JP2001502345A - ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸誘導体およびベータ―ラクタマーゼ阻害物質としてのそれらの使用 - Google Patents

ベータ―チオプロピオニル―アミノ酸誘導体およびベータ―ラクタマーゼ阻害物質としてのそれらの使用

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ベイトソン，ジョン・ハーグリーブズ
ベスト，デズモンド・ジョン
クラーク，ブライアン・ピーター
ギルピン，マーティン・レナード
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Abstract

(57)【要約】 β−ラクタム抗生物質と合わせて投与することによるヒトまたは動物における細菌感染の処置用の、式(Ｉ)［式中、Ｒは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基であり；Ｒ1は、(ａ)および(ｂ)から選択され（式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｂは、単環式アリール、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して、−Ｚp−(ＣＲ8ＣＲ9)q−または−(ＣＲ8ＣＲ9)q−Ｚpであり、ここで、ｐは、０または１であり、ｑは、０〜３であり、ただし、Ｃにおけるｐ＋ｑは、０ではなく、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであるか、または、一緒になって、オキソを表し、Ｚは、Ｏ、ＮＲ10またはＳ(Ｏ)xであり、ここで、Ｒ10は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり、ｘは、０−２であり、ＣおよびＤは、式(ｂ)における環ＡおよびＢの各々の上でお互いにオルトに連結している）；Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6）アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒ3は、水素、所望によりハロゲン原子３個までにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキニル、アリール、アリール−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)n、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)nであり、ここで、ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xであり、ここで、ｘは、０−２または結合であり；Ｒ4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり；Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルであるか、または、一緒になって(ＣＨ2)rを表し、ここで、ｒは、２〜５である］で示されるメルカプトアミノ酸誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】 ベータ−チオプロピオニル−アミノ酸誘導体およびベーターラクタマーゼ阻害物 質としてのそれらの使用 本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性および抗菌特性を有する化合物 に関する。本発明は、かかる化合物の製造方法、それを含有する医薬組成物、お よびその使用にも関する。 メタロ−β−ラクタマーゼは、カルバペネムを含むβ−ラクタムに基づく治療 の大多数に対する耐性を与え、全てのかかる薬物の将来的使用を危険にさらす。 カルバペネムおよび他のβ−ラクタム抗生物質の使用が増加した結果、臨床環境 は、メタロ−β−ラクタマーゼを産生する臨床菌株の生存により適するようにな ってきており、メタロ−β−ラクタマーゼは、現在、バシラス・フラジリス（Ba cillus fragilis）,クレブシエラ（Klebsiella）、シュードモナス・エルジノー サ（Pseudomonas aeruginosa）およびセラチア・マルセッセンス（Serratia mar cescens）などの一般的な病原体において同定されてきた。新たな認識は、メタ ロ−β−ラクタマーゼが抗菌化学療法に対する危機的状況を与える可能性を有す ることを主張している。 US4513009には、エンケファリナーゼ阻害性、鎮痛性、下痢止めおよび降圧性 を有するチオルファンを含むアミノ酸誘導体が開示されている。鎮痛効果は、チ オルファンについて（B.P．Roquesら，Nature，1980，288，286）および他のメ ルカプトアミノ酸誘導体について（JO 3002-117-A）開示されている。メルカプ トアミノ酸誘導体は、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害物質として（ J.L．Stantonら，J．Med．Chem.，1983，26，1257、US 4053-651およびGB 2090- 591）；抗降圧効果を与えるものとして（WO 9308162）；エンケファリナーゼ（ 中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ））阻害物質として（US 4474-799およびMimur aら，J．Med．Chem.，1992，35，602およびそれに引用されている文献）；ＡＣ ＥおよびＮＥＰの二重阻害物質として（Fournie-Zaluskiら，J．Med． Chem.，1994，37(8)，1070，WO 9417036およびBioorg．Med．Chem．Lett.，1996 ，6(17)，2097）；エンドセリン転換酵素（ＥＣＥ）阻害物質として（WO 931115 4、Burtenshawら，Bioorg．Med．Chem．Lett.，1993，3(10)，1953およびDeprez ら，Bioorg．Med．Chem．Lett.，1996，6(19)）；メタロプロテイナーゼ阻害物 質として（WO 9425435）；および放射線防護作用および細胞傷害性を有すること （M．Hikitaら，J．Radiat．Res.，1975，16(3)，162およびDE 2,349,707）が開 示されている。DE 3819539（スクイブ（Squibb））には、中性エンドペプチダー ゼの阻害物質としてのアミノ酸およびペプチド誘導体ならびに抗高血圧薬および 利尿薬としてのそれらの使用が開示されている。 前記活性を有するアミノ酸誘導体に関する他の文献としては、Gordonら，Life Sciences 1983，33（Supp．I），113-6；Wallerら，J．Med．Chem．1993，36， 2390-2403；Saundersら，J．Comp．Aided Mole．Des．1987，1，133-42；Gomez- Monterreyら，J．Med．Chem．1993，36，87-94；Oyaら，Chem．Pharm．Bull．19 81，29(4)，940-7；Trapaniら，Biochem．Mol．Biol．Int 1993，31(5)，861-7 ；Baxterら，J．Med．Chem．1992，35(20)，3718-20；Condonら，J．Med．Chem ．1982，25(3)，250-8；Cheungら，J．Biol．Chem．1980，255(2)，401-7；Cush manら，Biochemistry 1977，16(25)，5484-91；EP 0539848、EP 0419327、EP 02 54032、EP 0355784、EP 0449523、EP 0153755、US 5061710、US 4339600、US 44 01677、US 4199512、DE 2717548、DE 2711225、JP 54052073、JP 54063017、JP 54092937、JP 55055165、JP 54063017、WO 9407481、WO 8202890、BE 890398、 ならびにWO 97/24341およびWO 97/24342（共に、1997年７月10日に発行された） が挙げられる。 他のアミノ酸誘導体は、Fuchsら，Arzneim.-Forsch．1985，35(9)1394-402に より、ミトコンドリア機能不全および虚血後心筋損傷活性を有することが；Rajk ovicら，Biochem．Pharmacol．1984，33(8)，1249-50により、好中球反応および 超酸化物および過酸化水素産生の調節を有することが；Sakuraiら，Chem．Phara m．Bull．1979，27(12)，3022-8により、ペプチド／サイトクロムＰ−４５０ヘ ム系を形成することが；およびSugiuraら，J．Am．Chem．Soc．1977， 99(5)，1581-5により、銅(II)およびニッケル(II)錯体を形成することが開示さ れている。 1997年８月21日に発行されたWO 97/30027には、メタロ−β−ラクタマーゼ阻 害特性を有するあるアミノ酸誘導体が開示されている。 今、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有し、動物における感染の処置に有 用であるアミノ酸誘導体の新規シリーズが見出された。 本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｒは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成 性基であり； Ｒ1は、 （式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｂは、単環式ア リール、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して、 −Ｚp−(ＣＲ8Ｒ9)q−または−(ＣＲ8Ｒ9)q−Ｚpであり、ここで、ｐは、０また は１であり、ｑは、０〜３であり、ただし、Ｃにおけるｐ＋ｑは、０ではなく、 Ｒ8およびＲ9、独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであるか、または、一緒 になって、オキソを表し、Ｚは、Ｏ、ＮＲ10またはＳ(Ｏ)xであり、ここで、Ｒ1 0 は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり、ｘは、 ０−２であり、ＣおよびＤは、式(ｂ)における環ＡおよびＢの各々の上でお互い にオルトに連結している） から選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ3は、水素、所望によりハロゲン原子３個までにより置換されていてもよい( Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル 、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アルキ ニル、アリール、アリール−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)n、ヘテロサイクリルまたは ヘテロサイクリル−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)nであり、ここで、ｍは、０〜３であ り、ｎは、１〜３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)xであり、ここで、ｘは、０−２ま たは結合であり； Ｒ4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルであるか、または、 一緒になって(ＣＨ2)rを表し、ここで、ｒは、２〜５である］ で示される化合物または医薬上許容される塩、溶媒和物またはイン・ビボ加水分 解可能なエステルを提供するものである。 式(Ｉ)で示される化合物は、多くの異性体形で存在し、ラセミ形およびジアス チレオ異性体形を含むその全てが本発明の範囲内に包含される。 ＊を付した炭素原子での立体化学は、Ｄ−であるのが好ましい。 (＋)を付した炭素原子での好ましい立体化学は、Ｓである。 「アリール」なる用語としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、各々、 所望により、ハロゲン、メルカプト、所望によりハロ１−３個により置換されて いてもよい(Ｃ1-6)アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ1-6)アルキル、フェニル( Ｃ1-6)アルコキシ、所望によりハロ１−３個により置換されていてもよい(Ｃ1-6 )アルコキシ、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル、メルカプト(Ｃ1-6)アルキル、ヒド ロキシ、ＣＯ2Ｒ7、Ｎ(Ｒ7)2またはＣＯＮ(Ｒ7)2（ここで、各Ｒ7は、独立して 、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルカノイルである）、ＯＣＯＮＨ2、 ニトロ、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ1-6)アルコキ シカルボニル(Ｃ1-6)アルキル、ホルミルおよび(Ｃ1-6)アルキルカルボニル基か ら選択される基５個まで、好ましくは３個までで置換されていてもよい。 各脂環式環は、好適には、環炭素原子４〜７個、好ましくは、５または６個を 有する。 脂環式環は、非置換であるか、または、例えば、アリール上の置換について上 記したものから選択される基５個まで、好ましくは３個までにより置換されてい てもよい。 本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「複素環式」なる用語と しては、好適には各環において酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子 ４個までを含有している芳香族環および非芳香族環、単環および縮合環が挙げら れ、この環は、非置換でるか、または、例えば、アリール上の置換について上記 したものから選択される基３個までおよび非芳香族複素環についてはオキソ基に より置換されていてもよい。各複素環式環は、好適には、環原子４〜７個、好ま しくは５または６個を有する。「ヘテロアリール」なる用語は、好適には、各環 において環原子５または６個を有する、ヘテロ芳香族複素環式環または環系を表 す。縮合複素環式環系としては、脂環式環が挙げられ、複素環式環を１個だけ含 むことが必要である。ヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、トリアゾリ ル、テトラゾリル、インドリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フ ラニル、テトラヒドロフラニル、キノリニル、イミダゾリジニルおよびベンゾチ エニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は 、ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つ以上の互変異性体形を生じてもよく 、かかる互変異性体形の全ては、本発明の範囲内に含まれる。 本明細書で用いる場合、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アル キニル」および「アルコキシ」としては、メチル、エチル、プロピルおよびブチ ルなどの炭素原子１〜６個を含有している直鎖状または分枝鎖状の基が挙げられ る。特に、アルキル基は、メチルである。 本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素を表す。 好ましい態様では、Ｒ1が式(ａ)を表す場合、環Ａは、２,５−チエニル、２, ５−フリル、１,２−フェニル、１,３−フェニルおよび１,４−フェニルから選 択され、環Ｂは、所望によりヒドロキシ１または２個により、または、メトキシ 、ジメチルアミノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、トリフルオ ロメトキシまたはベンジルオキシにより置換されていてもよいフェニル、２−フ リル、２−、３−または４−ピリジル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、 １−トリアゾリル、２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミダゾリン−２, ５−ジオン−１−イルから選択され、Ｃは、ＣＨ2、ＯまたはＯＣＨ2から選択さ れる。より好ましい態様では、Ｒ1は、フェニルまたはナフチルについて上記で 挙げた置換基によりベンジル基において３−または４−置換された４−ベンジル オキシフェニルである。好ましい置換基は、カルボキシおよびジメチルアミノで ある。 別の好ましい態様では、Ｒ1が式(ｂ)である場合、環ＡおよびＢは、共に、フ ェニルであり、Ｃは、Ｏ、ＣＨ2またはＮＲ10であり、Ｄは、結合（ｐ＋ｑ＝０ ）である。 Ｒ1の好ましい具体例としては、(５−ベンジル)チエン−２−イル、(５−ベン ジル)フラン−２−イル、５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル、５ −(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル、５−(イミダゾリン−２,５−ジ オン−１−イルメチル)チエン−２−イル、５−(１−トリアゾリルメチル)チエ ン−２−イル、５−(２−トリアゾリルメチル)チエン−２−イル、３−フェノキ シフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−(４−ヒ ドロキシベンジル)フェニル、３−(４−メトキシベンジル)フェニル、４−ベン ジルオキシフェニル、４−(２−チエニルメチルオキシ)フェニル、１−フルオレ ニル、３−(Ｎ−エチルカルバゾリル)、４−ヒドロキシベンジルオキシ−４−フ ェニル、４−メトキシベンジルオキシ−４−フェニル、４−ジメチルアミノベン ジルオキシ−４−フェニル、４−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、３ −カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、(２−ピリジル)−メトキシ−４− フェニル、(４−ピリジル)−メトキシ−４−フェニル、５−[１−(４−カルバ モイルトリアゾリル)−メチル]−チエン−２−イル、５−[１−(４−カルボキシ トリアゾリル)−メチル]−チエン−２−イル、(２−フリル)−メトキシ−４−フ ェニル、ジベンゾフラニル、４−(４−アセトアミドベンジルオキシ)フェニル、 ３−(３−カルボキシベンジルオキシ)フェニル、３−(４−カルボキシベンジル オキシ)フェニル、４−(３−アミノベンジルオキシ)フェニル、４−(４−ジメチ ルアミノベンジルオキシ)フェニル、４−(４−ベンジルオキシベンジルオキシ) フェニルおよび４−(４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニルが挙げ られる。 Ｒ2の好適な例としては、水素、メチルおよびベンジルが挙げられる。 Ｒ2は、好ましくは、水素である。 Ｒ3の例としては、メチル、イソブチル、フェニル−(ＣＨ2)1-5、フェノキシ エチル、１−インダニル、３,４−ジヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシカル ボニル−フェニルエチル、２−トリフルオロメチルキノリン−６−イル、４−ジ フルオロメトキシ−フェニルエチル、３−ジフルオロメトキシ−フェニルエチル および３−メチル−２,４,５−トリカルボニルイミダゾール−１−イルが挙げら れる。 好ましくは、Ｒ3は、ベンジル、２−フェネチルまたは３−フェニルプロピル などのアリール−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)n（ここで、アリール部分は、非置換で あるか、または、所望によりハロ１−３個により置換されていてもよい(Ｃ1-6) アルコキシにより置換されている）である。ＸがＳ(Ｏ)xである場合、ｘは、好 ましくは、０である。Ｒ3は、最も好ましくは、２−フェネチルである。 Ｒ4の例としては、水素、低級アルキルカルボニル、所望により置換されてい てもよいベンゾイルまたは所望により置換されていてもよいフェニル低級アルキ ルカルボニルが挙げられ、より好ましくは、水素およびアセチルである。 Ｒ4は、好ましくは、水素である。 Ｒ5およびＲ6は、好ましくは、独立して、水素またはメチルである。 式(Ｉ)で示される化合物のカルボン酸基（または、任意の置換基として存在す る他のカルボン酸基）の好適な医薬上許容される塩としては、Ｒが金属イオンで あるもの、例えば、アルミニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リ チウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマ グネシウム塩）、アンモニウム塩、および置換アンモニウム塩、例えば、低級ア ルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン （例えば、２−ヒドロキシエチルアミン）、ビス−(２−ヒドロキシエチル)アミ ン、トリス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、低級−シクロアルキルアミン（例 えば、ジシクロヘキシル−アミン）を有するもの、またはプロカイン、ジベンジ ルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジル−エチレンジアミン、１−エフェンアミン、Ｎ− メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ ン、デヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスヒドロアビエ チルエチレンジアミン、ピリジン型の塩基（例えば、ピリジン、コリジンおよび キノリン）、および第四アンモニウム塩を形成しているかまたは形成するために 用いることができる他のアミンを有するものが挙げられる。 医薬上許容される塩は、また、式(Ｉ)で示される化合物上の任意の置換基とし て存在してもよいいずれかのアミノ基もしくは置換アミノ基、または、複素環式 基環窒素原子の酸付加塩であってもよい。好適な塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、リン酸塩などが挙げられ、他の医薬上許容され る塩は、当業者に明白であろう。好適な付加塩は、塩酸塩およびリン酸水素塩で ある。 好ましい塩は、ナトリウム塩である。 好適な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基Ｒの例と しては、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を放出する、エステルを形成 するものが挙げられる。このタイプの好適なグループとしては、部分式(ｉ)、(i i)、(iii)、(iv)および(v): ［式中、Ｒaは、水素、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチル、ま たはフェニルであり、Ｒbは、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルコキシ、フェニル 、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1-6) アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1-6)アルキル、または１−(Ｃ1 -6 アルキル)アミノ(Ｃ1-6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは、一緒なっ て、所望によりメトキシ基１または２個により置換されていてもよい１,２−フ ェニレン基を形成し；Ｒcは、所望によりメチルまたはエチル基により置換され ていてもよい(Ｃ1-6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは、独立して、(Ｃ1-6)ア ルキルを表し；Ｒfは、(Ｃ1-6)アルキルを表し；Ｒgは、水素または所望により ハロゲン、(Ｃ1-6)アルキル、または(Ｃ1-6)アルコキシから選択される基３個ま でにより置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは、酸素またはＮＨであり； Ｒhは、水素または(Ｃ1-6)アルキルであり；Ｒiは、水素、所 望によりハロゲンにより置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケ ニル、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか ；またはＲhおよびＲiは、一緒になって、(Ｃ1-6)アルキレンを形成し；Ｒjは、 水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルコキシカルボニルを表し：Ｒkは、(Ｃ1-8 ）アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1-6)アルコキシ(Ｃ1-6)アルコキシまた はアリールを表す］ で示されるものが挙げられる。 好適なイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基としては、例えば、アセト キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイル オキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、およ び(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基； エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよび プロポキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル 基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまた はジエチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル、特に、ジ−低級アル キルアミノアルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよ び２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルなどの２−(アルコキシカルボニ ル)−２−アルケニル基；ならびにフタリジルおよびジメトキシフタリジルなど のラクトン基が挙げられる。 さらに好適な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基は 、式： ［式中、Ｒkは、水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］ で示されるものである。 Ｒは、好ましくは、水素である。 式(Ｉ)で示される化合物における任意の置換基として存在してもよいいずれか のカルボキシ基のイン・ビボ加水分解可能なエステルを含む医薬上許容される塩 および医薬許容されるエステルもまた本発明の範囲内に含まれることは認識され るであろう。 式(Ｉ)で示されるいくつかの化合物は、有機溶媒などの溶媒から結晶化または 再結晶されてもよい。このような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、水和 物を含む化学量論溶媒和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成される水 などの可変量の溶媒を含有する化合物をその範囲内に含む。式(Ｉ)で示される化 合物は、例えば、好ましくは最少量の水に化合物を溶解させ、次いで、この水溶 液をジ−(Ｃ1-6)アルキルケトンなどの低級脂肪族ケトンまたはアセトンもしく はエタノールなどの(Ｃ1-6)アルコールのような水混和性有機溶媒と混合させる ことにより結晶形で製造される。 式(Ｉ)で示される化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害物質であり、医薬 組成物における使用を意図するものである。したがって、それらは、好ましくは 、各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少 なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純 度９５％、特に、純度９８％で提供されると容易に理解されるであろう（％は、 重量対重量に基づく）。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物におい て用いられるより純粋な形態を調製するために用いられてよい；当該化合物のこ れらのあまり純粋ではない調製物は、式(Ｉ)で示される化合物またはその塩、溶 媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルを少なくとも１％、より好適 には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有するべきである。 本発明は、式(II)： で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｗは、離脱基であり、Ｙは、Ｙ'であり、ここで、Ｙ'は、Ｒ4'Ｓまたは それに変換可能な基であり、Ｒ11は、Ｈであるか、または、ＹおよびＲ11は、一 緒になって結合を形成し、Ｒxは、Ｒまたはカルボン酸保護基であり、Ｘ1は、Ｎ3 またはＮＨＲ2'であり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'は、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6またはそれに変換可能な基であり、ここで、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、次いで、ＹおよびＲ11が結合を形成する場合、該 生成物を求核性硫黄試薬Ｙ'Ｈと反応させ、所望により、Ｙ'をＲ4'Ｓに、Ｒx、 Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'Ｒ4'、Ｒ5'および／またはＲ6'をＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 および／またはＲ6に変換し、所望によりＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および ／またはＲ6を相互変換させることからなる、上記で定義した式(Ｉ)で示される 化合物の製造方法を提供するものである。 イン・ビボ加水分解可能なエステル形成性基以外の好適なエステル形成性カル ボキシル−保護基Ｒxは、慣用的な条件下で除去されるものである。Ｒxについて のかかる基としては、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン ゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロ ロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジ フェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェ ニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラ−２−イル、テトラヒドロピ ラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニル エチル、メトキシメチル、シリル（例えば、トリメチルシリル）、スタンニルま たはリン含有基または式−Ｎ＝ＣＨＲ12（式中、Ｒ12は、アリールまたはヘテロ サイクリルである）で示されるオキシム基、または前記で定義したようなイン・ ビボ加水分解可能なエステルが挙げられる。 式(II)および(III)で示されるある化合物は、保護されるアミノ基を含んでよ い。好適なアミノ保護基は、当該技術分野でよく知られているものであり、所望 により慣用的な条件下で分子の残部を分裂させずに除去される。 アミノ保護基の例としては、(Ｃ1-6)アルカノイル；ベンゾイル；(Ｃ1-4)アル キル、(Ｃ1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、またはニトロから 選択される置換基１または２個によりフェニル環において所望により置換されて いてもよいベンジル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；前記のベンジルについて と同様に置換されたベンジルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカ ルボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロアセチルが挙げられる。 式(III)で示される化合物におけるＸ1は、ＮＨＲ2'であり、該化合物は、好まし くは、アミンのトリエチルアミン、ピリジンまたはモルホリンなどの有機塩基に よる処理により製造される陰イオンとして提供され、式(II)で示される化合物に おける離脱基Ｗの好適な例としては、クロロのようなハロおよびＷが混合無水ス ルホン酸におけるメタンスルホニルオキシ、トルエン−ｐ−スルホニルオキシま たはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合のもののような混合無水ス ルホン酸が挙げられる。式(III)で示される化合物は、トリメチルシリルエステ ル塩酸塩として提供される。 式(II)および(III)で示される化合物は、好ましくは、クロロホルムテトラヒ ドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの不 活性溶媒中、室温で、例えば、１５−２５℃で行われる。 式(III)で示される化合物におけるＸは、Ｎ3であり、式(II)で示される化合物 における離脱基Ｗは、好ましくは、ＳＨであり、該反応は、トルエンなどの不活 性溶媒中、高温で、例えば、還流させながら、行われる。 Ｒ4'Ｓへ変換可能なＹ'としては、チオ安息香酸またはチオ酢酸により置換さ れるブロモなどのハロが挙げられる。 Ｒ11およびＹが一緒になって結合を表す場合、基Ｒ4'Ｓは、求核性硫黄試薬Ｙ 'Ｈの添加により導入される。Ｙ'は、Ｒ4'Ｓまたはそれに変換可能な基である。 チオール酢酸は、好適な硫黄試薬である。 Ｒ1、Ｒ2．Ｒ3およびＲ4に変換可能な基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'としては、カ ルボキシまたはアミノ基がルボキシまたはアミノ保護基により保護されるもの が挙げられる。さらに、Ｒ1に変換可能なＲ1'としては、式(ａ)（ここで、リン カーＣは、式−Ｏ−(ＣＲ8Ｒ9)q−で示され、環Ｂは、所望により置換されてい てもよい芳香族環または複素環である）で示されるＲ1基を生じることができる ヒドロキシにより置換された環Ａを含有するものが挙げられる。これは、例えば 、臭化ベンジル誘導体または臭化ヘテロサイクリルアルキル誘導体によるヒドロ キシ置換基のアルキル化により行われる。別法としては、確立された方法で、例 えばアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、ヒドロ キシ基をベンジルアルコール誘導体またはヘテロサイクリルアルキルアルコール 誘導体とカップリングさせてもよい（Mitsunoboら，Bull．Chem．Soc．Jpn.，19 67，40，2380）。 式(II)で示される化合物におけるＲ4'は、好ましくは、水素以外、例えば、カ ルボキシ保護基について前記したアシル保護基、例えば、アセチルである。 式(II)で示される酸誘導体は、好ましくは、対応する遊離酸から、水素化ナト リウムなどの強塩基による処理、次いで、陰イオン離脱基Ｗの供給源、例えば、 ＷがClである場合には塩化オキサリル、またはＷがＳＨである場合には硫化水素 による処理により製造される。 式(II)および(III)で示される化合物の反応の最初の生成物は、式(IV)： ［式中、可変記号は、式(II)および(III)における定義と同じである］ で示される化合物である。式(IV)［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'および Ｒ6'がＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6である場合、Ｒxは、Ｒ以外である］ で示される新規中間体もまた本発明の一部を形成する。 式(IV)［式中、Ｒ1'は、−(Ａ)−ＯＨまたは−(Ａ)−ＣＨ2ＯＨである］で示 される化合物は、式(Ｂ')−ＣＨ2ＯＨまたは(Ｂ')−ＯＨで示されるアルコール を各々Mitsunobu条件（Synthesis 1981，1）下で用い、トリフェニルホスフィン およびアゾジカルボン酸ジエチルなどのカップリング試薬を用いて、(ａ)［ここ で、Ｃは、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−である］において定義したＲ1を有 する化合物に変換される。例えばＢ上のカルボキシまたはアミノ置換基が保護さ れている場合、Ｂ'は、Ｂまたはそれに変換可能な基である。 Ｒxが水素以外である場合、カルボキシ基−ＣＯＯＲxは、脱保護されてもよく 、すなわち、EP0232966Aに開示されているような慣用的な方法で、遊離カルボキ シ、カルボキシ塩またはカルボキシエステル基−ＣＯＯＲへ変換されてもよい。 −ＣＯＯＲxおよびＲ4'ＳならびにＲ1'における保護基の同時脱保護は、水／ メタノール中、硫化ナトリウム・九水和物での処理により行われる。 異性体混合物から式(Ｉ)で示される好ましい異性体の遊離酸または塩を得るこ とが望ましい場合、これは、該生成物のジアステレオマーのクロマトグラフィー 分離により行われる。これがエステルである場合および／またはＲ4'が水素以外 である場合、次いで、所望の異性体を脱保護して、対応する遊離酸または塩が得 られる。しかしながら、ある場合には、最初に異性体混合物を脱保護して、式( Ｉ)で示される遊離酸または塩の異性体混合物を得、次いで、分別再結晶を行っ て、所望の酸または塩異性体を得ることが特に好都合であることが判明した。式 (Ｉ)で示される*Ｄ異性体が望ましい場合、式(III)で示される中間体の対応する *D異性体を用いるのか好ましい。 式(Ｉ)で示される化合物の製造において式(III)で示される鏡像異性体的に純 粋な形を用いる場合、式(Ｉ)で示される化合物の位置(＋)での好ましいジアステ レオマーもまた、クロマトグラフィーに付すことにより分離することができる。 式(II)で示される鏡像異性体的に純粋な形も用いられる。 カルボキシル基は、特定のＲx基に対して適当な常法により、例えば、酸−お よび塩基−接触加水分解または酵素的接触加水分解、または分子の残存部が実質 的に影響を受けない条件下での水素化分解により、上記エステルのいずれかから 再生される。例えば、アセトニルの場合、アセトニトリル中、０.１Ｍ水酸化カ リウム水溶液での加水分解による。 医薬上許容される塩は、所望により慣用的な処理後、塩基による処理によりか かる酸から製造される。適切な塩基としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、 ナトリウム塩を形成する。 Ｒが塩形成性陽イオンである式(Ｉ)で示される化合物の結晶形は、例えば、好 適には室温で、最少量の水に式(Ｉ)で示される化合物を溶解させ、次いで、エタ ノールまたはアセトンのような(Ｃ1-6)アルコールまたはケトンなどの水混和性 有機溶媒を添加することにより製造され、その後、結晶化が生じ、それは、例え ば冷却または粉砕により促進させられる。 式(II)および式(III)で示される化合物は、公知化合物であるか、または、前 掲の従来技術文献に開示されている方法と類似の方法により製造されてもよい。 ＹがＹ'であり、Ｒ11がＨである式(II)で示されるＲ5'／Ｒ6'置換化合物は、一 般に、アクリル酸、クロトン酸、β−置換アクリル酸、またはβ，β−二置換ア クリル酸または式(Ｖ)： ［式中、Ｚは、Ｈまたは加水分解可能なエステル形成性基であり、残りの可変記 号は、前記定義と同じである］ で示されるエステルから、求核性硫黄試薬Ｙ'Ｈの添加により製造される。Ｙ'は 、Ｒ4'Ｓまたはそれに変換可能な基である。チオール酢酸は、好適な硫黄試薬で ある。カルボキシレート基ＣＯ2Ｚの反応性酸基ＣＯＷへの次なる変換により、 構造式(II)で示される化合物が得られる。 ＹおよびＲ11が結合である式(II)で示される化合物は、式(Ｖ)で示される化合 物から、酸基の離脱基ＣＯＷへの変換により得られる。 式(Ｖ)で示される化合物は、慣用的に製造される。 α−アミノ酸である式(III)で示される化合物は、いずれかの慣用的なアミノ 酸合成により、例えば、慣用的な経路により対応するα−ケトエステルＲ1'−Ｃ Ｏ−ＣＯ2ＲxからオキシムエステルＲ1 '−Ｃ(＝Ｎ−ＯＨ)−ＣＯ2Ｒx を介して製造される。α−ケトエステルは、慣用的な方法により（J．March、下 記参照）、Ｒ1'−Ｈ、Ｒ1'−ＣＨ2ＣＯ2ＲxまたはＲ1'−ＣＯ2Ｒxから得ること ができる。別法として、式(III)で示される化合物は、Strecker合成法［Advance d Organic Chemistry;Mechanism and Structure，第４版，J．Marchによる，Sec tion 6-50，p.965;1992，John Wiley and Sons Inc，ISBN 0-471-60180-2を参照 ］によるかまたはMonianariらの方法（Synthesis 1979，26）により、アルデヒ ド中間体Ｒ1'−ＣＨＯから製造される。本発明はまた、式(III)で示される新規 化合物にまで及ぶ。 式(Ｉ)で示される化合物またはその塩、溶媒和物またはイン・ビボ加水分解可 能なエステルは、医薬上許容される担体と一緒になって医薬組成物の形態で投与 され、本発明は、また、かかる組成物にも関する。式(Ｉ)で示される化合物は、 メタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性を有しており、動物、特にヒトを含む哺乳動 物、特にヒトおよび家畜動物（飼育動物を含む）における感染の処置に有用であ る。該化合物は、例えば、とりわけ、特にヒトの、気道、尿路、および軟組織お よび血液の、感染の処置のために、用いられる。 したがって、さらに、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許 容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエステルの治療上有効 量をβ−ラクタム抗生物質と合わせて投与することからなる、ヒトまたは動物に おける細菌感染の処置方法を提供するものである。 当該化合物は、抗生物質相手の抗菌スペクトル内に包含されるこれらの感染に 加えて、メタロ−β−ラクタマーゼにより生じる感染の処置のために抗生物質相 手と組み合わせて用いられる。メタロ−β−ラクタマーゼ産生菌としては、以下 のものが挙げられる：シュードモナス・エルジノーサ、クレブシエラ・ニューモ ニエ（Klebsiella pneumoniae）、ザントモナス・マルトフィリア（Xanthomonas maltophilia）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、セラ チア・マルセッセンス、バクテロイデス・ディスタソニス（Bacteroides distas onis）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、エロモナス・ヒ ドロフィラ（Aeromonas hydrophila）、エロモナス・ソブリア （Aeromonas sobria）、エロモナス・サルモニサイダ（Aeromonas salmonicida ）、バシラス・セレウス（Bacillus cereus）、レジオネラ・ゴーマニィ（Legio nella gormanii）およびフラボバクテリウム・エスピーピー（Flavobacterium s pp.）が挙げられる。 一般に、カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンまたは他のβ−ラクタ ム抗生物質と混合または共同して本発明化合物を用いるのが好都合であり、本発 明化合物のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害特性のために、相乗効果を生じること ができる。このような場合、式(Ｉ)で示される化合物およびβ−ラクタム抗生物 質は、以下にさらに詳述するように、別々に、または、両活性成分を含有する単 一組成物の形態で投与することができる。本発明組成物としては、経口使用、局 所使用または非経口使用に適している形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳動 物における細菌感染の処置のために用いられる。式(Ｉ)で示される化合物は、非 経口投与に特に適している。 式(Ｉ)で示される化合物は、他の抗生物質および他のβ−ラクタム抗生物質／ β−ラクタマーゼ阻害薬の組み合わせから類推して、ヒトまたは獣医学において 用いるためのいずれかの好都合な方法で投与するために製剤化される。 該組成物は、経口、局所または非経口などのいずれの経路による投与のために も製剤化される。該組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤 、クリーム剤または液体調製物、例えば経口または無菌非経口溶液剤または懸濁 剤の形態である。 本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟 膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエーロゾル剤として提供され 、保存剤、薬物浸透を助ける溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム剤における皮膚 軟化剤などの適当な慣用的な添加剤を含有してもよい。 該製剤は、クリーム剤基剤または軟膏剤基剤およびローション剤用のエタノー ルまたはオレイルアルコールなどの適合する慣用的な担体を含有してもよい。か かる担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在する。さらに通常、それらは、 製剤の約８０％までを形成するでろあう。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単投与形態であってよく、結合剤、例え ば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、または ポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプ ン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば 、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、 例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容され る湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務にお いて周知の方法に従って被覆されてよい。経口液体調製物は、例えば、水性また は油性懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの形態であっ てもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥 製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、慣用の添加剤、例えば、懸 濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、モノス テアリン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含んで もよい）、例えば扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリ コール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ チルもしくはプロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用的なフレバ ー剤または着色剤を含有してよい。 坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有する であろう。 非経口投与については、流体単位投与形態は、当該化合物および無菌ビヒクル 、好ましくは水を用いて調製される。当該化合物は、用いるビヒクルおよび濃度 に依存して、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解することができる。溶液剤を調製 する際には、当該化合物は、注射用水に溶解させ、濾過滅菌した後、好適なバイ アルまたはアンプル中に充填し、密閉することができる。 好都合には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などの薬剤をビヒクルに溶解 させることができる。安定性を増強するために、該組成物は、バイアル中に充填 した後に冷凍し、真空下、水分を除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末 をバイアル中に密封し、添付された注射用水のバイアルを供給して、使用前に液 体を復元する。非経口懸濁液剤は、当該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに 懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができない以外は、実質的に同一の方法で 調製される。当該化合物は、酸化エチレンに暴露することにより滅菌した後に無 菌ビヒクルに懸濁させることができる。好都合には、当該化合物が均一に分布す るように当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませる。 当該組成物は、投与方法に依存して、活性成分を０.１重量％以上、好ましく は１０−６０重量％含有してよい。当該組成物が投与単位からなる場合、各単位 は、好ましくは、活性成分５０−５００mgを含有するであろう。成人に用いる場 合の用量は、好ましくは、投与経路および頻度に依存して、１日当たり１００〜 ３０００mg、例えば、１日当たり１５００mgの範囲であろう。かかる用量は、１ 日当たり１.５〜５０mg／kgに相当する。好適には、用量は、１日当たり５〜２ ０mg／kgである。 式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩 が上記の用量範囲で投与される場合、毒物学的効果を示さない。 本発明の組成物は、１以上の付加的活性成分または治療薬、例えば、カルバペ ネム、ペニシリンまたはセファロスポリンなどのβ−ラクタム抗生物質またはそ のプロドラッグと一緒に式(Ｉ)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしく はイン・ビボ加水分解可能なエステルからなる。カルバペネム、ペニシリン、セ ファロスポリン、および式(Ｉ)で示される化合物と共投与するのに適している他 のβ−ラクタム抗生物質は、個別投与によるか、または、本発明の組成物におけ る包含によるかいずれかで、メタロ−β−ラクタマーゼに対して不安定性を示す かまたは影響を受け易いことが知られているものおよびメタロ−β−ラクタマー ゼに対してある程度の耐性を有することが知られているものが挙げられる。 クラブラン酸、スルバクタムまたはタゾバクタムなどのセリンβ−ラクタマー ゼ阻害物質もまた、個別投与または本発明化合物およびβ−ラクタム抗生物質の 一方、他方または両方との共製剤により、本発明化合物およびβ−ラクタム抗生 物質と共投与される。 本発明化合物と共投与されるカルバペネムの例としては、イミペネム、メロペ ネム、ビアペネム、ＢＭＳ１８１１３９（[４Ｒ−[４アルファ,５ベータ,６ベー タ(Ｒ*)]]−４−[２−[(アミノイミノメチル)アミノ]エチル]−３−[(２−シア ノエチル)チオ]−６−(１−ヒドロキシエチル)−７−オキソ−１−アザビシクロ [３.２.０]ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸)、ＢＯ２７２７([４Ｒ−３[３Ｓ* ，５Ｓ*(Ｒ*)],４アルファ,５ベータ,６ベータ(Ｒ*)]]−６−(１−ヒドロキシ エチル)−３−[[５−[１−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−３−ピ ロリジニル]チオ]−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプ タ−２−エン−２−カルボン酸・一塩酸塩）、ＥＲ３５７８６（(１Ｒ,５Ｓ,６ Ｓ)−６−[１(Ｒ)−ヒドロキシメチル]−２−[２(Ｓ)−[１(Ｒ)−ヒドロキシ− １−[ピロリジン−３(Ｒ)−イル]メチル]ピロリジン−４(Ｓ)−イルスルファニ ル]−１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）、Ｓ４６ ６１（(１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−[(３Ｓ,５Ｓ)−５−(スルファモイルアミノメチ ル)ピロリジン−３−イル]チオ−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−１−メ チルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸）、サンフェトリネム、ならびにWO 95/11905およびWO96/34860に記載の化合物（(５Ｒ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ビド ロキシエチル]−２−(１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル)カルバペ ン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウムおよび該文献に記載のイン・ビボ加水 分解可能なエステルを含む）、好ましくは、（５Ｒ,６Ｓ）−２−[１−エチル− ５−メチルピラゾール−３−イル]−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−カ ルバペン−２−エム−３−カルボン酸イソブチリルオキシメチル、(５Ｒ,６Ｓ) −２−(１−エチル−５−メチルピラゾール−３−イル)−６−[(Ｒ)−１−ヒド ロキシエチル]カルバペン−２−エム−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカ ルボニルオキシメチル、(５Ｒ、６Ｓ)−２−[１−エチル−５−メチルピラゾー ル−３−イル]−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−カルバペン−２−エム −３−カルボン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル) メチルまたは(５Ｒ,６Ｓ)−２−[１−エチル−５−メチルピラゾール−３− イル]−６−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−カルバペン−２−エム−３−カ ルボン酸ベンゾイルオキシメチルが挙げられる。 本発明化合物との共投与に適しているペニシリンの例としては、ベンジルペニ シリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピ シリン、アンピシリン、アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシ リン、ピルベニシリン、アズロシリン、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラ シリンおよび他の公知のペニシリンが挙げられる。該ペニシリンは、そのプロド ラッグの形態で、例えば、イン・ビボ加水分解可能なエステルとして、例えば、 アンピシリン、ベンジルペニシリンおよびアモキシシリンのアセトキシメチルエ ステル、ピバロイルオキシメチルエステル、α−エトキシカルボニルオキシエチ ルエステルおよびフタリジルエステル；６−α−アミノアセトアミド側鎖を含有 するペニシリンのアルデヒドまたはケトン付加物（例えば、ヘタシリン、メタン ピシリン、およびアモキシシリンの類似誘導体）として；ならびにカルベニシリ ンおよびチカルシリンのα−エステル、例えば、フェニルおよびインダニルα− エステルとして用いられる。 本発明化合物と共投与されるセファロスポリンの例としては、セファトリジン 、セファロリジン、セファロシン、セファゾリン、セファレキシン、セファセト リル、セファピリン、セファマンドーレ・ナフェート、セフラジン、４−ヒドロ キシセファレキシン、セファログリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフ タジジム、セフロキシム、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン 、および他の公知のセファロスポリンが挙げられ、その全ては、そのプロドラッ グの形態で用いられる。 本発明化合物と共投与されるペニシリンおよびセファロスポリン以外のβ−ラ クタム抗生物質の例としては、アズトレオナム、ラタモキセフ（モキサラクタム （Moxalactam）−商標名）、および他の公知のβ−ラクタム抗生物質が挙げられ 、その全ては、そのプロドラッグの形態で用いられる。 本発明化合物との共投与のために特に適しているペニシリンとしては、アンピ シリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズ ロシリン、およびチカルシリンが挙げられる。かかるペニシリンは、それらの医 薬上許容される塩、例えばそれらのナトリウム塩の形態で用いられる。別に、ア ンピシリンまたはアモキシシリンは、例えば本発明化合物に関して前記した方法 で、注射可能なまたは注入可能な懸濁液で用いるために、両性イオン形（一般に 、アンピシリン・三水和物またはアモキシシリン・三水和物として）の微細な粒 子の形態で用いられる。アモキシリンは、例えば、そのナトリウム塩または三水 和物の形態で、本発明の相乗組成物において用いるのに特に好ましい。 本発明化合物との共投与のために特に適しているセファロスポリンとしては、 セフォタキシムおよびセフタジジムが挙げられ、それは、医薬上許容される塩の 形態で、例えば、そのナトリウム塩の形態で用いられる。 (Ｉ)で示される化合物は、相乗的に有効な量で、カルバペネム、ペニシリンま たはセファロスポリンなどのβ−ラクタム抗生物質と共同して患者に投与される 。 式(Ｉ)で示される化合物は、好適には、体重１kg当たり０.７〜５０mg／kgの用 量で患者にと用される。成人（体重約７０kg）については、毎日、本発明化合物 ５０〜３０００mg、好ましくは、１００〜１０００mgを、好適には、１〜６、好 ましくは２〜４の個別投与で投与される。しかしながら、臨床プラクティスに従 って、高いまたは低い用量が用いられる。 本発明組成物は、単位投与形態で提供され、各単位用量は、好適には、本発明 化合物２５〜１０００mg、好ましくは５０〜５００mgからなる。各単位用量は、 例えば、本発明化合物６２.５、１００、１２５、１５０、２００または２５０m gである。 式(Ｉ)で示される化合物がペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムまた は他のβ−ラクタム抗生物質と共投与される場合、β−ラクタム抗生物質の量に 対する本発明化合物の量の比は、広い範囲内を変動し得る。該比は、例えば、１ ００：１〜１：１００であり；特に、例えば、２：１〜１：３０である。 本発明の相乗組成物におけるカルバペネム、ペニシリン、セファロスポリンま たは他のβ−ラクタム抗生物質の量は、通常、自体を慣用的に用いる量とほぼ同 じ、例えば、単位用量当たり約５０mgから、好都合には、約６２.５mgから、約 ３０００mgまで、より通常には、単位用量当たり約１２５、２５０、５００また は１０００mgであろう。 本発明は、さらに、細菌感染の処置において用いるための式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能 なエステルを提供するものである。 本発明は、また、細菌感染の処置約の製造における式(Ｉ)で示される化合物ま たはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解可能なエス テルの使用を含む。 本発明は、また、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害物質としての式(Ｉ)で示され る化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ加水分解 可能なエステルを含む。 全ての上記組成物および方法は、所望により、前記セリンβ−ラクタマーゼ阻 害物質を含んでもよい。 本発明化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の 生物により産生されるメタロ−β−ラクタマーゼ酵素に対して有効である。 以下の実施例は、本発明において有用な化合物、およびその製造における中間 体を説明する。（温度は、全て、℃である）。 実施例 ディスクリプション１ ２−(ｍ−ブロモフェニル)−１,３−ジオキソラン ３−ブロモベンズアルデヒド（５.００g、２７.０ミリモル）のトルエン（３ ５ml）中攪拌溶液にエチレングリコール（４.５２ml、８１.１ミリモル）および ｐ−トルエンスルホン酸（０.５g）を添加した。該混合物を２時間加熱還流させ 、次いで、冷却し、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を ＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下、溶媒を除去して、無色の油状物として所望の 生成物を得た（６.２２g）１００％）。 ディスクリプション２ ｍ−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−ベンズヒドロール アルゴン下、ディスクリプション１のアセタール（１.０g、４.３７ミリモル ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中撹拌溶液を−８０°に冷却し、ｎ−ブ チルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（２.７３ml）４.３７ミリモル）で処理 した。得られた黄色液体を−８０°で０.５時間攪拌した。再蒸留したベンズア ルデヒド（０.４４ml、４.３７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を ２分間かけて添加し、該溶液を１時間攪拌した。該反応混合物を次の１時間かけ て室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥さ せ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物を得、これをシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離して、無色の油状 物として所望の生成物を得た（０.５７ｇ、５１％）。 ディスクリプション３ ｍ−ベンジル−ベンズアルデヒド アルゴン下、ディスクリプション２からのアルコール（１.０g、３.９１ミリ モル）のアセトニトリル（１０ml）中撹拌冷却（０℃）溶液に、ヨウ化ナトリウ ム（２.３０g、１５.３ミリモル）を添加した。得られた懸濁液をジクロロジメ チルシラン（０.９３ml、７.６４ミリモル）で処理し、０°で５分間放置した後 、室温に加温した。さらに１５分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および 炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液 で洗浄した。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これを シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで 溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た（０.６３ｇ、８２％）。 ディスクリプション４ ｍ−ベンジル−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法（Syn thesis 1979，26）を用いてディスクリプション３からのアルデヒド（０.４２ｇ 、２.１４ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に 得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（１０ml）中 で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰 量のＮａＨＣＯ3飽和溶液との間に分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た。溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得た（５６mg、２段階 にわたって１０％）。 ディスクリプション５ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジル− フェニルグリシンメチルエステル ２−フェニルエチルマロン酸（１.８g）、４０％ジメチルアミン水溶液（１. ０８ml、１当量）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０.６４ml、１当量） の水（１０ml）中混合物を室温で一夜攪拌した。０℃に冷却した後、固体を濾去 し、水で洗浄し、乾燥させた。白色固体を１７０℃で１０分間加熱し、室温に冷 却した。得られたガム状物を酢酸エチル（２０ml）に溶解させ、１０％硫酸水素 カリウム溶液（１０ml）、水（２×１０ml）、飽和食塩水（１０ml）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗製２−メチレン−４−フェニルブタン 酸を得た。 固体をチオ酢酸（１ml）に溶解させ、１００℃で１時間加熱した。蒸発後、ガ ム状物を酢酸エチル（１０ml）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２× １０ml）で抽出した。合わせた抽出物を酢酸エチル（２×１０ml）で洗浄し、１ ０％硫酸水素カリウム溶液で酸性化した（pH３）。水性層を酢酸エチル（２×１ ０ml）で抽出し、合わせた抽出物を水（２×１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状物として２−アセチルチオメチル−４−フェニ ルブタン酸を得た（０.５２g、２４％）； ２−アセチルチオメチル−４−フェニルブタン酸（６８mg、０.２７ミリモル ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ ml）中冷却（０°）攪拌溶液に水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液１２mg、０ .２７ミリモル）を添加した、該反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し た。次いで、懸濁液を再冷却し（０°）、塩化オキサリル（２８ul、０.３２ミ リモル）で処理し、室温で３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸 発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液 をさらにもう１回乾固させて、油状物として酸塩化物を得た。 ｍ−ベンジル−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリプション４、５ ６mg、０.２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中撹拌冷却（０° ）溶液をトリエチルアミン（４２ul、０.３ミリモル）で処理し、次いで、上記 酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分間かけて添加した。該 混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間で分配させ た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を蒸発させて、油状物として組成生成物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、油状物とし てジアステレオ異性体Ａを得た（２８mg、２６％）。 これに続いて油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（２６mg、２４％）。 ディスクリプション６ ｍ−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてｍ−フェノキシベンズアルデヒド（３．４５ml 、０.０２モル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得ら れた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（５０ml）中で一 夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと過剰のＮａＨ ＣＯ3飽和溶液との間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を 除去させて、淡い色の油状物として粗製生成物を得た（０．４８ｇ、２段階にわ たって９％）。 ディスクリプション７ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−フェノキシ −フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（２５２mg、１.０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液４４mg、１．０ミリモル）を添加した。該 皮応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却 し（０°）、塩化オキサリル（１０５ul、１.２０ミリモル）で処理し、室温で ３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テト ラヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液を乾固させて、油状物とし て酸塩化物を得た。 ｍ−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリプション６、 ２５７mg、１.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌冷却（０ °）溶液をトリエチルアミン（１４０ul、１.０ミリモル）で処理し、次いで、 上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を１分間かけて添加した 。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間で分配 させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、油 状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（１５１mg、３１％）。 これに続いて、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（１７５mg、３６％） 。 ディスクリプション８ ｍ−(１,３−ジオキソラン−２−イル）−ｐ'−メトキシベンズヒドロール アルゴン下、ディスクリプション１のアセタール（３.１７ｇ、１３.８ミリモル ）の乾燥テトラヒドロフラン（６０ml）中攪拌溶液を−８０°に冷却し、ｎ−ブ チルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（８.６５ml、１３.８ミリモル）で処理 した。得られた黄色溶液を−８０°で０.５時間攪拌した。ｐ−メトキシベンズ アルデヒド（１.６８ml、１３.８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ml ）中溶液を２分間かけて添加し、溶液を１時間放置した。該反応混合物を次の１ 時間かけて室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層 を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物を得、これをシリカゲル上での クロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を溶離して、無 色油状物として所望の生成物を得た（１.４６ｇ、３８％）。 ディスクリプション９ ｍ−(ｐ−メトキシベンジル)−ベンズアルデヒド アルゴン下、ディスクリプション８からのアルコール（１.４８g、５.１７ミ リモル）のアセトニトリル（１５ml）中攪拌冷（０°）溶液にヨウ化ナトリウム （３.１０ｇ、２０.７ミリモル）を添加した。得られた懸濁液をジクロロジメチ ルシラン（１.２５ml、１０.３４ミリモル）で処理し、０°で５分間放置した後 、室温に加温した。さらに１５分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水および 炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し た。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これをシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離して 、淡い色の油状物として所望の生成物を得た（０.９０g）。 ディスクリプション１０ ｍ−(ｐ−メトキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてディスクリプション９からのアルデヒド（０. ８８ｇ、３.８９ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発 の後に得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（５０ ml）中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよ び過剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた。溶媒を除去して、淡い油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の 生成物を得た（１２２mg、２段階にわたって１２％）。 ディスクリプション１１ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−メト キシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル． ディスクリプション５で製造した２−アセチルチオメチル−４−フェニルブタ ン酸（１０８mg、０.４３ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）を含 有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）撹拌溶液に水素化ナトリ ウム（油中５５％懸濁液１９mg、０.４３ミリモル）を添加した。該反応混合物 を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し（０°） 、塩化オキサリル（４５ul、０.５２ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌 した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラ ン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状物として 酸塩化物を得た。 ｍ−(ｐ−メトキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリ プション１０、１２２mg、０.４３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml ）中攪拌冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（６０ul、０.４３ミリモル）で 処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分 間かけて添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび １Ｍ塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチル で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（７１mg、３２％）。これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（６７mg、３０％）。 ディスクリプション１２ ｍ−ベンジルオキシ−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてｍ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４.２ ４g、０.０２モル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得 られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（５０ml）中で 一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、酢酸エチルおよび過剰のＮａＨＣ Ｏ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去 して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付すことにより精製した。酢酸エチルて溶離して、油状物として所 望の生成物を得た（１００mg、２段階にわたって２％）。 ディスクリプション１３ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジルオ キシ−フェニルグリシンメチルエステル． ディスクリプション５で製造した２−アセチルチオメチル−４−フェニルブタ ン酸（９３mg、０.３７ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（１滴）を含有 する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に水素化ナトリウ ム（油中５５％懸濁液１７mg、０.３７ミリモル）を添加した。該反応混合物を 室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し（０°）、 塩化オキサリル（４０ul、０.４４ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌し た。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン （５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状物として酸 塩化物を得た。 ｍ−ベンジルオキシ−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリプション １２、１００mg、０.３７ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌 冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（５２ul、０.３７ミリモル）で処理し、 次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分間かけて 添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸 の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離し て、油状物としてジアステレオ異性体の混合物を得た（１０１mg、５４％）。 ディスクリプション１４ ｍ−(１,３−ジオキソラン−２−イル)−ｐ'−ベンジルオキシベンズヒドロー ル アルゴン下、ディスクリプション１のアセタール（５.００g、２１.８ミリモ ル）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ml）中攪拌溶液を−８０°に冷却し、ｎ− ブチルリチウムのヘキサン中１.５Ｍ溶液（１４.６ml、２１.８ミリモル）で処 理した。得られた黄色溶液を−８０°で０.５時間攪拌した。ｐ−ベンジルオキ シベンズアルデヒド（４.６３g、２１.８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン （１０ml）中溶液を２分間かけて添加し、該溶液を１時間放置した。該反応混合 物を次の１時間かけて室温に加温し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物を得、これをシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶 離して、無色の油状物として所望の生成物を得た（３.５０g、４４％）。 ディスクリプション１５ ｍ−(ｐ−ベンジルオキシベンジル)−ベンズアルデヒド アルゴン下、ディスクリプション１４からのアルコール（３.４９g、９.６４ ミリモル）のアセトニトリル（７０ml）中攪拌冷却（０°）溶液にヨウ化ナトリ ウム（５.７９g、３８.６ミリモル）を添加した。得られた懸濁液をジクロロジ メチルシラン（２.３４ml、１９.３ミリモル）で処理し、０°で５分間放置した 後、室温に加温した。さらに１５分後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水およ び炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄 した。無色の有機層を乾燥させ、蒸発させて、茶色の油状物を得、これをシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離し て、淡い色の油状物として所望の生成物を得た（２.１９g、７５％）。 ディスクリプション１６ ｍ−(ｐ−ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法（Syn thesis 1979，26）を用いてディスクリプション１５からのアルデヒド（２.１９ ｇ、７.２５ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後 に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（５０ml）中で 一夜攪拌した。減圧下、該メタノールを除去し、酢酸エチルおよび過剰のＮａＨ ＣＯ3飽和溶液との間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を 除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、白色固体として所望の生成物 を得た（４４mg）。 ディスクリプション１７ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−ヒド ロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（４１mg、０.１６ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液７mg、０.１６ミリモル）を添加した。該 反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却 し（０°）、塩化オキサリル（１７ul、０.１９ミリモル）で処理し、室温で３ ０分間攪拌した。得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフ ラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させ、油状物として 酸塩化物を得た。 ｍ−(ｐ−ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシンメチルエステル（ディスク リプション１６、４４mg、０.１６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml ）中攪拌冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（２２ul、０.１６ミリモル）で 処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分 間かけて添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび １Ｍ塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中５０％酢酸エチル で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体の混合物を得た（５２ｍｇ、６４ ％）。 ディスクリプション１８ １−フルオレニルメタノール アルゴン下、１−フルオレンカルボン酸（２.１０g、１０.０ミリモル）の乾 燥テトラヒドロフラン（２０ml）中冷却（０°）攪拌溶液に水素化アルミニウム リチウム（０.１９g、５ミリモル）を１０分間かけて滴下した。さらに１時間後 、発泡が止むまで水を注意深く添加した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の 間で分配させ、濾過した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。 ディスクリプション１９ １−フルオレンカルボキシアルデヒド ディスクリプション１８からの粗製アルコールのクロロホルム（１３０ml）中 溶液を活性二酸化マンガン（２g）で処理し、アルゴン下、１０日間攪拌した。 該混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して、淡い色の油状物として所 望の生成物を得た（０.７３g、３８％）。 ディスクリプション２０ (１−フルオレニル)グリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてディスクリプション１９からのアルデヒド（０ .７３g、３.７６ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発 の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（５０ml） 中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過 剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた 。溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、白色固体として所望 の生成物を得た（８８mg、２段階にわたって９％）。 ディスクリプション２１ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−(１−フルオレ ニル)グリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（８８mg、０.３５ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液１５mg、０.３５ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却 し（０°）、塩化オキサリル（３７ul、０.４２ミリモル）で処理し、室温で３ ０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ ヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油 状物として酸塩化物を得た。 (１−フルオレニル)グリシンメチルエステル（ディスクリプション２０、８８ mg、０.３５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌冷却（０°） 溶液をトリエチルアミン（４９ul、０.３５ミリモル）で処理し、次いで、上記 酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分間かけて添加した。該 混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸の間で分配さ せた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた 。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、油状物と してジアステレオ異性体の混合物を得た（８８mg、５２％）。 ディスクリプション２２ ｏ−フェノキシベンジルアルコール アルゴン下、ｏ−フェノキシ安息香酸（２.１４g、１０.０ミリモル）の乾燥 テトラヒドロフラン（２０ml）中冷却（０°）攪拌溶液に水素化アルミニウムリ チウム（０.１９g、５ミリモル）を１０分間かけて滴下した。さらに１時間後、 発泡が止むまで水を注意深く添加した。該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間 で分配させ、濾過した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで、水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た（１.５９ g、８０％）。 ディスクリプション２３ ｏ−フェノキシベンズアルデヒド ディスクリプション２２からの粗製アルコール（１.５９g）のクロロホルム （２５ml）中溶液を活性二酸化マンガン（４g）で処理し、アルゴン下、１０日 間攪拌した。該混合物をセライトを介して濾過し、溶媒を除去して、黄色油状物 として所望の生成物を得た（１.４４g、９２％）。 ディスクリプション２４ ｏ−フェノキシフェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法（Syn thesis 1979，26）を用いてディスクリプション２３からのアルデヒド（１.４４ g、７.２７ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に 得られた粗製固体物質を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（３５ml）中 で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰 のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。 溶媒を除去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上で のクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の生 成物を得た（８０mg、２段階にわたって４％）。 ディスクリプション２５ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｏ−フェノキシ −フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（７８mg、０.３１ミリモル）の乾燥ジメチルホルム、アミ ド（１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液 に水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液１４mg、０.３１ミリモル）。反応混合 物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し（０° ）、塩化オキサリル（３３ul、０.３７ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪 拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフ ラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状物とし て酸塩化物を得た。 ｏ−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリプション２４ 、８０mg、０.３１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌冷却（ ０°）溶液をトリエチルアミン（４４ul、０.３１ミリモル）で処理し、次いで 、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分間かけて添加し た。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸の間で 分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中20％酢酸エチルで溶離して、油状 物としてジアステレオ異性体Ａを得た（４１mg、２７％）。 これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（５１mg、３４％）。 ディスクリプション２６ ｐ−フェノキシフェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてｐ−フェノキシベンズアルデヒド（３.９６g、 ０.０２モル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に得られ た粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（３５ml）中で３日間攪 拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過剰のＮａＨ ＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除 去して、淡い色の油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、油状物として所望の生成物を得 た（１００mg、２段階にわたって２％）。 ディスクリプション２７ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−フェノキシ −フェニルグリシンメチルエステル． ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（９８mg、０.３９ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液１７mg、０.３９ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却 し（０°）、塩化オキサリル（４１ul、０.４７ミリモル）で処理し、室温で３ ０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ ヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油 状物として酸塩化物を得た。 ｐ−フェノキシ−フェニルグリシンメチルエステル（ディスクリプション２６ 、１００mg、０.３９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌冷却 （０°）溶液をトリエチルアミン（５５ul、０.３９ミリモル）で処理し、次い で、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）中溶液を１分間かけて添加 した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸の間 で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲル 上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、 油状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（５７mg、３０％）。 これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（６０mg、３１％）。 ディスクリプション２８ ｍ−(ｐ−メトキシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてｍ−(ｐ−メトキシフェノキシ)−ベンズアルデ ヒド（４.５６ml、０.０２モル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の 蒸発の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（４０ ml）中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよ び過剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して酢酸エチルで溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た（ ０.９１g、２段階にわたって１６％）。 ディスクリプション２９ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−メト キシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル． ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（１２６mg、０.５０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ ド（１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液 に水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液２２mg、０.５０ミリモル）を添加した 。反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷 却し（０°）、塩化オキサリル（５２ul、０.６０ミリモル）で処理し、室温で ３０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テト ラヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、 油状物として酸塩化物を得た。 ｍ−(ｐ−メトキシフェノキシ)−フェニルグリシンメチルエステル（ディスク リプション２８、１４４mg、０.５０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５m l）中攪拌冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（７０ul、０.５０ミリモル）で 処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を１分 間かけて添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび １Ｍ塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これ をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチル で溶離して、油状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（７２mg、２８％）。これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（９５mg、３７％）。 ディスクリプション３０ (Ｎ−エチル−３−カルバゾリル)グリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法 （Synthesis 1979，26）を用いてＮ−エチル−３−カルバゾールカルボキシアル デヒド（４.４６ml、０.０２モル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分 の蒸発の後に得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（３ ５ml）中で一夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルお よび過剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付して酢酸エチルで溶離して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た （２５mg、２段階にわたって０．５％）。 ディスクリプション３１ Ｎ−(２'−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−(Ｎ−エチル− ３−カルバゾリル)グリシンメチルエステル． ２−アセチルチオメチル−４−フェニルブタン酸ディスクリプション５におけ ると同様に製造した（４０mg、０.１６ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液７mg、０.１６ミリモル）を添加した。反 応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し （０°）、塩化オキサリル（１７ul、０.１９ミリモル）で処理し、室温で３０ 分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ ドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状 物として酸塩化物を得た。 (Ｎ−エチル−３−カルバゾリル)グリシンメチルエステル（ディスクリプショ ン３０、４５mg、０.１６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌 冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（２２ul、０.１６ミリモル）で処理し、 次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を１分間かけて 添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸 の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカ ゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離し て、油状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（２６mg、３２％）。 これに次いで、油状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（２８mg、３４％）。 ディスクリプション３２ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル）−Ｄ−ｐ −ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル． ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（２５２mg、１.０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液４４mg、１.０ミリモル）を添加した。反 応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し （０°）、塩化オキサリル（１０５ul、１.２ミリモル）で処理し、室温で３０ 分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ ドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状 物として酸塩化物を得た。 ディスクリプション４におけると同様にメタノール中で塩化水素を用いてＤ− ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンから製造したＤ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリ シンメチルエステル（１８１mg、１.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（ ５ml）中攪拌冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（１４０ul、１.０ミリモル ）で処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を １分間かけて添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルお よび１Ｍ塩酸の間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、 これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中３３％酢酸エ チルで溶離して、淡い色のガム状物として所望のジアステレオ異性体の混合物を 得た（２９５mg、７１％）。 ディスクリプション３３ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−ベンジ ルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ−(２'−Ｓ−アセチル チオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグ リシンメチルエステル ディスクリプション３２のｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（５０mg、 ０.１２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフェニ ルホスフィン（３５mg、０.１３ミリモル）およびベンジルアルコール（１２ul 、０.１２ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（２３ul、０.１４ミ リモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌した後、酢酸エチ ル で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して 、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサ ン中２０％酢酸エチルで溶離して、白色固体としてジアステレオ異性体Ａを得た （１５mg、２５％）。 これに次いで、ガム状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（１４mg、２３％） 。 ディスクリプション３４ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"− チエニルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ−(２'−Ｓ −アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"−チエニルメトキ シ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２のｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１５６mg 、０.３８ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフェニ ルホスフィン（１２５mg、０.４８ミリモル）および２−チオフェンメタノール （５３ul、０.５６ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（７８ul、 ０.５０ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌した後 、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶 媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付 した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、無色のガム状物としてジアステ レオ異性体Ａを得た（５０mg、２６％）。 これに次いで、ガム状物としてジアステレオ異性体Ｂを得た（６０mg、３１％） 。 ディスクリプション３５ ｐ−メトキシカルボニルベンズアルデヒド メタノール（５０ml）を冷却し（０°）、塩化水素ガスで飽和させた。ｐ−カ ルボキシベンズアルデヒド（５.０g）を添加し、得られた溶液を室温で３日間攪 拌した。減圧下、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルおよび５Ｍ塩酸の間で分配 させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去して、白色固体とし て生成物を得た（５.４０g、１００％）。 ディスクリプション３６ ｐ−メトキシカルボニルベンジルアルコール ０°で、アルゴン下、ｐ−メトキシカルボニルベンズアルデヒド（ディスクリ プション３５、０.８２g、５.０ミリモル）のメタノール（１０ml）中攪拌溶液 をホウ水素化ナトリウム（５０mg、１.２５ミリモル）で５分間かけて滴下処理 した。一夜攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。 有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、無色の固体 として所望の生成物を得た（０.７８g、９４％）。 ディスクリプション３７ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル およびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−( ｐ−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエス テル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（９５ mg、０.２３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（７５mg、０.２９ミリモル）およびｐ−メトキシカルボニル ベンジルアルコール（ディスクリプション３６、５７mg、０.３４ミリモル）、 次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（４８ul、０.３０ミリモル）を添加した。 得られた黄色溶液室温で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を 水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これ をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチル で溶離して、ガム状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（３７mg、２９％）。 これに次いで、ガム状物としてアステレオ異性体Ｂを得た（３７ｍｇ、２９％） 。 ディスクリプション３８ ２−(５−ベンジル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル 塩化アルミニウム（１.４g）のジクロロメタン（１５ml）中攪拌懸濁液にエチ ルオキサリルクロリド（１.１２ml）を添加した。２−ベンジルチオフェン (Arcoriaら，J．Het．Chem．(1972),9，849-852)（１.７４g）のジクロロメタン （１０ml）中溶液を１５分間かけて滴下した。添加終了後、該混合物を室温で０ .５時間攪拌し、次いで、希塩酸（25ml）中に注いだ。有機相を分離し、水およ び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラム クロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル（Kieselgel）；ヘキサン中１０％ 酢酸エチル）該生成物（２.１０g）を単離した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２７４.０６７１。 Ｃ15Ｈ14Ｏ3Ｓの理論値：２７４.０６６４］。 ディスクリプション３９ ２−(５−ベンジル)チエン−２−イル−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ２−(５−ベンジル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプ ション３８）（１.３７g）のエタノール（３０ml）中攪拌溶液にヒドロキシルア ミン塩酸塩（６９５mg）を添加した。固体が溶解してしまった後、該混合物を４ ８時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ た。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ た。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより生成物（１.０７g ）を得た。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２８９.０７７６。Ｃ15Ｈ15ＮＯ3Ｓの理論値：２ ８９.０７７３］。 ディスクリプション４０ ２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)− ４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル ２−(５−ベンジル)チエン−２−イル−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（デ ィスクリプション３９）（２８９mg）のメタノール（１ml）および５０％ギ酸（ ２ml）中攪拌懸濁液を氷浴中で冷却した。亜鉛末（１５０mg）を２０分間かけて 滴下し、次いで、該混合物を０℃でさらに４時間攪拌した。固体を濾去し、５０ ％ギ酸で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をクロロホルムおよび水と 一緒に攪拌し、発泡が止むまで炭酸カリウムを添加した。有機相を分離し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、〜１mlまで蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１ ０ml）に溶解させ、以下に示すとおり用いた。 ディスクリプション５におけると同様に製造した２−(アセチルチオメチル)− ４−フェニルブタン酸（２５２mg）のジクロロメタン（１０ml）中攪拌溶液にオ キサリルクロリド（０.１ml）およびジメチルホルムアミド（１滴）を添加した 。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物からクロロ ホルムを２回蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２ml）に溶解させ、予め製 造したアミンの攪拌溶液に添加した。トリエチルアミン（０.２８ml）を添加し 、該混合物を２時間攪拌した。該溶液を連続して、クエン酸溶液、水、重炭酸ナ トリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ せた。残留物を、勾配溶液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼ ルゲル；ヘキサン中２０％から４０％に増加する酢酸エチル）生成物（３５２mg ）を単離した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ５０９.１６８５。Ｃ28Ｈ31ＮＯ4Ｓ2の理論値： ５０９.１６９５］。 ディスクリプション４１ ２−(５−ベンジル)フラン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル 塩化アルミニ ウム（１.４g）のジクロロメタン（１５ml）中懸濁液にエチルオキサリルクロリ ド（１.１２）を添加した。該混合物を氷浴中で冷却し、２−ベンジルフラン（H allら，(1987)24，1205-1213）（１.５８g）のジクロロメタン（１０ml）中溶液 を滴下した。添加終了後、該混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、希塩酸（ ２５ml）中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロ マトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン中１０％から２０％に増加す る酢酸エチル）生成物（８７７mg）を単離した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２５８.０８８８。Ｃ15Ｈ14Ｏ4の理論値：２５８. ０８９２］。 ディスクリプション４２ ２−(５−ベンジル)フラン−２−イル−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル 勾配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキ サン中２０％から５０％に増加する酢酸エチル）生成物を単離した以外はディス クリプション３９の方法により、２−(５−ベンジル)フラン−２−イル−２−オ キソ酢酸エチル（ディスクリプション４１）から標記化合物を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２７３.１００６。Ｃ15Ｈ15ＮＯ4の理論値：２７ ３.１００１］。 ディスクリプション４３ ２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)− ４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル ディスクリプション４０の方法により、２−(５−ベンジル)フラン−２−イル −２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション４２）から標記化合物 を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ４９３.１９３０。Ｃ28Ｈ31ＮＯ5Ｓの理論値：４ ９３.１９２３］。 ディスクリプション４４ ２−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チオフェン アルゴン下、チオフェン（１.６ml）のテトラヒドロフラン（９０ml）中攪拌 溶液にｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１.６Ｎ １２.５ml）を添加した 。該溶液を０.５時間攪拌し、次いで、３−ブロモメチルテトラヒドロフラン（S chweizerら，J．Org．Chem．(1969)34，212-218）（３.３g）のテトラヒドロフ ラン（１０ml）中溶液を滴下した。該混合物を４時間攪拌し、次いで、酢酸（２ ml）を添加した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ、有機相を水、 重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。該溶液を硫酸マグネシウム で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル； ヘキサン中２０％酢酸エチル）生成物（８６６mg）を単離した。 ディスクリプション４５ ２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−２−オ キソ酢酸エチル 塩化アルミニウム（２００mg）のジクロロメタン（１０ml）中攪拌懸濁液にエ チルオキサリルクロリド（０.１５ml）を添加した。固体が溶解した後、２−(テ トラヒドロフラン−３−イルメチル)チオフェン（ディスクリプション４４）（ ２４０mg）のジクロロメタン（２ml）中溶液を添加した。該混合物を室温で１時 間攪拌し、次いで、希塩酸（１０ml）と一緒に振盪した。有機相を分離させ、水 および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液 を用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン中２５％ から５０％に増加する酢酸エチル）生成物（９３mg）を単離した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２６８.０７６１。Ｃ13Ｈ16Ｏ4Ｓの理論値：２６ ８.０７６９］。 ディスクリプション４６ ２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−２−ヒ ドロキシイミノ酢酸エチル ２−[５−テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−２−オ キソ酢酸エチル（ディスクリプション４５）（１３０mg）のエタノール（２ml） 中攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（７０mg）を添加した。該混合物を４８ 時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水の間で分配させ、 有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を カラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン中５０％酢酸エチ ル）生成物（９５mg）を得た。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：２８３.０８８２。Ｃ13Ｈ17ＮＯ4Ｓの理論値：２８３.０ ８７８］。 ディスクリプション４７ ２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[ ２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル 用いた溶離液がヘキサン中４０％酢酸エチルである以外はディスクリプション ４０の方法により、２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン− ２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション４６）から 標記化合物を製造した。 ディスクリプション４８ ２−(５−メチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル 塩化アルミニウム（２.８g）のジクロロメタン（３０ml）中攪拌懸濁液にエチ ルオキサリルクロリド（２.２４mg）を添加した。該混合物を室温で０.５時間攪 拌し、次いで、２−メチルチオフェン（１.９６g）のジクロロメタン（２０ml） 中溶液を滴下した。添加終了後、該混合物をさらに０.５時間攪拌し、次いで、 希塩酸（５０ml）中に注いだ。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付 して（キーゼルゲル；溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチル）生成物（２. ９９g）を単離した。 ディスクリプション４９ ２−(５−ブロモメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−メチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプシ ョン４８）(１.９８g)およびＮ−ブロモースクシンイミド（１.７８g）の四塩化 炭素（５０ml）中混合物を還流させながら加熱し、タングステンフィラメントラ ンプで２時間照射した。該混合物を冷却し、固体を濾去し、クロロホルムで洗浄 した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解させ、該溶液を水で ２回、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾 配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル； ヘキサン中１０％から２０％に増加する酢酸エチル）生成物（１.８５g）を単離 した。 ディスクリプション５０ ２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソサクサン エチルおよび２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−オキ ソ酢酸エチル テトラゾール（２１０mg）および２−(５−ブロモメチル)チエン−２−イル− ２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプション４９）(８２１mg)のアセトニトリル （１２ml）中攪拌混合物にトリエチルアミン（０.４２ml）を添加した。該混合 物を一夜攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を連 続して、水、希塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 蒸発させた。勾配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼル ゲル；ヘキサン中２５％から５０％に増加する酢酸エチル）生成物を分離した。 最初に２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸 エチル（２４４mg）が溶出された。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２６６.０４６９。Ｃ10Ｈ10Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：２ ６６.０４７４］。次に、２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル ]−２−オキソ酢酸エチル（４１６mg）が溶出された。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ２６６.０４６９。Ｃ10Ｈ10Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値：２ ６６.０４７４］。 ディスクリプション５１ ２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミ ノ酢酸エチル ２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチ ル（ディスクリプション５０）（３９４mg）およびエタノール（１０ml）の攪拌 混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（２０５mg）を添加した。該混合物を室温で ３日間放置し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間で分 配させた。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。 該溶液を蒸発させて、異性体の混合物として生成物（３７６mg）を得た。 ［測定値：ｍ／ｚ ２８１.０５８４。 Ｃ10Ｈ11Ｎ5Ｏ3Ｓの理論値：２８１.０５８３］。 ディスクリプション５２ ２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチル チオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル ディスクリプション４０の方法により２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チ エン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション５１ ）から標記化合物を製造した。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ５０２.１５８７。Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ4Ｓ2の理論値 ：５０２.１５８３］。 ディスクリプション５３ ２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミ ノ酢酸エチル ディスクリプション５１の方法により２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チ エン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプション５０）から標記 化合物を製造した。 ディスクリプション５４ ２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチル チオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル ディスクリプション４０の方法により２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チ エン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション５３ ）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション５５ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−２ −オキソ酢酸エチルおよび２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル )チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−ブロモメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション４９）（５５４mg）および１,２,３−トリアゾール（１３８mg）のア セトニトリル中攪拌溶液にトリエチルアミン（０．２８ml）を添加した。該混合 物を室温で２０時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有 機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾 配溶離液を用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン 中５０％酢酸エチルから酢酸エチルまで）生成物を分離した。最初に２−[５−( １,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸 エチル（３１mg）が溶出された。 ［測定値(ＨＭＲＳ)：２６５．０５２４。Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値：２６５. ０５２１］。次に、２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエ ン−２ −イル]−２−オキソ酢酸エチル（６６mg）が溶出された。 ディスクリプション５６ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−２ −ヒドロキシイミノ酢酸エチル ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−２ −オキソ酢酸エチル（ディスクリプション５５）（３１９mg）のエタノール（５ ml)中攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７mg）を添加した。該混合物 を１８時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水の間 で分配させた。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ 、蒸発させて、生成物（３３６mg）を得た。 ディスクリプション５７ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ −[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル 溶離液がヘキサン中２０％から４０％に増加する酢酸エチルであること以外はデ ィスクリプション４０の方法により２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イ ルメチル)チエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプ ション５６）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション５８ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イル]−２ −ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６の方法により２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２ −イルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプション ５５）から標記化合物を製造した。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ２８０.０６３２。Ｃ11Ｈ12Ｎ4Ｏ3Ｓの理論値： ２８０．０６３０］。 ディスクリプション５９ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ −[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル 溶離液がヘキサン中４０％酢酸エチルである以外はディスクリプション４０の方 法により２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イ ル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション５８）から標記化 合物を製造した。のｓ）。ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ５０１．１ ６２９。Ｃ24Ｈ29Ｎ4Ｏ4Ｓ2の理論値：５０１．１６３０］。 ディスクリプション６０ ２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン−２−イ ル]−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−ブロモメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション４９）（８２１mg）およびヒダントイン（４００mg）のジメチルホル ムアミド（１５ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム（４１４mg）を添加した。該混合 物を室温で２４時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有 機相を水で３回、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発 させた。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；３：１酢 酸エチル：ヘキサン）生成物（３４０mg）を単離した。 ディスクリプション６１ ２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン−２−イ ル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６の方法により２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジ オン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリ プション６０）から標記化合物を製造した。［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ３１１．０５７８。Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ5Ｓの理論値 ：３１１．０５７６］。 ディスクリプション６２ ２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン−２−イ ル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチル エステル 溶離液がヘキサン中７５％酢酸エチルである以外はディスクリプション４０の 方法により２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン −２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション６１）か ら標記化合物を製造した。 ディスクリプション６３ ２−(４−メトキシベンジル)チオフェン チオフェン（１．６８g）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ml）中攪拌溶液に ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｎ １２．５ml）を添加した。該混合物を室温 で０.５時間攪拌し、次いで、４−メトキシベンジルブロミド（２.６２g）のテ トラヒドロフラン（１０ml)中溶液を滴下した。該混合物を１時間攪拌し、次い で、酢酸（１．２ml）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび 水の間で分配させ、有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサ ン）生成物を単離した。δ（ＣＤＣｌ3）３．８０(３Ｈ,ｓ)、４．１０(２Ｈ,ｓ )、６.７８−６.９４(４Ｈ,ｍ)、７.１３−７．２０(３Ｈ,ｍ)。 ディスクリプション６４ ５−(４−メトキシベンジル)チオフェン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル ディスクリプション３８の方法により２−(４−メトキシベンジル)チオフェン （ディスクリプション６３）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション６５ ５−(４−メトキシベンジル)チオフェン−２−イル−２−ヒドロキシイミノ酢 酸エチル ディスクリプション３９の方法により５−(４−メトキシベンジル)チオフェン −２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスクリプション６４）から標記化合物 を製造した。 ディスクリプション６６ ２−[５−(４−メトキシベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチ オメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル ディスクリプション４０の方法により５−(４−メトキシベンジル)チオフェン −２−イル−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション６５）から 標記化合物を製造した。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ５３９.１８０６。Ｃ29Ｈ33ＮＯ5Ｓ2の理論値： ５３９.１８００］。 ディスクリプション６７ ２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−３ −フェニルプロピオニル]グリシンエチルエステル ディスクリプション４０の方法により２−(アセチルチオメチル)−３−フェニ ルプロピオン酸（US 4329495）および(５−ベンジル)フラン−２−イル−２−ヒ ドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション４２）から標記化合物を製造し た。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ４７９.１７６８。Ｃ27Ｈ29ＮＯ5 Ｓ；４７９．１７６６］。 ディスクリプション６８ ２−(５−アジドメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−ブロモメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション４９）（５５４mg）のジメチルホルムアミド（５ml）中攪拌溶液にア ジ化ナトリウム（１５０mg）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、次い で、酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水で３回、次いで、食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、勾配溶離液を 用いてカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン中１０％か ら２０％に増加する酢酸エチル）標記化合物（３６２mg）を単離した。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ２３９.０３６８。Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ3Ｓの理論値： ２３９.０３６５］。 ディスクリプション６９ ２−[５−{４,５−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチル}チ エン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−アジドメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション６８）（３００mg）およびジカルボン酸ジメチルアセチレン（０.１ ５４ml）のトルエン（１０ml）中混合物を還流させながら２時間加熱した。ジカ ルボン酸ジメチルアセチレン（０．１ml）をさらに添加し、さらに２時間還流さ せ続けた。溶媒を蒸発させ、勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフ ィーに付して（キーゼルゲル；ヘキサン中４０％酢酸エチルから酢酸エチルまで ）標記化合物（４７９mg）を単離した。 ［測定値（ＨＲＭＳ）：ｍ／ｚ ３８２.０７１４。Ｃ15Ｈ16Ｎ3Ｏ7Ｓの理論値： ３８２.０７０９］。 ディスクリプション７０ ２−[５−{４,５−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチル}チ ェン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６において記載した方法により２−[５−{４,５−ジ− メトキシ−カルボニル)トリアゾール−１−イルメチル}チエン−２−イル]−２ −オキソ酢酸エチル（ディスクリプション６９）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション７１ ２−[５−{４,５−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチル}チ エン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グ リシンエチルエステル 用いた溶離液がヘキサン中５０％酢酸エチルであった以外はディスクリプショ ン４０に記載した方法により２−[５−{４,５−ジ(メトキシカルボニル)−トリ アゾール−１−イルメチル}チエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ ル（ディスクリプション７０）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション７２ ２−[５−(４−カルボキシアミド−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル )チエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−アジドメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション６８）（３５５mg）およびプロピオールアミド（１１３mg）のトルエ ン（２０ml）中混合物を還流させながら７時間加熱した。該混合物を冷却し、溶 媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固体を濾去し、酢酸エチルで 洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し て（キーゼルゲル；溶離液として酢酸エチル）標記化合物（１９９mg）を得た。 ［測定値(ＨＲＭＳ)、ｍ／ｚ ３０８.０５８２。Ｃ12Ｈ12Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値；３ ０８.０５７９］。 ディスクリプション７３ ２−[５−(４−カルボキシアミド−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル )チエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６において記載した方法により２−[５−(４−カルボキ シアミド−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−２− オキソ酢酸エチル（ディスクリプション７２）から標記化合物を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ３２３.０６８６。Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ4Ｓの理論値：３ ２３.０６８８］。 ディスクリプション７４ ２−[５−(４−カルボキサミド−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル) チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル] グリシンエチルエステル ディスクリプション４０において記載した方法により２−[５−(４−カルボキ シアミド−１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−２− ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディスクリプション７３）から標記化合物を製造 した。 ディスクリプション７５ ２−[５−(４−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチェン− ２−イル]−２−オキソ酢酸エチルおよび２−[５−(５−メトキシカルボニル)ト リアゾール−１−イルメチルチエン−２−イル]−２−オキソ酢酸エチル ２−(５−アジドメチル)チエン−２−イル−２−オキソ酢酸エチル（ディスク リプション６８）（６４５mg）およびプロピオル酸メチル（０．２７ml）のトル エン（２０ml）中混合物を還流させながら１.５時間加熱した。プロピオル酸メ チル（０.２７ml）をさらに添加し、さらに２時間還流させ続けた。溶媒を蒸発 させ、勾配溶離液を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼ ルゲル；１：１酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エチルまで）生成物を単離した。 最初に２−[５−(５−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチェ ン−２−イル］−２−オキソ酢酸エチルが溶出された； ディスクリプション７６ ２−[５−(４−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン− ２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６において記載した方法により２−[５−(４−メトキシ カルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン−２−イル]−２−オキソ酢酸 エチル（ディスクリプション７５）から標記化合物を製造した； ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ３３８.０６８２。Ｃ13Ｈ4Ｎ4Ｏ5Ｓの理論値：３ ３８.０６８５］。 ディスクリプション７７ ２−[５−(４−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン− ２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン エチルエステル 溶離液が１：１酢酸エチル：ヘキサンであった以外はディスクリプション４０ において記載した方法により２−[５−(４−メトキシカルボニル)トリアゾール −１−イルメチルチエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディ スクリプション７６）から標記化合物を製造した； ディスクリプション７８ ２−[５−(５−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン− ２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル ディスクリプション５６において記載した方法により２−[５−(５−メトキシ カルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン−２−イル]−２−オキソ酢酸 エチル（ディスクリプション７５）から標記化合物を製造した； ［測定値(ＨＲＭＳ)；ｍ／ｚ ３３８.０６８９。Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏ5Ｓの理論値：３ ３８.０６８５］。 ディスクリプション７９ ２−[５−(５−メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチルチエン− ２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン エチルエステル 溶離液が１：１酢酸エチル：ヘキサンであった以外はディスクリプション４０ において記載した方法により２−[５−(５−メトキシカルボニル)トリアゾール −１−イルメチルチエン−２−イル]−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル（ディ スクリプション７８）から標記化合物を製造した。 ディスクリプション８０ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− メトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ− (２'−ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−メトキ シ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（９０ mg、０.２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（７１mg）０．２７ミリモル）およびｐ−メトキシベンジルア ルコール（４５mg、０．３３ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（ ４３ul、０.２８ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪 拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4 ）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアス テレオ異性体Ａ（２１mg、１８％）を得た。 ディスクリプション８１ ３'−ジベンゾフラニルグリシンメチルエステル 最終精製法にいくつかの変更を加えた以外は実質的にMonianariらの方法（Syn thesis 1979，26）を用いてジベンゾフラニル−３−カルボキシアルデヒド（１. ０g、５.１ミリモル）を粗製アミノ酸に変換した。中和および水分の蒸発の後に 得られた粗製固体を塩化水素ガスで予備飽和させたメタノール（３５ml）中で一 夜攪拌した。減圧下、メタノールを除去し、残留物を酢酸エチルおよび過 剰のＮａＨＣＯ3飽和溶液の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させた 。溶媒を除去して、粗製生成物を得た。酢酸エチルで溶離してシリカゲル上での クロマトグラフィーに付して、淡い色の油状物として所望の生成物を得た（４１ mg、２段階にわたって３％）。 ディスクリプション８２ Ｎ−(２'−ＳＲ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−(３"−ジ ベンゾフラニル)グリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（４１mg、０.１６ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中冷却（０°）攪拌溶液に 水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液７mg、０.１６ミリモル）を添加した。反 応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却し （０°）、塩化オキサリル（１７ul、０.１９ミリモル）で処理し、室温で３０ 分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒ ドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油状 物として酸塩化物を得た。 ディスクリプション８１からの(３'−ジベンゾフラニル)グリシンメチルエス テル（４１mg、０.１６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中攪拌冷 却（０°）溶液をトリエチルアミン（２２ul、０.１６ミリモル）で処理し、次 いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を１分間かけて添 加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび１Ｍ塩酸の 間で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、これをシリカゲ ル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して 、ガム状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（１５mg、１９％）。 ディスクリプション８３ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２” −フラニルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ−(２'− Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"−フラニルメト キシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル。 ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（８５ mg、０.２１ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（６７mg、０.２６ミリモル）、フルフリルアルコール（２６u l、０.３０ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（４２ul、０.２７ ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液室温で１５分間攪拌した後、酢酸エチ ルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し て、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキ サン中２０％酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ異性体Ａを得 た（２７mg、２６％）。 ディスクリプション８４ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− アセトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ −(２'−ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−アセ トキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１３ ８mg、０.３３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（１０８mg、０.４１ミリモル）およびｐ−アセトキシベン ジルアルコール（５５mg、０.３３ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエ チル（６７ul、０.４３ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５ 分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマト グラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物として ジアステレオ異性体Ａを得た（６５mg、３５％）。 ディスクリプション８５ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ジメチルアミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよ びＮ−(２'−ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ジメチルアミ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル。 ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１３ ８mg、０.３３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（１０８mg、０.４１ミリモル）およびｐ−ジメチルアミノ ベンジルアルコール（５０mg、０.３３ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸 ジエチル（６７ul、０.４３ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で １５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物と してジアステレオ異性体Ａを得た（３３mg）。 ディスクリプション８６ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ− メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル およびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−( ｍ−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエス テル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１２ １mg、０.２９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（９５mg、０.３６ミリモル）およびｍ−メトキシカルボニ ルベンジルアルコール（４８mg、０.２９ミリモル）、次いで、アゾジカルボン 酸ジエチル（６０ul、０.３８ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温 で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物 としてジアステレオ異性体Ａを得た（４７mg）。 ディスクリプション８７ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３,４ −ジアセトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよ びＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３,４ −ジアセトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１４ ５mg、０.３５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（１１４mg、０.４４ミリモル）および３,４−ジアセトキシ １ベンジルアルコール（７８mg、０.３５ミリモル）、次いで、アゾジカルボン 酸ジエチル（７２ul、０.４６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温 で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶離して、ガム状物 としてジアステレオ異性体Ａを得た（８１mg）。 ディスクリプション８８ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ニトロ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ−(２ '−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ニトロ)− ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１０ ６mg、０.２６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（８５mg、０.３２ミリモル）およびｐ−ニトロベンジルア ルコール（３９mg、０.２６ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（ ５３ul、０.３４ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪 拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％−３３％酢酸エチルで溶離して、ガ ム状物としてジアステレオ異性体Ａを得た（６８mg）。 ディスクリプション８９ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(４ −ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１１ ８mg、０.２８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（９３mg、０.３５ミリモル）および４−ピリジルカルビノ ール（３１mg、０.２８ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（５７u l、０.３６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌した 後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ 異性体ＡおよびＢの混合物を得た（９２mg）。 ディスクリプション９０ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２ −ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１２ ３mg、０.３０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（９７mg、０.３７ミリモル）および２−ピリジルカルビノ ール（３２mg、０.３０ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（６０u l、０.３９ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌した 後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して、ガム状 物としてジアステレオ異性体ＡおよびＢの混合物を得た（８３mg）。 ディスクリプション９１ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３ −ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１１ ４mg、０.28ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（９０mg、０.３４ミリモル）および３−ピリジルカルビノー ル（３０mg、０.２８ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（５ ６ul、０.３６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間攪拌 した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して、ガム状 物としてジアステレオ異性体ＡおよびＢの混合物を得た（１０４mg）。 ディスクリプション９２ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ −アセトアミド)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１５ １mg、０.３６ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（１１９mg、０.４５ミリモル）および４−アセトアミドベ ンジルアルコール（６０mg、０.３６ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジ エチル（７４ul、０.４７ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１ ５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付した。酢酸エチルで溶離して、ガム状物としてジアステレオ異 性体ＡおよびＢの混合物を得た（１０１mg）。 ディスクリプション９３ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−Ｄ−ｍ− ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション５におけると同様に製造した２−アセチルチオメチル−４ −フェニルブタン酸（０.５０ｇ、２.０ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド （１滴）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中冷却（０°）攪拌溶液 に水素化ナトリウム（油中５５％懸濁液８８mg、２.０ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温にし、さらに１５分間攪拌し続けた。次いで、懸濁液を再冷却 し（０°）、塩化オキサリル（２１０ul、２.４ミリモル）で処理し、室温で３ ０分間攪拌した。次いで、得られた混合物を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラ ヒドロフラン（５ml）に懸濁させた。濾過した溶液をさらに１回乾固させて、油 状物として酸塩化物を得た。 ディスクリプション４におけると同様にメタノール中塩化水素を用いてＤ−ｍ −ヒドロキシフェニルグリシンから製造したＤ−ｍ−ヒドロキシフェニルグリシ ンメチルエステル（４３５mg、２.０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１ ０ml）中攪拌冷却（０°）溶液をトリエチルアミン（５６０ul、４.０ミリモル ）で処理し、次いで、上記酸塩化物の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）中溶液を １分間かけて添加した。該混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、酢酸エチルお よび１Ｍ塩酸の問で分配させた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、油状物として粗製生成物を得、 これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中３３％酢酸エ チルで溶離して、淡い色のガム状物として所望のジアステレオ異性体混合物を得 た（３００mg）。 ディスクリプション９４ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｍ− メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル およびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−( ｍ−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエス テル ディスクリプション９３からのｍ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（９３ mg、０.２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（７２mg、０.２８ミリモル）およびｍ−メトキシカルボニル ベンジルアルコール（３７mg、０.２２ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸 ジエチル（４５ul、０.２９ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で １５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物と してジアステレオ異性体Ａを得た（３１mg）。 ディスクリプション９５ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ− メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル およびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ− (ｐ−メトキシカルボニル)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエス テル ディスクリプション９３からのｍ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（９２ mg、０.２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（７２mg、０.２８ミリモル）およびｐ−メトキシカルボニル ベンジルアルコール（３７mg、０.２２ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸 ジエチル（４５ul、０.２９ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で １５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物と してジアステレオ異性体Ａを得た（３０mg）。 ディスクリプション９６ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ− アミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよびＮ−(２ '−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ−アミノ)− ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１３ ３mg、０.３２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（１０４mg、０.４０ミリモル）およびｍ−アミノベンジル アルコール（４０mg、０.３２ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル （６５ul、０.４２ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１５分間 攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付した。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶離して、ガム状物と してジアステレオ異性体Ａを得た（３６mg）。 ディスクリプション９７ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルお よびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ −ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１１６ mg、０.２８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリフ ェニルホスフィン（９２mg、０.３５ミリモル）およびｐ−ジメチルアミノフェ ネチルアルコール（４６mg、０.28ミリモル）、次いで、アゾジカルボン 酸ジエチル（５８ul、０.３６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温 で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのク ロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状物 としてジアステレオ異性体Ａを得た（２６mg）。 ディスクリプション９８ Ｎ−(２'−ＲＳ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(Ｎ −メチル−３−ピリジニウムメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ヨージド ディスクリプション９１からの３−ピリジル化合物（８７mg、０.１７ミリモ ル）の溶液をメタノール（１ml）に溶解させ、ヨウ化メチル（５４ul、０.８６ ミリモル）で処理した。該反応混合物に栓をして、５０°で２時間加温し、次い で、室温で一夜放置した。溶媒を蒸発させて、油状物として所望の生成物を得た （９５mg）。 ディスクリプション９９ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステルおよ びＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１１ ７mg、０.２８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（９２mg、０.３５ミリモル）およびｐ−ベンジルオキシベ ンジルアルコール（６０mg、０.２８ミリモル）、次いで、アゾジカルボン酸ジ エチル（５７ul、０.３６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室温で１ ５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上でのクロマ トグラフィーに付した。ヘキサン中３３％酢酸エチルで溶離して、ガム状物とし てジアステレオ異性体Ａを得た（４８mg）。 ディスクリプション１００ Ｎ−(２'−Ｒ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステ ルおよびＮ−(２'−Ｓ−アセチルチオメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (ｐ−トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエ ステル ディスクリプション３２からのｐ−ヒドロキシフェニルグリシン誘導体（１１ ６mg、０.２８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）中攪拌溶液にトリ フェニルホスフィン（９２mg、０.３５ミリモル）およびｐ−(トリフルオロメト キシ)ベンジルアルコール（５４mg、０.２８ミリモル）、次いで、アゾジカルボ ン酸ジエチル（５７ul、０.３６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液を室 温で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ガム状物を得、これをシリカゲル上での クロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、ガム状 物としてジアステレオ異性体Ａを得た（６０mg）。 実施例１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジル−フ ェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション５からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（２８mg、 ５７.３umol）をメタノール（０．５ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和 物（４１mg、１７２umol）の水（０.５ml）中溶液で処理した。アルゴン下、該 懸濁液を３０分間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴）の添 加 により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た（ ２４mg）。 実施例２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジル−フ ェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション５からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（２６mg、 ５３．２umol）をメタノール（０.５ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和 物（４１mg、１７２umol）の水（０.５ml）中溶液で処理した。アルゴン下、該 懸濁液を３０分間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴）の添 加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た （２２mg）。 実施例３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション７からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（１４１mg ）０.２９ミリモル）メタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和 物（２０７mg、０.８６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を６０分間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（１２０mg）。ＥＩＭＳ Ｍ+４３５.１４９９。Ｃ25Ｈ25ＮＯ4Ｓの理論値：４ ３５.１５０４。 実施例４ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション７からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（１６６mg 、０.３４ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（２４３mg、１.０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３０分間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（１３０mg）。 実施例５ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−メトキ シベンジル)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション１１からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（６７mg ）０.１２９ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（９３mg、０.３９ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（２２mg）。 実施例６ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−メトキ シベンジル)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション１１からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６２mg 、０.１２ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（８６mg、０.３６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴）の 添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（３６mg）。 実施例７ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジルオキ シ−フェニルグリシン ディスクリプション１３からのジアステレオ異性体混合物（１００mg、０.２ ０ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物（１ ７２mg、０.７２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下、該懸 濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴）の添加に り酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳ Ｏ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た（８８m g）。 実施例８ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノィル)−ｍ−(ｐ−ヒドロ キシベンジル)−フェニルグリシン ディスクリプション１７からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ ５０mg、０.１０ミリモル）をメタノール（１ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム ・九水和物（９６mg、０.４０ミリモル）の水（１ml）中溶液で処理した。アル ゴン下、該懸濁液を１時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（４６mg）。 実施例９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(１−フルオレニ ル)グリシン ディスクリプション２１からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ ８８mg、０.１８ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム ・九水和物（１７３mg、０.７２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。 アルゴン下、該懸濁液を１時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液 （１０滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し 、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望 の生成物を得た（８０mg）。 実施例１０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｏ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション２５からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（４１mg 、０.０８３ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（８０mg、０.３３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（３７mg）。 実施例１１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｏ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション２５からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（５０mg 、０.１０ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（９８mg、０.４１ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴）の 添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（４４mg）。 実施例１２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション２７からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（５７mg 、０.１１６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１１１mg、０.４６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（５２mg）。 実施例１３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−フェノキシ− フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション２７からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６０mg 、０.１２２ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１１７mg、０.４９ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（５６mg）。 実施例１４ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−メトキ シフェノキシ)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション２９からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（７２mg 、０.１３８ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１３３mg、０.５５ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（６５mg）。 実施例１５ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−（ｐ−メトキ シフェノキシ)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション２９からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（１６６ mg、０.３４ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（２４３mg、１.０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３０分間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（５滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（１３０mg）。 実施例１６ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(Ｎ−エチル−３ −カルバゾリル)グリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション３１からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（２６mg 、０.０５ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（４８mg、０.２０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（２３m）。 実施例１７ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(Ｎ−エチル−３ −カルバゾリル)グリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション３１からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（２８mg 、０.０５４ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（５２mg、０.２０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（２４mg）。 実施例１８ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−ベンジルオキ シ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション３３からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３２mg 、０.０６３ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（６１mg、０.２５ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（２８mg）。 実施例１９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−ベンジルオキ シ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション３３からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３１mg 、０.０６１ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（５９mg、０.２４ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（２７mg）。 実施例２０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル）−ｐ−(２"−チエ ニ ルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ジアステレオ異性体Ａメチルエステル（５０mg、０.１０ミリモル）ディスク リプション３４をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物（ ９４mg、０.４０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下、該懸 濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加 により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た（ ４５mg）。 実施例２１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"−チエニ ルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション３４からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６０mg 、０.１１７ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１１３mg、０.４７ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（５４mg）。 実施例２２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション３７からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３７mg 、 ０.０６６ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（１５８mg、０.６６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（３４mg）。 実施例２３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション３７からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３７mg 、０.０６６ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１５８mg、０.６６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（３４mg）。 実施例２４ ２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４ −フェニルブチリル]グリシン アルゴン下、２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチ オメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプショ ン４０）（３３０mg）のメタノール（３ml）中攪拌溶液に硫化ナトリウム・九水 和物（４６４mg）の水（３ml）中溶液を添加した。メタノール（合計５ml）を４ ５分間かけて滴下した。該混合物をさらに２０分間攪拌し、次いで、希塩酸（２ ml）を添加し、該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水お よび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。勾配溶離液を 用いて残留物をカラムクロマトグラフィーに付して（キーゼルゲル；クロロホル ム中５％から１０％まで増加するメタノール）生成物（２０９mg）を単離した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ４３９.１２８２。Ｃ24Ｈ25ＮＯ3Ｓ2の理論値：４ ３９.１２７６]。 実施例２５ ２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４ −フェニルブチリル]グリシン 実施例２４において記載した方法により２−[(５−ベンジル)フラン−２−イ ル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチル エステル（ディスクリプション４３）から標記化合物を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：４２３.１５０３。Ｃ24Ｈ25ＮＯ4Ｓの理論値：４２３．１ ５０４］。 実施例２６ ２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[ ２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 用いた溶離液がジクロロメタン中１０％メタノールであった以外は実施例２４ に記載の方法により２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン− ２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン エチルエステル（ディスクリプション４７）から標記化合物を製造した。 実施例２７ ２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプ トメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 用いた溶離液がジクロロメタン中２０％メタノールであった以外は実施例２４ に記載した方法により２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]− Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステ ル（ディスクリプション５２）から標記化合物を製造した。 実施例２８ ２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプ トメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 用いた溶離液がジクロロメタン中１０％メタノールであった以外は実施例２４ に記載した方法により２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]− Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステ ル（ディスクリプション５４）から標記化合物を製造した。。 実施例２９ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ −[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 用いた溶離液がクロロメタン中２０％メタノールであった以外は実施例２４に 記載した方法により２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエ ン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリ シンエチルエステル（ディスクリプション５７）から標記化合物を製造した。 実施例３０ ２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ −[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例２９に記載した方法により２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イ ルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニル ブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプション５９）から標記化合物 を製造した。 実施例３１ ２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン−２−イ ル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例２７に記載した方法により２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン −３−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４− フェニルブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプション６２）から標 記化合物を製造した。 実施例３２ ２−[５−(４−メトキシベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプト メチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例２４に記載した方法により２−[５−(４−メトキシベンジル)チエン− ２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン エチルエステル（ディスクリプション６６）から標記化合物を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ４６９.１３７３。Ｃ25Ｈ27ＮＯ4Ｓ2の理論値：４ ６９.１３８２］。 実施例３３ ２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−３ −フェニルプロピオニルグリシン 実施例２４に記載した方法により２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ −[２−(アセチルチオメチル)−３−フェニルプロピオニル]グリシンエチルエス テル（ディスクリプション６７）から標記化合物を製造した。 ［測定値(ＨＲＭＳ)：ｍ／ｚ ４０９.１３５２。Ｃ23Ｈ23ＮＯ4Ｓの理論値：４ ０９.１３４７］。 実施例３４ ２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４ −フェニルブチリル]グリシン ジアステレオマー対 高速液体クロマトグラフィーに付すことにより実施例２４の生成物からラセミ ジアステレオマー対として標記化合物を分離した。 実施例３５ ２−[５−(４,５−ジカルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２− イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン ２−[５−{４,５−ジ(メトキシカルボニル)トリアゾール−１−イルメチル}チ エン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル)−４−フェニルブチリル]グ リシンエチルエステル（ディスクリプション７１）(４００mg)のメタノール （６ml）中攪拌溶液に硫化ナトリウム・九水和物（１.０９g）の水（６ml）中溶 液を添加した。該混合物を０.５時間攪拌し、次いで、５Ｎ塩酸（２ml）を添加 し、該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配させた。有機相を水および食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルおよび 酢酸エチルと一緒に粉砕することにより結晶化させ、固体を濾去し、エーテルで 洗浄し、次いで、標記化合物を得た（９２mg）。 実施例３６ ２−[５−(４−カルボキサミドトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２− イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例３５に記載した方法により２−[５−(４−カルボキサミド−１,２,３− トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−（アセチルチオ メチル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプション ７４）から標記化合物を製造した。 実施例３７ ２−[５−(４−カルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル] −Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例３５に記載した方法によりエチル２−[５−(４−メトキシカルボニル) トリアゾール−１−イルメチルチエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメ チル)−４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプション７ ７）から標記化合物を製造した。 実施例３８ ２−[５−(５−カルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル] −Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 実施例３５に記載した方法により２−[５−(５−メトキシカルボニル)トリア ゾール−１−イルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(アセチルチオメチル) −４−フェニルブチリル]グリシンエチルエステル（ディスクリプション７９） から標記化合物を製造した。 実施例３９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−メトキ シ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８０からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（２１mg 、０.０４ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（３８mg、０.１６ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、 該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の 添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（１９mg）。 実施例４０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−メトキ シ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８０からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（２４mg 、０.０４５ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（４３mg、０.１８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（２１mg）。 実施例４１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(３"−ジベンゾフ ラニル)グリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８２からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（１５mg 、０.０３ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（３０mg、０.１２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、 該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の 添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（１２mg）。 実施例４２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(３"−ジベンゾフ ラニル)グリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８２からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（１６mg 、０.０３３ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（３０mg、０.１３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（１４mg）。 実施例４３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"−フラニ ルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８３からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（２７mg 、０.０５５ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（５３mg、０.２２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、 該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の 添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を得 た（２４mg）。ＥＳＭＳ[Ｍ−Ｈ]-４３８。 実施例４４ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"−フラニ ルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８３からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３０mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（５８mg、０.２４ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（２７mg）。 実施例４５ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ヒドロ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８４からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（７９mg 、０.１４ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（１６８mg、０.７０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで処理し、 ５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により水性層を酸性化し、次いで、酢酸エチルで 抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、 クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た（４９mg）。 実施例４６ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ヒドロ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８４からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６５mg 、０.１１５ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１３８mg、０.５８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（４０mg）。 実施例４７ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ジメチ ルアミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８５からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３３mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（５８mg、０.２４ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（２７mg、９３％）。 実施例４８ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ジメチ ルアミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８５からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（５５mg 、０.１０ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（９６mg、０.４０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（２５mg）。 実施例４９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８６からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（４７mg 、０.０８ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（１００mg、０.４２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、 水性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで 抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、 クリスピーな泡状物として所望の生成物を得た（３６mg）。 実施例５０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８６からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６４mg 、 ０.１１ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和 物（１３６mg、０.５７ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を４時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（３４mg）。 実施例５１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３,４−ジヒ ドロキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８７からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（８１mg 、０.１３ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（２５０mg、１.０４ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（６７mg）。 実施例５２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−（３,４−ジ ヒドロキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ ） ディスクリプション８７からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６５mg 、０.１１５ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水 和物（１３８mg、０.５８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（４０mg）。 実施例５３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ニトロ) −ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション８８からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（６８mg ）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水和物（１２０mg、０ .５ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下、該懸濁液を３時間 攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性層を５Ｍ塩酸溶液 （１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水 で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物と して所望の生成物を得た（７mg）。 実施例５４ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ニトロ) −ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション８８からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（４３mg 、０.０８ミリモル）をメタノール（４ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（７５mg、０.３１ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、 該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性 層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出 した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリ スピーな泡状物として所望の生成物を得た（２１mg）。 実施例５５ Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(４− ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡおよびＢ） ディスクリプション８９からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ ９２mg、０.１８ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム ・九水和物（１７４mg、０.７３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。 アルゴン下、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液 （１０滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し 、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望 の生成物を得た（６６mg）。 実施例５６ Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２− ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡおよびＢ） ディスクリプション９０からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ ８３mg、０.１６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム ・九水和物（１５７mg、０.６５ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。 アルゴン下、該懸濁液を１時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液 （１０滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し 、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望 の生成物を得た（６７mg）。 実施例５７ Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３− ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡおよびＢ） ディスクリプション９１からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ １０４mg、０.２０ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウ ム・九水和物（１９７mg、０.８０ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。 アルゴン下、該懸濁液を１.５時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸 溶液（１０滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗 浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として 所望の生成物を得た（６７mg）。 実施例５８ Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− アセトアミド)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体 ＡおよびＢ） ディスクリプション９２からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ １０１mg、０.１８ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリ ウム・九水和物（１７３mg、０.７２ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した 。アルゴン下、該懸濁液を２時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶 液（１０滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄 し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所 望の生成物を得た（９１mg）。 実施例５９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｍ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション９４からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３１mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（６６mg、０.２８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（３０mg）。 実施例６０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｍ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション９４からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３３mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（７０mg、０.２９ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、 該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水性 層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出 した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリ スピーな泡状物として所望の生成物を得た（１７mg）。 実施例６１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション９５からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３０mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（６４mg、０.２７ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を４時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（２８mg）。 実施例６２ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ−カルボ キシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション９５からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３０mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（７９mg、０.３３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を４時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性 層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出 した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリ スピーな泡状物として所望の生成物を得た（２４mg）。 実施例６３ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ−アミノ) −ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション９６からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（３６mg 、０.０７ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（６６mg、０.２８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（３０mg）。 実施例６４ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ−アミノ) −ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション９６からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（３０mg 、０.０６ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（５５mg、０.２３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（２４mg）。 実施例６５ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ジメチ ルアミノ)−フェネチルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ ） ディスクリプション９７からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（２６mg 、０.０５ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（４４mg、０.１９ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を４時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（２７mg）。 実施例６６ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ジメチ ルアミノ)−フェネチルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ ） ディスクリプション９７からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（４８mg 、０.０９ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（８２mg、０.３４ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を４時間攪拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水 性層を５Ｍ塩酸溶液（１０滴）の添加により酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽 出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、ク リスピーな泡状物として所望の生成物を得た（２７mg）。 実施例６７ Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(Ｎ− メチル−３−ピリジニウムメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシネート（ジアステレ オ異性体ＡおよびＢ） ディスクリプション９８からのジアステレオ異性体メチルエステルの混合物（ １１０mg、０.１７ミリモル）をメタノール（２ml）に懸濁させ、硫化ナトリウ ム・九水和物（１６３mg、０.６８ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。 アルゴン下、該懸濁液を１.５時間攪拌した。該反応混合物を１Ｍ塩酸の添加に よりｐＨ６.５に調節し、減圧下、溶媒を除去して、黄色固体として所望の生成 物（塩化ナトリウムで汚染されている）を得た。 実施例６８ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ベンジ ルオキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ） ディスクリプション９９からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（４８mg 、０.０８ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（７５mg、０.３１ミリモル）の水（１ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（４４mg）。 実施例６９ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−ベンジ ルオキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ｂ） ディスクリプション９９からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（４８mg 、０.０８ミリモル）をメタノール（３ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九水 和物（７５mg、０.３１ミリモル）の水（１ml）中溶液で処理した。アルゴン下 、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴） の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物を 得た（４４mg）。 実施例７０ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−トリフ ルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性 体Ａ） ディスクリプション１００からのジアステレオ異性体Ａメチルエステル（６０ mg、０.１０ミリモル）をメタノール（４ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（９８mg、０.４１ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴン 下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０滴 ）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥さ せた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成物 を得た（５０mg）。 実施例７１ Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ−トリフ ルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性 体Ｂ） ディスクリプション１００からのジアステレオ異性体Ｂメチルエステル（６３ mg、０.１１ミリモル）をメタノール（４ml）に懸濁させ、硫化ナトリウム・九 水和物（１０３mg、０.４３ミリモル）の水（２ml）中溶液で処理した。アルゴ ン下、該懸濁液を３時間攪拌した。次いで、該反応混合物を５Ｍ塩酸溶液（１０ 滴）の添加により酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥 させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、クリスピーな泡状物として所望の生成 物を得た（５６mg）。 生物活性 Ｉ50スクリーン 本発明化合物の阻害活性を１０種類の濃度（１０００、３３３、１１１、３７ 、１２.３、４.１、１.４、０.４６、０.１５および０.０５μＭ）で、２５ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ７緩衝液中、３７℃でリポーター基質としてニトロセフリン（ 最終濃度９１μＭ）を用いて測定した。該アッセイは、酵素および阻害物質の５ 分間プレインキュベーションを用いて行い、付加硫酸亜鉛（最終濃度Ｚｎ2+１０ ０μＭ）の存在下で行った。該方法は、以下の文献に詳細に記載されている：Pa yneら(1991)，J．Antimicrob．Chemother.，28:255；Payneら(1994)，Antimicro b．Agents and Chemother.，38:767。 結果 実施例の化合物は、＜１０００μＭのバクテロイデス・フラジリス（B．fragi lis）ＣｆｉＡメタロ−β−ラクタマーゼに対するＩ50値を示す。実施例３、 ４、６−１７、１９、２１、２４−３３、３４（より極性の異性体）３５−３８ 、４０−４２、４４−４６、４８、５０、５３、５５、５６、５８−６４、６６ 、６７および６９についてのＩ50値は、＜１μＭであった。 上記実施例の全ての化合物は、０.２−１００μＭの範囲のＩ50値を有する、 ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）Ｌ− １（以前は、ザントモナス・マルトフィリアＬ−１）およびバシラス・セレウス IIメタロ−β−ラクタマーゼの有意な阻害を示した。 ＣｆｉＡメタロ−β−ラクタマーゼを産生するバクテロイデス・フラジリス２ ６２株に対するカルバペネム抗生物質、メロペネムと組み合わせた本発明化合物 の抗菌活性： ［ＭＩＣ＝最小阻害濃度(μｇ／ml)］ メロペネムの抗菌活性は、以下のとおり有効性が高められた： メロペネム単独のＭＩＣ（μｇ／ml）：＞１２８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/403 Ａ６１Ｋ 31/403 31/41 31/41 31/4166 31/4166 31/4192 31/4192 31/4406 31/4406 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 209/86 Ｃ０７Ｄ 209/86 213/30 213/30 307/42 307/42 307/54 307/54 307/91 307/91 333/16 333/16 333/24 333/24 409/06 409/06 (31)優先権主張番号 ９７１６２１２．７ (32)優先日 平成９年７月31日(1997．7．31) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベスト，デズモンド・ジョン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 クラーク，ブライアン・ピーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ギルピン，マーティン・レナード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ウィッティ，デイビッド・アール イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ 【要約の続き】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｒは、水素、塩形成性陽イオンまたはイン・ビボ加水分解可能なエステル形成 性基であり； Ｒ1は、 （式中、Ａは、単環式アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｂは、単環式ア リール、脂環式または複素環式環であり、ＣおよびＤは、独立して、 −Ｚｐ−(ＣＲ8ＣＲ9)q−または−(ＣＲ8ＣＲ9)q−Ｚpであり、ここで、ｐは、 ０または１であり、ｑは、０〜３であり、ただし、Ｃにおけるｐ＋ｑは、０では なく、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素または(Ｃ1-6)アルキルであるか、また は、一緒になって、オキソを表し、Ｚは、Ｏ、ＮＲ10またはＳ(Ｏ)xであり、こ こで、Ｒ10は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり、 ｘは、０−２であり、ＣおよびＤは、式(ｂ)における環ＡおよびＢの各々の上で お互いにオルトに連結している） から選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたはアリール(Ｃ1-6)アルキルであり； Ｒ3は、水素、所望によりハロゲン原子３個までにより置換されていてもよい( Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、縮合アリール(Ｃ3-7)シクロアルキル 、(Ｃ3-7)シクロアルキル(Ｃ2-6）アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ2-6)アル キニル、アリール、アリールー(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)n、ヘテロサイクリルまた はヘテロサイクリル−(ＣＨ2)m−Ｘ−(ＣＨ2)nであり、ここで、ｍは、０〜３で あり、ｎは、１〜３であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｘであり、ここで、ｘは、０−２ または結合であり； Ｒ4は、水素、またはイン・ビボ加水分解可能なアシル基であり； Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素および(Ｃ1-6)アルキルであるか、または、 一緒になって(ＣＨ2)rを表し、ここで、ｒは、２〜５である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはイン・ビボ 加水分解可能なエステル。 ２．Ｒ1が式(ａ)であり、環Ａが２,５−チエニル、２,５−フリル、１,２−フ ェニル、１,３−フェニルおよび１,４−フェニルから選択され、環Ｂが所望によ りヒドロキシ１もしくは２個またはメトキシ、ジメチルアミノ、カルボキシもし くはニトロにより置換されていてもよいフェニル、２−フリル、２−、３−もし くは４−ピリジル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、１−トリアゾリル、 ２−トリアゾリル、２−チエニルおよびイミダゾリン−２，５−ジオン−１−イ ルから選択され、ＣがＣＨ2、ＯまたはＯＣＨ2から選択される請求項１記載の化 合物。 ３．Ｒ1が式(ｂ)であり、環ＡおよびＢが、共に、フェニルであり、ＣがＯ、 ＣＨ2またはＮＲ10であり、Ｄが結合（ｐ＋ｑ＝０）である請求項１記載の化合 物。 ４．Ｒ1が(５−ベンジル)チエン−２−イル、(５−ベンジル)フラン−２−イ ル、５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル、５−(２−テトラゾリル メチル)チエン−２−イル、５−(イミダゾリン−２,５−ジオン−１−イルメチ ル)チエン−２−イル、５−(１−トリアゾリルメチル)チエン−２−イル、５−( ２−トリアゾリルメチル)チエン−２−イル、３−フェノキシフェニル、２− フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−(４−ヒドロキシベンジル) フェニル、３−(４−メトキシベンジル)フェニル、４−ベンジルオキシフェニル 、４−(２−チエニルメチルオキシ)フェニル、１−フルオレニル、３−(Ｎ−エ チルカルバゾリル)４−ヒドロキシベンジルオキシ−４−フェニル、４−メトキ シベンジルオキシ−４−フェニル、４−ジメチルアミノベンジルオキシ−４−フ ェニル、４−カルボキシベンジルオキシ−４−フェニル、３−カルボキシベンジ ルオキシ−４−フェニル、(２−ピリジル)−メトキシ−４−フェニル、(４−ピ リジル)−メトキシ−４−フェニル、５−[１−(４−カルバモイルトリアゾリル) −メチル]−チエン−２−イル、５−[１−(４−カルボキシトリアゾリル)−メチ ル]−チエン−２−イル、(２−フリル)−メトキシ−４−フェニルおよびジベン ゾフラニルから選択される請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ1が、ハロゲン、メルカプト基、所望によりハロ１−３個により置換さ れていてもよい(Ｃ1-6)アルキル基、フェニル基、フェニル(Ｃ1-6)アルキル基、 フェニル(Ｃ1-6)アルコキシ基、所望によりハロ１−３個により置換されていて もよい(Ｃ1-6)アルコキシ基、ヒドロキシ(Ｃ1-6)アルキル基、メルカプト(Ｃ1-6 )アルキル基、ヒドロキシ基、ＣＯ2Ｒ7基、Ｎ(Ｒ7)2基またはＣＯＮ(Ｒ7)2基（ ここで、各Ｒ7は、独立して、水素、(Ｃ1-6)アルキルまたは(Ｃ1-6)アルカノイ ルである）、ＯＣＯＮＨ2基、ニトロ基、(Ｃ1-6)アルキルカルボニルオキシ基、 (Ｃ1-6)アルコキシカルボニル(Ｃ1-6)アルキル基、ホルミル基および(Ｃ1-6)ア ルキルカルボニル基から選択される置換基によりベンジル基において３−または ４−置換されている４−ベンジルオキシフェニルである請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ2が水素、メチルまたはベンジルである請求項１〜５のいずれか１項記 載の化合物。 ７．Ｒ2が水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ3がメチル、イソブチル、フェニル−(ＣＨ2)1-5、フェノキシエチル、 １−インダニル、３,４−ジヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシカルボニル− フェニルエチル、２−トリフルオロメチルキノリン−６−イル、４−ジフルオロ メトキシ−フェニルエチルおよび３−メチル−２,４，５−トリカルボニルイミ ダゾール−１−イルから選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｒ4が水素であり、Ｒ5およびＲ6が独立して、水素またはメチルである請 求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １０．*で印を付した炭素原子での立体化学がＤ−である請求項１〜９のいず れか１項記載の化合物。 １１．(＋)で印を付した炭素原子での立体化学がＳである請求項１〜１０のい ずれか１項記載の化合物。 １２．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジ ル−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 １３．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−フェノ キシ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 １４．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ− メトキシベンジル)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ） １５．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−ベンジ ルオキシ−フェニルグリシン。 １６．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ− ヒドロキシベンジル)−フェニルグリシン。 １７．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(１−フル オレニル)グリシン。 １８．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｏ−フェノ キシ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 １９．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−フェノ キシ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 ２０．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ− メトキシフェノキシ)−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 ２１．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(Ｎ−エチ ル−３−カルバゾリル)グリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 ２２．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−ベンジ ルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 ２３．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"− チエニルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ） 。 ２４．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− カルボキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ またはＢ）。 ２５．２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル )−４−フェニルブチリル]グリシン。 ２６．２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル )−４−フェニルブチリル]グリシン。 ２７．２−[５−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)チエン−２−イル]− Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ２８．２−[５−(１−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メ ルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ２９．２−[５−(２−テトラゾリルメチル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メ ルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３０．２−[５−(１,２,３−トリアゾール−１−イルメチル)チエン−２−イ ル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３１．２−[５−(１,２,３−トリアゾール−２−イルメチル)チエン−２−イ ル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３２．２−[５−(イミダゾリジン−２,４−ジオン−３−イルメチル)チエン− ２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３３．２−[５−(４−メトキシベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メル カプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３４．２−[(５−ベンジル)フラン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル )−３−フェニルプロピオニルグリシン。 ３５．２−[(５−ベンジル)チエン−２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチ ル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３６．２−[５−(４,５−ジカルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン −２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 。 ３７．２−[５−(４−カルボキサミドトリアゾール−１−イルメチル)チエン −２−イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン 。 ３８．２−[５−(４−カルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２ −イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ３９．２−[５−(５−カルボキシトリアゾール−１−イルメチル)チエン−２ −イル]−Ｎ−[２−(メルカプトメチル)−４−フェニルブチリル]グリシン。 ４０．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− メトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａま たはＢ）。 ４１．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−(３"−ジベ ンゾフラニル)グリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ）。 ４２．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(２"− フラニルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体ＡまたはＢ） 。 ４３．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ヒドロキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ またはＢ）。 ４４．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ジメチルアミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性 体ＡまたはＢ）。 ４５．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ− カルボキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ またはＢ）。 ４６．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(３,４ −ジヒドロキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性 体ＡまたはＢ）。 ４７．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ニトロ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａまた はＢ）。 ４８．Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (４−ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン。 ４９．Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (２−ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン。 ５０．Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (３−ピリジルメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシン。 ５１．Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (ｐ−アセトアミド)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン。 ５２．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｍ− カルボキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ またはＢ）。 ５３．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｍ−(ｐ− カルボキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａ またはＢ）。 ５４．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｍ− アミノ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性体Ａまた はＢ）。 ５５．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ジメチルアミノ)−フェネチルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異 性体ＡまたはＢ）。 ５６．Ｎ−(２'−ＲＳ−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ− (Ｎ−メチル−３−ピリジニウムメトキシ)−Ｄ−フェニルグリシネート。 ５７．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− ベンジルオキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレオ異性 体ＡまたはＢ）。 ５８．Ｎ−(２'−メルカプトメチル−４'−フェニルブタノイル)−ｐ−(ｐ− トリフルオロメトキシ)−ベンジルオキシ−Ｄ−フェニルグリシン（ジアステレ オ異性体ＡまたはＢ）。 ５９．式(II)： で示される化合物を式(III) ［式中、Ｗは、離脱基であり、Ｙは、Ｙ'であり、ここで、Ｙ'は、Ｒ4'Ｓまたは それに変換可能な基であり、Ｒ11は、Ｈであるか、または、ＹおよびＲ11は、一 緒になって結合を形成し、Ｒxは、Ｒまたはカルボン酸保護基であり、Ｘ1は、Ｎ3 またはＮＨＲ2'であり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'は、Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6またはそれに変換可能な基であり、ここで、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物と反応させ、次いで、ＹおよびＲ11が結合を形成する場合、該 生成物を求核性硫黄試薬Ｙ'Ｈと反応させ、所望により、Ｙ'をＲ4'Ｓに、Ｒx、 Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'Ｒ4'、Ｒ5'および／またはＲ6'をＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 および／またはＲ6に変換し、所望によりＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および ／またはＲ6を相互変換させることからなる、請求項１記載の化合物の製造方法 。 ６０．請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体と一緒に含有してなる医 薬組成物。 ６１．さらにβ−ラクタム抗生物質を含有してなる請求項６０記載の医薬組成 物。 ６２．細菌感染の処置用の請求項１記載の化合物。 ６３．細菌感染の処置薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 ６４．請求項１記載の化合物の治療有効量をβ−ラクタム抗生物質と合わせて 投与することからなる、ヒトまたは動物における細菌感染の処置方法。 ６５．式(IV)： ［式中、可変記号は、請求項５９における定義と同じであり、ただし、Ｒ1'、Ｒ2 '、Ｒ3’、Ｒ4'、Ｒ5'およびＲ6'がＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6である 場合、Ｒxは、Ｒ以外である］ で示される化合物であって、 Ｎ−[２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−３−ヒドロキシフェニ ルグリシン； Ｎ−[Ｓ−アセチル−２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−３−ヒ ドロキシフェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−[２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−４−ヒドロキシ−Ｄ− フェニルグリシン； Ｎ−[Ｓ−アセチル−２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−４−ヒ ドロキシ−Ｄ−フェニルグリシンエチルエステル； Ｎ−[２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−４−ヒドロキシ−３− ニトロフェニルグリシン； Ｎ−[Ｓ−アセチル−２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−４−ヒ ドロキシ−３−ニトロフェニルグリシンメチルエステル； Ｎ−[２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−３,４−ジヒドロキシ −Ｄ−フェニルグリシン；および Ｎ−[Ｓ−アセチル−２'−ベンジル−３'−メルカプトプロピオニル]−３,４ −ジヒドロキシ−Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル を除く化合物。
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