JP2001502345A - ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸誘導体およびベータ―ラクタマーゼ阻害物質としてのそれらの使用 - Google Patents
ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸誘導体およびベータ―ラクタマーゼ阻害物質としてのそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
β−ラクタム抗生物質と合わせて投与することによるヒトまたは動物における細菌感染の処置用の、式(I)[式中、Rは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基であり;R1は、(a)および(b)から選択され(式中、Aは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Bは、単環式アリール、脂環式または複素環式環であり、CおよびDは、独立して、−Zp−(CR8CR9)q−または−(CR8CR9)q−Zpであり、ここで、pは、0または1であり、qは、0〜3であり、ただし、Cにおけるp+qは、0ではなく、R8およびR9は、独立して、水素または(C1-6)アルキルであるか、または、一緒になって、オキソを表し、Zは、O、NR10またはS(O)xであり、ここで、R10は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり、xは、0−2であり、CおよびDは、式(b)における環AおよびBの各々の上でお互いにオルトに連結している);R2は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり;R3は、水素、所望によりハロゲン原子3個までにより置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、縮合アリール(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル(C2-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、アリール−(CH2)m−X−(CH2)n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−(CH2)m−X−(CH2)nであり、ここで、mは、0〜3であり、nは、1〜3であり、Xは、O、S(O)xであり、ここで、xは、0−2または結合であり;R4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり;R5およびR6は、独立して、水素および(C1-6)アルキルであるか、または、一緒になって(CH2)rを表し、ここで、rは、2〜5である]で示されるメルカプトアミノ酸誘導体。
Description
【発明の詳細な説明】
ベータ−チオプロピオニル−アミノ酸誘導体およびベーターラクタマーゼ阻害物
質としてのそれらの使用
本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性および抗菌特性を有する化合物
に関する。本発明は、かかる化合物の製造方法、それを含有する医薬組成物、お
よびその使用にも関する。
メタロ−β−ラクタマーゼは、カルバペネムを含むβ−ラクタムに基づく治療
の大多数に対する耐性を与え、全てのかかる薬物の将来的使用を危険にさらす。
カルバペネムおよび他のβ−ラクタム抗生物質の使用が増加した結果、臨床環境
は、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する臨床菌株の生存により適するようにな
ってきており、メタロ−β−ラクタマーゼは、現在、バシラス・フラジリス(Ba
cillus fragilis),クレブシエラ(Klebsiella)、シュードモナス・エルジノー
サ(Pseudomonas aeruginosa)およびセラチア・マルセッセンス(Serratia mar
cescens)などの一般的な病原体において同定されてきた。新たな認識は、メタ
ロ−β−ラクタマーゼが抗菌化学療法に対する危機的状況を与える可能性を有す
ることを主張している。
US4513009には、エンケファリナーゼ阻害性、鎮痛性、下痢止めおよび降圧性
を有するチオルファンを含むアミノ酸誘導体が開示されている。鎮痛効果は、チ
オルファンについて(B.P.Roquesら,Nature,1980,288,286)および他のメ
ルカプトアミノ酸誘導体について(JO 3002-117-A)開示されている。メルカプ
トアミノ酸誘導体は、アンギオテンシン転換酵素(ACE)の阻害物質として(
J.L.Stantonら,J.Med.Chem.,1983,26,1257、US 4053-651およびGB 2090-
591);抗降圧効果を与えるものとして(WO 9308162);エンケファリナーゼ(
中性エンドペプチダーゼ(NEP))阻害物質として(US 4474-799およびMimur
aら,J.Med.Chem.,1992,35,602およびそれに引用されている文献);AC
EおよびNEPの二重阻害物質として(Fournie-Zaluskiら,J.Med.
Chem.,1994,37(8),1070,WO 9417036およびBioorg.Med.Chem.Lett.,1996
,6(17),2097);エンドセリン転換酵素(ECE)阻害物質として(WO 931115
4、Burtenshawら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3(10),1953およびDeprez
ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6(19));メタロプロテイナーゼ阻害物
質として(WO 9425435);および放射線防護作用および細胞傷害性を有すること
(M.Hikitaら,J.Radiat.Res.,1975,16(3),162およびDE 2,349,707)が開
示されている。DE 3819539(スクイブ(Squibb))には、中性エンドペプチダー
ゼの阻害物質としてのアミノ酸およびペプチド誘導体ならびに抗高血圧薬および
利尿薬としてのそれらの使用が開示されている。
前記活性を有するアミノ酸誘導体に関する他の文献としては、Gordonら,Life
Sciences 1983,33(Supp.I),113-6;Wallerら,J.Med.Chem.1993,36,
2390-2403;Saundersら,J.Comp.Aided Mole.Des.1987,1,133-42;Gomez-
Monterreyら,J.Med.Chem.1993,36,87-94;Oyaら,Chem.Pharm.Bull.19
81,29(4),940-7;Trapaniら,Biochem.Mol.Biol.Int 1993,31(5),861-7
;Baxterら,J.Med.Chem.1992,35(20),3718-20;Condonら,J.Med.Chem
.1982,25(3),250-8;Cheungら,J.Biol.Chem.1980,255(2),401-7;Cush
manら,Biochemistry 1977,16(25),5484-91;EP 0539848、EP 0419327、EP 02
54032、EP 0355784、EP 0449523、EP 0153755、US 5061710、US 4339600、US 44
01677、US 4199512、DE 2717548、DE 2711225、JP 54052073、JP 54063017、JP
54092937、JP 55055165、JP 54063017、WO 9407481、WO 8202890、BE 890398、
ならびにWO 97/24341およびWO 97/24342(共に、1997年7月10日に発行された)
が挙げられる。
他のアミノ酸誘導体は、Fuchsら,Arzneim.-Forsch.1985,35(9)1394-402に
より、ミトコンドリア機能不全および虚血後心筋損傷活性を有することが;Rajk
ovicら,Biochem.Pharmacol.1984,33(8),1249-50により、好中球反応および
超酸化物および過酸化水素産生の調節を有することが;Sakuraiら,Chem.Phara
m.Bull.1979,27(12),3022-8により、ペプチド/サイトクロムP−450ヘ
ム系を形成することが;およびSugiuraら,J.Am.Chem.Soc.1977,
99(5),1581-5により、銅(II)およびニッケル(II)錯体を形成することが開示さ
れている。
1997年8月21日に発行されたWO 97/30027には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻
害特性を有するあるアミノ酸誘導体が開示されている。
今、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物における感染の処置に有
用であるアミノ酸誘導体の新規シリーズが見出された。
本発明は、式(I):
[式中、
Rは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成
性基であり;
R1は、
(式中、Aは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Bは、単環式ア
リール、脂環式または複素環式環であり、CおよびDは、独立して、
−Zp−(CR8R9)q−または−(CR8R9)q−Zpであり、ここで、pは、0また
は1であり、qは、0〜3であり、ただし、Cにおけるp+qは、0ではなく、
R8およびR9、独立して、水素または(C1-6)アルキルであるか、または、一緒
になって、オキソを表し、Zは、O、NR10またはS(O)xであり、ここで、R1 0
は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり、xは、
0−2であり、CおよびDは、式(b)における環AおよびBの各々の上でお互い
にオルトに連結している)
から選択され;
R2は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり;
R3は、水素、所望によりハロゲン原子3個までにより置換されていてもよい(
C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、縮合アリール(C3-7)シクロアルキル
、(C3-7)シクロアルキル(C2-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキ
ニル、アリール、アリール−(CH2)m−X−(CH2)n、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル−(CH2)m−X−(CH2)nであり、ここで、mは、0〜3であ
り、nは、1〜3であり、Xは、O、S(O)xであり、ここで、xは、0−2ま
たは結合であり;
R4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり;
R5およびR6は、独立して、水素および(C1-6)アルキルであるか、または、
一緒になって(CH2)rを表し、ここで、rは、2〜5である]
で示される化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボ加水分
解可能なエステルを提供するものである。
式(I)で示される化合物は、多くの異性体形で存在し、ラセミ形およびジアス
チレオ異性体形を含むその全てが本発明の範囲内に包含される。
*を付した炭素原子での立体化学は、D−であるのが好ましい。
(+)を付した炭素原子での好ましい立体化学は、Sである。
「アリール」なる用語としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、各々、
所望により、ハロゲン、メルカプト、所望によりハロ1−3個により置換されて
いてもよい(C1-6)アルキル、フェニル、フェニル(C1-6)アルキル、フェニル(
C1-6)アルコキシ、所望によりハロ1−3個により置換されていてもよい(C1-6
)アルコキシ、ヒドロキシ(C1-6)アルキル、メルカプト(C1-6)アルキル、ヒド
ロキシ、CO2R7、N(R7)2またはCON(R7)2(ここで、各R7は、独立して
、水素、(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルカノイルである)、OCONH2、
ニトロ、(C1-6)アルキルカルボニルオキシ、(C1-6)アルコキ
シカルボニル(C1-6)アルキル、ホルミルおよび(C1-6)アルキルカルボニル基か
ら選択される基5個まで、好ましくは3個までで置換されていてもよい。
各脂環式環は、好適には、環炭素原子4〜7個、好ましくは、5または6個を
有する。
脂環式環は、非置換であるか、または、例えば、アリール上の置換について上
記したものから選択される基5個まで、好ましくは3個までにより置換されてい
てもよい。
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環式」なる用語と
しては、好適には各環において酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子
4個までを含有している芳香族環および非芳香族環、単環および縮合環が挙げら
れ、この環は、非置換でるか、または、例えば、アリール上の置換について上記
したものから選択される基3個までおよび非芳香族複素環についてはオキソ基に
より置換されていてもよい。各複素環式環は、好適には、環原子4〜7個、好ま
しくは5または6個を有する。「ヘテロアリール」なる用語は、好適には、各環
において環原子5または6個を有する、ヘテロ芳香族複素環式環または環系を表
す。縮合複素環式環系としては、脂環式環が挙げられ、複素環式環を1個だけ含
むことが必要である。ヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フ
ラニル、テトラヒドロフラニル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチ
エニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は
、ヘテロサイクリル基の性質に依存して2つ以上の互変異性体形を生じてもよく
、かかる互変異性体形の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で用いる場合、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アル
キニル」および「アルコキシ」としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルなどの炭素原子1〜6個を含有している直鎖状または分枝鎖状の基が挙げられ
る。特に、アルキル基は、メチルである。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を表す。
好ましい態様では、R1が式(a)を表す場合、環Aは、2,5−チエニル、2,
5−フリル、1,2−フェニル、1,3−フェニルおよび1,4−フェニルから選
択され、環Bは、所望によりヒドロキシ1または2個により、または、メトキシ
、ジメチルアミノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、トリフルオ
ロメトキシまたはベンジルオキシにより置換されていてもよいフェニル、2−フ
リル、2−、3−または4−ピリジル、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、
1−トリアゾリル、2−トリアゾリル、2−チエニルおよびイミダゾリン−2,
5−ジオン−1−イルから選択され、Cは、CH2、OまたはOCH2から選択さ
れる。より好ましい態様では、R1は、フェニルまたはナフチルについて上記で
挙げた置換基によりベンジル基において3−または4−置換された4−ベンジル
オキシフェニルである。好ましい置換基は、カルボキシおよびジメチルアミノで
ある。
別の好ましい態様では、R1が式(b)である場合、環AおよびBは、共に、フ
ェニルであり、Cは、O、CH2またはNR10であり、Dは、結合(p+q=0
)である。
R1の好ましい具体例としては、(5−ベンジル)チエン−2−イル、(5−ベン
ジル)フラン−2−イル、5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル、5
−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル、5−(イミダゾリン−2,5−ジ
オン−1−イルメチル)チエン−2−イル、5−(1−トリアゾリルメチル)チエ
ン−2−イル、5−(2−トリアゾリルメチル)チエン−2−イル、3−フェノキ
シフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、3−(4−ヒ
ドロキシベンジル)フェニル、3−(4−メトキシベンジル)フェニル、4−ベン
ジルオキシフェニル、4−(2−チエニルメチルオキシ)フェニル、1−フルオレ
ニル、3−(N−エチルカルバゾリル)、4−ヒドロキシベンジルオキシ−4−フ
ェニル、4−メトキシベンジルオキシ−4−フェニル、4−ジメチルアミノベン
ジルオキシ−4−フェニル、4−カルボキシベンジルオキシ−4−フェニル、3
−カルボキシベンジルオキシ−4−フェニル、(2−ピリジル)−メトキシ−4−
フェニル、(4−ピリジル)−メトキシ−4−フェニル、5−[1−(4−カルバ
モイルトリアゾリル)−メチル]−チエン−2−イル、5−[1−(4−カルボキシ
トリアゾリル)−メチル]−チエン−2−イル、(2−フリル)−メトキシ−4−フ
ェニル、ジベンゾフラニル、4−(4−アセトアミドベンジルオキシ)フェニル、
3−(3−カルボキシベンジルオキシ)フェニル、3−(4−カルボキシベンジル
オキシ)フェニル、4−(3−アミノベンジルオキシ)フェニル、4−(4−ジメチ
ルアミノベンジルオキシ)フェニル、4−(4−ベンジルオキシベンジルオキシ)
フェニルおよび4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニルが挙げ
られる。
R2の好適な例としては、水素、メチルおよびベンジルが挙げられる。
R2は、好ましくは、水素である。
R3の例としては、メチル、イソブチル、フェニル−(CH2)1-5、フェノキシ
エチル、1−インダニル、3,4−ジヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシカル
ボニル−フェニルエチル、2−トリフルオロメチルキノリン−6−イル、4−ジ
フルオロメトキシ−フェニルエチル、3−ジフルオロメトキシ−フェニルエチル
および3−メチル−2,4,5−トリカルボニルイミダゾール−1−イルが挙げら
れる。
好ましくは、R3は、ベンジル、2−フェネチルまたは3−フェニルプロピル
などのアリール−(CH2)m−X−(CH2)n(ここで、アリール部分は、非置換で
あるか、または、所望によりハロ1−3個により置換されていてもよい(C1-6)
アルコキシにより置換されている)である。XがS(O)xである場合、xは、好
ましくは、0である。R3は、最も好ましくは、2−フェネチルである。
R4の例としては、水素、低級アルキルカルボニル、所望により置換されてい
てもよいベンゾイルまたは所望により置換されていてもよいフェニル低級アルキ
ルカルボニルが挙げられ、より好ましくは、水素およびアセチルである。
R4は、好ましくは、水素である。
R5およびR6は、好ましくは、独立して、水素またはメチルである。
式(I)で示される化合物のカルボン酸基(または、任意の置換基として存在す
る他のカルボン酸基)の好適な医薬上許容される塩としては、Rが金属イオンで
あるもの、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リ
チウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマ
グネシウム塩)、アンモニウム塩、および置換アンモニウム塩、例えば、低級ア
ルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)、ヒドロキシ−低級アルキルアミン
(例えば、2−ヒドロキシエチルアミン)、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミ
ン、トリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、低級−シクロアルキルアミン(例
えば、ジシクロヘキシル−アミン)を有するもの、またはプロカイン、ジベンジ
ルアミン、N,N−ジベンジル−エチレンジアミン、1−エフェンアミン、N−
メチルモルホリン、N−エチルピペリジン、N−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、N,N'−ビスヒドロアビエ
チルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基(例えば、ピリジン、コリジンおよび
キノリン)、および第四アンモニウム塩を形成しているかまたは形成するために
用いることができる他のアミンを有するものが挙げられる。
医薬上許容される塩は、また、式(I)で示される化合物上の任意の置換基とし
て存在してもよいいずれかのアミノ基もしくは置換アミノ基、または、複素環式
基環窒素原子の酸付加塩であってもよい。好適な塩としては、例えば、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などが挙げられ、他の医薬上許容され
る塩は、当業者に明白であろう。好適な付加塩は、塩酸塩およびリン酸水素塩で
ある。
好ましい塩は、ナトリウム塩である。
好適な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基Rの例と
しては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を放出する、エステルを形成
するものが挙げられる。このタイプの好適なグループとしては、部分式(i)、(i
i)、(iii)、(iv)および(v):
[式中、Raは、水素、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、メチル、ま
たはフェニルであり、Rbは、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、フェニル
、ベンジル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキルオキシ、(C1-6)
アルキル(C3-7)シクロアルキル、1−アミノ(C1-6)アルキル、または1−(C1 -6
アルキル)アミノ(C1-6)アルキルであるか;またはRaおよびRbは、一緒なっ
て、所望によりメトキシ基1または2個により置換されていてもよい1,2−フ
ェニレン基を形成し;Rcは、所望によりメチルまたはエチル基により置換され
ていてもよい(C1-6)アルキレンを表し、RdおよびReは、独立して、(C1-6)ア
ルキルを表し;Rfは、(C1-6)アルキルを表し;Rgは、水素または所望により
ハロゲン、(C1-6)アルキル、または(C1-6)アルコキシから選択される基3個ま
でにより置換されていてもよいフェニルを表し;Qは、酸素またはNHであり;
Rhは、水素または(C1-6)アルキルであり;Riは、水素、所
望によりハロゲンにより置換されていてもよい(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケ
ニル、(C1-6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか
;またはRhおよびRiは、一緒になって、(C1-6)アルキレンを形成し;Rjは、
水素、(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルコキシカルボニルを表し:Rkは、(C1-8
)アルキル、(C1-8)アルコキシ、(C1-6)アルコキシ(C1-6)アルコキシまた
はアリールを表す]
で示されるものが挙げられる。
好適なイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基としては、例えば、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイル
オキシエチル、1−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−1−イル、およ
び(1−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基;
エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよび
プロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル
基;ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた
はジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アル
キルアミノアルキル基;2−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−2−エニルおよ
び2−(エトキシカルボニル)ブタ−2−エニルなどの2−(アルコキシカルボニ
ル)−2−アルケニル基;ならびにフタリジルおよびジメトキシフタリジルなど
のラクトン基が挙げられる。
さらに好適な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基は
、式:
[式中、Rkは、水素、C1-6アルキルまたはフェニルである]
で示されるものである。
Rは、好ましくは、水素である。
式(I)で示される化合物における任意の置換基として存在してもよいいずれか
のカルボキシ基のイン・ビボ加水分解可能なエステルを含む医薬上許容される塩
および医薬許容されるエステルもまた本発明の範囲内に含まれることは認識され
るであろう。
式(I)で示されるいくつかの化合物は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または
再結晶されてもよい。このような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、水和
物を含む化学量論溶媒和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成される水
などの可変量の溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。式(I)で示される化
合物は、例えば、好ましくは最少量の水に化合物を溶解させ、次いで、この水溶
液をジ−(C1-6)アルキルケトンなどの低級脂肪族ケトンまたはアセトンもしく
はエタノールなどの(C1-6)アルコールのような水混和性有機溶媒と混合させる
ことにより結晶形で製造される。
式(I)で示される化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害物質であり、医薬
組成物における使用を意図するものである。したがって、それらは、好ましくは
、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少
なくとも純度75%、好ましくは、少なくとも純度85%、特に、少なくとも純
度95%、特に、純度98%で提供されると容易に理解されるであろう(%は、
重量対重量に基づく)。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物におい
て用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてよい;当該化合物のこ
れらのあまり純粋ではない調製物は、式(I)で示される化合物またはその塩、溶
媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルを少なくとも1%、より好適
には少なくとも5%、好ましくは10〜59%含有するべきである。
本発明は、式(II):
で示される化合物を式(III):
[式中、Wは、離脱基であり、Yは、Y'であり、ここで、Y'は、R4'Sまたは
それに変換可能な基であり、R11は、Hであるか、または、YおよびR11は、一
緒になって結合を形成し、Rxは、Rまたはカルボン酸保護基であり、X1は、N3
またはNHR2'であり、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'およびR6'は、R1、R2
、R3、R4、R5およびR6またはそれに変換可能な基であり、ここで、R、R1
、R2、R3、R4、R5およびR6は、式(I)における定義と同じである]
で示される化合物と反応させ、次いで、YおよびR11が結合を形成する場合、該
生成物を求核性硫黄試薬Y'Hと反応させ、所望により、Y'をR4'Sに、Rx、
R1'、R2'、R3'R4'、R5'および/またはR6'をR、R1、R2、R3、R4、R5
および/またはR6に変換し、所望によりR、R1、R2、R3、R4、R5および
/またはR6を相互変換させることからなる、上記で定義した式(I)で示される
化合物の製造方法を提供するものである。
イン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基以外の好適なエステル形成性カル
ボキシル−保護基Rxは、慣用的な条件下で除去されるものである。Rxについて
のかかる基としては、メチル、エチル、ベンジル、p−メトキシベンジル、ベン
ゾイルメチル、p−ニトロベンジル、4−ピリジルメチル、2,2,2−トリクロ
ロエチル、2,2,2−トリブロモエチル、t−ブチル、t−アミル、アリル、ジ
フェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、2−ベンジルオキシフェ
ニル、4−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−2−イル、テトラヒドロピ
ラン−2−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、p−トルエンスルホニル
エチル、メトキシメチル、シリル(例えば、トリメチルシリル)、スタンニルま
たはリン含有基または式−N=CHR12(式中、R12は、アリールまたはヘテロ
サイクリルである)で示されるオキシム基、または前記で定義したようなイン・
ビボ加水分解可能なエステルが挙げられる。
式(II)および(III)で示されるある化合物は、保護されるアミノ基を含んでよ
い。好適なアミノ保護基は、当該技術分野でよく知られているものであり、所望
により慣用的な条件下で分子の残部を分裂させずに除去される。
アミノ保護基の例としては、(C1-6)アルカノイル;ベンゾイル;(C1-4)アル
キル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはニトロから
選択される置換基1または2個によりフェニル環において所望により置換されて
いてもよいベンジル;(C1-4)アルコキシカルボニル;前記のベンジルについて
と同様に置換されたベンジルオキシカルボニルまたはトリチル;アリルオキシカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。
式(III)で示される化合物におけるX1は、NHR2'であり、該化合物は、好まし
くは、アミンのトリエチルアミン、ピリジンまたはモルホリンなどの有機塩基に
よる処理により製造される陰イオンとして提供され、式(II)で示される化合物に
おける離脱基Wの好適な例としては、クロロのようなハロおよびWが混合無水ス
ルホン酸におけるメタンスルホニルオキシ、トルエン−p−スルホニルオキシま
たはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合のもののような混合無水ス
ルホン酸が挙げられる。式(III)で示される化合物は、トリメチルシリルエステ
ル塩酸塩として提供される。
式(II)および(III)で示される化合物は、好ましくは、クロロホルムテトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの不
活性溶媒中、室温で、例えば、15−25℃で行われる。
式(III)で示される化合物におけるXは、N3であり、式(II)で示される化合物
における離脱基Wは、好ましくは、SHであり、該反応は、トルエンなどの不活
性溶媒中、高温で、例えば、還流させながら、行われる。
R4'Sへ変換可能なY'としては、チオ安息香酸またはチオ酢酸により置換さ
れるブロモなどのハロが挙げられる。
R11およびYが一緒になって結合を表す場合、基R4'Sは、求核性硫黄試薬Y
'Hの添加により導入される。Y'は、R4'Sまたはそれに変換可能な基である。
チオール酢酸は、好適な硫黄試薬である。
R1、R2.R3およびR4に変換可能な基R1'、R2'、R3'、R4'としては、カ
ルボキシまたはアミノ基がルボキシまたはアミノ保護基により保護されるもの
が挙げられる。さらに、R1に変換可能なR1'としては、式(a)(ここで、リン
カーCは、式−O−(CR8R9)q−で示され、環Bは、所望により置換されてい
てもよい芳香族環または複素環である)で示されるR1基を生じることができる
ヒドロキシにより置換された環Aを含有するものが挙げられる。これは、例えば
、臭化ベンジル誘導体または臭化ヘテロサイクリルアルキル誘導体によるヒドロ
キシ置換基のアルキル化により行われる。別法としては、確立された方法で、例
えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、ヒドロ
キシ基をベンジルアルコール誘導体またはヘテロサイクリルアルキルアルコール
誘導体とカップリングさせてもよい(Mitsunoboら,Bull.Chem.Soc.Jpn.,19
67,40,2380)。
式(II)で示される化合物におけるR4'は、好ましくは、水素以外、例えば、カ
ルボキシ保護基について前記したアシル保護基、例えば、アセチルである。
式(II)で示される酸誘導体は、好ましくは、対応する遊離酸から、水素化ナト
リウムなどの強塩基による処理、次いで、陰イオン離脱基Wの供給源、例えば、
WがClである場合には塩化オキサリル、またはWがSHである場合には硫化水素
による処理により製造される。
式(II)および(III)で示される化合物の反応の最初の生成物は、式(IV):
[式中、可変記号は、式(II)および(III)における定義と同じである]
で示される化合物である。式(IV)[式中、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'および
R6'がR1、R2、R3、R4、R5およびR6である場合、Rxは、R以外である]
で示される新規中間体もまた本発明の一部を形成する。
式(IV)[式中、R1'は、−(A)−OHまたは−(A)−CH2OHである]で示
される化合物は、式(B')−CH2OHまたは(B')−OHで示されるアルコール
を各々Mitsunobu条件(Synthesis 1981,1)下で用い、トリフェニルホスフィン
およびアゾジカルボン酸ジエチルなどのカップリング試薬を用いて、(a)[ここ
で、Cは、−OCH2−または−CH2O−である]において定義したR1を有
する化合物に変換される。例えばB上のカルボキシまたはアミノ置換基が保護さ
れている場合、B'は、Bまたはそれに変換可能な基である。
Rxが水素以外である場合、カルボキシ基−COORxは、脱保護されてもよく
、すなわち、EP0232966Aに開示されているような慣用的な方法で、遊離カルボキ
シ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基−COORへ変換されてもよい。
−COORxおよびR4'SならびにR1'における保護基の同時脱保護は、水/
メタノール中、硫化ナトリウム・九水和物での処理により行われる。
異性体混合物から式(I)で示される好ましい異性体の遊離酸または塩を得るこ
とが望ましい場合、これは、該生成物のジアステレオマーのクロマトグラフィー
分離により行われる。これがエステルである場合および/またはR4'が水素以外
である場合、次いで、所望の異性体を脱保護して、対応する遊離酸または塩が得
られる。しかしながら、ある場合には、最初に異性体混合物を脱保護して、式(
I)で示される遊離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶を行っ
て、所望の酸または塩異性体を得ることが特に好都合であることが判明した。式
(I)で示される*D異性体が望ましい場合、式(III)で示される中間体の対応する
*D異性体を用いるのか好ましい。
式(I)で示される化合物の製造において式(III)で示される鏡像異性体的に純
粋な形を用いる場合、式(I)で示される化合物の位置(+)での好ましいジアステ
レオマーもまた、クロマトグラフィーに付すことにより分離することができる。
式(II)で示される鏡像異性体的に純粋な形も用いられる。
カルボキシル基は、特定のRx基に対して適当な常法により、例えば、酸−お
よび塩基−接触加水分解または酵素的接触加水分解、または分子の残存部が実質
的に影響を受けない条件下での水素化分解により、上記エステルのいずれかから
再生される。例えば、アセトニルの場合、アセトニトリル中、0.1M水酸化カ
リウム水溶液での加水分解による。
医薬上許容される塩は、所望により慣用的な処理後、塩基による処理によりか
かる酸から製造される。適切な塩基としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、
ナトリウム塩を形成する。
Rが塩形成性陽イオンである式(I)で示される化合物の結晶形は、例えば、好
適には室温で、最少量の水に式(I)で示される化合物を溶解させ、次いで、エタ
ノールまたはアセトンのような(C1-6)アルコールまたはケトンなどの水混和性
有機溶媒を添加することにより製造され、その後、結晶化が生じ、それは、例え
ば冷却または粉砕により促進させられる。
式(II)および式(III)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、前
掲の従来技術文献に開示されている方法と類似の方法により製造されてもよい。
YがY'であり、R11がHである式(II)で示されるR5'/R6'置換化合物は、一
般に、アクリル酸、クロトン酸、β−置換アクリル酸、またはβ,β−二置換ア
クリル酸または式(V):
[式中、Zは、Hまたは加水分解可能なエステル形成性基であり、残りの可変記
号は、前記定義と同じである]
で示されるエステルから、求核性硫黄試薬Y'Hの添加により製造される。Y'は
、R4'Sまたはそれに変換可能な基である。チオール酢酸は、好適な硫黄試薬で
ある。カルボキシレート基CO2Zの反応性酸基COWへの次なる変換により、
構造式(II)で示される化合物が得られる。
YおよびR11が結合である式(II)で示される化合物は、式(V)で示される化合
物から、酸基の離脱基COWへの変換により得られる。
式(V)で示される化合物は、慣用的に製造される。
α−アミノ酸である式(III)で示される化合物は、いずれかの慣用的なアミノ
酸合成により、例えば、慣用的な経路により対応するα−ケトエステルR1'−C
O−CO2RxからオキシムエステルR1 '−C(=N−OH)−CO2Rx
を介して製造される。α−ケトエステルは、慣用的な方法により(J.March、下
記参照)、R1'−H、R1'−CH2CO2RxまたはR1'−CO2Rxから得ること
ができる。別法として、式(III)で示される化合物は、Strecker合成法[Advance
d Organic Chemistry;Mechanism and Structure,第4版,J.Marchによる,Sec
tion 6-50,p.965;1992,John Wiley and Sons Inc,ISBN 0-471-60180-2を参照
]によるかまたはMonianariらの方法(Synthesis 1979,26)により、アルデヒ
ド中間体R1'−CHOから製造される。本発明はまた、式(III)で示される新規
化合物にまで及ぶ。
式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物またはイン・ビボ加水分解可
能なエステルは、医薬上許容される担体と一緒になって医薬組成物の形態で投与
され、本発明は、また、かかる組成物にも関する。式(I)で示される化合物は、
メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有しており、動物、特にヒトを含む哺乳動
物、特にヒトおよび家畜動物(飼育動物を含む)における感染の処置に有用であ
る。該化合物は、例えば、とりわけ、特にヒトの、気道、尿路、および軟組織お
よび血液の、感染の処置のために、用いられる。
したがって、さらに、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許
容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルの治療上有効
量をβ−ラクタム抗生物質と合わせて投与することからなる、ヒトまたは動物に
おける細菌感染の処置方法を提供するものである。
当該化合物は、抗生物質相手の抗菌スペクトル内に包含されるこれらの感染に
加えて、メタロ−β−ラクタマーゼにより生じる感染の処置のために抗生物質相
手と組み合わせて用いられる。メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌としては、以下
のものが挙げられる:シュードモナス・エルジノーサ、クレブシエラ・ニューモ
ニエ(Klebsiella pneumoniae)、ザントモナス・マルトフィリア(Xanthomonas
maltophilia)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、セラ
チア・マルセッセンス、バクテロイデス・ディスタソニス(Bacteroides distas
onis)、シュードモナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)、エロモナス・ヒ
ドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、エロモナス・ソブリア
(Aeromonas sobria)、エロモナス・サルモニサイダ(Aeromonas salmonicida
)、バシラス・セレウス(Bacillus cereus)、レジオネラ・ゴーマニィ(Legio
nella gormanii)およびフラボバクテリウム・エスピーピー(Flavobacterium s
pp.)が挙げられる。
一般に、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタ
ム抗生物質と混合または共同して本発明化合物を用いるのが好都合であり、本発
明化合物のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性のために、相乗効果を生じること
ができる。このような場合、式(I)で示される化合物およびβ−ラクタム抗生物
質は、以下にさらに詳述するように、別々に、または、両活性成分を含有する単
一組成物の形態で投与することができる。本発明組成物としては、経口使用、局
所使用または非経口使用に適している形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動
物における細菌感染の処置のために用いられる。式(I)で示される化合物は、非
経口投与に特に適している。
式(I)で示される化合物は、他の抗生物質および他のβ−ラクタム抗生物質/
β−ラクタマーゼ阻害薬の組み合わせから類推して、ヒトまたは獣医学において
用いるためのいずれかの好都合な方法で投与するために製剤化される。
該組成物は、経口、局所または非経口などのいずれの経路による投与のために
も製剤化される。該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤
、クリーム剤または液体調製物、例えば経口または無菌非経口溶液剤または懸濁
剤の形態である。
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟
膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエーロゾル剤として提供され
、保存剤、薬物浸透を助ける溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム剤における皮膚
軟化剤などの適当な慣用的な添加剤を含有してもよい。
該製剤は、クリーム剤基剤または軟膏剤基剤およびローション剤用のエタノー
ルまたはオレイルアルコールなどの適合する慣用的な担体を含有してもよい。か
かる担体は、製剤の約1%から約98%まで存在する。さらに通常、それらは、
製剤の約80%までを形成するでろあう。
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単投与形態であってよく、結合剤、例え
ば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、または
ポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤化用滑沢剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、
例えば、ジャガイモデンプン;またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容され
る湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務にお
いて周知の方法に従って被覆されてよい。経口液体調製物は、例えば、水性また
は油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの形態であっ
てもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥
製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、慣用の添加剤、例えば、懸
濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン
酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、モノス
テアリン酸ソルビタン、またはアラビアガム;非水性ビヒクル(食用油を含んで
もよい)、例えば扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリ
コール、またはエチルアルコール;保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メ
チルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用的なフレバ
ー剤または着色剤を含有してよい。
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する
であろう。
非経口投与については、流体単位投与形態は、当該化合物および無菌ビヒクル
、好ましくは水を用いて調製される。当該化合物は、用いるビヒクルおよび濃度
に依存して、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解することができる。溶液剤を調製
する際には、当該化合物は、注射用水に溶解させ、濾過滅菌した後、好適なバイ
アルまたはアンプル中に充填し、密閉することができる。
好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解
させることができる。安定性を増強するために、該組成物は、バイアル中に充填
した後に冷凍し、真空下、水分を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末
をバイアル中に密封し、添付された注射用水のバイアルを供給して、使用前に液
体を復元する。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに
懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外は、実質的に同一の方法で
調製される。当該化合物は、酸化エチレンに暴露することにより滅菌した後に無
菌ビヒクルに懸濁させることができる。好都合には、当該化合物が均一に分布す
るように当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませる。
当該組成物は、投与方法に依存して、活性成分を0.1重量%以上、好ましく
は10−60重量%含有してよい。当該組成物が投与単位からなる場合、各単位
は、好ましくは、活性成分50−500mgを含有するであろう。成人に用いる場
合の用量は、好ましくは、投与経路および頻度に依存して、1日当たり100〜
3000mg、例えば、1日当たり1500mgの範囲であろう。かかる用量は、1
日当たり1.5〜50mg/kgに相当する。好適には、用量は、1日当たり5〜2
0mg/kgである。
式(I)、(IA)または(IB)で示される化合物またはその医薬上許容される塩
が上記の用量範囲で投与される場合、毒物学的効果を示さない。
本発明の組成物は、1以上の付加的活性成分または治療薬、例えば、カルバペ
ネム、ペニシリンまたはセファロスポリンなどのβ−ラクタム抗生物質またはそ
のプロドラッグと一緒に式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしく
はイン・ビボ加水分解可能なエステルからなる。カルバペネム、ペニシリン、セ
ファロスポリン、および式(I)で示される化合物と共投与するのに適している他
のβ−ラクタム抗生物質は、個別投与によるか、または、本発明の組成物におけ
る包含によるかいずれかで、メタロ−β−ラクタマーゼに対して不安定性を示す
かまたは影響を受け易いことが知られているものおよびメタロ−β−ラクタマー
ゼに対してある程度の耐性を有することが知られているものが挙げられる。
クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムなどのセリンβ−ラクタマー
ゼ阻害物質もまた、個別投与または本発明化合物およびβ−ラクタム抗生物質の
一方、他方または両方との共製剤により、本発明化合物およびβ−ラクタム抗生
物質と共投与される。
本発明化合物と共投与されるカルバペネムの例としては、イミペネム、メロペ
ネム、ビアペネム、BMS181139([4R−[4アルファ,5ベータ,6ベー
タ(R*)]]−4−[2−[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]−3−[(2−シア
ノエチル)チオ]−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−オキソ−1−アザビシクロ
[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸)、BO2727([4R−3[3S*
,5S*(R*)],4アルファ,5ベータ,6ベータ(R*)]]−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−3−[[5−[1−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル]−3−ピ
ロリジニル]チオ]−4−メチル−7−オキソ−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
タ−2−エン−2−カルボン酸・一塩酸塩)、ER35786((1R,5S,6
S)−6−[1(R)−ヒドロキシメチル]−2−[2(S)−[1(R)−ヒドロキシ−
1−[ピロリジン−3(R)−イル]メチル]ピロリジン−4(S)−イルスルファニ
ル]−1−メチル−1−カルバ−2−ペネム−3−カルボン酸塩酸塩)、S46
61((1R,5S,6S)−2−[(3S,5S)−5−(スルファモイルアミノメチ
ル)ピロリジン−3−イル]チオ−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メ
チルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸)、サンフェトリネム、ならびにWO
95/11905およびWO96/34860に記載の化合物((5R,6S)−6−[(R)−1−ビド
ロキシエチル]−2−(1−エチル−5−メチルピラゾール−3−イル)カルバペ
ン−2−エム−3−カルボン酸ナトリウムおよび該文献に記載のイン・ビボ加水
分解可能なエステルを含む)、好ましくは、(5R,6S)−2−[1−エチル−
5−メチルピラゾール−3−イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−カ
ルバペン−2−エム−3−カルボン酸イソブチリルオキシメチル、(5R,6S)
−2−(1−エチル−5−メチルピラゾール−3−イル)−6−[(R)−1−ヒド
ロキシエチル]カルバペン−2−エム−3−カルボン酸シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシメチル、(5R、6S)−2−[1−エチル−5−メチルピラゾー
ル−3−イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム
−3−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチルまたは(5R,6S)−2−[1−エチル−5−メチルピラゾール−3−
イル]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−カルバペン−2−エム−3−カ
ルボン酸ベンゾイルオキシメチルが挙げられる。
本発明化合物との共投与に適しているペニシリンの例としては、ベンジルペニ
シリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピ
シリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシ
リン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラ
シリンおよび他の公知のペニシリンが挙げられる。該ペニシリンは、そのプロド
ラッグの形態で、例えば、イン・ビボ加水分解可能なエステルとして、例えば、
アンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、α−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステルおよびフタリジルエステル;6−α−アミノアセトアミド側鎖を含有
するペニシリンのアルデヒドまたはケトン付加物(例えば、ヘタシリン、メタン
ピシリン、およびアモキシシリンの類似誘導体)として;ならびにカルベニシリ
ンおよびチカルシリンのα−エステル、例えば、フェニルおよびインダニルα−
エステルとして用いられる。
本発明化合物と共投与されるセファロスポリンの例としては、セファトリジン
、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファセト
リル、セファピリン、セファマンドーレ・ナフェート、セフラジン、4−ヒドロ
キシセファレキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフ
タジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン
、および他の公知のセファロスポリンが挙げられ、その全ては、そのプロドラッ
グの形態で用いられる。
本発明化合物と共投与されるペニシリンおよびセファロスポリン以外のβ−ラ
クタム抗生物質の例としては、アズトレオナム、ラタモキセフ(モキサラクタム
(Moxalactam)−商標名)、および他の公知のβ−ラクタム抗生物質が挙げられ
、その全ては、そのプロドラッグの形態で用いられる。
本発明化合物との共投与のために特に適しているペニシリンとしては、アンピ
シリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズ
ロシリン、およびチカルシリンが挙げられる。かかるペニシリンは、それらの医
薬上許容される塩、例えばそれらのナトリウム塩の形態で用いられる。別に、ア
ンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば本発明化合物に関して前記した方法
で、注射可能なまたは注入可能な懸濁液で用いるために、両性イオン形(一般に
、アンピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物として)の微細な粒
子の形態で用いられる。アモキシリンは、例えば、そのナトリウム塩または三水
和物の形態で、本発明の相乗組成物において用いるのに特に好ましい。
本発明化合物との共投与のために特に適しているセファロスポリンとしては、
セフォタキシムおよびセフタジジムが挙げられ、それは、医薬上許容される塩の
形態で、例えば、そのナトリウム塩の形態で用いられる。
(I)で示される化合物は、相乗的に有効な量で、カルバペネム、ペニシリンま
たはセファロスポリンなどのβ−ラクタム抗生物質と共同して患者に投与される
。
式(I)で示される化合物は、好適には、体重1kg当たり0.7〜50mg/kgの用
量で患者にと用される。成人(体重約70kg)については、毎日、本発明化合物
50〜3000mg、好ましくは、100〜1000mgを、好適には、1〜6、好
ましくは2〜4の個別投与で投与される。しかしながら、臨床プラクティスに従
って、高いまたは低い用量が用いられる。
本発明組成物は、単位投与形態で提供され、各単位用量は、好適には、本発明
化合物25〜1000mg、好ましくは50〜500mgからなる。各単位用量は、
例えば、本発明化合物62.5、100、125、150、200または250m
gである。
式(I)で示される化合物がペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムまた
は他のβ−ラクタム抗生物質と共投与される場合、β−ラクタム抗生物質の量に
対する本発明化合物の量の比は、広い範囲内を変動し得る。該比は、例えば、1
00:1〜1:100であり;特に、例えば、2:1〜1:30である。
本発明の相乗組成物におけるカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンま
たは他のβ−ラクタム抗生物質の量は、通常、自体を慣用的に用いる量とほぼ同
じ、例えば、単位用量当たり約50mgから、好都合には、約62.5mgから、約
3000mgまで、より通常には、単位用量当たり約125、250、500また
は1000mgであろう。
本発明は、さらに、細菌感染の処置において用いるための式(I)で示される化
合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能
なエステルを提供するものである。
本発明は、また、細菌感染の処置約の製造における式(I)で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエス
テルの使用を含む。
本発明は、また、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害物質としての式(I)で示され
る化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解
可能なエステルを含む。
全ての上記組成物および方法は、所望により、前記セリンβ−ラクタマーゼ阻
害物質を含んでもよい。
本発明化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の
生物により産生されるメタロ−β−ラクタマーゼ酵素に対して有効である。
以下の実施例は、本発明において有用な化合物、およびその製造における中間
体を説明する。(温度は、全て、℃である)。
実施例
ディスクリプション1
2−(m−ブロモフェニル)−1,3−ジオキソラン
3−ブロモベンズアルデヒド(5.00g、27.0ミリモル)のトルエン(3
5ml)中攪拌溶液にエチレングリコール(4.52ml、81.1ミリモル)および
p−トルエンスルホン酸(0.5g)を添加した。該混合物を2時間加熱還流させ
、次いで、冷却し、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥させた。減圧下、溶媒を除去して、無色の油状物として所望の
生成物を得た(6.22g)100%)。
ディスクリプション2
m−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−ベンズヒドロール
アルゴン下、ディスクリプション1のアセタール(1.0g、4.37ミリモル
)の乾燥テトラヒドロフラン(50ml)中撹拌溶液を−80°に冷却し、n−ブ
チルリチウムのヘキサン中1.6M溶液(2.73ml)4.37ミリモル)で処理
した。得られた黄色液体を−80°で0.5時間攪拌した。再蒸留したベンズア
ルデヒド(0.44ml、4.37ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)を
2分間かけて添加し、該溶液を1時間攪拌した。該反応混合物を次の1時間かけ
て室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥さ
せ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得、これをシリカゲル上でのクロマト
グラフィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶離して、無色の油状
物として所望の生成物を得た(0.57g、51%)。
ディスクリプション3
m−ベンジル−ベンズアルデヒド
アルゴン下、ディスクリプション2からのアルコール(1.0g、3.91ミリ
モル)のアセトニトリル(10ml)中撹拌冷却(0℃)溶液に、ヨウ化ナトリウ
ム(2.30g、15.3ミリモル)を添加した。得られた懸濁液をジクロロジメ
チルシラン(0.93ml、7.64ミリモル)で処理し、0°で5分間放置した後
、室温に加温した。さらに15分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、10%チオ硫酸ナトリウム溶液
で洗浄した。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これを
シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中10%酢酸エチルで
溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た(0.63g、82%)。
ディスクリプション4
m−ベンジル−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法(Syn
thesis 1979,26)を用いてディスクリプション3からのアルデヒド(0.42g
、2.14ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に
得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(10ml)中
で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰
量のNaHCO3飽和溶液との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た。溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得た(56mg、2段階
にわたって10%)。
ディスクリプション5
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジル−
フェニルグリシンメチルエステル
2−フェニルエチルマロン酸(1.8g)、40%ジメチルアミン水溶液(1.
08ml、1当量)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.64ml、1当量)
の水(10ml)中混合物を室温で一夜攪拌した。0℃に冷却した後、固体を濾去
し、水で洗浄し、乾燥させた。白色固体を170℃で10分間加熱し、室温に冷
却した。得られたガム状物を酢酸エチル(20ml)に溶解させ、10%硫酸水素
カリウム溶液(10ml)、水(2×10ml)、飽和食塩水(10ml)で洗浄し、
乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗製2−メチレン−4−フェニルブタン
酸を得た。
固体をチオ酢酸(1ml)に溶解させ、100℃で1時間加熱した。蒸発後、ガ
ム状物を酢酸エチル(10ml)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2×
10ml)で抽出した。合わせた抽出物を酢酸エチル(2×10ml)で洗浄し、1
0%硫酸水素カリウム溶液で酸性化した(pH3)。水性層を酢酸エチル(2×1
0ml)で抽出し、合わせた抽出物を水(2×10ml)で洗浄し、乾燥させ(Mg
SO4)、蒸発させて、黄色油状物として2−アセチルチオメチル−4−フェニ
ルブタン酸を得た(0.52g、24%);
2−アセチルチオメチル−4−フェニルブタン酸(68mg、0.27ミリモル
)の乾燥ジメチルホルムアミド(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5
ml)中冷却(0°)攪拌溶液に水素化ナトリウム(油中55%懸濁液12mg、0
.27ミリモル)を添加した、該反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し
た。次いで、懸濁液を再冷却し(0°)、塩化オキサリル(28ul、0.32ミ
リモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸
発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液
をさらにもう1回乾固させて、油状物として酸塩化物を得た。
m−ベンジル−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリプション4、5
6mg、0.22ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中撹拌冷却(0°
)溶液をトリエチルアミン(42ul、0.3ミリモル)で処理し、次いで、上記
酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分間かけて添加した。該
混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと1M塩酸との間で分配させ
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
溶媒を蒸発させて、油状物として組成生成物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、油状物とし
てジアステレオ異性体Aを得た(28mg、26%)。
これに続いて油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(26mg、24%)。
ディスクリプション6
m−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてm−フェノキシベンズアルデヒド(3.45ml
、0.02モル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得ら
れた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(50ml)中で一
夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと過剰のNaH
CO3飽和溶液との間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を
除去させて、淡い色の油状物として粗製生成物を得た(0.48g、2段階にわ
たって9%)。
ディスクリプション7
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−フェノキシ
−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(252mg、1.0ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液44mg、1.0ミリモル)を添加した。該
皮応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却
し(0°)、塩化オキサリル(105ul、1.20ミリモル)で処理し、室温で
30分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テト
ラヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液を乾固させて、油状物とし
て酸塩化物を得た。
m−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリプション6、
257mg、1.0ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌冷却(0
°)溶液をトリエチルアミン(140ul、1.0ミリモル)で処理し、次いで、
上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を1分間かけて添加した
。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと1M塩酸との間で分配
させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上
でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、油
状物としてジアステレオ異性体Aを得た(151mg、31%)。
これに続いて、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(175mg、36%)
。
ディスクリプション8
m−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−p'−メトキシベンズヒドロール
アルゴン下、ディスクリプション1のアセタール(3.17g、13.8ミリモル
)の乾燥テトラヒドロフラン(60ml)中攪拌溶液を−80°に冷却し、n−ブ
チルリチウムのヘキサン中1.6M溶液(8.65ml、13.8ミリモル)で処理
した。得られた黄色溶液を−80°で0.5時間攪拌した。p−メトキシベンズ
アルデヒド(1.68ml、13.8ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(10ml
)中溶液を2分間かけて添加し、溶液を1時間放置した。該反応混合物を次の1
時間かけて室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層
を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得、これをシリカゲル上での
クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を溶離して、無
色油状物として所望の生成物を得た(1.46g、38%)。 ディスクリプション9
m−(p−メトキシベンジル)−ベンズアルデヒド
アルゴン下、ディスクリプション8からのアルコール(1.48g、5.17ミ
リモル)のアセトニトリル(15ml)中攪拌冷(0°)溶液にヨウ化ナトリウム
(3.10g、20.7ミリモル)を添加した。得られた懸濁液をジクロロジメチ
ルシラン(1.25ml、10.34ミリモル)で処理し、0°で5分間放置した後
、室温に加温した。さらに15分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および
炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し
た。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これをシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離して
、淡い色の油状物として所望の生成物を得た(0.90g)。
ディスクリプション10
m−(p−メトキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてディスクリプション9からのアルデヒド(0.
88g、3.89ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発
の後に得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(50
ml)中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよ
び過剰のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた。溶媒を除去して、淡い油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上
でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の
生成物を得た(122mg、2段階にわたって12%)。
ディスクリプション11
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メト
キシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル.
ディスクリプション5で製造した2−アセチルチオメチル−4−フェニルブタ
ン酸(108mg、0.43ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド(1滴)を含
有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)撹拌溶液に水素化ナトリ
ウム(油中55%懸濁液19mg、0.43ミリモル)を添加した。該反応混合物
を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し(0°)
、塩化オキサリル(45ul、0.52ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌
した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラ
ン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状物として
酸塩化物を得た。
m−(p−メトキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリ
プション10、122mg、0.43ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml
)中攪拌冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(60ul、0.43ミリモル)で
処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分
間かけて添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび
1M塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチル
で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体Aを得た(71mg、32%)。これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(67mg、30%)。
ディスクリプション12
m−ベンジルオキシ−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてm−ベンジルオキシベンズアルデヒド(4.2
4g、0.02モル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得
られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(50ml)中で
一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、酢酸エチルおよび過剰のNaHC
O3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去
して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマト
グラフィーに付すことにより精製した。酢酸エチルて溶離して、油状物として所
望の生成物を得た(100mg、2段階にわたって2%)。
ディスクリプション13
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジルオ
キシ−フェニルグリシンメチルエステル.
ディスクリプション5で製造した2−アセチルチオメチル−4−フェニルブタ
ン酸(93mg、0.37ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド(1滴)を含有
する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に水素化ナトリウ
ム(油中55%懸濁液17mg、0.37ミリモル)を添加した。該反応混合物を
室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し(0°)、
塩化オキサリル(40ul、0.44ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌し
た。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン
(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状物として酸
塩化物を得た。
m−ベンジルオキシ−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリプション
12、100mg、0.37ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌
冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(52ul、0.37ミリモル)で処理し、
次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分間かけて
添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸
の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離し
て、油状物としてジアステレオ異性体の混合物を得た(101mg、54%)。
ディスクリプション14
m−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−p'−ベンジルオキシベンズヒドロー
ル
アルゴン下、ディスクリプション1のアセタール(5.00g、21.8ミリモ
ル)の乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中攪拌溶液を−80°に冷却し、n−
ブチルリチウムのヘキサン中1.5M溶液(14.6ml、21.8ミリモル)で処
理した。得られた黄色溶液を−80°で0.5時間攪拌した。p−ベンジルオキ
シベンズアルデヒド(4.63g、21.8ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン
(10ml)中溶液を2分間かけて添加し、該溶液を1時間放置した。該反応混合
物を次の1時間かけて室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し
た。有機層を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得、これをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で溶
離して、無色の油状物として所望の生成物を得た(3.50g、44%)。
ディスクリプション15
m−(p−ベンジルオキシベンジル)−ベンズアルデヒド
アルゴン下、ディスクリプション14からのアルコール(3.49g、9.64
ミリモル)のアセトニトリル(70ml)中攪拌冷却(0°)溶液にヨウ化ナトリ
ウム(5.79g、38.6ミリモル)を添加した。得られた懸濁液をジクロロジ
メチルシラン(2.34ml、19.3ミリモル)で処理し、0°で5分間放置した
後、室温に加温した。さらに15分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およ
び炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、10%チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄
した。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中10%酢酸エチルで溶離し
て、淡い色の油状物として所望の生成物を得た(2.19g、75%)。
ディスクリプション16
m−(p−ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法(Syn
thesis 1979,26)を用いてディスクリプション15からのアルデヒド(2.19
g、7.25ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後
に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(50ml)中で
一夜攪拌した。減圧下、該メタノールを除去し、酢酸エチルおよび過剰のNaH
CO3飽和溶液との間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を
除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、白色固体として所望の生成物
を得た(44mg)。
ディスクリプション17
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−ヒド
ロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(41mg、0.16ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液7mg、0.16ミリモル)を添加した。該
反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却
し(0°)、塩化オキサリル(17ul、0.19ミリモル)で処理し、室温で3
0分間攪拌した。得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフ
ラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させ、油状物として
酸塩化物を得た。
m−(p−ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル(ディスク
リプション16、44mg、0.16ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml
)中攪拌冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(22ul、0.16ミリモル)で
処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分
間かけて添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび
1M塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中50%酢酸エチル
で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体の混合物を得た(52mg、64
%)。
ディスクリプション18
1−フルオレニルメタノール
アルゴン下、1−フルオレンカルボン酸(2.10g、10.0ミリモル)の乾
燥テトラヒドロフラン(20ml)中冷却(0°)攪拌溶液に水素化アルミニウム
リチウム(0.19g、5ミリモル)を10分間かけて滴下した。さらに1時間後
、発泡が止むまで水を注意深く添加した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の
間で分配させ、濾過した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。
ディスクリプション19
1−フルオレンカルボキシアルデヒド
ディスクリプション18からの粗製アルコールのクロロホルム(130ml)中
溶液を活性二酸化マンガン(2g)で処理し、アルゴン下、10日間攪拌した。
該混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して、淡い色の油状物として所
望の生成物を得た(0.73g、38%)。
ディスクリプション20
(1−フルオレニル)グリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてディスクリプション19からのアルデヒド(0
.73g、3.76ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発
の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(50ml)
中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過
剰のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
。溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上
でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、白色固体として所望
の生成物を得た(88mg、2段階にわたって9%)。
ディスクリプション21
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−(1−フルオレ
ニル)グリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(88mg、0.35ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液15mg、0.35ミリモル)を添加した。
反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却
し(0°)、塩化オキサリル(37ul、0.42ミリモル)で処理し、室温で3
0分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ
ヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油
状物として酸塩化物を得た。
(1−フルオレニル)グリシンメチルエステル(ディスクリプション20、88
mg、0.35ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌冷却(0°)
溶液をトリエチルアミン(49ul、0.35ミリモル)で処理し、次いで、上記
酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分間かけて添加した。該
混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸の間で分配さ
せた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、油状物と
してジアステレオ異性体の混合物を得た(88mg、52%)。
ディスクリプション22
o−フェノキシベンジルアルコール
アルゴン下、o−フェノキシ安息香酸(2.14g、10.0ミリモル)の乾燥
テトラヒドロフラン(20ml)中冷却(0°)攪拌溶液に水素化アルミニウムリ
チウム(0.19g、5ミリモル)を10分間かけて滴下した。さらに1時間後、
発泡が止むまで水を注意深く添加した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間
で分配させ、濾過した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、水で洗
浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た(1.59
g、80%)。 ディスクリプション23
o−フェノキシベンズアルデヒド
ディスクリプション22からの粗製アルコール(1.59g)のクロロホルム
(25ml)中溶液を活性二酸化マンガン(4g)で処理し、アルゴン下、10日
間攪拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して、黄色油状物
として所望の生成物を得た(1.44g、92%)。
ディスクリプション24
o−フェノキシフェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法(Syn
thesis 1979,26)を用いてディスクリプション23からのアルデヒド(1.44
g、7.27ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に
得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(35ml)中
で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰
のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。
溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上で
のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の生
成物を得た(80mg、2段階にわたって4%)。
ディスクリプション25
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−o−フェノキシ
−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(78mg、0.31ミリモル)の乾燥ジメチルホルム、アミ
ド(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液
に水素化ナトリウム(油中55%懸濁液14mg、0.31ミリモル)。反応混合
物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し(0°
)、塩化オキサリル(33ul、0.37ミリモル)で処理し、室温で30分間攪
拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフ
ラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状物とし
て酸塩化物を得た。
o−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリプション24
、80mg、0.31ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌冷却(
0°)溶液をトリエチルアミン(44ul、0.31ミリモル)で処理し、次いで
、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分間かけて添加し
た。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸の間で
分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上
でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、油状
物としてジアステレオ異性体Aを得た(41mg、27%)。
これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(51mg、34%)。
ディスクリプション26
p−フェノキシフェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてp−フェノキシベンズアルデヒド(3.96g、
0.02モル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得られ
た粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(35ml)中で3日間攪
拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰のNaH
CO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除
去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の生成物を得
た(100mg、2段階にわたって2%)。
ディスクリプション27
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−フェノキシ
−フェニルグリシンメチルエステル.
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(98mg、0.39ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液17mg、0.39ミリモル)を添加した。
反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却
し(0°)、塩化オキサリル(41ul、0.47ミリモル)で処理し、室温で3
0分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ
ヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油
状物として酸塩化物を得た。
p−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル(ディスクリプション26
、100mg、0.39ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌冷却
(0°)溶液をトリエチルアミン(55ul、0.39ミリモル)で処理し、次い
で、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中溶液を1分間かけて添加
した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸の間
で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル
上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、
油状物としてジアステレオ異性体Aを得た(57mg、30%)。
これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(60mg、31%)。
ディスクリプション28
m−(p−メトキシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてm−(p−メトキシフェノキシ)−ベンズアルデ
ヒド(4.56ml、0.02モル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の
蒸発の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(40
ml)中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよ
び過剰のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーに付して酢酸エチルで溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た(
0.91g、2段階にわたって16%)。 ディスクリプション29
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メト
キシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル.
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(126mg、0.50ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミ
ド(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液
に水素化ナトリウム(油中55%懸濁液22mg、0.50ミリモル)を添加した
。反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷
却し(0°)、塩化オキサリル(52ul、0.60ミリモル)で処理し、室温で
30分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テト
ラヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、
油状物として酸塩化物を得た。
m−(p−メトキシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル(ディスク
リプション28、144mg、0.50ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5m
l)中攪拌冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(70ul、0.50ミリモル)で
処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を1分
間かけて添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび
1M塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチル
で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体Aを得た(72mg、28%)。これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(95mg、37%)。
ディスクリプション30
(N−エチル−3−カルバゾリル)グリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法
(Synthesis 1979,26)を用いてN−エチル−3−カルバゾールカルボキシアル
デヒド(4.46ml、0.02モル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分
の蒸発の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(3
5ml)中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルお
よび過剰のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに付して酢酸エチルで溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た
(25mg、2段階にわたって0.5%)。
ディスクリプション31
N−(2'−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−(N−エチル−
3−カルバゾリル)グリシンメチルエステル.
2−アセチルチオメチル−4−フェニルブタン酸ディスクリプション5におけ
ると同様に製造した(40mg、0.16ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液7mg、0.16ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し
(0°)、塩化オキサリル(17ul、0.19ミリモル)で処理し、室温で30
分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ
ドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状
物として酸塩化物を得た。
(N−エチル−3−カルバゾリル)グリシンメチルエステル(ディスクリプショ
ン30、45mg、0.16ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌
冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(22ul、0.16ミリモル)で処理し、
次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を1分間かけて
添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸
の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離し
て、油状物としてジアステレオ異性体Aを得た(26mg、32%)。
これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Bを得た(28mg、34%)。
ディスクリプション32
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−D−p
−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル.
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(252mg、1.0ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液44mg、1.0ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し
(0°)、塩化オキサリル(105ul、1.2ミリモル)で処理し、室温で30
分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ
ドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状
物として酸塩化物を得た。
ディスクリプション4におけると同様にメタノール中で塩化水素を用いてD−
p−ヒドロキシフェニルグリシンから製造したD−p−ヒドロキシフェニルグリ
シンメチルエステル(181mg、1.0ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(
5ml)中攪拌冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(140ul、1.0ミリモル
)で処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を
1分間かけて添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルお
よび1M塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、
これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中33%酢酸エ
チルで溶離して、淡い色のガム状物として所望のジアステレオ異性体の混合物を
得た(295mg、71%)。
ディスクリプション33
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−ベンジ
ルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−(2'−S−アセチル
チオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−ベンジルオキシ−D−フェニルグ
リシンメチルエステル
ディスクリプション32のp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(50mg、
0.12ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフェニ
ルホスフィン(35mg、0.13ミリモル)およびベンジルアルコール(12ul
、0.12ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(23ul、0.14ミ
リモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌した後、酢酸エチ
ル
で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して
、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサ
ン中20%酢酸エチルで溶離して、白色固体としてジアステレオ異性体Aを得た
(15mg、25%)。
これに次いで、ガム状物としてジアステレオ異性体Bを得た(14mg、23%)
。
ディスクリプション34
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−
チエニルメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−(2'−S
−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−チエニルメトキ
シ)−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32のp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(156mg
、0.38ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフェニ
ルホスフィン(125mg、0.48ミリモル)および2−チオフェンメタノール
(53ul、0.56ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(78ul、
0.50ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌した後
、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶
媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、無色のガム状物としてジアステ
レオ異性体Aを得た(50mg、26%)。
これに次いで、ガム状物としてジアステレオ異性体Bを得た(60mg、31%)
。
ディスクリプション35
p−メトキシカルボニルベンズアルデヒド
メタノール(50ml)を冷却し(0°)、塩化水素ガスで飽和させた。p−カ
ルボキシベンズアルデヒド(5.0g)を添加し、得られた溶液を室温で3日間攪
拌した。減圧下、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび5M塩酸の間で分配
させた。有機層を水で2回洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して、白色固体とし
て生成物を得た(5.40g、100%)。
ディスクリプション36
p−メトキシカルボニルベンジルアルコール
0°で、アルゴン下、p−メトキシカルボニルベンズアルデヒド(ディスクリ
プション35、0.82g、5.0ミリモル)のメタノール(10ml)中攪拌溶液
をホウ水素化ナトリウム(50mg、1.25ミリモル)で5分間かけて滴下処理
した。一夜攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。
有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、無色の固体
として所望の生成物を得た(0.78g、94%)。
ディスクリプション37
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
およびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(
p−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエス
テル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(95
mg、0.23ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(75mg、0.29ミリモル)およびp−メトキシカルボニル
ベンジルアルコール(ディスクリプション36、57mg、0.34ミリモル)、
次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(48ul、0.30ミリモル)を添加した。
得られた黄色溶液室温で15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を
水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これ
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチル
で溶離して、ガム状物としてジアステレオ異性体Aを得た(37mg、29%)。
これに次いで、ガム状物としてアステレオ異性体Bを得た(37mg、29%)
。
ディスクリプション38
2−(5−ベンジル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル
塩化アルミニウム(1.4g)のジクロロメタン(15ml)中攪拌懸濁液にエチ
ルオキサリルクロリド(1.12ml)を添加した。2−ベンジルチオフェン
(Arcoriaら,J.Het.Chem.(1972),9,849-852)(1.74g)のジクロロメタン
(10ml)中溶液を15分間かけて滴下した。添加終了後、該混合物を室温で0
.5時間攪拌し、次いで、希塩酸(25ml)中に注いだ。有機相を分離し、水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム
クロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル(Kieselgel);ヘキサン中10%
酢酸エチル)該生成物(2.10g)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 274.0671。
C15H14O3Sの理論値:274.0664]。
ディスクリプション39
2−(5−ベンジル)チエン−2−イル−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
2−(5−ベンジル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプ
ション38)(1.37g)のエタノール(30ml)中攪拌溶液にヒドロキシルア
ミン塩酸塩(695mg)を添加した。固体が溶解してしまった後、該混合物を4
8時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ
た。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することにより生成物(1.07g
)を得た。
[測定値(HRMS):m/z 289.0776。C15H15NO3Sの理論値:2
89.0773]。
ディスクリプション40
2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−
4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
2−(5−ベンジル)チエン−2−イル−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(デ
ィスクリプション39)(289mg)のメタノール(1ml)および50%ギ酸(
2ml)中攪拌懸濁液を氷浴中で冷却した。亜鉛末(150mg)を20分間かけて
滴下し、次いで、該混合物を0℃でさらに4時間攪拌した。固体を濾去し、50
%ギ酸で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をクロロホルムおよび水と
一緒に攪拌し、発泡が止むまで炭酸カリウムを添加した。有機相を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、〜1mlまで蒸発させた。残留物をジクロロメタン(1
0ml)に溶解させ、以下に示すとおり用いた。
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−(アセチルチオメチル)−
4−フェニルブタン酸(252mg)のジクロロメタン(10ml)中攪拌溶液にオ
キサリルクロリド(0.1ml)およびジメチルホルムアミド(1滴)を添加した
。該混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物からクロロ
ホルムを2回蒸発させた。残留物をジクロロメタン(2ml)に溶解させ、予め製
造したアミンの攪拌溶液に添加した。トリエチルアミン(0.28ml)を添加し
、該混合物を2時間攪拌した。該溶液を連続して、クエン酸溶液、水、重炭酸ナ
トリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せた。残留物を、勾配溶液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼ
ルゲル;ヘキサン中20%から40%に増加する酢酸エチル)生成物(352mg
)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 509.1685。C28H31NO4S2の理論値:
509.1695]。
ディスクリプション41
2−(5−ベンジル)フラン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル 塩化アルミニ
ウム(1.4g)のジクロロメタン(15ml)中懸濁液にエチルオキサリルクロリ
ド(1.12)を添加した。該混合物を氷浴中で冷却し、2−ベンジルフラン(H
allら,(1987)24,1205-1213)(1.58g)のジクロロメタン(10ml)中溶液
を滴下した。添加終了後、該混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、希塩酸(
25ml)中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロ
マトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン中10%から20%に増加す
る酢酸エチル)生成物(877mg)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 258.0888。C15H14O4の理論値:258.
0892]。
ディスクリプション42
2−(5−ベンジル)フラン−2−イル−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
勾配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキ
サン中20%から50%に増加する酢酸エチル)生成物を単離した以外はディス
クリプション39の方法により、2−(5−ベンジル)フラン−2−イル−2−オ
キソ酢酸エチル(ディスクリプション41)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 273.1006。C15H15NO4の理論値:27
3.1001]。
ディスクリプション43
2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−
4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
ディスクリプション40の方法により、2−(5−ベンジル)フラン−2−イル
−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション42)から標記化合物
を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 493.1930。C28H31NO5Sの理論値:4
93.1923]。
ディスクリプション44
2−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チオフェン
アルゴン下、チオフェン(1.6ml)のテトラヒドロフラン(90ml)中攪拌
溶液にn−ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中1.6N 12.5ml)を添加した
。該溶液を0.5時間攪拌し、次いで、3−ブロモメチルテトラヒドロフラン(S
chweizerら,J.Org.Chem.(1969)34,212-218)(3.3g)のテトラヒドロフ
ラン(10ml)中溶液を滴下した。該混合物を4時間攪拌し、次いで、酢酸(2
ml)を添加した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ、有機相を水、
重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;
ヘキサン中20%酢酸エチル)生成物(866mg)を単離した。 ディスクリプション45
2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−2−オ
キソ酢酸エチル
塩化アルミニウム(200mg)のジクロロメタン(10ml)中攪拌懸濁液にエ
チルオキサリルクロリド(0.15ml)を添加した。固体が溶解した後、2−(テ
トラヒドロフラン−3−イルメチル)チオフェン(ディスクリプション44)(
240mg)のジクロロメタン(2ml)中溶液を添加した。該混合物を室温で1時
間攪拌し、次いで、希塩酸(10ml)と一緒に振盪した。有機相を分離させ、水
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液
を用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン中25%
から50%に増加する酢酸エチル)生成物(93mg)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 268.0761。C13H16O4Sの理論値:26
8.0769]。
ディスクリプション46
2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−2−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチル
2−[5−テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−2−オ
キソ酢酸エチル(ディスクリプション45)(130mg)のエタノール(2ml)
中攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(70mg)を添加した。該混合物を48
時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ、
有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を
カラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン中50%酢酸エチ
ル)生成物(95mg)を得た。
[測定値(HRMS):283.0882。C13H17NO4Sの理論値:283.0
878]。
ディスクリプション47
2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−N−[
2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
用いた溶離液がヘキサン中40%酢酸エチルである以外はディスクリプション
40の方法により、2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−
2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション46)から
標記化合物を製造した。 ディスクリプション48
2−(5−メチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル
塩化アルミニウム(2.8g)のジクロロメタン(30ml)中攪拌懸濁液にエチ
ルオキサリルクロリド(2.24mg)を添加した。該混合物を室温で0.5時間攪
拌し、次いで、2−メチルチオフェン(1.96g)のジクロロメタン(20ml)
中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物をさらに0.5時間攪拌し、次いで、
希塩酸(50ml)中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付
して(キーゼルゲル;溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチル)生成物(2.
99g)を単離した。
ディスクリプション49
2−(5−ブロモメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−メチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプシ
ョン48)(1.98g)およびN−ブロモースクシンイミド(1.78g)の四塩化
炭素(50ml)中混合物を還流させながら加熱し、タングステンフィラメントラ
ンプで2時間照射した。該混合物を冷却し、固体を濾去し、クロロホルムで洗浄
した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、該溶液を水で
2回、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾
配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;
ヘキサン中10%から20%に増加する酢酸エチル)生成物(1.85g)を単離
した。
ディスクリプション50
2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソサクサン
エチルおよび2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−オキ
ソ酢酸エチル
テトラゾール(210mg)および2−(5−ブロモメチル)チエン−2−イル−
2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション49)(821mg)のアセトニトリル
(12ml)中攪拌混合物にトリエチルアミン(0.42ml)を添加した。該混合
物を一夜攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を連
続して、水、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させた。勾配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼル
ゲル;ヘキサン中25%から50%に増加する酢酸エチル)生成物を分離した。
最初に2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸
エチル(244mg)が溶出された。
[測定値(HRMS):m/z 266.0469。C10H10N4O3Sの理論値:2
66.0474]。次に、2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル
]−2−オキソ酢酸エチル(416mg)が溶出された。
[測定値(HRMS):m/z 266.0469。C10H10N4O3Sの理論値:2
66.0474]。
ディスクリプション51
2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エチル
2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチ
ル(ディスクリプション50)(394mg)およびエタノール(10ml)の攪拌
混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(205mg)を添加した。該混合物を室温で
3日間放置し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分
配させた。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
該溶液を蒸発させて、異性体の混合物として生成物(376mg)を得た。
[測定値:m/z 281.0584。
C10H11N5O3Sの理論値:281.0583]。
ディスクリプション52
2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチル
チオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
ディスクリプション40の方法により2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チ
エン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション51
)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 502.1587。C23H27N5O4S2の理論値
:502.1583]。
ディスクリプション53
2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミ
ノ酢酸エチル
ディスクリプション51の方法により2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チ
エン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション50)から標記
化合物を製造した。
ディスクリプション54
2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチル
チオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
ディスクリプション40の方法により2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チ
エン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション53
)から標記化合物を製造した。
ディスクリプション55
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−2
−オキソ酢酸エチルおよび2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル
)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−ブロモメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション49)(554mg)および1,2,3−トリアゾール(138mg)のア
セトニトリル中攪拌溶液にトリエチルアミン(0.28ml)を添加した。該混合
物を室温で20時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有
機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾
配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン
中50%酢酸エチルから酢酸エチルまで)生成物を分離した。最初に2−[5−(
1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸
エチル(31mg)が溶出された。
[測定値(HMRS):265.0524。C11H11N3O3Sの理論値:265.
0521]。次に、2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエ
ン−2
−イル]−2−オキソ酢酸エチル(66mg)が溶出された。
ディスクリプション56
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−2
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−2
−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション55)(319mg)のエタノール(5
ml)中攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(167mg)を添加した。該混合物
を18時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間
で分配させた。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させて、生成物(336mg)を得た。
ディスクリプション57
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−N
−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
溶離液がヘキサン中20%から40%に増加する酢酸エチルであること以外はデ
ィスクリプション40の方法により2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イ
ルメチル)チエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプ
ション56)から標記化合物を製造した。 ディスクリプション58
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イル]−2
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56の方法により2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2
−イルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション
55)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 280.0632。C11H12N4O3Sの理論値:
280.0630]。
ディスクリプション59
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イル]−N
−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
溶離液がヘキサン中40%酢酸エチルである以外はディスクリプション40の方
法により2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イ
ル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション58)から標記化
合物を製造した。のs)。m/z 501(MH+)。[測定値(HRMS):m/z 501.1
629。C24H29N4O4S2の理論値:501.1630]。
ディスクリプション60
2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン−2−イ
ル]−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−ブロモメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション49)(821mg)およびヒダントイン(400mg)のジメチルホル
ムアミド(15ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム(414mg)を添加した。該混合
物を室温で24時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有
機相を水で3回、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;3:1酢
酸エチル:ヘキサン)生成物(340mg)を単離した。
ディスクリプション61
2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン−2−イ
ル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56の方法により2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジ
オン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリ
プション60)から標記化合物を製造した。[測定値(HRMS):m/z 311.0578。C12H13N3O5Sの理論値
:311.0576]。
ディスクリプション62
2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン−2−イ
ル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチル
エステル
溶離液がヘキサン中75%酢酸エチルである以外はディスクリプション40の
方法により2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン
−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション61)か
ら標記化合物を製造した。
ディスクリプション63
2−(4−メトキシベンジル)チオフェン
チオフェン(1.68g)の乾燥テトラヒドロフラン(80ml)中攪拌溶液に
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6N 12.5ml)を添加した。該混合物を室温
で0.5時間攪拌し、次いで、4−メトキシベンジルブロミド(2.62g)のテ
トラヒドロフラン(10ml)中溶液を滴下した。該混合物を1時間攪拌し、次い
で、酢酸(1.2ml)を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび
水の間で分配させ、有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサ
ン)生成物を単離した。δ(CDCl3)3.80(3H,s)、4.10(2H,s
)、6.78−6.94(4H,m)、7.13−7.20(3H,m)。
ディスクリプション64
5−(4−メトキシベンジル)チオフェン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル
ディスクリプション38の方法により2−(4−メトキシベンジル)チオフェン
(ディスクリプション63)から標記化合物を製造した。
ディスクリプション65
5−(4−メトキシベンジル)チオフェン−2−イル−2−ヒドロキシイミノ酢
酸エチル
ディスクリプション39の方法により5−(4−メトキシベンジル)チオフェン
−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション64)から標記化合物
を製造した。
ディスクリプション66
2−[5−(4−メトキシベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチ
オメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル
ディスクリプション40の方法により5−(4−メトキシベンジル)チオフェン
−2−イル−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション65)から
標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 539.1806。C29H33NO5S2の理論値:
539.1800]。
ディスクリプション67
2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−3
−フェニルプロピオニル]グリシンエチルエステル
ディスクリプション40の方法により2−(アセチルチオメチル)−3−フェニ
ルプロピオン酸(US 4329495)および(5−ベンジル)フラン−2−イル−2−ヒ
ドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション42)から標記化合物を製造し
た。
[測定値(HRMS):m/z 479.1768。C27H29NO5
S;479.1766]。
ディスクリプション68
2−(5−アジドメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−ブロモメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション49)(554mg)のジメチルホルムアミド(5ml)中攪拌溶液にア
ジ化ナトリウム(150mg)を添加した。該混合物を室温で2時間攪拌し、次い
で、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水で3回、次いで、食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、勾配溶離液を
用いてカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン中10%か
ら20%に増加する酢酸エチル)標記化合物(362mg)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 239.0368。C9H9N3O3Sの理論値:
239.0365]。
ディスクリプション69
2−[5−{4,5−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチル}チ
エン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−アジドメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション68)(300mg)およびジカルボン酸ジメチルアセチレン(0.1
54ml)のトルエン(10ml)中混合物を還流させながら2時間加熱した。ジカ
ルボン酸ジメチルアセチレン(0.1ml)をさらに添加し、さらに2時間還流さ
せ続けた。溶媒を蒸発させ、勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフ
ィーに付して(キーゼルゲル;ヘキサン中40%酢酸エチルから酢酸エチルまで
)標記化合物(479mg)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 382.0714。C15H16N3O7Sの理論値:
382.0709]。
ディスクリプション70
2−[5−{4,5−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチル}チ
ェン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56において記載した方法により2−[5−{4,5−ジ−
メトキシ−カルボニル)トリアゾール−1−イルメチル}チエン−2−イル]−2
−オキソ酢酸エチル(ディスクリプション69)から標記化合物を製造した。
ディスクリプション71
2−[5−{4,5−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチル}チ
エン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グ
リシンエチルエステル
用いた溶離液がヘキサン中50%酢酸エチルであった以外はディスクリプショ
ン40に記載した方法により2−[5−{4,5−ジ(メトキシカルボニル)−トリ
アゾール−1−イルメチル}チエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル(ディスクリプション70)から標記化合物を製造した。
ディスクリプション72
2−[5−(4−カルボキシアミド−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル
)チエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−アジドメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション68)(355mg)およびプロピオールアミド(113mg)のトルエ
ン(20ml)中混合物を還流させながら7時間加熱した。該混合物を冷却し、溶
媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固体を濾去し、酢酸エチルで
洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し
て(キーゼルゲル;溶離液として酢酸エチル)標記化合物(199mg)を得た。
[測定値(HRMS)、m/z 308.0582。C12H12N4O4Sの理論値;3
08.0579]。
ディスクリプション73
2−[5−(4−カルボキシアミド−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル
)チエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56において記載した方法により2−[5−(4−カルボキ
シアミド−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−2−
オキソ酢酸エチル(ディスクリプション72)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 323.0686。C12H13N5O4Sの理論値:3
23.0688]。
ディスクリプション74
2−[5−(4−カルボキサミド−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)
チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]
グリシンエチルエステル
ディスクリプション40において記載した方法により2−[5−(4−カルボキ
シアミド−1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−2−
ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディスクリプション73)から標記化合物を製造
した。 ディスクリプション75
2−[5−(4−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチェン−
2−イル]−2−オキソ酢酸エチルおよび2−[5−(5−メトキシカルボニル)ト
リアゾール−1−イルメチルチエン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチル
2−(5−アジドメチル)チエン−2−イル−2−オキソ酢酸エチル(ディスク
リプション68)(645mg)およびプロピオル酸メチル(0.27ml)のトル
エン(20ml)中混合物を還流させながら1.5時間加熱した。プロピオル酸メ
チル(0.27ml)をさらに添加し、さらに2時間還流させ続けた。溶媒を蒸発
させ、勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼ
ルゲル;1:1酢酸エチル:ヘキサンから酢酸エチルまで)生成物を単離した。
最初に2−[5−(5−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチェ
ン−2−イル]−2−オキソ酢酸エチルが溶出された;
ディスクリプション76
2−[5−(4−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−
2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56において記載した方法により2−[5−(4−メトキシ
カルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−2−イル]−2−オキソ酢酸
エチル(ディスクリプション75)から標記化合物を製造した;
[測定値(HRMS):m/z 338.0682。C13H4N4O5Sの理論値:3
38.0685]。
ディスクリプション77
2−[5−(4−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−
2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
エチルエステル
溶離液が1:1酢酸エチル:ヘキサンであった以外はディスクリプション40
において記載した方法により2−[5−(4−メトキシカルボニル)トリアゾール
−1−イルメチルチエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディ
スクリプション76)から標記化合物を製造した; ディスクリプション78
2−[5−(5−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−
2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
ディスクリプション56において記載した方法により2−[5−(5−メトキシ
カルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−2−イル]−2−オキソ酢酸
エチル(ディスクリプション75)から標記化合物を製造した;
[測定値(HRMS);m/z 338.0689。C13H14N4O5Sの理論値:3
38.0685]。
ディスクリプション79
2−[5−(5−メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチルチエン−
2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
エチルエステル
溶離液が1:1酢酸エチル:ヘキサンであった以外はディスクリプション40
において記載した方法により2−[5−(5−メトキシカルボニル)トリアゾール
−1−イルメチルチエン−2−イル]−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(ディ
スクリプション78)から標記化合物を製造した。 ディスクリプション80
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
メトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−
(2'−s−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−メトキ
シ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(90
mg、0.22ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(71mg)0.27ミリモル)およびp−メトキシベンジルア
ルコール(45mg、0.33ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(
43ul、0.28ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪
拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4
)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアス
テレオ異性体A(21mg、18%)を得た。 ディスクリプション81
3'−ジベンゾフラニルグリシンメチルエステル
最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法(Syn
thesis 1979,26)を用いてジベンゾフラニル−3−カルボキシアルデヒド(1.
0g、5.1ミリモル)を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に
得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール(35ml)中で一
夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過
剰のNaHCO3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。酢酸エチルで溶離してシリカゲル上での
クロマトグラフィーに付して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た(41
mg、2段階にわたって3%)。
ディスクリプション82
N−(2'−SR−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−(3"−ジ
ベンゾフラニル)グリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(41mg、0.16ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中冷却(0°)攪拌溶液に
水素化ナトリウム(油中55%懸濁液7mg、0.16ミリモル)を添加した。反
応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し
(0°)、塩化オキサリル(17ul、0.19ミリモル)で処理し、室温で30
分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ
ドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油状
物として酸塩化物を得た。
ディスクリプション81からの(3'−ジベンゾフラニル)グリシンメチルエス
テル(41mg、0.16ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中攪拌冷
却(0°)溶液をトリエチルアミン(22ul、0.16ミリモル)で処理し、次
いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を1分間かけて添
加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸の
間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離して
、ガム状物としてジアステレオ異性体Aを得た(15mg、19%)。
ディスクリプション83
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2”
−フラニルメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−(2'−
S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−フラニルメト
キシ)−D−フェニルグリシンメチルエステル。
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(85
mg、0.21ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(67mg、0.26ミリモル)、フルフリルアルコール(26u
l、0.30ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(42ul、0.27
ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液室温で15分間攪拌した後、酢酸エチ
ルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去し
て、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキ
サン中20%酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ異性体Aを得
た(27mg、26%)。
ディスクリプション84
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
アセトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN
−(2'−s−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−アセ
トキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(13
8mg、0.33ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(108mg、0.41ミリモル)およびp−アセトキシベン
ジルアルコール(55mg、0.33ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエ
チル(67ul、0.43ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15
分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(M
gSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマト
グラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物として
ジアステレオ異性体Aを得た(65mg、35%)。
ディスクリプション85
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ジメチルアミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよ
びN−(2'−s−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ジメチルアミ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル。
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(13
8mg、0.33ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(108mg、0.41ミリモル)およびp−ジメチルアミノ
ベンジルアルコール(50mg、0.33ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸
ジエチル(67ul、0.43ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で
15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物と
してジアステレオ異性体Aを得た(33mg)。
ディスクリプション86
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−
メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
およびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(
m−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエス
テル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(12
1mg、0.29ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(95mg、0.36ミリモル)およびm−メトキシカルボニ
ルベンジルアルコール(48mg、0.29ミリモル)、次いで、アゾジカルボン
酸ジエチル(60ul、0.38ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温
で15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物
としてジアステレオ異性体Aを得た(47mg)。
ディスクリプション87
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3,4
−ジアセトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよ
びN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3,4
−ジアセトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(14
5mg、0.35ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(114mg、0.44ミリモル)および3,4−ジアセトキシ
1ベンジルアルコール(78mg、0.35ミリモル)、次いで、アゾジカルボン
酸ジエチル(72ul、0.46ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温
で15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離して、ガム状物
としてジアステレオ異性体Aを得た(81mg)。
ディスクリプション88
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ニトロ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−(2
'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ニトロ)−
ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(10
6mg、0.26ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(85mg、0.32ミリモル)およびp−ニトロベンジルア
ルコール(39mg、0.26ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(
53ul、0.34ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪
拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中25%−33%酢酸エチルで溶離して、ガ
ム状物としてジアステレオ異性体Aを得た(68mg)。 ディスクリプション89
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(4
−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(11
8mg、0.28ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(93mg、0.35ミリモル)および4−ピリジルカルビノ
ール(31mg、0.28ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(57u
l、0.36ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌した
後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ
異性体AおよびBの混合物を得た(92mg)。
ディスクリプション90
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2
−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(12
3mg、0.30ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(97mg、0.37ミリモル)および2−ピリジルカルビノ
ール(32mg、0.30ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(60u
l、0.39ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌した
後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離して、ガム状
物としてジアステレオ異性体AおよびBの混合物を得た(83mg)。
ディスクリプション91
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3
−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(11
4mg、0.28ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(90mg、0.34ミリモル)および3−ピリジルカルビノー
ル(30mg、0.28ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(5
6ul、0.36ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間攪拌
した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離して、ガム状
物としてジアステレオ異性体AおよびBの混合物を得た(104mg)。
ディスクリプション92
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p
−アセトアミド)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(15
1mg、0.36ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(119mg、0.45ミリモル)および4−アセトアミドベ
ンジルアルコール(60mg、0.36ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジ
エチル(74ul、0.47ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で1
5分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(
MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ異
性体AおよびBの混合物を得た(101mg)。 ディスクリプション93
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−D−m−
ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション5におけると同様に製造した2−アセチルチオメチル−4
−フェニルブタン酸(0.50g、2.0ミリモル)の乾燥ジメチルホルムアミド
(1滴)を含有する乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中冷却(0°)攪拌溶液
に水素化ナトリウム(油中55%懸濁液88mg、2.0ミリモル)を添加した。
反応混合物を室温にし、さらに15分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却
し(0°)、塩化オキサリル(210ul、2.4ミリモル)で処理し、室温で3
0分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ
ヒドロフラン(5ml)に懸濁させた。濾過した溶液をさらに1回乾固させて、油
状物として酸塩化物を得た。
ディスクリプション4におけると同様にメタノール中塩化水素を用いてD−m
−ヒドロキシフェニルグリシンから製造したD−m−ヒドロキシフェニルグリシ
ンメチルエステル(435mg、2.0ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(1
0ml)中攪拌冷却(0°)溶液をトリエチルアミン(560ul、4.0ミリモル
)で処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中溶液を
1分間かけて添加した。該混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、酢酸エチルお
よび1M塩酸の問で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、
これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中33%酢酸エ
チルで溶離して、淡い色のガム状物として所望のジアステレオ異性体混合物を得
た(300mg)。
ディスクリプション94
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(m−
メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
およびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(
m−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエス
テル
ディスクリプション93からのm−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(93
mg、0.22ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(72mg、0.28ミリモル)およびm−メトキシカルボニル
ベンジルアルコール(37mg、0.22ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸
ジエチル(45ul、0.29ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で
15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物と
してジアステレオ異性体Aを得た(31mg)。 ディスクリプション95
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−
メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
およびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−
(p−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエス
テル
ディスクリプション93からのm−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(92
mg、0.22ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(72mg、0.28ミリモル)およびp−メトキシカルボニル
ベンジルアルコール(37mg、0.22ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸
ジエチル(45ul、0.29ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で
15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物と
してジアステレオ異性体Aを得た(30mg)。 ディスクリプション96
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−
アミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよびN−(2
'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−アミノ)−
ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(13
3mg、0.32ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(104mg、0.40ミリモル)およびm−アミノベンジル
アルコール(40mg、0.32ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル
(65ul、0.42ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で15分間
攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgS
O4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーに付した。ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離して、ガム状物と
してジアステレオ異性体Aを得た(36mg)。 ディスクリプション97
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルお
よびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p
−ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(116
mg、0.28ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリフ
ェニルホスフィン(92mg、0.35ミリモル)およびp−ジメチルアミノフェ
ネチルアルコール(46mg、0.28ミリモル)、次いで、アゾジカルボン
酸ジエチル(58ul、0.36ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温
で15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状物
としてジアステレオ異性体Aを得た(26mg)。 ディスクリプション98
N−(2'−RS−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(N
−メチル−3−ピリジニウムメトキシ)−D−フェニルグリシンメチルエステル
ヨージド
ディスクリプション91からの3−ピリジル化合物(87mg、0.17ミリモ
ル)の溶液をメタノール(1ml)に溶解させ、ヨウ化メチル(54ul、0.86
ミリモル)で処理した。該反応混合物に栓をして、50°で2時間加温し、次い
で、室温で一夜放置した。溶媒を蒸発させて、油状物として所望の生成物を得た
(95mg)。
ディスクリプション99
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステルおよ
びN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(11
7mg、0.28ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(92mg、0.35ミリモル)およびp−ベンジルオキシベ
ンジルアルコール(60mg、0.28ミリモル)、次いで、アゾジカルボン酸ジ
エチル(57ul、0.36ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室温で1
5分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(
MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン中33%酢酸エチルで溶離して、ガム状物とし
てジアステレオ異性体Aを得た(48mg)。
ディスクリプション100
N−(2'−R−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエステ
ルおよびN−(2'−S−アセチルチオメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−
(p−トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシンメチルエ
ステル
ディスクリプション32からのp−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体(11
6mg、0.28ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中攪拌溶液にトリ
フェニルホスフィン(92mg、0.35ミリモル)およびp−(トリフルオロメト
キシ)ベンジルアルコール(54mg、0.28ミリモル)、次いで、アゾジカルボ
ン酸ジエチル(57ul、0.36ミリモル)を添加した。得られた黄色溶液を室
温で15分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上での
クロマトグラフィーに付した。ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離して、ガム状
物としてジアステレオ異性体Aを得た(60mg)。
実施例1
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジル−フ
ェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション5からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(28mg、
57.3umol)をメタノール(0.5ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和
物(41mg、172umol)の水(0.5ml)中溶液で処理した。アルゴン下、該
懸濁液を30分間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)の添
加
により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(M
gSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た(
24mg)。
実施例2
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジル−フ
ェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション5からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(26mg、
53.2umol)をメタノール(0.5ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和
物(41mg、172umol)の水(0.5ml)中溶液で処理した。アルゴン下、該
懸濁液を30分間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)の添
加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(
MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た
(22mg)。
実施例3
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション7からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(141mg
)0.29ミリモル)メタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和
物(207mg、0.86ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を60分間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(120mg)。EIMS M+435.1499。C25H25NO4Sの理論値:4
35.1504。
実施例4
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション7からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(166mg
、0.34ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(243mg、1.0ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を30分間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(130mg)。
実施例5
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メトキ
シベンジル)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション11からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(67mg
)0.129ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(93mg、0.39ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(22mg)。
実施例6
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メトキ
シベンジル)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション11からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(62mg
、0.12ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(86mg、0.36ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)の
添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(36mg)。
実施例7
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジルオキ
シ−フェニルグリシン
ディスクリプション13からのジアステレオ異性体混合物(100mg、0.2
0ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物(1
72mg、0.72ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下、該懸
濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)の添加に
り酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgS
O4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た(88m
g)。
実施例8
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノィル)−m−(p−ヒドロ
キシベンジル)−フェニルグリシン
ディスクリプション17からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
50mg、0.10ミリモル)をメタノール(1ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム
・九水和物(96mg、0.40ミリモル)の水(1ml)中溶液で処理した。アル
ゴン下、該懸濁液を1時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(46mg)。
実施例9
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(1−フルオレニ
ル)グリシン
ディスクリプション21からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
88mg、0.18ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム
・九水和物(173mg、0.72ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。
アルゴン下、該懸濁液を1時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液
(10滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し
、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望
の生成物を得た(80mg)。
実施例10
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−o−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション25からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(41mg
、0.083ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(80mg、0.33ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(37mg)。
実施例11
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−o−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション25からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(50mg
、0.10ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(98mg、0.41ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴)の
添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(44mg)。
実施例12
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション27からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(57mg
、0.116ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(111mg、0.46ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(52mg)。
実施例13
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−フェノキシ−
フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション27からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(60mg
、0.122ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(117mg、0.49ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(56mg)。
実施例14
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メトキ
シフェノキシ)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション29からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(72mg
、0.138ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(133mg、0.55ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(65mg)。
実施例15
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−メトキ
シフェノキシ)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション29からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(166
mg、0.34ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(243mg、1.0ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を30分間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(5滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(130mg)。
実施例16
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(N−エチル−3
−カルバゾリル)グリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション31からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(26mg
、0.05ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(48mg、0.20ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(23m)。
実施例17
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(N−エチル−3
−カルバゾリル)グリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション31からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(28mg
、0.054ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(52mg、0.20ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(24mg)。
実施例18
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−ベンジルオキ
シ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション33からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(32mg
、0.063ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(61mg、0.25ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(28mg)。
実施例19
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−ベンジルオキ
シ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション33からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(31mg
、0.061ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(59mg、0.24ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(27mg)。
実施例20
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−チエ
ニ
ルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ジアステレオ異性体Aメチルエステル(50mg、0.10ミリモル)ディスク
リプション34をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物(
94mg、0.40ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下、該懸
濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)の添加
により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(M
gSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た(
45mg)。 実施例21
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−チエニ
ルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション34からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(60mg
、0.117ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(113mg、0.47ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(54mg)。
実施例22
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション37からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(37mg
、
0.066ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(158mg、0.66ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(34mg)。
実施例23
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション37からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(37mg
、0.066ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(158mg、0.66ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(34mg)。
実施例24
2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4
−フェニルブチリル]グリシン
アルゴン下、2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチ
オメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプショ
ン40)(330mg)のメタノール(3ml)中攪拌溶液に硫化ナトリウム・九水
和物(464mg)の水(3ml)中溶液を添加した。メタノール(合計5ml)を4
5分間かけて滴下した。該混合物をさらに20分間攪拌し、次いで、希塩酸(2
ml)を添加し、該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水お
よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液を
用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して(キーゼルゲル;クロロホル
ム中5%から10%まで増加するメタノール)生成物(209mg)を単離した。
[測定値(HRMS):m/z 439.1282。C24H25NO3S2の理論値:4
39.1276]。
実施例25
2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4
−フェニルブチリル]グリシン
実施例24において記載した方法により2−[(5−ベンジル)フラン−2−イ
ル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチル
エステル(ディスクリプション43)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):423.1503。C24H25NO4Sの理論値:423.1
504]。
実施例26
2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]−N−[
2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
用いた溶離液がジクロロメタン中10%メタノールであった以外は実施例24
に記載の方法により2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−
2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
エチルエステル(ディスクリプション47)から標記化合物を製造した。
実施例27
2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプ
トメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
用いた溶離液がジクロロメタン中20%メタノールであった以外は実施例24
に記載した方法により2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−
N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステ
ル(ディスクリプション52)から標記化合物を製造した。
実施例28
2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプ
トメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
用いた溶離液がジクロロメタン中10%メタノールであった以外は実施例24
に記載した方法により2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−
N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステ
ル(ディスクリプション54)から標記化合物を製造した。。 実施例29
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−N
−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
用いた溶離液がクロロメタン中20%メタノールであった以外は実施例24に
記載した方法により2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエ
ン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリ
シンエチルエステル(ディスクリプション57)から標記化合物を製造した。
実施例30
2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イル]−N
−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例29に記載した方法により2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イ
ルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニル
ブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプション59)から標記化合物
を製造した。
実施例31
2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン−2−イ
ル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例27に記載した方法により2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−イルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−
フェニルブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプション62)から標
記化合物を製造した。
実施例32
2−[5−(4−メトキシベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプト
メチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例24に記載した方法により2−[5−(4−メトキシベンジル)チエン−
2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
エチルエステル(ディスクリプション66)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 469.1373。C25H27NO4S2の理論値:4
69.1382]。
実施例33
2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−3
−フェニルプロピオニルグリシン
実施例24に記載した方法により2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N
−[2−(アセチルチオメチル)−3−フェニルプロピオニル]グリシンエチルエス
テル(ディスクリプション67)から標記化合物を製造した。
[測定値(HRMS):m/z 409.1352。C23H23NO4Sの理論値:4
09.1347]。
実施例34
2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4
−フェニルブチリル]グリシン ジアステレオマー対
高速液体クロマトグラフィーに付すことにより実施例24の生成物からラセミ
ジアステレオマー対として標記化合物を分離した。
実施例35
2−[5−(4,5−ジカルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−
イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
2−[5−{4,5−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−1−イルメチル}チ
エン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)−4−フェニルブチリル]グ
リシンエチルエステル(ディスクリプション71)(400mg)のメタノール
(6ml)中攪拌溶液に硫化ナトリウム・九水和物(1.09g)の水(6ml)中溶
液を添加した。該混合物を0.5時間攪拌し、次いで、5N塩酸(2ml)を添加
し、該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水および食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルおよび
酢酸エチルと一緒に粉砕することにより結晶化させ、固体を濾去し、エーテルで
洗浄し、次いで、標記化合物を得た(92mg)。
実施例36
2−[5−(4−カルボキサミドトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−
イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例35に記載した方法により2−[5−(4−カルボキサミド−1,2,3−
トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオ
メチル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプション
74)から標記化合物を製造した。 実施例37
2−[5−(4−カルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]
−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例35に記載した方法によりエチル2−[5−(4−メトキシカルボニル)
トリアゾール−1−イルメチルチエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメ
チル)−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプション7
7)から標記化合物を製造した。
実施例38
2−[5−(5−カルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]
−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン
実施例35に記載した方法により2−[5−(5−メトキシカルボニル)トリア
ゾール−1−イルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(アセチルチオメチル)
−4−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル(ディスクリプション79)
から標記化合物を製造した。 実施例39
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−メトキ
シ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション80からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(21mg
、0.04ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(38mg、0.16ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、
該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)の
添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(19mg)。
実施例40
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−メトキ
シ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション80からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(24mg
、0.045ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(43mg、0.18ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(21mg)。
実施例41
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(3"−ジベンゾフ
ラニル)グリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション82からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(15mg
、0.03ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(30mg、0.12ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、
該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)の
添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(12mg)。
実施例42
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(3"−ジベンゾフ
ラニル)グリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション82からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(16mg
、0.033ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(30mg、0.13ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(14mg)。
実施例43
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−フラニ
ルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション83からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(27mg
、0.055ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(53mg、0.22ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、
該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)の
添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得
た(24mg)。ESMS[M−H]-438。
実施例44
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"−フラニ
ルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション83からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(30mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(58mg、0.24ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(27mg)。
実施例45
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ヒドロ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション84からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(79mg
、0.14ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(168mg、0.70ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで処理し、
5M塩酸溶液(10滴)の添加により水性層を酸性化し、次いで、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、
クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た(49mg)。
実施例46
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ヒドロ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション84からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(65mg
、0.115ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(138mg、0.58ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(40mg)。
実施例47
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ジメチ
ルアミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション85からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(33mg
、0.06ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(58mg、0.24ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(27mg、93%)。
実施例48
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ジメチ
ルアミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション85からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(55mg
、0.10ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(96mg、0.40ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(25mg)。
実施例49
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション86からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(47mg
、0.08ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(100mg、0.42ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、
水性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、
クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た(36mg)。
実施例50
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション86からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(64mg
、
0.11ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和
物(136mg、0.57ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(34mg)。
実施例51
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3,4−ジヒ
ドロキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション87からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(81mg
、0.13ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(250mg、1.04ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(67mg)。
実施例52
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3,4−ジ
ヒドロキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B
)
ディスクリプション87からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(65mg
、0.115ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水
和物(138mg、0.58ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(40mg)。
実施例53
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ニトロ)
−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション88からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(68mg
)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物(120mg、0
.5ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下、該懸濁液を3時間
攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性層を5M塩酸溶液
(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物と
して所望の生成物を得た(7mg)。 実施例54
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ニトロ)
−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション88からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(43mg
、0.08ミリモル)をメタノール(4ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(75mg、0.31ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、
該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性
層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリ
スピーな泡状物として所望の生成物を得た(21mg)。
実施例55
N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(4−
ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AおよびB)
ディスクリプション89からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
92mg、0.18ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム
・九水和物(174mg、0.73ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。
アルゴン下、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液
(10滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し
、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望
の生成物を得た(66mg)。
実施例56
N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2−
ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AおよびB)
ディスクリプション90からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
83mg、0.16ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム
・九水和物(157mg、0.65ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。
アルゴン下、該懸濁液を1時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液
(10滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し
、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望
の生成物を得た(67mg)。
実施例57
N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3−
ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AおよびB)
ディスクリプション91からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
104mg、0.20ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウ
ム・九水和物(197mg、0.80ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。
アルゴン下、該懸濁液を1.5時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸
溶液(10滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗
浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として
所望の生成物を得た(67mg)。
実施例58
N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−
アセトアミド)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体
AおよびB)
ディスクリプション92からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
101mg、0.18ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリ
ウム・九水和物(173mg、0.72ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した
。アルゴン下、該懸濁液を2時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶
液(10滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄
し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所
望の生成物を得た(91mg)。
実施例59
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(m−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション94からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(31mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(66mg、0.28ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(30mg)。
実施例60
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(m−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション94からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(33mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(70mg、0.29ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、
該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性
層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリ
スピーな泡状物として所望の生成物を得た(17mg)。 実施例61
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション95からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(30mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(64mg、0.27ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(28mg)。
実施例62
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p−カルボ
キシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション95からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(30mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(79mg、0.33ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性
層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリ
スピーな泡状物として所望の生成物を得た(24mg)。
実施例63
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−アミノ)
−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション96からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(36mg
、0.07ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(66mg、0.28ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(30mg)。
実施例64
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m−アミノ)
−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション96からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(30mg
、0.06ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(55mg、0.23ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(24mg)。
実施例65
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ジメチ
ルアミノ)−フェネチルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A
)
ディスクリプション97からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(26mg
、0.05ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(44mg、0.19ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(27mg)。
実施例66
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ジメチ
ルアミノ)−フェネチルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B
)
ディスクリプション97からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(48mg
、0.09ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(82mg、0.34ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を4時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水
性層を5M塩酸溶液(10滴)の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去して、ク
リスピーな泡状物として所望の生成物を得た(27mg)。
実施例67
N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(N−
メチル−3−ピリジニウムメトキシ)−D−フェニルグリシネート(ジアステレ
オ異性体AおよびB)
ディスクリプション98からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物(
110mg、0.17ミリモル)をメタノール(2ml)に懸濁させ、硫化ナトリウ
ム・九水和物(163mg、0.68ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。
アルゴン下、該懸濁液を1.5時間攪拌した。該反応混合物を1M塩酸の添加に
よりpH6.5に調節し、減圧下、溶媒を除去して、黄色固体として所望の生成
物(塩化ナトリウムで汚染されている)を得た。
実施例68
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ベンジ
ルオキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A)
ディスクリプション99からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(48mg
、0.08ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(75mg、0.31ミリモル)の水(1ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(44mg)。
実施例69
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−ベンジ
ルオキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体B)
ディスクリプション99からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(48mg
、0.08ミリモル)をメタノール(3ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水
和物(75mg、0.31ミリモル)の水(1ml)中溶液で処理した。アルゴン下
、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴)
の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ
た(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を
得た(44mg)。
実施例70
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−トリフ
ルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性
体A)
ディスクリプション100からのジアステレオ異性体Aメチルエステル(60
mg、0.10ミリモル)をメタノール(4ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(98mg、0.41ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴン
下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10滴
)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ
せた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物
を得た(50mg)。
実施例71
N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p−トリフ
ルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性
体B)
ディスクリプション100からのジアステレオ異性体Bメチルエステル(63
mg、0.11ミリモル)をメタノール(4ml)に懸濁させ、硫化ナトリウム・九
水和物(103mg、0.43ミリモル)の水(2ml)中溶液で処理した。アルゴ
ン下、該懸濁液を3時間攪拌した。次いで、該反応混合物を5M塩酸溶液(10
滴)の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥
させた(MgSO4)。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成
物を得た(56mg)。
生物活性
I50スクリーン
本発明化合物の阻害活性を10種類の濃度(1000、333、111、37
、12.3、4.1、1.4、0.46、0.15および0.05μM)で、25mM
PIPES pH7緩衝液中、37℃でリポーター基質としてニトロセフリン(
最終濃度91μM)を用いて測定した。該アッセイは、酵素および阻害物質の5
分間プレインキュベーションを用いて行い、付加硫酸亜鉛(最終濃度Zn2+10
0μM)の存在下で行った。該方法は、以下の文献に詳細に記載されている:Pa
yneら(1991),J.Antimicrob.Chemother.,28:255;Payneら(1994),Antimicro
b.Agents and Chemother.,38:767。
結果
実施例の化合物は、<1000μMのバクテロイデス・フラジリス(B.fragi
lis)CfiAメタロ−β−ラクタマーゼに対するI50値を示す。実施例3、
4、6−17、19、21、24−33、34(より極性の異性体)35−38
、40−42、44−46、48、50、53、55、56、58−64、66
、67および69についてのI50値は、<1μMであった。
上記実施例の全ての化合物は、0.2−100μMの範囲のI50値を有する、
ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)L−
1(以前は、ザントモナス・マルトフィリアL−1)およびバシラス・セレウス
IIメタロ−β−ラクタマーゼの有意な阻害を示した。
CfiAメタロ−β−ラクタマーゼを産生するバクテロイデス・フラジリス2
62株に対するカルバペネム抗生物質、メロペネムと組み合わせた本発明化合物
の抗菌活性:
[MIC=最小阻害濃度(μg/ml)]
メロペネムの抗菌活性は、以下のとおり有効性が高められた:
メロペネム単独のMIC(μg/ml):>128
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/403 A61K 31/403
31/41 31/41
31/4166 31/4166
31/4192 31/4192
31/4406 31/4406
31/4409 31/4409
A61P 31/04 A61P 31/04
C07D 209/86 C07D 209/86
213/30 213/30
307/42 307/42
307/54 307/54
307/91 307/91
333/16 333/16
333/24 333/24
409/06 409/06
(31)優先権主張番号 9716212.7
(32)優先日 平成9年7月31日(1997.7.31)
(33)優先権主張国 イギリス(GB)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW
(72)発明者 ベスト,デズモンド・ジョン
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 クラーク,ブライアン・ピーター
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ギルピン,マーティン・レナード
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 ウィッティ,デイビッド・アール
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
【要約の続き】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(I): [式中、 Rは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成 性基であり; R1は、 (式中、Aは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Bは、単環式ア リール、脂環式または複素環式環であり、CおよびDは、独立して、 −Zp−(CR8CR9)q−または−(CR8CR9)q−Zpであり、ここで、pは、 0または1であり、qは、0〜3であり、ただし、Cにおけるp+qは、0では なく、R8およびR9は、独立して、水素または(C1-6)アルキルであるか、また は、一緒になって、オキソを表し、Zは、O、NR10またはS(O)xであり、こ こで、R10は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり、 xは、0−2であり、CおよびDは、式(b)における環AおよびBの各々の上で お互いにオルトに連結している) から選択され; R2は、水素、(C1-6)アルキルまたはアリール(C1-6)アルキルであり; R3は、水素、所望によりハロゲン原子3個までにより置換されていてもよい( C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、縮合アリール(C3-7)シクロアルキル 、(C3-7)シクロアルキル(C2-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アル キニル、アリール、アリールー(CH2)m−X−(CH2)n、ヘテロサイクリルまた はヘテロサイクリル−(CH2)m−X−(CH2)nであり、ここで、mは、0〜3で あり、nは、1〜3であり、Xは、O、S(O)xであり、ここで、xは、0−2 または結合であり; R4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり; R5およびR6は、独立して、水素および(C1-6)アルキルであるか、または、 一緒になって(CH2)rを表し、ここで、rは、2〜5である] で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ 加水分解可能なエステル。 2.R1が式(a)であり、環Aが2,5−チエニル、2,5−フリル、1,2−フ ェニル、1,3−フェニルおよび1,4−フェニルから選択され、環Bが所望によ りヒドロキシ1もしくは2個またはメトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシもし くはニトロにより置換されていてもよいフェニル、2−フリル、2−、3−もし くは4−ピリジル、1−テトラゾリル、2−テトラゾリル、1−トリアゾリル、 2−トリアゾリル、2−チエニルおよびイミダゾリン−2,5−ジオン−1−イ ルから選択され、CがCH2、OまたはOCH2から選択される請求項1記載の化 合物。 3.R1が式(b)であり、環AおよびBが、共に、フェニルであり、CがO、 CH2またはNR10であり、Dが結合(p+q=0)である請求項1記載の化合 物。 4.R1が(5−ベンジル)チエン−2−イル、(5−ベンジル)フラン−2−イ ル、5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル、5−(2−テトラゾリル メチル)チエン−2−イル、5−(イミダゾリン−2,5−ジオン−1−イルメチ ル)チエン−2−イル、5−(1−トリアゾリルメチル)チエン−2−イル、5−( 2−トリアゾリルメチル)チエン−2−イル、3−フェノキシフェニル、2− フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、3−(4−ヒドロキシベンジル) フェニル、3−(4−メトキシベンジル)フェニル、4−ベンジルオキシフェニル 、4−(2−チエニルメチルオキシ)フェニル、1−フルオレニル、3−(N−エ チルカルバゾリル)4−ヒドロキシベンジルオキシ−4−フェニル、4−メトキ シベンジルオキシ−4−フェニル、4−ジメチルアミノベンジルオキシ−4−フ ェニル、4−カルボキシベンジルオキシ−4−フェニル、3−カルボキシベンジ ルオキシ−4−フェニル、(2−ピリジル)−メトキシ−4−フェニル、(4−ピ リジル)−メトキシ−4−フェニル、5−[1−(4−カルバモイルトリアゾリル) −メチル]−チエン−2−イル、5−[1−(4−カルボキシトリアゾリル)−メチ ル]−チエン−2−イル、(2−フリル)−メトキシ−4−フェニルおよびジベン ゾフラニルから選択される請求項1記載の化合物。 5.R1が、ハロゲン、メルカプト基、所望によりハロ1−3個により置換さ れていてもよい(C1-6)アルキル基、フェニル基、フェニル(C1-6)アルキル基、 フェニル(C1-6)アルコキシ基、所望によりハロ1−3個により置換されていて もよい(C1-6)アルコキシ基、ヒドロキシ(C1-6)アルキル基、メルカプト(C1-6 )アルキル基、ヒドロキシ基、CO2R7基、N(R7)2基またはCON(R7)2基( ここで、各R7は、独立して、水素、(C1-6)アルキルまたは(C1-6)アルカノイ ルである)、OCONH2基、ニトロ基、(C1-6)アルキルカルボニルオキシ基、 (C1-6)アルコキシカルボニル(C1-6)アルキル基、ホルミル基および(C1-6)ア ルキルカルボニル基から選択される置換基によりベンジル基において3−または 4−置換されている4−ベンジルオキシフェニルである請求項1記載の化合物。 6.R2が水素、メチルまたはベンジルである請求項1〜5のいずれか1項記 載の化合物。 7.R2が水素である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。 8.R3がメチル、イソブチル、フェニル−(CH2)1-5、フェノキシエチル、 1−インダニル、3,4−ジヒドロキシベンジル、4−ヒドロキシカルボニル− フェニルエチル、2−トリフルオロメチルキノリン−6−イル、4−ジフルオロ メトキシ−フェニルエチルおよび3−メチル−2,4,5−トリカルボニルイミ ダゾール−1−イルから選択される請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 9.R4が水素であり、R5およびR6が独立して、水素またはメチルである請 求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 10.*で印を付した炭素原子での立体化学がD−である請求項1〜9のいず れか1項記載の化合物。 11.(+)で印を付した炭素原子での立体化学がSである請求項1〜10のい ずれか1項記載の化合物。 12.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジ ル−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 13.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−フェノ キシ−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 14.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p− メトキシベンジル)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB) 15.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−ベンジ ルオキシ−フェニルグリシン。 16.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p− ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシン。 17.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(1−フル オレニル)グリシン。 18.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−o−フェノ キシ−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 19.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−フェノ キシ−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 20.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p− メトキシフェノキシ)−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 21.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(N−エチ ル−3−カルバゾリル)グリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 22.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−ベンジ ルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 23.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"− チエニルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB) 。 24.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− カルボキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A またはB)。 25.2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル )−4−フェニルブチリル]グリシン。 26.2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル )−4−フェニルブチリル]グリシン。 27.2−[5−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)チエン−2−イル]− N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 28.2−[5−(1−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(メ ルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 29.2−[5−(2−テトラゾリルメチル)チエン−2−イル]−N−[2−(メ ルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 30.2−[5−(1,2,3−トリアゾール−1−イルメチル)チエン−2−イ ル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 31.2−[5−(1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)チエン−2−イ ル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 32.2−[5−(イミダゾリジン−2,4−ジオン−3−イルメチル)チエン− 2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 33.2−[5−(4−メトキシベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メル カプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 34.2−[(5−ベンジル)フラン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル )−3−フェニルプロピオニルグリシン。 35.2−[(5−ベンジル)チエン−2−イル]−N−[2−(メルカプトメチ ル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 36.2−[5−(4,5−ジカルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン −2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン 。 37.2−[5−(4−カルボキサミドトリアゾール−1−イルメチル)チエン −2−イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン 。 38.2−[5−(4−カルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2 −イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 39.2−[5−(5−カルボキシトリアゾール−1−イルメチル)チエン−2 −イル]−N−[2−(メルカプトメチル)−4−フェニルブチリル]グリシン。 40.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− メトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体Aま たはB)。 41.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−(3"−ジベ ンゾフラニル)グリシン(ジアステレオ異性体AまたはB)。 42.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(2"− フラニルメトキシ)−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体AまたはB) 。 43.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− ヒドロキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A またはB)。 44.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− ジメチルアミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性 体AまたはB)。 45.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m− カルボキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A またはB)。 46.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(3,4 −ジヒドロキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性 体AまたはB)。 47.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− ニトロ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体Aまた はB)。 48.N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p− (4−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン。 49.N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p− (2−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン。 50.N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p− (3−ピリジルメトキシ)−D−フェニルグリシン。 51.N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p− (p−アセトアミド)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン。 52.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(m− カルボキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A またはB)。 53.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−m−(p− カルボキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体A またはB)。 54.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(m− アミノ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性体Aまた はB)。 55.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異 性体AまたはB)。 56.N−(2'−RS−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p− (N−メチル−3−ピリジニウムメトキシ)−D−フェニルグリシネート。 57.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレオ異性 体AまたはB)。 58.N−(2'−メルカプトメチル−4'−フェニルブタノイル)−p−(p− トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−D−フェニルグリシン(ジアステレ オ異性体AまたはB)。 59.式(II): で示される化合物を式(III) [式中、Wは、離脱基であり、Yは、Y'であり、ここで、Y'は、R4'Sまたは それに変換可能な基であり、R11は、Hであるか、または、YおよびR11は、一 緒になって結合を形成し、Rxは、Rまたはカルボン酸保護基であり、X1は、N3 またはNHR2'であり、R1'、R2'、R3'、R4'、R5'およびR6'は、R1、R2 、R3、R4、R5およびR6またはそれに変換可能な基であり、ここで、R、R1 、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1における定義と同じである] で示される化合物と反応させ、次いで、YおよびR11が結合を形成する場合、該 生成物を求核性硫黄試薬Y'Hと反応させ、所望により、Y'をR4'Sに、Rx、 R1'、R2'、R3'R4'、R5'および/またはR6'をR、R1、R2、R3、R4、R5 および/またはR6に変換し、所望によりR、R1、R2、R3、R4、R5および /またはR6を相互変換させることからなる、請求項1記載の化合物の製造方法 。 60.請求項1記載の化合物を医薬上許容される担体と一緒に含有してなる医 薬組成物。 61.さらにβ−ラクタム抗生物質を含有してなる請求項60記載の医薬組成 物。 62.細菌感染の処置用の請求項1記載の化合物。 63.細菌感染の処置薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。 64.請求項1記載の化合物の治療有効量をβ−ラクタム抗生物質と合わせて 投与することからなる、ヒトまたは動物における細菌感染の処置方法。 65.式(IV): [式中、可変記号は、請求項59における定義と同じであり、ただし、R1'、R2 '、R3’、R4'、R5'およびR6'がR1、R2、R3、R4、R5およびR6である 場合、Rxは、R以外である] で示される化合物であって、 N−[2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−3−ヒドロキシフェニ ルグリシン; N−[S−アセチル−2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−3−ヒ ドロキシフェニルグリシンメチルエステル; N−[2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−4−ヒドロキシ−D− フェニルグリシン; N−[S−アセチル−2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−4−ヒ ドロキシ−D−フェニルグリシンエチルエステル; N−[2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−4−ヒドロキシ−3− ニトロフェニルグリシン; N−[S−アセチル−2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−4−ヒ ドロキシ−3−ニトロフェニルグリシンメチルエステル; N−[2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−3,4−ジヒドロキシ −D−フェニルグリシン;および N−[S−アセチル−2'−ベンジル−3'−メルカプトプロピオニル]−3,4 −ジヒドロキシ−D−フェニルグリシンメチルエステル を除く化合物。
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