiert. Das Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung, wie Glaxo Rotahaler, verabreicht. Druckaerosol mit abgemessener Dosis Suspensionsaerosol mg/abgemessene Dosis pro Dose aktiver Bestandteil (mikronisiert) Ölsäure BP Trichlorfluormethan BP Dichlordifluormethan BP
Der aktive Bestandteil wird in einer fluid-Energiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15ºC vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in die Lösung mit einem Hochschermischer eingemischt. Die Suspension wird in Aluminium-Aerosoldosen eindosiert, und geeignete Dosierungsventile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Dosen geschraubt, und das Dichlordifluormethan wird durch die Ventile unter Druck in die Dosen eingefüllt. Nasenspray % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Konservierungsmittel Natriumchlorid BP gereinigtes Wasser BP Schußgewicht wie erforderlich 100 mg (äquivalent zu 7 mg Wirkstoff)
Der aktive Bestandteil, das Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers gelöst. Die Lösung wird mit dem Wasser auf das Volumen eingestellt, und die Lösung wird gut gemischt.
Der pH-Wert kann mit Säure oder Alkali zu demjenigen der optimalen Stabilität und/oder zur Erleichterung der Auflösung des Wirkstoffs eingestellt werden. Alternativ können geeignete Puffersalze verwendet werden.

Claims

1. Verbindung der Formel (1):

worin

R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet;

n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; eine C&sub1;&submin;&sub3; Alkylgruppe bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n 1 oder 2 bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin n 2 bedeutet.

7. 5-[2-ethylsulfonyl)ethyl]-3-(1-methyl-4-piperidinyl)- 1H-indol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Verwendung in der Therapie.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die mit kephalischem Schmerz einhergehen.

10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthält.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es für die orale, parenterale oder intranasale Verabreichung zubereitet ist.

12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosiseinheitsform formuliert ist, die 0,1 mg bis 250 mg an aktivem Bestandteil enthält.