PT93112A - Processo para a preparacao de derivados de indole - Google Patents

Description

Este inventa reiaciona-se co® derivados do indole,, com processos para a sua preparação* co® composiçSes farmacãuticas que os contgfn e cora a sua utilisação médica* sm particular com compostos e composições para utilicação no tratamento da sn«aque~ CS.

Foi sugerido que a dor da enxaqueca poderia estar associada a uma excessiva dilatação da vasculatura crSniana e tratamentos conhecidos para a enxaqueca incluem a administração de compostos tendo propriedades vasoconstritoras tais como a erqotamina» Contudo* a ergotamina è um vasoconstritor não~selec~ tivo que contrai os vasos sanguíneos de todo o organismo e que apresenta efeitos secundários indesejáveis e potencialmente perigosos» A enxaqueca também pode ser tratada por administração de um analgésico usualmente em combinação com um antiemético mas esses tratamentos apresentam um valor limitado»

Hais recentemente5 os derivados do indole que são agonistas selectivos do receptor sfm de 5HT1 e que apresentam actividade vasoconstri tora salectiva foram descritos nesta técnica como sendo úteis no tratamento da enxaqueca»

Descobrimos actua1mente um nova grupo de derivados da indole que apresentam actividade agonista em relação ao receptor afim de 5HT1 e vasoconstrição selectiva»

Assim,, o presente invento proporciona um composto com a fórmula íI)s

NR- (I) ,Ί \ _· ·-·-

| II II • · ♦ \\ / \ /

. N

H em que R. representa um grupo C,_A alquilo? representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo C, ..... alquilo? n representa sero ou um número inteiro de i a 3? a seus sais farmaeêuticamsnte aceitáveis»

Tal como é aqui usado um grupo alquilo pode ser um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada., por exemplo um grupe? mstilo, etilo ou isopropilo. Um qrupo alquilo Ci , é j. "~C> convsnisn temente um oruoc* CL , ., . , ... i-:> alquilo tai como mexxlo ou exiio»

Numa classe preferida de compostos com a fórmula (I) R, representa um grupo alquilo por exemplo metilo» R-2 pode ser, por exemplo, um átomo de hidrogénio mas ê ds prefertncia um grupo metilo»

Numa classe preferida de compostos com a fórmula <í) n representa 2» i *

Uma ciasse alternativa preferida de compostos que se situa no âmbito da fórmula (I) tem a fórmula (la)

Rj_ S02(CH2)2-« Λ ' \r (la) í 1“i \ / 2a , . # ·-.

V V

H em que R., a representa um grupo C1_J ide preferencia alquilo tal como metilo» e R^a representa um átomo de hidroqénia ou um qrupo C.s alquilo tal como metiloξ e seus sais farmacâuticamenie aceitáveis»

Um composta preferido de acordo com o invento é 3—(i~ --metil )"-4--piperidinil )-5~£2“(mstilsulfonil )etil 3-lH-indole e seus sais farmacfuticamente aceitáveis..

Sais farmaCiuticamente aceitáveis apropriados sao os convencionalmente conhecidos nesta técnica. Exemplos de sais farmactuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos* tais como clorohidretos* bramo-hidretos, fosfates e sulfatos* s com ácidos orgânicos* por exemplo tartratos* maleatos* fumaratos* succinatos e sulfanatos. Outros sais que não são farmacâuticasente aceitáveis podem ser úteis na preparação de compostos com a fórmula íI) e estes constituem uma'outra parte do invento»

Os compostos do Invento podam ser rápidamente isaladíís em associação com moléculas solventes por cristalização a partir de evaporação da um solvente apropriado» Pretende-se incluir esses solvatos no âmbito do presente invento» A aetlvidads agonista seleciiva do rsceptor afim de SHT., s a actividade vasoconstritora selectiva dos compostos do invento foram demonstradas in vitro. Além disso9 os compostos do invento contraem selectivamente o leito arterial da carótida do cão anestesiado apresentando entretanto efeitos insignificantes sobra a pressão sanguínea»

Os compostos do invento são úteis no tratamento de situações associadas a dor cefálica» Em particular os compostos são úteis no tratamento da enxaqueca, cefalalgia histamlnica, hemicrania paroxísmica crónica e dor de cabeça associada a perturbações vasculares e no alivio de sintomas a ela sssocídas»

Consequentemente5 o invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto com a fórmula Cl) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável e formulado para administração por qualquer via conveniente» Essas composições apresentam-se de preferência sob uma forma adaptada para utilização em medicina» em particular medicina humana» e podam convsnisntemente ser formuladas de um. modo convencional usando um ou mais veículos ou sxcipientes farmacêuticamente aceitáveis»

Num outro aspecto proporciona-se um composto com a fórmula <I) ou um seu sal ou solvato farmacêuticamente aceitável para utilização e® terapêutica9 em particular em medicina humana» Será tomado em consideração que a utilização em terapêutica Inclui mas n-lo se limita necessáriamente à. utilização de um 1

composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmacfuticamsnte aceitável como uma substância tsrapfutica activa„

Proporciona~se também como um outro aspecto do invento a utilização de um composto com a fórmula (I) na preparação de um fíjsdicaínento para utilização no tratamento de situações associadas a dores cefálicas em particular sn«squ9cas csfalalgia histamini-ca» hemicrania psroxismica crónica e dor de cabeça associada a prsturbações vasculares»

Mum aspecto alternativo ou outro proporciona-se um método para o tratamento de um mamífero., incluindo o ser humano» compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou ds um seu sal farmaciuticamente aceitável em particular no tratamento de situações associadas a dar cefálica e no alivio de sintomas a ela associados»

Será tomado em consideração que a refsrfncia ao tratamento pretende incluir profilaxia assim como o alivio de sintomas estabelecidos» Compostos de acordo com o invento podem ser administradas como produto químico crú mas o ingrediente activo é de preferfncia apresentado sob a forma de uma formulação farma-cfutica» 0 ingrediente activo pode convenientemente ser apresentado sob uma forma de unidade de dosagem» Uma formulação de unidade de dosagem conveniente contém o composto ingrediente activo numa quantidade que vai da Θ31 mg a 250 mo»

Os compostos de acordo com o invento podem por exemplo ser formulados para administração oral s sub-1 ingual ;i bocal 3 parentéricaj rectal ou intranasal ou sob a forma apropriada para administração por inalação ou insuflação (quer através da boca quer através do nariz>„

Para administração oral 5 as composições farmacêuticas podem tomar a forma de? por exempla, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmacfutica-mente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado,, poiivinilpirrolidona ou metiIcelulose hidroxipropilica) s agentes de enchimento (por exemplo lactose,, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio)ρ luforificantes <por exemplo estearata de magnésio? talco ou sílica)| agentes de desintegração (por exemplo amido de batata ou glicolato de amido de sódio)s ou agentes de humedecimento (por exemplo sulfato Xaurilo de sódio)= Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos nesta técnica. Preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma de? por exemplo? soluções? xaropes ou suspensões? ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para constituição com água ou outro veiculo apropriado antes da utilização, Essas preparações liquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmacfutica-msnis aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xarope de sorbitol? celulose metílics ou gorduras coemstiveis hidrogenadas)| agentes de emulsificação (por exempla lecitina ou acácia);] veículos não-aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico)5 e preservativos (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).

Para administração bocal as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de um modo convencional ,

Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentérica por injseção, convenientemente injseção i *

intravenosa ou subcutânea, por exemplo por injseção por taolus ou por infusão intravenosa contínua. As formulaçóss para injecção pode® ser apresentadas sob a forma ds unidade de dosagem por exsmplo em ampolas ou em recipientes para doses múltiplas, com a adição de um preservativo»

As composiçSes podem apresentar-se sob a forma de suspensões, soIuçSes ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão» AIternativamsnte, o ingrediente sctivo pode apresentar-se sob a forma de um pé- para constituição com um veiculo apropriada, por exemplo égua estéril sem agentes pirogènicos, antes da utilicação»

Os compostos do invento podem também ser formulados sob a forma de composiçSes rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo supositórios convencionais contendo bases tais como manteiga de cacau ou outro qlicorido»

Os comprimidos para administração sub-lingual podem ser formulados de um modo semelhante ao dos comprimidos para administração oral»

Para -administração intranasal os compostos do invento pode® ser usados, por exemplo, como um pulverizador liquida ou pó ou sob a forma de gotas»

Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são convenientemente administrados sob a forma de uma apresentação aerosol para pulverização a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com a utilização de um propulsor apropriado, por exemplo diclorodifluorometano, triclo-roíluorometano, diclorotetrafluorostano, tíióxido de carbono ou outro gás apropriado» Ha casa de um aerosai pressurizado a unidade da dosagem poda ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida* Cápsulas e embalagens de por exemplo gelatina para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto do invento e uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido*

Será tomado em consideração que a dose sxacta administrada dependerá da idade e da situação do doente, da composto particular utilizado e da frequência s da via de administração* Q composto pode ser administrado em doses simples ou divididas e pode ser administrado uma du mais vezesg por exemplo 1 a 4 vezes por dia*

Uma dose proposta dos compostos do invento para administração oral 5 sublinguals parentérica? bocal3 rectal ou intra-nasal ao homem ícom aproximadamente 7Φ kg de peso corporal) para o tratamento da enxaqueca varia entre ®*1 e 25Θ mg do ingrediente activo por unidade de dosagem a qual pode ser administrada* por exemplo, 1 a 4 vezes por dia*

Para administração oral uma unidade de dosagem conterá de preferencia de 2 a 20<d mo por exemplo 1ΘΘ mg do ingrediente activo* Uma unidade de dosagem para administração parsntérica conterá de preferência @s2 a 25 mg do ingrediente activo*

As formulações de aerosol são de preferência organizadas de modo a que cada dose medida ou “puff" -administrado a partir de um aerosol pressurizado contenha ss ®s2 ig a 2 mg de um composto do invento* e cápsulas e embalagens administradas a partir de um insuflador ou inalador^ contenham de ®*2 mg a 20 mg de um composto do invento* A dose diária total por inalação com

um asrosol variará, -entre 1 mg ε 25Θ mg, A adisinisferação pode ser realisada várias vsess por diaP por sMsmplo de 2 a 8 vecss, dando por exemplo i? 2 ou 3 doses de cada vos.

As doses dos compostos do invento para administração rectal e suh~Iinoual são semelhantes às utiliçadas para administração oral, Para administração intranasal uma unidade de dosagem conterá de prsfertncia entre 10 e 1Θ0 mg do ingrediente activo,

Os compostos do invento podem^ se desejado, ser administrados em combinação com um ou ma.is agentes terapêuticoss tais como analgésicos, agentes anti-inflamatórios e anti-emétieosg e formulados para administração por qualquer via conveniente da um modo convencional= As doses apropriadas serão rápidamente apreciadas pelos especialistas nesta técnica.

Os compostos com a fórmula Cl) podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir e que formam um outro aspecto do inventa. Nos processos que se seguem R, R0 e n são tal como X -£l foram definidos para a fórmula (I) a não ser que especificado de um modo diferente.

De acordo com outro processo geral CA)? um composto com a fórmula (í) pode ser preparado por eiclicacão de um composto com a fórmula (II) (II) //\ •_· / \ • · NR* \hN=CHCH2—p*2 •_· O processo é desejávelmente realisado na presença de éster polifosfato num meio de reacçSo que possa compreender um ou mais solventes orgânicos* de preferência hidrocarbonetos haloge-nados tais como clorofórmio* diclorometano* dicloroetano* dicio-rodifluoromstano* ou suas misturas» 0 éster oalifasfato è uma mistura de ésteres que pode ser preparada a partir de pentóxido de fósforo* éter dietilico a clorofórmio de acordo com α método descrito em "Reagents for Organic Synthesis”* CFieser and Fieser, John Wilsy and Sons» 1967)= AIternativamente a ciclisaçao pode ser realizada num meio aquoso ou nSo aquoso* na presença de um catalisador ácido» Quando se utilisa um meio aquoso este pode ser um solvente orgânico aquosa tal como um álcool aquoso (por exemplo metanol* etanol ou isopropanol> ou um éter aquoso Cpor exemplo dioxano ou tstrahidrofurano) assim cama misturas desses solventes s o catalisador ácido pode ser por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido concentrado clorídrico* sulfúrico ou polifosfórico» (nalguns casos o catalisador ácido pode também actuar como o solvente de reacçSo), Wum meio de reacçlo anidro* o qual pode coínpreender um ou ma is álcoois ou éteres Cpor exemplo tal como foi descrito anteriormente) ou ésteres Cpor exemplo acetato de 1 +

etila), o catalisador ácido será geralmenie ura ácida ds Lswis tal comes trifluoreto de boro, cloreto de zinco ou cloreto de magnésio)» fi reacçlo de ciclização pode ser convenisntemente realizada a temperaturas variando entre 2Θ e 2©ãC‘C ds preferência entre 5® s Í25°C»

De acordo com uma apresentação particular deste processa» compostos com a fórmula (I) podem ser preparados directamsnts pela reacçlo de um composto com a fórmula (llí) s r,so2(ch j 1 n // \ il (III) W/\ • nhnh2 ou um seu sal, com um composto com a fórmula (IV)

HCOCH

NR 2 (IV) ou um seu sal ou derivado protegido (tal como um acetal formado, por exemplo, com um artoformato de alquilo apropriado) usando as condições apropriadas tal como foi descrito anteriormente. Berà tomado em consideração que nesta apresentação, um coínposto com a fórmula (II) é formado como um intermediário, e pode ser reagido in si tu a fim de formar o desejado composto com a fórmula geral (I).

Compostos com a fórmula geral í ϊI) podem, se desejado, ser isolados como intermediárias durante o processo para a preparação de compostos com a fórmula Cl) em que um composto com a fórmula CIII), ou um seu sal ou derivado protegido, é reagido com um composto com a fórmula CIV), ou um seu sal ou derivado protegido, era água ou num solvente apropriado, tal como um álcool aquoso (por exemplo metanol) a uma temperatura des por exemplo, 2# a I@0°C= Se se usar um acetal ou cetal de um composto com a fórmula CIV), pode ser necessário realizar a reacção na presença ds um ácido ípor exemplo, ácida acético ou clorídrico)=

Compostos com a fórmula geral CIII) podem ser preparados numa série ds passos convencionais, a partir de compostas com &. fórmula <V)s

RiSMCHj) (V)

. ·-NO \ /

Por exemplo, ixm composto cosi a fórmula (V) pode ser redusido por hidrogenação catalítica usando um catalisador tal como paládio sobre carvão para dar oriqem a uma amina a qual pode ser diazotizada usando, por exemplo ácido asotoso s o produto desta reacção 'pode então ser redusido usando, por exemplo. %

clorato da estanho para dar origem a um composto com a fórmula (III).

Da acordo com um outro processo geral (B), usn composto com a fórmula ÍD em que n é 2 ou 3 pode ser preparado por redução de um composto com a fórmula (VI) NR2 (VI) /A Λ

RiSOoW—· ·-· ·-

12 | II II • · ·

w 7 V

• N

H

Cem que w representa o qrupo CCH^,)^ ou uma metade Ct->_T alquenilo, QCH=CH em que Q é uma 3.igaçlo ou um grupo ínetilenoij s Y-Z representa CH-CH„ ou C=CH). 0 processo da redução pode convsnientemente ser realizado na presença da hidrogénio e de um catalisador de metal nobre? tal como paládio, níquel de Raney„ platina, óxido de platina ou ródio os quais se podem apoiar em carvão= Alternativa-mente poda ser usado um catalisador homogéneo tal como cloreto de trisC trifenilfosfina)ródio* 0 processo geral CB> pode ser realizado na presença de solvente., Pode-se utilizar um meio de reacção anidro ou aquoso compreendendo um ou mais solventes * Solventes apropriados inclueín álcoois, por exempla metanol ou etanol, amidas, por exemplo dimstiIformamida, éter e por exemplo dioxano ou ésteres por

exemplo acetato ds etilo» A reacção pode convenisntemente ser realizada a uma temperatura variando entre -i® e -4-5®°C? de prefertncia a cerca de 25°C=

Compostos com a fórmula (MI) slo novos e formam um outra aspecto do invento»

Compostos com a fórmula (vl) em que W representa um grupo QCH=CH podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (VII) \// \ Z-/ Λ \ NR' (VII) \ / v

• N (em que X representa um átomo cu grupo separável tal como um átomo de halogénio por exemplo átomo de bromo) com um alqusno R .5 30 ^QCH—CH » A rsacçlo será geralmente realizada na presença ds um catalisador paládio s de uma base» 0 catalisador pode ser, por exemplo» paládio sobre carvão ou sal de paládio» Os sais ds paládio que podem ser utilizados coma cataiisadores incluem sais de ácidos orgânicos tais como acstatos ou sais ds ácidos inorgânicos tais como cloretos ou brometos» As bases podem ssr5 por exemplo, uma base ds azoto terciário tal como trietilamina ou tri-n-buti lamina ou um carbonato de metal alcalino tal como s *·

carbonata de sódio» A reacçSo pode f acui tativamanie’ ser realizada na presença de uma fosfina5 por exemplo uma trifenilfosfina tal coma trifenilfosfina ou tri-o-toli1fosfina = Deve estar presente uma fosfina quando o processo é realizado com um composto com a fórmula ÍVII) em que X representa um átomo de bromo»

Compostos com a fórmula CV1I) ou sSo compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos análogos aos aqui descri tios,.

Compostos com a fórmula (VI) em que Y-Z representa C-CH podem ser preparados condensando um composto com a fórmula (VIII)s (VIII) b‘s°2\ λ • · ·

w 7 V

* N

H ou tu» seu derivado protegido ou activado? com uma piperidins com a fórmula (IX)§ i (IX) / \ • NR-• · J \ / 0 · ou um seu sal ou derivado protegido* A rsacçâo ds condensação pode ser realizada num meio ds rsacçSo apropriado na presença de um ácido ou de uma base» convenientemente a uma temperatura de 25 a i20°C=

Os ácidos que podem ser utilizados no processo anterior incluem ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácidos sulfóni-cos (por exemplo ácido p-toluenessulfónico)s ácidos carboxilicos (por exemplo ácido acético) e de preferfncia ácidos inorgânicos fortes tais como ácido pedi fosfórico,. ácido sulfúrico s ácido clorídrico. Solventes apropriados para a reacçlo incluem solventes inertes tais como éteres (por exstsplo tstrahidrofurano ou dioxano)3 álcoois (por exemplo stanol) e hidrocsrbonetos clorina-dos (por exemplo clorofórmio ou tetracloreto de carbono). Nalguns casos o ácido pode também actuar como o solvente de rsacçSo.

Bases que podem ser utilizadas no processo anterior incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido ds potássio)? alcoxidos de metal alcalino (por exemplo metóxido5 etóxido ou t-butóxido)j hidretos de metal alcalino (por exemplo hídreto de sódio) e amidas de metal alcalino (por exemplo sodami-da).. Solventes apropriados para a rsacçSo incluem álcoois (por exemplo metanol ou etanol)5 éteres Cpor exemplo tetrahidrofurano ou dioxano) e dimetiisulfóKido,

Os interraediários com a fórmula ÍVIII) em que W representa um grupo OCH=CH podem ser preparados por condensação de um análogo não substituída era 3 cora a fórmula \VIX> cora um alqusno R,SO„QCH=Cs-L· tal como foi descrito antsriorments. i Z. -i

Intermediários com a fórmula CVIU) era que W representa ura grupa CCH^) podem ser preparados por métodos convencionais, ^ 0 ~ 4- por exemplo por rsacçâo de um sal cara a fórmula R1óu_ il (onde M representa um metal alcalino,, tal como sódio) com um composta com & fórmula íX)s (X) X(CH2)n χ /\ * T » . N R: \\ /\/

Cem que X ê tal como foi préviamente definido e R_, representa um ó grupo protector)„

Pi reacçao pode ser realizada na presença de um solvente tal como um solvente anidro? aprótica, por exemplo dimetilforma···· mitía seca,, convenientemente à temperatura ambiente =

Numa apresentação particular do processo CEO um composto com a fórmula Cl) é preparado por redução de um composto com a fórmula (Via)s

/ \

Nr2 (Via) // \ / \ / R ,S0 9QCH=CH-· ·-· ·

12 I II II • · · \\ / \ / • Ν Η ',‘bi :osTi a fórmula <VIb) s

entãÇtíu \ 1 ) B nrΟΓρςςη ι H .5 Uíif / \ . NR- II I ' (VIb) • · ♦

Ri502QCH=CH- // \ / \ / _· ·-· · \\ / \ /

• N

H

UU U !' U L

De? a cordo com um outro D Γ* O C 0 £ £ D geral Cu) um composto órmula Cl) de acordo com o invento pode ser convertida num DITíPDSt^D do Anvsnto uss-sncfo O i~ O C 0 S £ D 0 convencionais„ <UÍ 5 átomo

De acordo com uma apressntacSo do processo qsral Ulii CDííipD S T. D CDiTl 3. fórmula ΟβΓ3.1 C .1 ) Biil PUS R.-* rsorsssnta UiTí de hidrogénio pode ser alquilado usando técnicas convencionais» A reacçSo pode ssr realizada usando um agente de alquilação apropriado tal coma um haleto de alquilo,, tosilato de alquilo ou sulfata ds dialquilo» A reacçSo de alquilaçlo pode ser realizada conveniantemsnie num solvente orgânico insrte tal como uma a/nida (por exemplo dimetilformarnida) ou um éter (por exemplo tetrahi-drofurano) de preferência na presença de uma base» Bases apropriadas incluem? por exemplo? hidretos de metal alcalino? tal como hidreto ds sódio? carbonatos de metal alcalino? tais como carbonato ds sódio ou alcóxidos de metal alcalino tais como mstóxido? etóxitío ou 1-hutóxído de sódio ou de potássio = A reacção ds alquilaçSo é realizada convenientemente a uma temperatura que varia entre 25 s

De acordo com outro processo geral (D)? um composto com a fórmula (I) de acordo com o invento? ou um seu sal podam ser preparados submetendo um derivado protegido com a fórmula (I) ou um seu sal a reacçSo a fim de remover o grupo ou grupos protestar Ces) „

Assim? num estádio precoce na preparação de um composto com a fórmula (1) ou ds um seu sal pode ter sido necessário s/ou desejável proteger um ou mais grupos sensíveis na molécula a fim de evitar rescçoes secundárias indesejáveis*

Os grupos proiectores usados na preparação de compostos com a fórmula (I) podera ssr usados de um modo convencional„ Ver por exemplo “Protective Sroups in Drganic Cbemistry" Eds 0= F„ W= Mcumis (Pisnuni Press 19735 ou !sProtective Sroups in Organic' Synthesis" por Thsodora W« Sresns (John Wiley and Sons 1981>„

Em compostos com a fórmula ÍI) em que R.~, representa hidrogénio o grupo NR? pode ser protegido por exemplo por meio de

protonação ou com uni grupo protector aminD convencional» Esses grupos podem incluir por exemplo grupos aralquilo, tais coso grupos benziIo, difenilmetilo ou trifsniimetilo? e grupos acilo tais como N—benziloxicarbonilo ou i-butoxlcarbonilo» 0 azoto do indols pode também ser protegido, por exemplo por um grupo aralquilo tal como benzilo« h remoção dos grupos protectores amino presentes pode ser realizada por processos convencionais» Assim um grupo arai-quilo tal como hsnzilo, pode ser clivado por hidrogenolise na presença de um catalisador (por exemplo paládio sobre carvão)p um grupo acilo tal como N-benziloxícarbonilo pode ser removido por hidrólise coís, por exemplo, brometo de hidrogénio em ácido acéticcj ou por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica»

Tal como será apreciado, nalguns dos processos gerais (A) a CC> anteriorcnente descritos pode ser necessário ou desejado proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula tal como foi descrito» Assim, utn passo da reacção envolvendo desprotecção de um derivado protegido com a fórmula geral Cl) ou de um seu sal pode ser realizada, subsequentemente a qualquer um dos processos anteriormente descritos CA) a <C)»

Assim, de acordo com um outro aspecto do invento, as reacçSes que se seguem podem, se necessário e/ou desejado ser realizadas em qualquer sequféncia apropriada subsequente a qualquer um dos processos CA) a <C)» íi) remoção de quaisquer grupos protectoresp e

Cii) conversão de um composto com a formula Cl) ou de um seu sal num seu sal ou solvato Cpor exemplo, hidrato) farmac@u t í camsnte aceitável.

Λ

Quando se deseja isolar uns composto do invsnto scsb a forma de um sal, por sKempio um sal de adição da ácido, isso pode ser conseguido tratando a base livre com a fórmula geral (I) com um ácido apropriado, ds preferência com uma quantidade equivalente.

Embora sejam utilizados no ultimo passo principal na sequência preparativa, os métodos gerais anteriorments indicados para a preparação dos compostos do invsnto podem também ser utilizados para a introdução dos grupos desejados num estádio intermediário na preparação do composto requerido. Deve ser assim considerado que em tais processos com múltiplos passas, a sequência das reacçSes deve ser escolhida de modo a que as condições da rsacção não afastem grupos presentes na molécula que se deseja que estjam presentes no produto final. G invsnto ê ainda ilustrado pelo SKemplo não limitativo que se segue. Todas as temperaturas são indicadas em °C= Amónia ou NH.,r refere-se a amónia aquosa a @58S.

Exemplo 1

Ci.orphid reto ......de__5-£2~{atilsulfanii)gtil3-3~U-meiil-4-piperidi~ nil )~lH---indsle CA> (E)-5-E2-<Etilsulfpnil)etsnil3-3-(1-meti1-4-pigeridinil)- zMiziEàmM.

Uma mistura de etil vinil sulfona (όθβ mg), 5“bromo-3-~í l-metil--4--piperidinil)-IH-indoIe íí,,#® g)5 acetato de paládio <50 mg)5 tri-o-tolilfosíina C244 mg) s tristilamina <7Θ® mg> em dimetilformamida < i® ml) foi agitada s aquecida a 100-110° durante 4 horas« A dimetilformamida e a trietilamina foram removidas in vácuo. A goma residual foi cromatogrsfad sobre sílica <140 gj\ Merck 9385) 5 usando uma mistura de diclorometano, etanol s amónia Í80s8ãl) como o eluente, para dar origem a uma goma (75Θ mg), 0 material foi reeromatograíado sobre silíca (Merck 9385^ 1®® g),, usando uma mistura de diclorometano3 etanol e amónia <902ggl) como o eluente, FracçSes contendo principalmente o produto foram combinadas e evaporadas para dar origem a uma goma. Algumas fraeçSes continham pequenas quantidades do produto puro, Estas foram mantidas separadas,, combinadas e evaporadas,, A goma residual foi cristalizada a partir de uma pequena quantidade de uma isistura de acetato de etilo e ciclohexano* Alguns dos cristais foram então usados para semear a cristalisaçlo do lote principal da produto =, também a partir de uma mistura de acetato de etilo s de ciclobexano. Os dois lotes de produto sólido foram combinados e secos in vacuo para dar origem ao composto do título <310 mg) sob a forma de um pó,, com p„f„ 98-102°,, C = p = d, SiO~ (CH-jClTsEtOHsNH-r) (íeôsSsi)» 0 produto tinha Rí θ?3„

<ii> Clorohidrato dg.........5-t2~(Etlsu 1 fonil.)et ridinil)—iH-indole

Uma solução do produto do estádio (i) (28Θ mg) numa mistura de etanol (40 ml), ácido clorídrico 2N (Θ,7 ml) e água (5 ml 5 addicionada para dissolver algum clorohidreto precipitado do material de partida) foi hidrogenatía à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, usando 1&% de paládio sobre carbono (50% ρ/ρ com R-,0, 33Θ mg) coma o catalisador* Após 1 hora; quando tinham sido absorvidos 22 ml (0,92 mmol) de hidrogénio, a reacção foi interrompida» A mistura foi filtrada e o filtrada foi evaporado para dar origem a uma espuma (302 mg!» A espuma foi cristal içada a partir de etanol iça. 3 ml) para dar origem ao composto do titulo <!.9o mg) sob a forma de um pó, com p.f. 229-232°* C.p.d» SiO^ (CH^Gl ^sEtQHsNH-, iôôsBsi)» Produto tinha Rf 0,25 = Análise Encontrados? C, 56,6; H, 7,4; N, 7,2; Cl, 9,6» C,rÍ-U,N^O^S»HCl»0»45H^O requere C, 57, = ; H, 7,4; N, 7,4; Cl, i O xl x!, xi 9,35%,Análise de água contém i,72% H^O ρ/ρ» 931íIlQ..l.a._2 ( 3-(..1-Me ti 1-4-pipe ridinil) -5-l 2-_< me t i 1 sul f pn i 1) s t i 13 -1H- i n d ο I e <1 > Clomtlldmtg......de_.....5-brpjnp-5-( 1,2,5 ,,6:-;tetrahid.ro--;i -metl.l ridinil j^ÇÍHrindg 1 e

Adicionou-se 1-rletil—4-piperidona (4,0 ml) a uma solução de S-bromo-lH-indole (5,0ô g) em hidróxido de potássio metanólico <2Mj 43 ml), e a solução agitada foi aquecida sob refluxo durante 17 horas» A mistura foi arrefecida, e o sóliíio foi separado por filtração proporcionando a base livre do titulo sob a forma de um sólido cristalino branco (7,00 g>„

Uma amostra da base <€*.»61 g) foi suspensa em metanol <3 ml) e tratada com cloreto de hidrogénio etéreo» A solução resultante foi diluitía coar éter iça 8Θ precipitando a sal sob a forma de um sélido esbranquiçado ífd»ê4 g>» A recristalização a partir de 2-prapanol deu origem ao composto do titulo»

Cu p»d„ CSiO^ Acetato de etilos 2-propanol-água-hidréKÍdo de amónio <50s30sXòs4> Rf #?62 =

Análise Encontradoss C» 51;ί1| H„ 4;i9p Wg 8555% < ϋ) (E) -5-l2-Meti 1 sul,fon 11) eteni 13-3- j 1» 2 ;i 3,, 6,-tetrahidro-1 - me- til-4-piridinii)-lH-indole

Uma mistura do produto do estádio <i; <i?0 g)s vinil-sulfona da metilo <0»437 g)3 tri-g-toli1fosfina <ô»21 g)5 acetato de paládio (Θ:,Θ46 g) e trieti.lamina C#596 ml) em dimetilformamida anidra (15 ml) foi agitada sob azoto a durante 1Θ horas»

Adicionou-se metilvinilsulfona C@s2i g) e após mais 3 horas adicionou-se acetato de paládio (Φ5©4& g>» A agitação a 1ΘΘ°8 foi mantida durante mais 18 horas antes de se adicionar uma outra porção de acetato de paládio (Θ5®46 g> e a agitação a 1θθ°1:οχ mantida mais 6 horas» A suspensão castanho escuro foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia Chterck 9385 silica) fazendo-se a eluição com diclorometanosmetanolstri-stilamina íl®0s8si) para dar origem ao composto do título sob a forma de um pó amarelo esverdeado (β?164 g>» C„p»d= CSiQg diclorometanosetanolg©s88& amónia (ΙΘΘπΒϊΙ)) Rf #»Í5 (iii) 3~J j-£jgti 1 -4-pigeri d in11)-5-i (2~me_ti.l_5u.Ifonil >etil3-ÍH-in- dole

Uma solução do produto do estádio Cii) (®g42 g) em etanoi <50 ml) s ácido clorídrico 21M (5 ml) foi Hidrogenada na presença de 10% de óxido de paládio sobre carbono (1,5 g de uma pasta a 50% em água* pré-rsduzida em stanol (25 mlí= A hidrogsna-çlo foi mantida durante cerca de 18 horas. 0 catalisador foi separado por filtração s o solvente foi evaporado para dar origem a uma espuma. Este material foi purificado por eromatografia (ilerck 9385 silica,, sluentes diciorometano/etanol/amónia Π.Θ0/8/1)) para dar origem a uma goma incolor <Θ,,2 g>„ Cromato-grafia posterior (Merck 9385 silica) fazendo—se a eluiçSo com diclorometanosetanolsamónia <I50s8sl>> proporcionou um semi-sóli-do que foi triturado com éter anidro para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um pó branco <θ?@77 g) p=f= 120-122°, C.p.dr. íSi0^s diclorometanosetanol =?®s88 amónia C100s831>p Rf 0 25 .=

Exemplo 3 CÍ„OEgbÍJr.gtp_á©___5-.llome.tJL.i-4-pipe.ridinil >-5-112-ímetiIsulfoni1)- etil3-lH~indole

Uma solução do produto crú do Exemplo 2, estádio iii) em stanol (8Θ ml) contendo ácido clorídrico 2N (5 ml) foi hidra-genada na presença de i@% de paládio sobre carbono (2.7 g de uma pasta a 5©% em água;; pré-reduzida em stanol (30 ml)), A hidroge-rsaçSo fox mantida durante 7’2 horas. 0 catalisador e solvente foram removidos do modo habitual s a goma castanha residual cristalizou a partir de álcool absoluto para proporcionar o composto do título sob a forma de um pó de cor fulva (0,,42 g) p,:f„ 245-250°. Cnp.d. CSiO^? dicloroínetanosetanol s®s88® amónia (10Θη8s1)5 Rf 0,2. b. x em ρ 1 o 4 í 2.5 lill^ilMíilonillggtiJJbmgMiêa^na.

Uma solução ds l~íímetilsulíoníI)metil4-4-nitrobenssno <4g) em acetato de etilo (3ΘΘ ml) contendo uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono <1©%, préhid rogenada, θ,5 g) foi hidrogenada à temperatura e pressão ambientes até cessar a libertação de hidrogénio (1.4ΘΘ ml, 1 hora). 0 catalisador foi separado por filtração s a massa filtrada fai lavada com etanal quente (2 x 8® ml). Os filtrados foram combinados e concentrados sob vácuo para proporcionarem o composto do título (1,9 g) sob a forma de um sólido cristalino amarelo claro, p.f. Í67-lò8°C. C.p.cL Síu.._s5 sianol sclorof órmio 5s95. Fíf 4,2 =

Encontrados no Ensaios C, 51.7s H. &.®| Hf 7.4.

CaH,,NO^S requeres C, 51,9; H, ò5®|i N, 7,6¾. <ii> ÇlQEghidrs to_ _de_ iHjjfflg·t ilsul f oni 1) met i 1.3 f eni 1 nidrazina

Uma solução agitada do produto do estádio (i) Cl.24 g) em ácido clorídrico diluido <5NS 2® ml) foi arrefecida até ~2°C antes de se adicionar gota a gota durante 15 minutos uma solução de nitrito de sódio <0,46 g>. Após agitação a ~2°C durante mais 15 mio., uma solução ds cloreto de estanho <6 g) em ácido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionada numa porção à solução amarela agitada vigorosamente. Após 3® minutos a ®°CP a suspensão cremosa resultante foi deixada voltar è temperatura ambiente durante 9® minutos quando α sólido foi separado por filtração, lavado com éter <2x5® ml) e seco in vacuo durante a noite para proporcionar o composto do titulo <0,82 g) sob a forma rfs um sólido branco. i

C»p=d= tíiO^s π-Butanol ãâguasácido acético (4s2si)g Rf ®555» <iii> l-Meti 1-4-pi per idineacetaldeido, 2~C 4-E (metiIsul f opil )ms- fcyjlmiJJJiMcâSma 0 produto do estádio Cii) (base livre; (iiS q> e 4-C2S2~disistoKistil )-í~metilpxperidina <1=33 g) foram agitados em água (ί®Θ ml) e adicionou-ss ácido clorídrico 2H (6S5 ml)» A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e basificatía com carbonato d© sódio aquoso 2W» A mistura foi extraída com clorofórmio <3xi®® ml), os extractos foram lavados com solução salina <2®® ml) = secos CrtgSOa> ,, filtrados e evaporados para dar origem è hidrasona crua sob a forma de um óleo vermelho-alaranjado <2525 q>* C»p»d» BiO^(dic1orometanogetano1samónia 50s8gl) Rf ®54®» <iv> 5;rl.l.j1eti 1 su 1 foní 1)meti 11-3-(1 -meti 1 ;-4~piperidin 11)- 1H-índole 0 produto do estádio Ciii) (2925 g) foi agitado em diclorometano <i®® ml) com éster polifosfato íi® g) sob refluxo sob acoto durante 2 horas. A mistura foi vertida para gelo C^l®® ml)? agitada durante 1 hora & extraída com clorofórmio (3x5® ml)» Os extracios foram lavados cora solução salina (1®0 ml), secos (MgBO^/j filtrados s evaporados para dar origem a uma espuma cor de laranja (2S®4 g>= Esta espuma foi purificada por cromatografia de coluna sobre gel de silica <1®® g Merck 7729) fassndo-se a eluiçlo com diclorometanosmetanolstrietilamina primeiro 75s8sl e depois 5®s8s1 para dar origem ao indole sob a forma ds um óleo amarelo (5i4 mg). Este óleo foi posteriormenfce purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (5® g Merck 7729) fasendo-ss a eluição com diclorometanosmetanolstrietilamina 5®s8si para dar origem ao produto sob a forma de uma espuma branca (453 mg)»

Ensaia com égua prssent* Análise

Encontradas 03jtí mol equiv. fcneontradoss C, b/sBs Hs é5ép N3 tó5i =

Ci^R-^N^S,0,22 CHCI-j, ®?38 H^O requere C, 57,4¾ Hs 6,8? N, 8525%= C,ρ>d: SiO,_ <diclorometanosmetanolstrietilamina 50s8si> Rf ®533 =

Os exemplas que se segue® ilustram formulações farma-cfuticas de acordo com α invento contando 3-Ci"-metiI--4™piperidi"· nil)-5-L2~CmetilsulfDnil)etilJ~lH~índole coma o ingrediente activo, Outros compostos do invento podem ser formulados da um modo semelhante,

CQMPPJHIJPQS.....PARA ADMINISTRADO ORAL A. Çomp_re5slq„ Dlrecta

Ingrediente activo 49 Estearato de nagnésio BP ®?65 Lactose Anidra 81 0 ingrediente activo è passada por um crivo e misturado com lactose anidra e estearato de magnésio, A mistura resultante á prensada em comprimidos usando unia máquina de prensar Manesty F3 equipada com punções côncavas de 8?θ tnm = mg/comprimido 4,9 @,7 91

Ingrediente activo Estearato ds Magnésio BP Celulose Microcristalina MF 0 ingrediente actívo é feito passar por um crivo e misturado com a celulose microcristalina s estearato ds magnésio» A mistura resultante é prensada em comprimidos usando uma máquina de prensar Manesty F3 equipada com punções côncavas de 8?Θ mm, 7,0 14á * 5 3®, ®

Ingrediente activo Lactose BP Amido BP

Amido de Milho Prégelatinisado BP 15s®

Estearato de Magnésio BP Peso de Compressão 0 ingrediente activo é feito passar por um crivo apropriado s misturado com lactose, amido e amido de milho pregslatinicado= SSo adicionados volumes apropriados de água purificada e os pós são granulados. Após secagem» os grânulos slo filtrados e misturados com o estearato de magnésio* Os grânulos são então prensados em comprimidos usando punções com um diâmetro apropriado»

Us comprimidos com outras concentrações podem ser preparados alterando a relação entre o ingrediente activo e a lactose ou o peso ds compressão e usando punções apropriadas»

Os comprimidos podem ser revestidos por uma película com materiais formadores de película apropriados,, tais como metilcelulose hidroxipropílIea5 usando técnicas padrSo, Alterna” tivamente os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ;í ou podam ser revestidos entéricamente,

CÁPSULAS OSÍEÍBsMk

Ingrediente sctivo 49,Φ® SAmido 150© Í5©9©

Esterato da Magnésio BP ___1 „©

Pesa Introduzido 20®,©Θ $ Usna forma de amido compressivel directamente. 0 ingrediente activo é feito passar por um crivo a misturado com os excipientes» A mistura é introduzida em cápsulas de gelatina dura Mo, 2 usando maquinaria apropriada. Podem ser preparadas outras doses alterando o peso introduzido e se necessário alterando o tamanho da cápsula apropriadamente,

iLSEQPE

Apresentação Bem Suerose ma/dose 5 ml

Ingrediente Actiνα He t iIceiuIdss Hidraxipropíliea USP (tipo viscosidade 4#ΘΘ) Tampão ) Arema ) Cor ) P reserva t i vo ) Ediilcarante ) 49 5 00 como requerida

Agua Purificada BP para 5,0 ml A me tilcsIu1dss hidroxiprapílics é dispersa em água quente., arrefecida e em seguida misturada com uma solução aquosa contendo o ingrediente activo e os outros componentes dei formulação, A solução resultante é ajustada até ao voluma e misturada, 0 xarope á clarificado por filtração, 5ÍUSPEMS£0 ffia£co|nErijLÍdo

Ingrediente activo fionostearato de alumínio Agente edulcoranis } Aroma ) Cor ) óleo de coco fraccionado até 49 =, 00 75 s Θ0 como requerido _ 1 i!S i 0 monastearato de alumínio é disperso em cerca de 9Θ% do óleo de coco fraccionsdo. A suspensão resultante é aquecida até Í15‘:'C com agitação sendo em seguida arrefecida» 0 agente edulcorante? aroma e cor são adicionados s o ingrediente activo ê disperse? apropriadamsnte» A suspensão é levada atá um determinado volume com o restante èleo de coco íraccionado e misturada»

ÇQHPRIHIDQ_. SUB-LINSUAL mg/comprimido

Ingrediente activo 49,,ΘΘ Açúcar Comprsssivel NF 5®s5

Estsarato de Magnésio BP ®,,5

Pesa de Compressão 1®®»® 0 ingrediente activo é feito passar por ucn crivo apropriado^ misturado com os BMcipientes e prensado usando punções apropriadas» Os comprimidos com outras concentrações podem ser preparados alterando quer a relação entre o ingrediente activo s os excipienies quer o peso de compressão s usando punções apropriadas»

SUPOSITÓRIO.....PARA......ftDMINISTRftÇgQ RECTftL

Ingrediente activo 49»® mg t Wxtepsol H15 até 1. g * IJíri grau patenteado de Adsps Solidus Ph,, Eur =

Uma suspensão do ingrediente activo sm Witspsol fundido é preparada e introduzida» usando maquinaria apropriada, em moldes para supositórios com um tamanho ds 1 g, INJEÇpÃQ, PARA APHIMISTRAÇÃQ INTRAVENOSA, mlml

Ingrediente Activo ©589è

Cloreto de Sódio Intravenoso Infusão, 33P, 9% p/v até í ml

Tamanho do.. Lote 2 = 500 ml 0 ingrediente activo é dissolvido numa porção da Infusão Intravenosa de Cloreto ds Sódio, a solução é levada até um determinado volume com a Infusão Intravenosa de Cloreto ds Sódio, s a solução é completamsnte misturada» A solução é introduzida em ampolas de 1$ ml de vidra» Tipo I =, transparente, s selada sob um espaço superior de azoto por fusão do vidro» As ampolas são esterilizadas por autoclave a 121°C durante não menos de 15 minutos» PâM„INHLã£io imbalagens. para Inalação

Saismbalaqeffi

Ingrediente Activo Cmicronizada) 0,56

Lac tose BP 25,ΘΦ 0 ingrediente activo é micronisado num moinho de energia fluida até se obter uma gama de tamanhos de partículas finas antes da mistura com lactose de grau normal para prensagem num misturador de elevada energia» A mistura em pó é introduzida eai capsulas ds gelatina dura No» 3 numa máquina de encapsulamento apropriada» Os conteúdos das embalagens são administrados usando um inalador ds pó tal como o Glaxo Rotahalec» fteroso X.... Pressurizado. Cojt. Dqg,e_Med ida

Aerosol em Suspensão mq/doss medida Por lata Ingrediente Activo Cmicronizado) 0,280 73,92 mg Acido Oleico BP 0,02© 5,28 mg Triclorofluorometano BP 23 3 ó4 5,67 g Diclorodifluorometano BP ól 5 25 14,70 g 0 ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida até uma gama da tamanhos ds partículas finas» 0 ácido oleico é misturado com o tríclorometano a uma temperatura ds 10-~Í5OC s a droga micronizada é misturada numa solução com um misturador ds elevado cisalhamento» A suspensão é medida para o interior ds latas de alumínio para asraso1 e saa introduzidas no interior das latas vaivu.las de medição apropriadas, administrando 85 mg ds suspensão sendo o diclorodifluorometano introduzido sob pressão no interior das latas através das válvulas»

SnOV-lMSâi % p/v 7,0 como requerido

Ingrediente Activo Preservativo Clorato ds Sódio BP Água Purificada BP até Eêm_áê_ _Mãã£arga 10© mg {equivalente a 7 mg ds ingrediente activo) í X#

Q ingrediente sctivo. preservativo e cloreto de sódio sáo dissolvidos numa porção ris água? sendo a soluçSo levada atá um determinado volume com a âgua s sendo a soluçSo complstamente misturada. 0 pH pode ser ajustado? usando um elemento ácido ou alcalino5 até se atingir um óptimo de estabilidade s/ou para facilitar a solução do ingrediente activo. Alternativamente, podem ser usados tampões apropriados.

Claims (3)

1. I ί iâ» - Processo p.
2. P i* J \r2 RlSQ2(CH2)n ν/Λ ,%/ \ /* • ·-· ·
3. 3'· ,o U.in CuuTipLíir- Lu COOl (I) • · * w 7 V i H ,e R . 1 representa Uhi 0 Γ U Du U.. . ct 1 u U X 10 i; ~ i —a R.-s representa lute átomo ds hidrogénio ou IJ.EU Q ϊ~ Ll |J*_J a j n»! ; I r-i tí n representa ísrc ou um nCtmero intoiro de i a c a r & c 'c s r i z a d o do r c om ρ rsen d e i :om a tonnuia \ /\ Ri502(CH2)-^ · / \ \ / V \ihn=chch; !- i~ 1 =~ Γ~ίΓι;·=··η I t

   Chi) a redução de um composto com a fórmula Cvl> NFt / \ R.SOA ... \ // \ / \ / •_· · (VI) • · · \\ / \ / . N am que Ri e R.~= são tal cama foram definidos anteriormente„ w representa o grupo ÍCH^)^ Cem que n é tal como foi definido na Reivindicação 1) ou um grupo alqusnilo representado pala fórmula QCH-CHg e Υ-Σ representa CH-CH^ ou. C^CHp ou CC) a sujeição de um outro composto com a fórmula Cl) a uma rsscção de interconversãos ou CD) a sujeição tie um derivado protegido os um composto com a fórmula (!) ou de um seu sal a rsacçlo a fim de remover o grupo ou grupos protectorCes)5 e se necessário ou desejado a sujeição de compostos resultantes de qualquer um dos passos CA) a CD) a uma ou duas reacçSss posteriores compreendendos i) a remoção de quaisquer grupos protestares - 4® - * * í

   ii> a conversão de um composto com a fórmula Cl) ou de um seu sal num ssu sal íarmacfutieamente aceitável. 2ã = ~ Processo de acordo com a Reivindicação 1? carsc-terizatio por R1 representar um grupo alquilo. 3ã« ~ Processo de acordo com a Reivindicação í ou Reivindicado 2« caracterizado oor R„ representar um qrupo C, _ c .1 alquilo. 4ã e - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 23 caractsrizado por R„. representar um grupo meti lo = 5ã = - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caractsrizado por n ser 1 ou 2. ól. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por n ser 2. 7ã» - Processo de acordo com a Reivindicação 1. carac-terizado por o produto ser 5~C2-iroetilsulfon.il )stil 3-3-( 1-metil-~4~piperidinill-lB-indols ou um seu sal farmacãuticamente aceità-vs 1 ·_· Sã» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 73 caractsrizado por no passo CA) a reacçSo ser sfactuada a uma temperatura variando entre 2Θ e 20β°ϋ= 9â= - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, caractsrizado por no passo CB) a rsacçlo ser realizada na presença de hidrogénio e de um catalisador a uma temperatura variando entre -1Θ e -í-5ô°C. - 41 -

   10â« - Processa de acordo cosi qiAalquer uma das Reivindicações 1 s 73 caractericatío por no passo (C) um composto com a fórmula (I)5 caracteriçado por R.-s representa um grupa alquilo ser preparado alquilando um composto correspondente com a fórmula (!) em que R„ representa um átomo de hidroqénio* 11â a - Processo para preparar uma composição farmacêutica* caractsricado por compreender a mistura de um composto com a fórmula Cl) tal como foi definido na Reivindicação 1 ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável juntemente com um ou mais veículos ou eKcipientes farmaceuticamente aceitáveis* Lisboa* 9 de i-evereira de 3.99Θ

   J. PEREIRA DA CRUZ A|ent8 Oficial da Propriedade Industrial ^Ua VICTGfi CGRS@M, 10-A, 1.» 1200 LISBOA.