JPH01305093A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なβ−ラクタム含有化合物、それらの製法
およびそれらの使用に関し、特に新規なペニシリン類に
関する。これらの化合物は抗菌作用を有し、それ故に広
範囲の微生物によって引き起こされる細菌感染症の治療
に用いられる。

〔従来の技術〕

米国特許第３６２２５６９号、同第４４１６８８０号、
は置換アクリルアミド側鎖を含むβ−ラクタム系抗生物
質を開示している。

〔発明の構成〕

本発明者らは今や、高い抗菌活性と細菌性β−ラクタマ
ーゼに対する高度の安定性を有する置換アクリルアミド
側鎖を含む特定のペニシリン系抗生物質を見出した。

従って、本発明は式（Ｉ）の化合物： ＨＥ（ 〔式中、Ｘは水素原子または基ＮＨＲ１（、ここでＲ１
は水素原子またはアミノ保護基である）であり、そして
Ｒｆｉ場合によジ置換されたＣＩ−、シクロアルキルま
たはシクロアルケニルである〕またはその薬学的に許容
される壇もしくは生体内でで加水分解可能なエステルを
提供する。

シクロアルキル基またはシクロアルケニル基のための置
換基にはメチルやｔ−ブチルのようなＣ１−・アルキル
基が含まれる。このアルキル基は例えば環の２位に結合
される。

シクロアルキル基またはシクロアルケニル基の大めの他
の適当な置換基はヒドロキシ％　Ｃｌ”＠アルコキシ、
アリール、メチレン（ハロゲン原子テ置換されていても
よい）、ハロゲン、およびトリフルオロメチルなどであ
る。

本明細書中で用いる１アリール１なる用語はハロゲン、
Ｃｌ−６アルキル、フェニル、ｃｔ−ｓアルコキシ、ハ
ロ（Ｃ１−・）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、カルボキシ、ＣＩ−＊アルコキシカルボニル、Ｃ１−
一アルコキシカルボニル（ａｍ−ｉ）アルキル％ｃｔ−
ａアルキルカルボニルオキシ、またＦｉ　Ｃｓ−５アル
キルカルボニル基から選ばれる５個以下、好ましくは３
個以下、の基で置換されていてもよいフェニル基および
ナフチル基を包含する。

好適には、Ｘは基ＮＨＲＩである。

特に、式（りの化合物のエステルは高度の経口秒収を示
すことが分かった。

本発明化合物は２種類またはそれ以上の互変異性体、例
えば下記の部分構造を有するもの、として存在しうる： 式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲に
含まれるものとして理解されるべきである。

適当なアミノ保護基Ｒ１はその分子の残部を破壊せずに
慣用条件下で除去しうる、当分野でよく知られたもので
ある。

アミノ保護基Ｒ１の例にはｃｌ−６アルカノイル：フェ
ニル環がｃ、　＋４アルキル、ｃｌ−４アルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロから選ばれる
１個または２個の置換基で置換されていてもよいベンゾ
イルまたはベンジル：　ｃ、　＋４アルコキシカルボニ
ル：ベンジル基に関して上記のように置換され虎ベンジ
ルオキシカルボニルまたはトリチル；アリルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニルまたはクロロア
セチルが含まれる。

本発明に含まれる凡の例としてはシクロヘキシル、シク
ロオクチル、シクロヘヤー３−セン−１−イル、２−メ
チルシクロヘキシルおよび４−を−ブチルシクロヘキシ
ルが含まれる１゜薬学的に許容嘔れる生体内加水分解可
能なエステル基の例には人体内で容易に分解されて新酸
またけその塩を放出するものが含まれる。この型の適当
なエステル基としては部分式（ｉ）、（ｉｉ）　、　（
ｉｉｉ）および（ｉｖ）　： Ｒ＆ −ＣＯ，ＣＨ−０，ＣＯ，Ｒｂ（ｉ） −ＣｏＩＣＨ！　−ｏＲｔ　　　　　　　　　　　　（
ｗｉ）〔上記各式中　ＨｆＬは水素原子、ｃｉ−・　ア
ルキル、ｃｓ　”ｒシクロアルキル、メチル、またはフ
ェニルであυ：Ｒｂｔ−１ｃ、−。アルキル、ｃｌ−６
アルコキシ、フェニル、ベンジル、ｃｓ−ｖシクロアル
キル、Ｃ１−・アルキルＣ，＋７シクロアルキル、１−
アミノＣ１−・アルキル、または１−（Ｃｔ−ｍアルキ
ル）アミノ自−，アルキルであシ；あるいはＨａとＲｂ
は一緒になって１個または２個のメトキシ基で置でもよ
いＣ１−、アルキレンを表し；ＲｄおよびＲｏは独立し
てＣ１−、アルキルであり：　Ｒｆはｃｌ−。

アルキルであり；Ｒｇは水素原子またはハロゲン、Ｃ３
−・アルキルまたはＣ１−、アルコキシから選ばれる３
個以下の基で置排されていてもよいフェニルであシ；そ
してＸは（好ましくはオルト位の）酸素または（好まし
くはオルト位またはパラ位の）ＮＨである〕 で表されるものが含まれる。

生体内で加水分解しつる適当なエステル基の例はアシル
オキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピパロイ
ルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキ
シ）プロブ−１−イル、および（Ｉ−アミノエチル）カ
ルボニルオキシメチル；アルフキジカルボニルオキシア
ルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチルおよ
びα−エトキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルア
ミノアルキル基、特にジ低級アルキルアミノアルキル基
、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル
、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル：
ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリ
ジル：および第二のβ−ラクタム抗生物質に、もしくは
β−ラクタマーゼ阻害ＴｈＪに結合これたエステル；な
トチする。

別の薬学的に許容される生体内加水分解可能なエステル
基は次式： （式中、Ｒ雪は水素原子、Ｃ１＋＠アルキルまたはフェ
ニルである）で表きれるものである。

式（りの化合物のいくつかの生体内加水分解可能なエス
テル、特にアシルオキシアルキルエステル（例えばα−
アセトキシエチルエステル）、ｉ経口的に効率よく吸収
されることが分かった。

式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基の適当な薬学的に許容
される塩には金属塩（例、アルミニウム）、アルカリ金
属塩（例、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類
金属塩（例、カルシウムま７’（はマグネシウム）、お
よびアンモニウムまたは置換アンモニウム場、例えば低
級アルキルアミン（例、トリエチルアミン）、ヒドロキ
シ低級アルキルアミン（例、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−とドロキシエチル）−アミンまたはト
リス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）％シクロア
ルキルアミン（例、ジシクロヘキシルアミン）との塩、
またはプロカイン１．ジベンジルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン
、デヒドロアビエチルアミン％Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロ
−アビエチルアミン、エチレンジアミン、屯しくにピリ
ジン型の塩基（例、ピリジン、コリジンまたはキノリン
）、あるいは既知のペニシリンおよびセファロスポリン
との塩を形成するために用いられたことのある他のアミ
ン類との塩が含まれる。

いくつかの本発明化合物はメタノールのような溶媒から
結晶化または再結晶化することができる。

このような場合に、溶媒和物が形成され得る。本発明は
その範囲内に化学量論的溶媒和物（水和物を含む）、並
びに可変量の水を含む化合物（凍結乾燥のような方法に
より製造される）を包含する。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩並びに生体内加水分
解可能なエステルは薬剤組成物として使用されるもので
あるから、それらはそれぞれ実質的に純粋な形、例えば
少なくとも６０％の純度、よシ適切には少なくとも７５
１の純度、好ましくは少なくとも８５チ、特に少なくと
も９５％の純度で提供されることが容易に理解されるで
あろう（％は重量基準である）。式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの塩の低純度調製物は薬剤組成物ｌ（おいて用
いられるより高純度のものを製造するために使用され、
これらの低純度調製物は少なくともエチ、より適切には
少なくとも５チ、好ましくは１０〜４９％の式（Ｉ）の
化合物またはその塩を含むべきである。

本発明化合物はｓｙｎまたはａｎｔ　ｉ異性体として存
在し、またこの種の異性体の１つを少なくとも７５％（
好ましくは少なくとも９０％）含有する８７ｎおよびａ
ｎｔｉ異性体の混合物として存在し得る。

本明細書中で５ｌｙｎおよびａｎｔｉなる用語は、カル
ボキサミド基に対するＲ基の位置を意味し、ｓｙｎ位置
（２位置とも呼ばれる）は次式：のように表され、セし
てａｎｔ　ｉ位置（Ｅ位置とも呼ばれる）は次式： のように表される。

好適な本発明化合物は式（ＩＡ）： Ｈ （ＩＡ） （式中ＲおよびＸは先に定義した通りである）のｓｙｎ
異性体である。

式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：Ｈ （式中、アミ７基はアシル化を行わしめる基で置換され
ていてもよ＜、Ｒ”は水素房子または容易に除去しうる
カルボキシル遮断基である）またはその堵を、式（ＩＩ
Ｉ）の酸： Ｙ−Ｃ−ＣＯ！Ｈ 之　　　　　　　　　　　　（［［［）転化しつる基で
あり、ＲおよびＸは式（Ｉ）において定義した通りであ
る）から誘導されるアシル化剤で処理することにより製
造される。

その後、適当な順序で次の反応のいずれかを行うことが
できる： （ｉ）　　アミノ保護基Ｒ１の除去； （ｉＤ　　カルボキシル遮断基Ｒ３の除去；（ｉｉｉ）
　　薬学的に許容される塩の形成：（ｖ）カルボキシル
基のエステル基（例えば生体内で加水分解しうるエステ
ル）への転化ニアシル化を行わしめ且つ式（Ｉｔ）の出
発物質のアミノ基上に場合により存在する適当な基には
Ｎ−シリル、Ｎ−スタニルおよびＮ−燐含有基が含まれ
、例えばトリアルキルシリル基１１Ｊ、トリメｆ）ｋシ
リル）、トリアルキル錫基（トリーｎ−ブチル錫）、式
−ＰＲ’Ｒｂの基（ここでＲ１はアルキル、ハロアルキ
ル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、ハロアルコ
キシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、またはジアル
キルアミノ基であり、Ｒｂ扛Ｒ１と同一であるか又はハ
ロゲンであり、あるいＦｉＲ’とｇｂは一緒になって環
を形成する）であり、適当なこのような燐含有基は−Ｐ
（ＯＣｘＨｓ）ｔ−式（の中の基ＣＯ，Ｒ’の適当なカ
ルボキシル遮断誘導体にはカルボン酸の塩およびエステ
ル誘導体が含まれる。その誘導体は後期反応段階で容易
に開裂ぜれ得るものが好ましい。適当な塩は金属塩、例
えばナトリウム、カリウムおよびリチウムとの塩であり
、好適な塩はナトリウム塩である。

適当なエステル形成性カルボキシル遮断基は慣用条件下
で除去しうるものである。このよりなＲｓ基にはベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、　２．４゜６−トリメチル
ペンジル、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
ベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベ／ジル、４
−ピリジルメチル、２゜２．２−）ジクロロエチル、２
．２．２−　）リブロモエチル％ｔ　−ブチル、ｔ−ア
ミル、シフェニルメナル（ベンズヒト・ノル）、トリフ
ェニルメチル。

アタマンチル、２−ベンジルオキシフェール、４−メチ
ルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テト
ラヒドロビラン−２−イル、ぺ／タクロロフェニル、ｐ
−）ルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、上記の
ようなシリル、スタニルまたは燐含有基、式−Ｎ＝ＣＨ
Ｒ’のオキシム（ここでＲ′はアリールまたは複素環式
基である）、もしくは上記のような生体内で加水分解し
うるエステル基が含まれる。

カルボキシル基は個々のＲ１基に適した慣用方法、例え
ば酸または塩基により触媒きれる加水分解、酵素により
触媒される加水分解、または分子の他の部分に影暫を及
ぼさない水素添加によシ上記エステルから生成される。

上記方法においては式（Ｉｎ）の酸の反応性Ｎ−アシル
化性誘導体が用いられる。式（Ｉ１１）の酸に基Ｒ″。

が存在する場合、基Ｒ１は式（ＩＩＩ）中のカルボキシ
基が上記のＮ−アシル化性誘導体へ転化されるとき基Ｎ
ＨＲＩが反応しないように選ばれるであろつ。

従って、酸（ＩＩＩ）の適当なＮ−アシル化性誘導体の
多く（シかし全部ではない）において　Ｒ１は水素原子
であり得ない。

式（ＩＩＩ）の中間体の好適なアミノ保護基Ｒ１はクロ
ロアセチルであり、このＲ１基はＮ−メチルジチオカル
バミン酸ナトリウムで処理することにより式（Ｉ）の生
成物から適切に除去できる。

酸（ＩＩＩ）の適当なＮ−アシル化性誘導体には酸（Ｉ
ＩＩ）ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物または臭化物
、が含まれる。酸ハロゲン化物によるアシル化はアシル
化反応中に遊離されるハロゲン化水素と結合する酸結合
剤、例えば第三アミン（例、トリエチルアミンまタハジ
メチルアニリン）、無機塩基（例、炭酸カルシウムまｆ
ｃＶｉ炭酸水素ナトリウム）、モレキュラーシープ（例
、４オングストローム型）またはオキシラン、の存在下
で行われる。オキシランは好ましくはエチレンオキシド
やプロピレンオキシドのような（Ｃ＊　−ａ　）　−１
，２−アルキレンオキシドである。酸ハロゲン化物を用
いるアンル化反応は水性または非水性媒体（例、水性ア
セトン、水性テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタ
ンまたはそれらの混合溶媒）中−５０℃〜＋５０℃（好
ましく＋−１−２０℃〜＋２０℃）の温度で実施される
。また、この反応は水−不混和性溶媒、特に脂肪族エス
テルまたはケトン（例、メチルイソブチルケトンまたは
酢酸ブチル）、の不安定なエマルジョン中で実施される
。

酸ハロゲン化物は酸（ＩＩＩ）と五塩化燐、塩化チオニ
ルまたは塩化オキサリルのようなハロゲン化（例えば塩
素化または臭素化）剤とを反応させることにより製造で
きる。

また酸（ＩＩＩ）　　のＮ−アシル化性誘導体は対称酸
無水物もしくは混合酸無水物でありうる。適当な混合酸
無水物はアルコキシ蟻酸との酸無水物、または例えば炭
酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニ
ル酢酸、安息香酸、燐含有酸（例、燐酸または亜燐酸）
％脂肪族−！または芳香族スルホン酸（例、メタンスル
ホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）との酸無水物で
ある。対称酸無水物を用いる場合、そのアシル化反応は
触媒としての２．６−ルチジンのような有機塩基の存在
下で行われる。

混合酸無水物を用いる場合、そのＮ−アシル化性誘導体
は好ましくはＤＭＦのような適当な溶媒中−５０℃ない
し室温でトリエチルアミンおよび／またはＮ、　Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下に
製造される。別法として、Ｎ−アシル化性誘導体はＤＭ
Ｆのような適当な溶媒中−５０℃ないし室温で式（Ｉ）
の酸のアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩）から製造さ
れる。このようＫして誘導された式（ｌｉｔ）の酸のＮ
−アシル化性誘導体はその後式（ＩＩ）の化合物と反応
させる。このアシル化反応は水、アセトニトリルのよう
な適当な溶媒中−５０℃ないし＋５０℃で、あるいはＤ
ＭＦ中Ｏ℃以下の温度でトリエチルアミンや炭酸水素ナ
トリウムのような適当な塩基の存在下に実施するのが有
利である。

式（ＩＩＩ）の酸（但し、Ｘは水素′−！たは保護ＮＨ
。

である）のＮ−アシル化性誘導体の別の製法は、式（Ｉ
ＩＩ）の酸を、低級アシル第三アミド（好ましくｔｉＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド）を含有するノ・ロゲン化
炭化水素溶媒（好ましくはジクロロメタン）にハロゲン
化カルボニル（好ましくは塩化オキサリル）またはハロ
ゲン化ホスホリル（例工ばオキシ塩化燐）を添加するこ
とにより予備調製された溶液もしくは懸濁液で処理する
ことである。このようにして誘導された式（ＩＩＩ）の
酸のＮ−アシル化性誘導体はその後式（Ｉ［）の化合物
と反応させる。このアシル化反応は一４０℃ないし＋３
０℃で、所望によシトリエチルアミンのような酸結合剤
の存在下に、有利に行われる。場合によシ、４−ジメチ
ルアミノピリジンのような触媒も添加することができる
。

式（■）の酸から誘導される他の適当なアシル化剤は式
（■）： 〔式中、ＲおよびＲ１は先に定義した通りであシ、の複
素環ハ窒素原子の他に１個または２個の酸素、窒素およ
び硫黄から選ばれる別のへテロ原子を含んでいてもよく
、置換されていてもよく、ま六ベンゼン環（それ自体置
換されていてもよい）Ｋ結合されていてもよい〕で表さ
れるチオエステル類である。

式（Ｉ）の酸から誘導される特定のアシル化剤はチオエ
ステル（■１）ま六は（Ｆ／ｂ）　：（式中、Ｒおよび
Ｒ１は先に定義した通りである）である。

式（ｌＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、■州特許第
００３７３８０号に記載の反応経路に類似した方法で、
トリフェニルホスフィンの存在下に酸（ＩＩＩ）をそれ
ぞれ２，２Ｉ−ジピリジルジスルフィドまたは２．２′
−ジベンゾチアゾリルジスルフィドで処理することによ
り製造できる。有利には、式（ｆｌ／＆）および（ｆ’
／ｂ）の化合物において、Ｒ”　ｔｉ水素原子でありう
る。

酸（０１）の他の適当なＮ−アシル化性誘導体は酸アジ
ド；シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノ−ｐｙ、　２
．　４−ジニトロフェノール、チオフェノール、ハロフ
ェノール（ペンタクロロフェノールを含む）、モノメト
キシフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールま７’（は８−ヒドロキ
シキノリンから誘導される活性エステル：Ｎ−アシルサ
ッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオンまたは
Ｎ−アシルフタルイミドのよりなアミド；もしくはｅ　
（ＩＩＩ）とオキシムとの反応によシ製造されるアルキ
リデンイミノエステルなどである。

酸（ＩＩＩ）の他の反応性Ｎ−アシル化性誘導体はカル
ボジイミド（例、　Ｎ、　Ｎ’−ジエチル−、ジプロピ
ル−１ま念はジイソプロピル−カルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド、またはＮ−エチ
ル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）フロビル〕カルボ
ジイミド）；適当なカルボニル化合物（例、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾールまたＨＮ、Ｎ’−カルボニル
ジトリアゾール）：イソキサンリニウム！（例、Ｎ−エ
チル−５−フェニルインキサシリニウム−３−スルホネ
ートまたはＮ−７−プチルー５−メチルイソキサシリニ
ウム過塩素酸塩）；ま７’（はＮ−アルコキシカルボニ
ル２−７、ｎｔコキシー１．２−ジヒドロキノリン（例
％Ｎ−エトキシカルボニル２−エトキシ−１，２−ジヒ
ドロキノリン）のような縮合剤とその場で反応させるこ
とによυ形成された反応性中間体である。

その他の縮合剤にはルイス酸（例、ＢＢｒ＠　−Ｃ＠　
Ｈａ）または燐酸縮合剤（例、ジエチルホスホリルシア
ニド）が含まれる。縮合反応は好ましくは有機反応媒体
、例えば塩化メチン／、ジメチルホルムアミド°、アセ
トニトリル、アルコール、ベニ／イン、ジオキサンまた
はテトラヒドロフラン中で実施される。

式（ＩＩＩ）の化合物は米国特許第３６２２５６９号、
同第４４１６８８０号、同第４５００７１６号および欧
州特許第０１６１６１７号に記載された経路と類似した
方法によシ製造できる。

特に１式（ＩＩＩ）の化合物は式ＲＣＨＯのアルデヒド
と酸ＹＣＨ，Ｃ０ＯＨのエステル（例、メチルエステル
）との縮合により製造しうる（ここでＲおよびＹは先に
定義した通υである）。

弐ＹＣＨ，Ｃ００Ｈ（ここでＹは場合により保護された
２−アミノ−チアゾール−４−イルである）の酸および
そのエステルは新規化合物であると考えられ、本発明の
別の面を構成する。それらの製法は実施例において後述
する。

その後、以下の反応のいずれかを適当な順序で行う： （ｉｉ）　　Ｅおよび２異性体の分離：Ｇｖ）　　保詐
基Ｒ１が存在する場合　１１の除去；（Ｖ）　　式（［
［Ｉ）の酸のエステルの加水分解。

上記の縮合反応は一般にピペリジンのような塩基の存在
下に低温（例えば約−２０℃）で行われるか、あるいは
ベンゼンまたはトルエン中で酢酸−ピペリジン触媒と共
に還流し、その抜水を共沸除去することにより実施され
る。

Ｅおよび２異性体の分離はクロマトグラフィー、例えば
酢酸エチル−ヘキサン溶媒系を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィー、によシ行うことができる。

アミノチアゾール基のチアゾール基への脱アミ／化法Ｕ
既知であり、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９７３゜
５４１、　（Ｊ、　Ｃａｄｏｇａｎ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｍ
ｏ１ｉｎａ）に記載されている。

有利には、Ｒ１がＮ−アシルのような保護基である場合
のＲ１の除去およびエステル基の加水分解は単一工程で
、例えば水性“ジオキサンのような水性溶媒系中で過剰
の塩基（例、水酸化ナトリウム）と共に還流することに
よシ実施できる。

Ｙは適当な基のいずれであってもよいが、好ましくはＹ
はα−ノ・ロアセチル基（またはα−）・ロゲン化しつ
るアセチル基）であり、その転化は場合によ、９Ｎ−ア
シル化されたチオ尿素との縮合によシ行われる。この縮
合反応は一般にジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中昇温で実施される。

弐ＲＣＨＯのアルデヒドは市販されているか、または市
販アルコールを適当な酸化剤（例、ピリジニウムクロロ
クロム酸塩または重クロム酸塩）で酸化することによシ
得られる。

また、式ＲＣＩ（Ｏのアルデヒドは弐Ｒ＝ＣＨＯＲ１１
（ここでＲ１１はメチルのようなアルキル基である）の
対応するエノールエーテルを脱エーテル化することＫよ
シ得られる。

式Ｒ＝ＣＨＯＲ”ｌ　の化合物は欧州特許第０１５９７
８４号に記載される方法と類似した方法により製造しう
る。

式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかは新規であり、これら
の新規化合物およびそれらの誘導体も本発明の一部を構
成する。

本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル、
および製剤上許容されるキャリアーを含有する薬剤組成
物を提供する。本発明組成物は経口、局所または非経口
使用に適した剤形をしておシ、ヒトを含め六哨乳動物の
感染症を治療するために用いられる。

本発明の抗生物質は、他の抗生物質から類推して、ヒト
または動物医療において用いるために、有利な方法で投
与すべく配合される。従って、本発明はその範囲内に上
記の式（Ｉ）の化合物を製剤上のキャリアーまたは賦形
剤と共に含有してなる薬剤組成物を包含する。

本組成物は経口、局所または非経口のような経路による
投与のために配合される。本組成物は錠剤、カプセル剤
、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液状製
剤（例えば、経口または滅菌非経口溶液剤または懸濁剤
）の剤形であυ得る。

本発明の局所配合物は例えば軟膏、クリームまたはロー
ション、眼用軟膏および眼または具用点滴剤、含浸包帯
およびエーロゾル剤として提供され、軟膏およびクリー
ム剤中に適当な慣用添加剤（例えば、防腐剤、薬物の浸
透に役立つ溶媒、および皮膚軟化剤）を含シうる。

本兄明配合物はまた相溶性の慣用キャリアー、例えばク
リームまたは軟膏用の基剤およびローション用のエタノ
ールまたはオレイルアルコール、を含有する。このよう
なキャリアーは配合物の約１％〜約９８％を占めること
ができる。よシ一般的には、それらは配合物の約８０Ｓ
ＪＲ下を構成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位剤形であり得
、結合剤（例、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン）；充填剤（例、乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、リ
ン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；錠
剤用滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ポリエチレングリコール、またはシリカ）；崩壊剤（例
、ジャガイモ澱粉）；または許容される湿潤剤（例、ラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような慣用賦形剤を含有する
。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従ってコーティ
ングすることができる。経口液体製剤は例えば水性また
は油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリ
キシル剤の剤形であり得、また使用前に水や他の適当な
ビヒクルで再調製するための乾燥製剤として提供されて
もよい。

このような液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビ）−ル、メ
チルセルロース、クルコースシロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用油
脂）；乳化剤（例、レシチン、ソルビタンモノオレエー
ト、マたはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含む
）（例、アーモンド油、グリセリンのような油性エステ
ル、プロピレングリコール、マたはエチルアルコール）
；防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプ
ロピル、もしくはソルビン酸）；および所望によシ風味
剤または着色剤のような慣用添加剤を含有する。

座剤は慣用の座剤用基剤、例えばカカオ脂または他のグ
リセリドを含むであろう。

非経口投与用の流動状単位剤形は本発明化合物と無菌ビ
ヒクル（水が好適である）を用いて調製される。使用す
るビヒクルおよび濃度に応じて、本発明化合物はビヒク
ルに懸濁または溶解される。

溶液剤を調製する場合、本化合物は注射用水に溶解され
％濾過滅菌され、その後適当なバイアルやアンプルに充
填・密封烙れる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および
緩衝剤のような薬剤がビヒクル中に溶解される。安定性
を高めるために、本組成物はバイアルに充填後凍結され
、真空下で水を除去される。その後、凍結乾燥粉剤はバ
イアルに密封され、注射用水の付随バイアルが使用に先
立って液体製剤を再調製するために供給される。非経口
懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、本化合物は
ビヒクルに溶解される代わシに懸濁され、また滅菌は濾
過によって達成できない。本化合物は無菌ビヒクルに懸
濁する前にエチレンオキシドにさらすととＫより滅菌さ
れる。有利には、本化合物の均一分散を促進するために
、界面活性剤や湿潤剤が組成物中に配合される。

る場合、各単位は好ましくは５０〜５００Ｔｒ９の活性
成分を含むであろう。成人の治療に用いられる投与量は
、投与経路および投与頻度に応じて、好ましくは１００
〜３０００η／日　（例えば１５００キ／日）の範囲で
あるだろう。このような投与量Ｆｉ１．５〜５０■／Ｋ
ｇ／日に相当する。適当には、投与量は５〜２０■／　
Ｋｑ　／日である。

式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与するとき、
毒性作用は全く現れない。

本発明化合物は、アモキシリンのような市販さ。

れている合成ペニシリンと比較したとき、β−ラクタマ
ーゼ産生菌に対する安定性の増加によシ特徴づけられる
。

こうして、式（Ｉ）の本発明化合物は本発明組成物中の
唯一の治療薬剤として用いられるか、または他の抗生物
質もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用される。

有利には、本発明組成物はさらに式（ｖ）の化合物： 〔式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー
ル、式Ｓ　Ｏ，Ｒ’の基（ここでＨｓはＣＩ−・アルキ
ルである）、置換チオール、アミノ、七ノーまたはジ−
ヒドロカルビル置換アミノ、モノ−またはジ−アシルア
ミノ、置換されていてもよいトリアゾリル基、まｆｃＶ
ｉ置換されていてもよいテトラゾリル基である〕または
そのエステルをも含有する（欧州特許第００５３８９３
号参照）。

別の有利な組成物は本発明抗生物質および製剤上許容さ
れるキャリアーまたは賦形剤と共に、式（Ｍ）のβ−ラ
クタマーゼ阻害剤： 〔式中、Ｂは水素原子、ハロゲン原子、または次式： （ここでＲ・および８丁は同一かまたは異なり、それぞ
れ水素原子、Ｃ１−。アルコキシカルボニル、またはカ
ルボキシである）の基である〕またはその薬学的に許容
される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含
有する。

他の適当なβ−ラクタマー、ゼ阻害剤は下記の式４式％ 〔式中、ＲａおよびＲ９は同一かまたは異なシ、それぞ
れ水素原子、または官能基で置換されていてもよいＣｌ
−１１１炭化水素基もしくは複素環基であり、ＲＩＯは
水素原子または式Ｒ＆もしくは一８Ｒ’（ここでＲ’ｆ
ｌ置換されていてもよいＣ１−８゜炭化水素基または複
素環基である）の基である〕またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである
（欧州特許第００４１７６８号参照）。

他の適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には６β−ブロモペ
ニシラン酸およびその塩並びに生体内で加水分解可能な
エステル、および６β−ヨードペニシラン酸およびその
塩並びに生体内で加水分解可能なエステルが含まれる。

β−ラクタマーゼ阻害剤を含むこの株の本発明組成物は
慣用方法で配合される。

本発明はまた治療上有効な量の本発明抗生物質を投与す
ることから成るヒトおよび動物における細菌感染症の治
療方法を包含する。

本発明の抗生物質は広範囲の細菌に対して有効であるが
、とシわけそれらはヒトの気道および尿路感染症並びに
ウシの乳房炎の治療に有用である。

本発明化合物の利点はβ−ラクタマーゼ酵素に対するそ
れらの安定性にあυ、従ってそれらはβ−ラクタマーゼ
産生菌に対して効果的であることが強調されるべきであ
る。

本発明の抗生物質は大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｔ）、特にＥＳ
ＳおよびＮＣＴＣ１０４１８：インフルエンザ菌（Ｈ，
１ｎｆｌｕｅｎｚａｓ）　、特にＱｌおよびＮＥＭＣＩ
：黄色ブドウ球菌（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）、例えばオッ
クスフォード（ｏｘｆｏｒｄ）、ラッセル（Ｒｕａｓｅ
ｌｌ）および例えば２７９８：肺炎連鎖球菌（３ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）、例えばＰＵ７および１７６１　；お
よびＢ、カタラリスを含めたダラム陰性菌とグラム陽性
菌の両方に対して有効である。

以下の実施例は本発明化合物の製法を例示するものであ
る。

実施例１ 、ニー ４−クロロアセト酢酸メチル７、５３　ｔ　、シクロヘ
キサンカルボキサルデヒド５．３３Ｆ、ピペリジン０．
１３ｍおよび氷酢酸０．３６ｍをベンゼン１０ｄ中還流
下に、水分離器を用いて２時間攪拌したえこのとき、ｔ
ｉｅにより反応は完結したように見えた。この反応混合
物を冷却して、エーテルで抽出した。この溶液は水で３
回、ブラインで１回洗い、乾燥し、濾過し、蒸発させて
黄色の油を得た。これをＳ　五〇、によるフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶
媒で溶出して目的生成物（混合異性体）　２．５０　ｆ
を得た。

δ（ＣＤＣＩ、、　９０ＭＨｚ）　０．８−２．０　（
Ｉ０Ｈ，２ｍ）、　２．０−２．８６（ＩＨ，ｍ）、３
．７５＋３．８１（３Ｈ，２ｇ）４．３２＋４．３５（
２Ｌ　２８）、６．８４＋６．９１（ＩＨ，２ｄ、Ｊ＝
１１Ｈ２）：異性体比４：３゜ 酸メチル （Ｅ、Ｚ）（２−（２−クロロ−１−オキソエチル）−
３−シクロヘキシル〕フロペン酸メチル３．７０？およ
びＮ−アセチルチオ尿素１．７８！Ｍを乾燥ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）１０−中８０〜９０℃で２時間攪
拌した。このとき、反応はｔｉｅによシ完結したように
見え大。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配
し、有機相を水で４回、ブラインで１回洗い、乾燥し、
濾過し、蒸発させてガムを得た。これをＳｔＯ，による
クロマドグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合
溶媒で溶出し、初めに結晶質２異性体１．９２　Ｆを得
た。融点１４６〜１４９℃（エーテル−ヘキサンから）
：　’ｍａｘ（ＣＨＣＩ、）３４２５　１７１０（巾広
）。

１５６０（肩）ｅ　１５３５，１５１０（肩）閏−１；
　δ（ＣＤＣＩＡ。

２５０ＭＨｚ）１．２４−１．７３（ＩＯＨ，２Ｍ）、
　２．１８（３Ｈ。

ｓ）、２．５５（Ｉ！Ｅ（、ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ
）、６．５５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　）、６．９３　（ＩＨ，８）、９．
８８　（ＩＬ巾広。

８）＝（実測値：Ｃ５８，５：　Ｈ，６，５：　　Ｎ、
　　９．３　：　Ｓ、　　１０．３゜Ｃ１ｓ　Ｈ＊。Ｎ
、０．Ｓとしての計算値：Ｃ，５８，４：Ｈ，６，５：
Ｎ、　９．１：Ｓ、　１０．４チ） その後のカラムの溶出はＥ異性体０．８５　ｔをもたら
した。これは主としてδ６，９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）によシ識別された。

（Ｃ）２−アセトアミドチアゾール−４−酢酸メチ、と
− ４−クロロアセト酢酸メチル１１．５４ｄ％Ｎ−アセチ
ルチオ尿素１１．８Ｆ、および４Ａモレキユラーシープ
１０Ｆを乾燥しｆｃ蒸蒸留レジメチルホルムアミドＤＭ
Ｆ）５０ｄ中５０℃で２３時間攪拌した。このとき、反
応はｔｉｅによシ完結したように見えた。この混合物を
冷却し、シカライトパッド（ｄｉｃａｌｉｔｅ　ｐａｄ
）を通して濾過した。残渣をＤＭＦとテトラヒドロフラ
ンで洗い、得られた炉液を水で希釈した。この溶液を酢
酸エチルで５回洗い、有機洗液を合わせ、乾燥し、濾過
し、蒸発させて黄色の油を得た。これを水で摩砕し、そ
の際白色沈殿物が形成された。これを十分に冷却し。

生じた固体を戸数し、冷水で洗い、乾燥して白色結晶の
目的生成物１４．６３Ｆ　　を得た。融点１２２〜１２
３℃（酢酸エチル−ヘキサンから）ニジｍａｚ（ヌジョ
ール）３１７５（Ｗ）、１７４０，１６５５．１５６０
および１５４３５−’　ｅ、δ（（ＣＤｍ　）、ｓｏ、
　６０ＭＨｚ　）　２．１（３Ｌ　ａ）、３．６（３Ｌ
　８）、３．７（２Ｈ，８）ｌおよび６．９（ＩＨ，８
）、（実測値：Ｃ，４４，９：Ｈ，４，７：Ｎ、　　１
３．４：Ｓ、　１５．３．　Ｃｍ　Ｈ＊ｏＮ＊　Ｏｓ　
Ｓとしての計算値：Ｃ１４４，９；Ｈ，４，７：Ｎ、　
１３．１；Ｓ、　１５．０％）母液を濃縮して小容量と
なし、冷却して目的物質の第二収穫物（ＮＭＲによシわ
ずかに低純度）２、４５　ｆを得な。

（ｄ）　　（Ｅ、Ｚ）（２−（２−アセトアミドチアゾ
−酸メチル ２−アセトアミドチアゾール−４−酢酸メチル１．０１
Ｆ、シクロヘキサンカルボキサルデヒド０、６１　ｍ、
氷酢酸０．２９　ｍＺおよびピペリジ１０、４９１Ｒｔ
をベンゼン１０ゴ中還流下で、水分離器を用いて、３日
間攪拌した。ｔ　ｌ　ｅｌｃよυ反応はほぼ完結した。

この反応混合物を冷却し、小容量に蒸発させた。残留物
を酢酸エチルに溶解し、水で３回、プラインで１回洗い
、乾燥し、濾過し、蒸発させて泡状物質を得た。これを
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出して初めに油状
の２異性体０．５８０ｆを得た。これはヘキサンおよび
少量のエーテルを加えながら摩砕した。生じた固体を戸
数し、固体の２異性体０．５２５ｆを得た〔スペクトル
データは実施例１ｂＫ示した〕。その後のカラムの溶出
は非晶質Ｅ異性体０．５９７Ｆをもたらした〔スペクト
ルデータは実施例１ｂｌＣ示しり〕。

（ｅ）　　Ｚ　−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イＺ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル
）−３−シクロヘキシル〕プロペン酸メチル１．９２　
ｆをジオキサン２０ｍに溶解した。ＩＭＮａＯＨ３１ｗ
Ｉｔを加え、この混合物を９５℃で３時間攪拌し、この
ときｔｌＣにより反応は完結したと思われた。この混合
物を冷却し、蒸発乾固させた。

残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗った（各有機相
は少量の水で逆洗しｆｃ）。水相を合わせ、５ＭＨＣｌ
でｐＨ４に酸性化した。このとき微細な青白い沈殿物が
析出し虎。これを十分に冷却し、沈殿物をｐ取し、氷−
冷水で洗い、乾燥して目的生成物１．３４　ｆを得た。

νｍＡ！　（ＫＢｒ　）　３６００−２２００（巾広）
、１６９０（肩）、１６２９．１５６０゜１５２８ｍ−
”　：δ（（ＣＤｓ）＊ＣＯ，２５０ＭＨｚ　’ｌ　１
．２６−１．７１（ＩＯＨ，２ｍ）、２．６３（ＩＨ，
ｍ）、６．４６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１ｏａｚ）、６．５２（ＩＨ，３）、（実測位
：」（２５２、０９２９，Ｃｓ＊　Ｈｔｓ　Ｎｔ　Ｏｔ
Ｓとしての計算値：、Ｍ　　２５２．０９３２） （ｆ）６β−（Ｚ−２−（２−アミノチアゾール−Ｚ−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−シク
ロヘキシル〕プロペン酸ｏ、　ｓ　ｏ　ｔおよび１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール−水和物０．３２？を乾燥
ＤＭＦ６−中θ℃で攪拌し、その間にＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミド０．４：ｌを加えた。この混
合物を室温まで温め、アルゴン雰囲気下で２．７５時間
攪拌した。ｔｉｅは活性エステルが形成されたことを示
した。この混合物をＨ！０６ｄ中の６−７ミノベニシラ
／酸０．５０　ｆおよびＩＮＮ＆ＯＨ２，３０−の攪拌
溶液中１１Ｃ濾過した（濾過固体は新しいＤＭＦで洗つ
ｆｃ）。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、このと
きｔｉｅは反応が完結したことを示した。この混合物を
濾過し、固体を水およびＴＨＦで洗い、Ｆ液を蒸発乾固
させ、水に溶解し、Ｎ　ａＨｃ　ｏｓ　　水溶液でｐＨ
８に調節した。水相は酢酸エチル：エーテル（Ｉ：１）
で２回洗った（各回ことに水で逆洗した）。水相を合わ
せ、１ＭＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルに抽出
し六〇この有機相を水で２回洗い、ＮａＨＣＯｉ水溶液
を加えながら（ｐＨ６，５とする）水と共に攪拌した。

相を分離させ、有機相を水で１回洗った。合わせた水相
は蒸発させて小容量となし、凍結乾燥させて低純度の生
成物３３０Ｗを得た。これをＨＰ２０ＳＳによるクロマ
トグラフィーにかけて表題ベニシリ７７５９を得た。ν
ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７６５．１６５５（肩）、１６０
９．１５２６０−！　：δ（Ｄｔ　Ｏ）　１．２１−１
．６６（ＩＯＨ，２ｍ）、１．５１ａｎｄ１．６１（６
Ｈ，２Ｂ）、２．２４（ＩＨ，ｍ）、４．２３（ＬＨ，
ｓ）、５．６０（２Ｈ，ｄｄ）。

６．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．４４（ＩＨ
，ａ）；ｍ／ｅ　４７３　（ＭＨ＋）、　４９５　（Ｍ
Ｎａ　”）実施例２ ３−オキソ−４−クロロブタン酸メチル３．０ｔおよび
シクロオクタンカルボキサルデヒド２．８２２をピペリ
ジン０．０５−と共にアルゴン雰囲気下−２０℃で攪拌
した。この混合物を攪拌し斧すくするために一１０℃〜
０℃に徐々に温めた。４時間後、この反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、氷冷し７ｔ１ＭＨＣ１（３回）、水お
よびブラインで洗った。

抽出物を乾燥し、蒸発させてほとんど無色の油５．７１
を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
２１６酸エチル／ヘキサンで溶出して異性体混合物の生
成物０．８４ｔを得た。これは個々の異性体に分離でき
たが、実験的には次の工程でより容易に分離された。初
めに溶出された異性体は次のスペクトルデータを示した
ニジｍａｘ（ＣＨＣＩｓ）　１７１０　（巾広、ｓ）、
１６３０，１４６５゜１４３５ｍ−”：δ（ＣＤＣＩ、
、　２５０ＭＨｚ）　１．４０−１．８０（Ｉ４Ｈ，ｍ
）、２．５９（ＩＨ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，８）。

４．３７　（２Ｈ，Ｓ　）ｅおよび７．０４（ＩＨ，ｄ
、ＪＩＩＨｚ）二番目に溶出された異性体は主としてδ
６．９７（ＩＨ，ｄ、　ＪｌｌＨｚ）により識別された
。実測値：Ｍ　２７２．１１８３．Ｃ，、Ｈ，１０，Ｃ
１としての計算値：！　２７２．１１８０ （Ｅ、Ｚ）（２−（２−クロロ−１−オキソエチル）−
３−シクロオクチル〕プロペン酸メチル１、１２　ｆを
無水ジメチルホルムアミド２−に溶解し、Ｎ−アセチル
チオ尿素０．４９ｔと共に９０℃で加熱した。１．２５
時間後、ｔｉｅ分析は出発物質の完全消費を示した。こ
の反応混合物を冷却し、氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機相を分離し、水で３回、ブラインで１回洗
い、乾燥し、蒸発させて黄色の油１．２５９を得た。シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−へ
キサンの混合溶媒で溶出して、初めに結晶質の２異性体
０．４４１’を得た。融点１４２〜１４３℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンから）、’ｍａ　ｚ　（ＫＢ　ｒ　）　３
４１３　（ｗ）。

１７１９．１６５５．Ｌ５６０ｍ−Ｉ：δ（ＣＤＣｉｍ
　、　２５０ＭＨｚ）１．４０−１．８０（Ｉ４Ｈ，ｍ
）、２．２０．（３Ｈ，８）、２．８３αＨ，ｍ）、３
．８６（３Ｈ，ｓ）、６．６４（ＩＨ，ｄ、ＪｌｌＨｚ
）。

６．９２　（ＩＨ，ｓ　）、　　ａｎｄ　９．６３　（
、ＩＨ，巾広、Ｓ）、（実測値：Ｃ，６１，０：Ｈ，６
，８：Ｎ、　８．３　：　Ｓ、　９．４．　Ｃ５ｔＨｔ
ａＮｔＯ，Ｓとしての計算値：　Ｃ，６０，７：Ｈ，７
，１：Ｎ、　＆３　：Ｓ、　　９．５チ） その後の溶出は非晶質のＥ異性体０．２１１をもたらし
、これは主として６７．０５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１１
Ｈｚ）により識別された。

精製ジオキサン２．５−中のＺ−（２−（２−アセトア
ミドチアゾール−４−イル）−３−シクロオクチル〕プ
ロペン酸メチル２５２ＨＩを１Ｍ水酸化ナトリウム２−
と共に９０〜９５℃で加熱した。

５時間後、ｔｉｅ分析は単一のより極性の物質への実質
上完全な転化を示した。この溶液を蒸発乾固させ、水に
溶解し、エーテルで２回洗い、各回ごとに少量の水で逆
洗した。合わせた水性抽出物を５Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性
化し、その後冷却して固体を完全に析出させた。その固
体を濾過し、水で洗い、乾燥させて淡褐色の物質２００
１１Ｉを得た。

これは希水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、次に塩酸水
溶液で再沈殿させることにより精製した。

濾過、水での洗浄、および乾燥後に純粋な酸１５８岬を
得た。νｍａｗ（ＫＢｒ）　１６９５．１６２８．１５
６５および１５３０℃Ｍ−”：δ（（ＣＤｓ　）　ｔ　
Ｓ　Ｏ，２５０ＭＨｚ’）１．２５−１．７５（Ｉ４Ｈ
，ｍ）、２．６７（ＩＨ，ｍ）、６．３７（ＩＨ，ｄ、
　ＪｌｏＨｚ）、　６゜３７（ＩＨ，ｓ）、および７．
０４（２Ｈ１巾広、ｓ）、（実測値：Ｍ、２８０．１２
４６゜Ｃ５ａＨｔ。電Ｏ，Ｓとしての計算値：Ｍ、２８
０．１２４６１Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−３−シクロオクチル〕プロペン酸２８０〜お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物１６０
Ｍ９を無水ジメチルホルムアミド２−に溶解し、０℃で
攪拌した。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
２１５ｑを加え、この混合物を周囲温度に高めた。２時
間後沈殿物を濾過し、炉液を１Ｍ水酸化す）　ＩＪウム
１．２−を含む水１−中の６−アミノペニシラン酸２６
０Ｔｑの溶液に滴下した。

周囲温度で攪拌を続け、２．５時間後ｔｉｅ分析は出発
物質の完全消費を示した。この反応混合物を濾過し、炉
液をほぼ蒸発乾固させ、残留物を水とエーテル：酢酸エ
チル（Ｉ：１）とに分配した。水相を分離し、有機抽出
物を水で逆洗し、この一連の抽出・洗浄工程をもう１回
繰り返した。合わせた水性抽出物をｐ　Ｈ３，８に酸性
化したとき、固体が速やかに沈殿した。この混合物を冷
却し、濾過し、沈殿物を水で洗い、乾燥させて灰白色の
固体３９２岬を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー
にかｆｆ、酢酸エチル：プロパン−２−オール：水（Ｉ
０：３：ｌ）で溶出した。生成物に富む両分をｔｉｅで
調べ、小容量に濃縮し、ＮａＨＣＯｍ溶液でｐ　Ｈ６，
５〜７．０　　に調節し、再び濃縮し、凍結乾燥させて
ペニシリンナトリウム塩３３４ｇ９を得た。初期のカラ
ム画分は純粋な２異性体を含み、後期画分は５〜１０％
のＥ異性体を含んでいた（ｎｍｒにより測定）。２異性
体は次のスペクトルデータを示したニ ジｍａｗ（ＫＢｒ）１７６５．１６５０（肩）、１６１
１゜１５２１ｍ−’：δ（（ＣＤｓ　’）ｔ　ＣＯ＋Ｄ
、　０．１　：　１．２＆Ｈｚ：１１．４０−１−８０
　（Ｉ４Ｈ−ｍ　）　−Ｌ　５５　＊　　１．６３　（
６Ｋ−２ｇ　）　。

２．５３（ＩＨ，ｍ）、４．２２（ＩＨ，ａ）、５．６
５（２Ｈ，ｄｄ）。

６．２５（ＩＨ，ａ、　Ｊｌｌ）ＩＺ）、および６．４
２（ＩＨ，ｓ）：ｍ／ｅ　５０１　（ＭＨ”）、４７９
　（ＭＨ−Ｎａ＋Ｈ”）実施例３ Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
シクロヘキシル〕プロペン酸（実Ｍ例１）１２６２９を
テトラヒドロフラン３Ｗｔに溶解し、同一溶媒３−中の
亜硝酸アミル１１７■の攪拌清澄に６０℃で滴下した。

（Ｊ、　Ｃａｄｏｇａｎ　ａｎｄ　Ｑ。

Ｍｏ１ｉｎａ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　３ｏｅ、、　１９
７３．５４１を参照。）同一温度で１時間攪拌後、この
溶液をほぼ蒸発乾固させ、酢酸エチル１０−に溶解し、
水で１回洗つた。酸性物質を希Ｎａｎｃｏｓ溶液５×１
０−で抽出し、次にこの塩基性抽出物をＨＣＩでｐＨ２
に酸性化し、酢酸エチル２０−で再抽出した。有機抽出
物を水、ブラインで洗い、乾燥し、蒸発させて赤色の油
５（Ｊｐを得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、メタノール−クロロホルム混合溶媒で溶出して淡赤
色ガムの表題酸２２１９を得た。

δ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）　０．９−１．９（Ｉ
ＯＨ，ｍ）、３．２（ＩＨ，ｍ）、６．７４（ＩＨ，ｄ
、ＪｌｏＨｚ）、７．４３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ２Ｈｚ）および８．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ
）。

Ｚ−（２−（チアゾール−４−イル）−３−シクロヘキ
シル〕プロペン酸８０ｖおよび１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール５４ＨＩをジメチルホルムアミド２Ｗ＆ｔに
溶解した。この溶液を０℃で攪拌し、その間にＮ、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド７３１１１Ｆを加
え、その後周囲温度まで高めて２時間攪拌した。沈殿し
た固体を濾過し、Ｐ液は１ＭＮａＯＨ０，４−を含有す
る水ｌ−中の６−アミツヘニシラン酸８６１９の溶液に
加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後
ｔｌｃ分析は反応完結を示した。この混合物を一過し、
Ｐ液を蒸発乾固させ、残留物を少量のＮａＨＣＯ，を含
む水とエーテル：酢酸エチル１：１（２Ｘ１０ｍ）とに
分配した。各有機洗液を少量の水で逆洗し、合わせた水
相をｐＨ２に酸性化して酢酸エチル（２Ｘ２０−）で抽
出した。有機抽出物を水で４回洗い、その抜水を加え、
Ｎ　ａ　ＨＣＯ，溶液を用いて攪拌しながらｐＨ７に調
節した。水相を分離し、有機相を追加の水で洗い、合わ
せた水相を凍結乾燥して粗生成物１６１１ｑを得た。シ
リカゲルのクロマトグラフィーＫかけ、酢酸エチル：イ
ソプロパノール：水の混合溶媒で溶出して表題ペニシリ
ン１１２１９を得た。νｍａＪＢｒ）１７６９，１６６
２゜１６１１．１５０６ｃＭ−”：δ（Ｄ、Ｑ　２５０
ＭＨｚ）　１．１０−１．４０および１．５０−１．８
０（ＩＯＨ，２ｍ）、１．５１゜１．６１（６Ｈ，２ｇ
）、２．３４（ＩＨ，ｍ）、４．２２（ＩＨ。

ｓ）、５．６３（２Ｈ，ｄｄ）、６．４０（ＩＨ，ｄ、
Ｊｌ（）Ｈｚ）。

７．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ）および８．９２（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ）：ｍ／ｅ４３６（ＭＨ−Ｎａ＋Ｈ
”）、４５８（ＭＨ”）。

実施例４ 無水ジメチルホルムアミド１−中の６β−Ｚ−Ｃ２−＜
２−アミノチアゾール−４−イル）−３−シクロヘキシ
ル〕、プロペンアミドペニシラン酸０、１５　ｆをトリ
エチルアミン０．０９３−で処理し、その後酢酸１−ブ
ロモエチル０．０８４Ｆを加えなから０℃で攪拌した。

この混合物を周囲温度に高めて２時間攪拌し、この後ｔ
ｌｅ分析は出発物質をほとんど示きなかった。この混合
物を酢酸エチル５−で希釈し、順次５％クエン酸水溶液
、ブライン、飽和Ｎ　！Ｌ　ＨＣＯｓ水溶液およびブラ
イン（３Ｘ）で洗った。最終有機相を乾燥し、蒸発させ
て淡黄色の油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（Ｉ：１）で溶出し
た。適当な両分をプールし、蒸発芒キて透明な油を得、
エーテルで撃砕して固化させ、表題エステル７７岬を得
た。νｍａＸ（ＫＢｒ）１７６５゜１６５６．１６１２
．１５２３ｍ−七δ（（ＣＤｍ　）＊　Ｃｏ）。

中でも、　１．５４．１．６５（６ｆ（、２ｇ）、　４
．４１．４．４４（ＩＨ，２Ｂ＞、　５．６８．５．８
０（２）（、２ｄｄ）、　６．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）、６．３６　（ＩＨ，巾広８）、６．４０（２
Ｈ９巾広ｓ、］）！Ｑ交換）、６．９１（ＩＨ，ｍ）、
８．１０（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｄ、０交換
）　：　ｍ／ｅ　５３７　（ＭＨ＋）一実施例５ 塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム３．
４３　ｆを無水テトラヒドロ７ラン１０ｄ［懸濁し、ア
ルゴン下に０℃で攪拌した。同一溶媒１〇−中のＩ　Ｍ
　ＩＪチウムヘキサメチルジシラジドを注射器から加え
、この混合物を３０分攪拌しながら周囲温度へ高め、そ
の後２−メチルシクロヘキサノン１．２０　ｗｔ　（Ｉ
，１２ｔ　）を加えながら一１０℃に冷却した。２０℃
で１６時間攪拌後、この反応混合物を水で希釈し、エー
テル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およ
びブラインで洗い、乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、
これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、ｎ−ヘキサンで溶出した。生成物に富む両分をｔｌ
ｃで調べ、プールし、蒸発させ、［ｕｇｅ　ｌ　ｒｏｈ
ｒ蒸留にかけて、Ｅおよび２異性体の１：１混合物とし
てエノールエーテル０．７６　Ｆを得た。νｍａｘ（Ｃ
ＨＣｌｍ　）　１６８０．１４６０．および１４５０（
肩）ｍ−”：δ（ＣＤＣ５，６０ＭＨｚ）１．０５（３
Ｈ，２ｄ）、１．２０−２．１０（９Ｈ，ｍ）、３．５
０（３Ｈ。

２８）、および５．７０（ＩＨ，巾広８）。

テトラヒドロフラン５−１水５−およびメタノール２−
の混合溶媒中の（Ｅ、　Ｚ）−１−（メトキシメチレン
）−２−メチルシクロヘキサン０．７６ｆをトルエン４
−スルホン酸水利物１．Ｏｒと共に周囲温度で攪拌した
。エノールエーテルをｔｉｅが示さなくなったとき、こ
の溶液を小容量に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯｓ　　水溶液
で中和し、エーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を水およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発させて
無色に近い油ｏ、ｓ　ＯＰを得た。δ（ＣＤＣ１ｍ、　
６０ＭＨｚ）、中でも。

９．８（０，５Ｈ，ｄ）および１０．０（０，５Ｌ　８
）。この物質は実施例１（ｄ）の方法に従って２−アセ
トアミドチアゾール−４−酢酸メチル０．８５Ｆと縮合
させた。

粗生成物０．９５Ｆをシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶
出して、初めに異性体の１：１混合物として表題Ｚエス
テル８５岬を得た。δ（ＣＤＣ１ｍ。

２５０ＭＨｚ　）、中でも、２．２２，２．２３（３Ｈ
，２ｇ）。

３．８５（３Ｈ，８）６．４９（Ｉ）ｔ、　ｄ、　Ｊ＝
１０Ｈｚ）、および６．８０−７．００（ＩＨ，ｍ）。

その後の溶出はＥエステル７７岬をもたらした。

δ（ＣＤＣＩｌ、　２５０ＭＨｚ）、中でも２−２１．
２．２２　（３Ｈ。

２Ｂ）、３．７３（３Ｈ，２ｇ）、６．８１，６．８２
（ＩＨ，２８）。

および６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）。

ベン酸 Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（２−メチル）シクロヘキシル〕プロペン酸メチ
ル８０ｐは実施例１（ｅ）に記載し六ようにＩＭＮａＯ
Ｈ（５当ｉｔ）で加水分解した。５ＭＨＣｌでｐＨ２に
酸性化した後、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出し、
合わせ六有機抽出物を水（２×）およびブラインで洗い
、乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルでフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：インプ
ロパノール：水の混合溶媒で溶出し、適当な画分をプー
ルし、蒸発させて表題酸（異性体混合物）３９岬を得な
。δ（ＣＤ５）Ｓｏ、　２５０ＭＨｚ　）　０．７９　
（３Ｈ，２ｄ。

Ｊ−７Ｉ（ｚ）、　１．００−１．８０（９Ｈ，ｍ）、
　２．０８．２．６８（ＩＩ（、２ｍ）ｓ　６．１９．
６．５１（ＩＨ，２ｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。

６．３５．６．３７（ＩＨ，２１１）、　７．０１およ
び７．０５（２Ｈ。

２巾広Ｓ）、（実測値：Ｍ、　　２６６−１０９２．　
Ｃｓｓ　Ｈｔａ　ＮｔＯ，Ｓとしての計算値＝性、２６
６．１０８９）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
＜２−メチル）シクロヘキシル〕プロペン酸３５！９は
実施例１（ｆ）に記載した活性エステル法を用いて６−
アミノペニシラン酸３４■に結合させた。粗生成物３９
ｗ９はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル：インプロパツール：水（Ｉ５：３：１
）で溶出して精製した。生成物に富む両分をｔｉｅで調
べ、プールし、小容量に濃縮し、Ｎ　ａ　Ｈｅ　ｏｓ　
　水溶液でｐ　Ｈ６，５に調節し、凍結乾燥して異性体
混合物の表題ペニシリン４１１９を得た。νｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　１７６７．１６６０（肩）、１６１０，１５２
６．および１５１０ｃｍ−”　：δ（（ＣＤｍ　）！　
ＣＯ＋Ｄ！　０．１　：　１　）−中でも０．８５−０
．９５　（３Ｈ，ｍ）、１．０Ｏ−ＬＯＯ（９Ｈ，ｍ）
、１．５９，１．６４，１．６５（６Ｈ，３ｇ）、２．
６８（ＩＨ，ｍ）、４．２３，４．２４（ＩＨ。

２ｓ　）ｓ　５．７１　（２Ｈ，ｍ）、　６．１５．６
．１８．６．５５　（ＩＨ。

３ｄ、Ｊ＝１０−１１Ｈｚ）、および６．４２（ＩＨ，
ｓ）；ｍ／ｅ４６５（ＭＨ−Ｎａ＋Ｈ”）および４８７
　（ＭＨ”　）。

実施例６ トリウム ユ化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム５．
１４ｆを実施例５（荀に記載したようにテトラヒドロフ
ランＡｗｄ中の４−ｔ−ブチルシクロヘキサノ７２．３
１？で処理した。クロ曾トゲラフイー後、粗生成物２．
４ｖを［ｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留にかけてエノールエーテ
ル１．３３　ｆを得た。νｍ＆工（ＣＨｏｌｍ　）１６
９０および１３６５閉−１；δ（ＣＤＣＩ、）。

中でも０．８５（９Ｈ，３）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、
および５．８６（ＩＨ，巾広Ｓ）、（実測値：Ｃ，７９
，２５：Ｈ，ＩＬ２．　Ｃ，、Ｈ，、０としテノ計算値
：Ｃ，７９，１；）Ｌ、　１２．１％）。

（ｂ）　　シスおよびトランス−（４−ｔ−ブチル）シ
（Ｒ，Ｓ）−１−（メトキシメチレン）−４−ｔ−ブチ
ルシクロへ命サン１．２５　ｆをテトラヒドロフラン：
水（Ｉ：１）１０−中のトルエン４−スルホン酸水利物
１．　ｓ　２　ｒと共に攪拌した。２９時間後、ｔｌｅ
ｉｊ出発物質を示さず、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液２０ｄ
を加え、この混合物をエーテル（２×）で抽出した。合
わせた有機抽出物を水およびブライ／で洗い、乾燥し、
蒸発させて表題アルデヒド１、１１　Ｆをシスおよびト
ランス異性体の混合物として得た。ｕｍｌｚ（ＣＨＣＩ
、）２７２０（ｍ）、　１７２０゜１４５０、および１
３６５ｍ−’：δ（ＣＤＣｌａ　、　６０ＭＪ（ｚ　）
を中でも０．８５．０．９０（９Ｈ，２Ｂ）および９．
８　（ｉｆ（、ｍ）。

（このアルデヒドはＢ、　Ｃｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｇ、　
Ｈ。

Ｗｈｉｔｈａｍ、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　１
９６０．３８９２に記載されている。

シスおよびトランス−（４−ｔ−ブチル）シクロヘキサ
ンカルボキサルデヒドの混合物１．１１Ｆを実施例１（
ｄ）に記載されるように２−アセトアミドチアゾール−
４−酢酸メチル１．４１ｆと縮合させた。粗生成物２．
３６　ｔをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル−ヘキサ／混合溶媒で溶出して、初
めに２エステル０、６８　ｆを得た。融点１８１〜１８
３℃（酢酸エチルδ（ＣＤＣＩ、、　４００ＭＨｚ）０
．８５（９Ｈ，ｓ　）０．９５−１．３５（５Ｈ＝　ｍ
　）　＊　Ｌ　８２　（４Ｈ＊おおむねｔ）、　２．１
９　（３Ｈ。

ｓ）、２．４８（ＩＨ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、
６．５２（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）、　６．９２（ＩＨ，ｓ）、およ
び９．７３（ＩＨ９巾広３）、（実測値：Ｃ，６３，３
：Ｉ（、８，０：Ｎ。

７．７：Ｓ、　８．４：Ｍ、　３６４．１８２８．　Ｃ
ｔ＊ＨｔｓＮ＊Ｏｓ　Ｓとしての計算値：　Ｃ，６２，
６：Ｈ，７，７：Ｎ、　７．７　；　Ｓ、　８．８％：
Ｍ、３６４．１８２１）。

更なるｎ　ｍ　ｒ分析はシクロヘキサン環の１位と４位
の両方のプロトンの１．４−ジアクシャル結合を示し、
これにより１．４−）ランス配置であると決定された。

その後のカラム溶出はＥエステル０．６４　ｆをもたら
した。融点１８９−１９１℃（酢酸エチルーヘキー９−
／から）。δ（ＣＤＣＩ、、　４００ＭＨｚ）、中でも
０．８０（９）Ｉ、　ｌ）、　６．８４（ＩＨ，’）ｔ
および６．９０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）、（実測値：Ｃ，６２，７：Ｈ，８，１
：Ｎ、　　７．５　：Ｓ、　８．４．　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ
、Ｏ，Ｓとしての計算値：Ｃ，６２，６：Ｈ，７，７：
Ｎ、　７．７　：　Ｓ、　８．８チ）。

Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（）ランス−４−ｔ−ブチル）シクロヘキシル〕
プロペン酸メチル３６４１９は実施例１　（ｅ）　Ｋ記
載したようＫＩＭ水酸化ナトリウム（５当量）で加水分
解した。５ＭＨＣｌでｐＨ３，７に酸性化した後、白色
固体が析出した。完全に析出させるために冷却した後、
その固体をＦ取し、少量の冷水で洗い、乾燥して酸２７
１ｑを得た。

’ｍａｘ　（ＫＢｒ　）　１６１７．１５６２．および
１５２７ｔｙｓ−”　：δ（（ＣＤｉ）ｔｓＱ　２５０
Ｍ）ＩＣ）０．８３（９Ｈ，！Ｉ）０．９０−１．２５
，１．６５−１．８５（９Ｈ，２ｍ）、２．３３（ＩＨ
，ｍ）。

６．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．３７（ＩＨ
，ｆｉ）。

および７．０３（２Ｉ（、巾広８）、（実測値：Ｍ、３
０８．１５７１゜Ｃ＋＊Ｈ＊ａＮｔＯｔＳとしての計算
値：　Ｍ、　３０８．１５５９）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（４−）ランス−ｔ−ブチル）シクロヘキシル〕プロペ
ン酸２３１”９は実施例１（ｆ）に記載される活性エス
テル法を用いて６−アミツベニシラン酸１９４”Ｐに結
合させた。先に記載したようにＰＨ３，７で粗生成物３
０５岬を沈殿させ、実施例５（ｄ）のようにクロマトグ
ラフィーにかけ、ｐＨ６，８に調節し、適当な両分を凍
結乾燥した後、表題ベニシリア１９５ｍ９を得た。νｍ
ａｚ（ＫＢｒ）１７６７゜１６５５（肩）、１６１０，
１５２４．および１３６５ｃｎｌ−”：δ（（ＣＤｓ　
）＊ＣＯ＋ＤｔＯ，１：　１．２５０ＭＨｚ　３０．８
６　（９Ｈ，ａ　）−０，９５−１，４０（５Ｈ，ｍ）
、１．５９，１．６６（６Ｈ，２ｇ＋）。

１．７Ｏ−１００（４Ｈ，ｍ）、２．４７（、＋Ｈ，ｍ
）、４．２４（ＩＨ，ｓ）、５．６８（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝４Ｈｚ）、６．１８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　）
、および６．４０（ＩＨ，ｓ）：ｍ／ｅ　５　Ｑ　７　
（ＭＨ−Ｎ　ａ＋Ｈ”）。

実施例７ ２−アセトアミドチアゾール−４−酢酸メチル４．２８
ｆ、３−シクロヘキセン−１−カルボキサルデヒド２．
４２１．氷酢酸１．１５　＋＋！７！およびピペリジン
１−をトルエン５０＋ｗＺ中で還流下に、水分離器を用
いて、２４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢
酸エチルを加え、この混合物を水で２回洗った。有機相
を乾燥し、濾過し、蒸発式せて油を得た。これをシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−へキサン混合溶媒で溶出し、初めに固体の２異性体
３．ＩＰを得た。融点１６３．５〜１６５℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンから）。νｍａｚ　（ヌジョール＞３２４
０．３１９０゜１７２５、１６６０．　オヨＵ　１５５
０ｃｔＩＭ−”：δ（ＣＤＣＩ、　。

２５０ＭＨｚ）　１．４０−２．２８　（６Ｈ，ｍ）、
　２．１８　（３Ｈ，ｓ　）。

２．８５（ＩＨ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、５−７
０（２Ｈ，ｍ）。

６−６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．９６（ＩＨ
，Ｂ）。

１０．０８（ＩＨ，巾広、１１）、（実測値：Ｃ，５９
，１：Ｈ，６，０：Ｎ、　９．１．　Ｃｘ５Ｈ＊ｓＮ＊
ＯｓＳとしての計算値：ｃ。

５８．８　：　Ｈ，５，９：　Ｎ、　９．２％）。

その彼のカラム溶出は非晶質Ｅ異性体１．７５Ｆをもた
らし、これは主にδ７．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
　）Ｋより識別された。

プロペン酸 メタノール１０−に溶解したＺ−（２−（２−アセトア
ミドチアゾール−４−イル）−３−（シクロヘヤー３−
セン−１−イル）〕フフロベンメチル１−２４　ｔを、
水３０ｓｄに溶解したＮａ０ＨＩＦの溶液で処理した。

この混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷
却し、メタノールを蒸発させ、冷却した溶液を５ＭＨＣ
ｌでｐＨ４に酸性化しな。沈殿物を戸数し、氷−冷水で
洗い、乾燥して目的生成物０．９１１を得た。νｍａ工
（ＫＢｒ）３７００−２２００（巾広）、１６９０（肩
）、１６３０゜１５６０、および１５３０の一！：δ（
（ＣＤａ）＊ＳＯ，２５０Ｍ）１ｚ：１１゜３５−２．
１７（６Ｈ，ｍ）、２．６８（ＩＨ，ｍ）、５．６８（
２Ｈ，ｍ）、　６．３９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ１）
、および６．４２　（ＩＨ，ｓ　）。（実測値：Ｍ、２
５０．０７９３゜Ｃ１ｌ　Ｈ１４Ｎｔ　ｏ、　Ｓとして
の計算値：Ｍ、２５０．０７７６）。

１三 Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（シクロへキー３−セン−１−イル）〕プロペン酸０．
２５ｔおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和
物０．１６　ｆを乾燥ＤＭＦ　３　ａ／中０℃で攪拌し
、その間ＫＤＭＦ２献中のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド０．２２　ｆを加えた。この混合物を周
囲温度に高めた。３時間後、この混合物は水２−に溶解
し７’（６−７ミノペニシラン酸トリエチルアンモニウ
ム０．３８ｆの攪拌溶液の中へ濾過し７ｔ（濾過固体は
新しいＤＭＦで洗つｆｃ）。周囲温度で２時間攪拌後、
この反応混合物を一１０Ｃに１５時間維持した。反応混
合物を蒸発乾固させ、残留物を水とエーテル：酢酸エチ
ル（Ｉ：１）とに分配した。水相を分離し、有機抽出物
を水で逆洗し、その後抽出・洗浄の一連の１穆をもう一
度繰シ返した。合わせた水性抽出物をｐＨ３，９に酸性
化し、このとき固体が析出した。

この低純度生成物をシリカゲルのクロマトグラフ（−に
カｆｆ、酢酸エチル：プロパン−２−オール：水（５：
３：１）で溶出して生成物に富む両分を得、それを小容
量に濃縮し、ｐＨ７に調節し、ＨＰ２０ＳＳでさらにク
ロマトグラフィー処理を行つた。生成物に富む画分を濃
縮し、凍結乾燥してペニシリンナトリウム塩５３■をジ
アステレオマー混合物として得た。νｍａｘ（ＫＢｒ）
１７６８゜１６１０、　オｊヒ１５３０ｍ−”　；δ（
（ＣＤｓ）ｍｓｏ、　２５０ＭＨｚ）０．８−２．１５
（６Ｈ，ｍ）、　１．４３および１．５２（６Ｈ，２ｇ
）、２．５８（ＩＨ，ｍ）、３．８９（ＩＨ，ｓ）。

５．３６−５．４８（２Ｈ，ｍ）、５．６６（２Ｈ，巾
広、ｓ）、６．１３（ＩＨ，２つの別々のｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）、６．２２（ＩＨ。

２つの別々のｓ　）、　　７．０５　（２Ｈ，巾広＊８
：ｓＤ！０交換）、８．９０および８．９８（ＩＨ，ｔ
ｉ、Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｄ、０交換）　：　ｍ／ｅ　４７１　（ＭＨ”）。

無水ジクロロメタン５ｏ−に溶解した４−ヒドロキシ−
１−シクロヘキサンカルボン酸メチル（Ｅ、Ｈａｒｄｅ
ｇｇｅｒ、Ｐ、Ｐｌａｔｔｎｅｒ、ａｎｄ　　Ｆ。

Ｂｌａｎｋ、　）ｉｅｌｖ、　（：ｈｉｍ、　Ａｃｔａ
、　１９４４．２７．７９３を参照）　７．９　ＰをＯ
Ｃでアルゴン下に攪拌した。

垣化ｔ−ブチルジメチルシリル８．Ｏｆおよヒイミダゾ
ール５．１１の添加後、この混合物を周囲温度に高め、
１６時間攪拌した。粗生成物は酢酸エチルで希釈し、有
機相を水（３×）およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発
させることによシ分離した。

シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて無色の油とし
てシリルエーテル１２．９Ｆを得た。これはシス：トラ
ンスの３：１混合物であった（　ｎｍｒで測定）。νｍ
ａｚ（ＣＨＣＩ、　）　１７３０．１４６５゜１４４０
、　オヨＵ　１３６ｔ）ｍ−’：δ（ＣＤＣＩ、、　２
５０ＭＨｚ）。

０．００，０．０２（６に、２ｓ）、０．８５（９Ｈ，
ａ）、１．０５−２．３５（９Ｈ，ｍ）、３．５３，３
．８６（ＩＨ，２ｍ）、３．６３および３．６４　（３
Ｈ，２ｇ　）　：ｍ／ｅ２７２　（Ｍ＋）。

無水トルエン１〇−中の４−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチル１．
９０　ｒをアルゴン下に一９５℃で攪拌し、同一溶媒４
．６ｄ中の水素化ジイソブチルア２シミニウムの１．５
Ｍ溶液で処理した。同一温度に２時間保った後、メ、タ
ノール１−を加え、次に飽和硫酸ナトリウム水溶液２０
−を加えた。この混合物を周囲温度に高めた後濾過し、
エーテル（２ｘ　２　ｓｉ）で抽出した。合わせた有機
相を水およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発させて無色
の油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーＫか
けてアルデヒド１．”２５１を得た。これは依然として
シス：トランスの３：１混合物であった（ｎｍｒで測定
）。νｍａｘ（ＣＨＣ５）　１７２５．１４６５゜１３
８０、および１３６０ｃｍ−”　：δ（ＣＤＣＩ、、　
２５０Ｍ）（Ｚ）、　０．００．０．０２（６Ｈ，２ｇ
）、　０．８４．０．８５（９Ｌ　ｚｓ）、１．２５−
２．２５（９Ｉ（、ｍ）、３．５４，３．８７（ｌｌｉ
、　２ｍ）、　９．５９．および９．６１　（ＩＨ，２
ｄ　）　：ｍ／ｅ２４３（Ｍｌ（づ。

ｔ−ブチルジメチルシリル　オキシ　シクロヘキシル〕
プロペン酸メチル （４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ホル
ミルコシクロヘキサン０．７６ｔを、実施例１（ｄ）に
記載されるように、２−アセトアミドチアゾール−４−
酢酸メチル０．６４　ｆと４４時間縮合させた。粗生成
物１．４２　ｔをシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出して、初めに
１．４シス−Ｚ異性体７１ｑを得た。δ（ＣＤＣＩｓ、
　２５０ＭＨｚ）０．０４　（６Ｈ。

ｓ）、０．９０（９Ｈ，ａ）、１．４０−１．８０（８
Ｈ，ｍ）。

２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．６１（ＩＨ，ｍ）、３．８
６（３Ｈ，ｓ）。

３．９６（ＩＨ，ｍ）、６．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ）。

６．９２（Ｉ）１．ａ）、および９．１８（ＩＨ，巾広
Ｓ）。

その後の溶出により１．４トランス−２異性体１３７Ｔ
ＮＩを得た。νｍａｘ（ＫＢｒ）　１７２５．１７００
゜（肩）、１６６１．および１５５９閏−１；δ（ＣＤ
Ｃｌ、　。

２５０ＭＨｚ　）、中でも３．５５　（ＩＨ，ｍ）およ
び６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）：ｍ／ｅ４３８
（Ｍ”）、３８１（Ｍ−Ｃ４Ｈ，＋）。

４−イル）−３−（トランス−４−ヒドロキシ）Ｚ−（
２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）−３−
（トランス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
〕シクロヘキシル〕プロペン酸メチル１３２ｍ＋９をテ
トラヒドロフラン５ｔｌＩｔ中でフッ化テトラｎ−ブチ
ルアンモニウム三水和物３００１９と共に２０時間還流
下に加熱した。暗黒色の溶液を冷却し、水の中に注ぎ、
酢酸エチルで２回抽出し、その後合わせた有機抽出物を
Ｎ＆ＨＣＯｍ水溶液、ブラインで洗い、乾燥し、蒸発さ
せて橙色のガム１１６ｑを得た。これをシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶
媒で溶出してヒドロキシエステル６９ａｐを得た。（実
測値：Ｍ、３２４．１１４５゜Ｃ＊　ｍ　Ｈｔｅ　Ｎ！
　Ｏａ　Ｓとしての計算値：Ｍ、３２４．１１４４ｊ：
δ（（ＣＤｉ）ｔ　Ｃｏ、　２５０ＭＨｚ　）　１．１
５−１．４０．１．７０−２．０５（８Ｈ，２ｍ）、２
．２６（３Ｈ，ｓ）、２．４７（ＩＨ，ｍ）。

３．５０（ＩＨ，ｍ）、３．８４（３Ｈ＊ｓ）ｅ　６．
５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．９８（ＩＩ（、
ｓ）＊および１１．００（ＩＨ。

巾広Ｓ）。

Ｚ−＋、（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−３−（トランス−４−ヒドロ升シ）シクロヘキシ
ル〕プロペン酸メチル６５ｑを実施例１（ｅ）に記載さ
れるように１Ｍ水酸化ナトリウム（５当量）で加水分解
した。ｐＨ２に酸性化した後、この水溶液を塩化ナトリ
ウムで飽和させ、テトラヒドロフラン（５×）で抽出し
た。合わせた抽出物を十分に乾燥し、蒸発させて半固体
を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル：イソプロパノール：水の混合溶媒で溶出し
て無色粉末の酸５４ｑを得た。νｍａｘ（ＫＢｒ）１６
２８．１５６９．１５３０（肩）、１４４９．および１
４１５３−”　：　　δ（（ＣＤｓ　）　ＳＱ　２５０
ＭＨｚ　）　１．１２−１．８２（８Ｈ，３ｍ）、　２
−３７（ＩＨ，ｍ）、　３．３６（ＩＨ，ｍ、　ＤｔＯ
交換により現れる）、４．５４（ＩＨ，巾広ｓ、ｌ）、
Ｏ交換）。

６．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ）、６．３９（ＩＨ
，ｓ）、および６．９８　（２Ｈ，巾広ｓ、］）、Ｏ交
換）：ｍ／ｅ　２６９（ＭＨ＋）。

ナトリウム Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（）ランス−４−ヒドロキシ）シクロヘキシル〕プロペ
ン酸４５岬を、実施例１（ｆ）に記載される活性エステ
ル法を用いて、６−アミノペニシラン酸４０１９に結合
させた。２ＭＨＣｌでｐＨ２に酸性化した後、水相を塩
化ナトリウムで飽和させ。

酢酸エチル：テトラヒドロフラン（Ｉ：１）で２回、テ
トラヒドロフランで２回抽出した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで出来るだけ乾燥させ、濾過し、その抜水を
加え、水相のｐＨをＮＩＬＨＣＯ。

水溶液で７．０に調節した。水相を分離後凍結乾燥し、
続いて粗生成物を）ＩＰ２０ＳＳでクロマトグラフィー
にかけ、水ニア七ト／混合溶媒で溶出し、適当な画分を
プールし、蒸発させてペニシリン５０ＭＩを得た。’ｍ
ａｘ（ＫＢｒ）　１７６３．１６６０　（肩）。

１６０９．１５２２．および１４５０（Ｗ）閂−１；δ
（Ｄ、０゜２５０ＭＨｚ）１．１０−２．００（８Ｈ，
ｍ）、１．５０，１．５９（６Ｈ。

２！Ｉ）、２．２４（ＩＨ，ｍ）、３．５８（ＩＨ，巾
広ｓ）、４．２２（ＩＨ，ｓ）５．５９（２Ｈ，ｄｄ）
、６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１ｏ、５Ｈｚ）、　およｒ
６．４４（ＩＨ，ａ）：ｍ／ｅ４８９（Ｍｌ（”）およ
び５１１　（ＭＮａ”）。

Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（シス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ〕シクロヘキシル〕プロペン酸メチル７１岬は、実施
例８（ｄ）に記載されるように、フッ化テトラｎ−ブチ
ルアンモニウム三水和物を用いて脱シリル化した。クロ
マトグラフィー後、その生成物を実施例１（Ｃ）のよう
にしてＩＭＮｊＬＯ）ｔ（５当量）で−度に加水分解し
た。２　Ｍ　ＭＣＩでｐＨ２に酸性化した後、水相を塩
化ナトリウムで飽和し、テトラヒドロフラン（４ｘ）で
抽出した。

合わせた有機抽出物を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得
、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル：イソプロノくノール：水の混合溶媒で溶出して
酸２９岬を得た。δ（（ＣＤ、）！８０２５０ＭＨｚ〕
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ）、　２．５０（ＩＨ，
ａｘ。

一部溶媒により不明瞭）　３．７３　（ＩＨ，ｍ）、　
６．３２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．３８（ＩＨ，ｓ）、および７
．０１（２Ｌ　ｌ　）　；　ｍ／ｅ　２２４　（Ｍ−ｅ
かづ。

ト　　リ　　ウ　ム Ｚ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（シス−４−ヒドロキシ）シクロヘキシル〕プロペン酸
２７１１ｆｔｌ！、実施例１（ｆ）に記載される活性エ
ステル法を用いて、６−アミノペニシラン酸２４岬に結
合させた。実施例８（ｆ）に記載されるよう仕上操作お
よびクロマトグラフィーを行って表題ペニシリン１９ｗ
９を得た。ｌ’ｍａｚ（ＫＢｒ）　１７６５゜１６５５
（肩）、１６１０．および１５２５謂−１：δ（八０゜
２５０ＭＨｚ）１．４０−１．８０（８Ｈ，ｍ）、　１
．４９．１．５９（６Ｈ，２ｇ）、２．３７（ＩＨ，ｍ
）、３．９６（Ｉ）Ｉ、ｍ）。

４．２１（ＩＨ，ｓ）、５．５９（２Ｈ，ｄｄ）、６．
２４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、および６．４６（ＩＨ，Ｓ）：ｍ
／ｅ　４６７（Ｍ−Ｎａ＋）ｌ”）および４８９（ＭＨ
＋）。

実施例９ １五 メチル アセトン３０献中の４−ヒドロキシ−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸メチル４．Ｏｆの攪拌ｇｉＫ、希硫酸水溶
％１７ｄ中の三酸化クロムの１Ｍ溶液を２０℃で滴下し
た。過剰の酸化剤は緑色が残存づ−るまでプロパン−２
−オールを滴下することによシ破壊し六。その後、この
溶液を水で希釈し、エーテル（２×）で抽出し、合わせ
た有機抽出物を水およびブラインで洗い、乾燥し、蒸発
はせた。

残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留に付してケトエステル
３．０８Ｆを得た（Ｗ、　Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ、　ｊｒ、
。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９０４．４１６を参
照）。

δ（ＣＤＣ１ｍ　、　９０ＭＨｚ　）　１．５０−２．
６０　（８Ｈ，ｍ　）、　２．７８（ＬＨ，ｍ）、およ
び３．７０　（３Ｈ，ｌ　）、。

４−オキソ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチル１．
０４　ｆを無水アセトニトリル１０ＷＩｔ中θ℃でアル
ゴン下にトリフェニルホスフィン６．９８Ｆと共に攪拌
した。四塩化炭素１．２９ａｄ（２，０５Ｆ）を加え、
この混合物（次第に黄色溶液になった）を周囲温度へ温
め念。３時間後、ｔｉｅによりトリフェニルホスフィン
が検出されなかったので、この溶液を水の中に注入し、
エーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水および
ブラインで２回洗浄し、乾燥し、蒸発てせて粗生成物を
得た。クロマトグラフィー後、無色の油１．２８　ｔを
得た。

δ（ＣＤＣｉｇ　）＝　６０ＭＨり　１．５０−３．２
０　（９Ｈ，ｍ　）および３．７５（３Ｈ，ｓ）。この
物質を無水トルエン１０ｄＫ溶解し、実施例８（ｂ）に
記載されるように１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニ
ウムで還元しｆｃｏクロマトグラフィー後にアＡデヒド
０．９６Ｆを得た。

νｍａｘ（ＣＨＣＩｍ）１７２５．１６８５（ｍ−ｗ）
、　ｋヨヒ１４５０　（ｗ）ｃｒＰＫ−”：δ（ＣＤＣ
Ｉ、、　９０Ｈｚ）、　１．３５−２．９０　（９Ｈ，
ｍ）および９．６３（ＩＨ，巾広８）、（実測値：Ｍ、
１９２−０１０６．Ｃ＠Ｈ＊。Ｃ１，Ｏとしての計算値
：　Ｍ、　１９２．０１０９）。

（４−ジクロロメチレン−１−ホルミル）シクロヘキサ
ン０．８５　ｆを、実施例１（ｄ）に記載されるように
２−アセトアミドチアゾール−４−酢酸メチル０．９４
ｆと縮合させｆｃ（但し、ベンゼンを用いて還流下で４
８時間実施した）。粗生成物２．０５１をシリカでクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒
で溶出し、初めに２エステル４０９岬を得た。融点〉２
３０℃（酢酸エチル−ヘキサンから）。νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）１７３９．１６９５（ｖ）、　１６４６．および１
５５２ａｎ−’　ａ、δ（（ＣＤｍ）Ｃｏ。

２５０ＭＨｚ）１．３１，１．８５−２．２０（８Ｈ，
２ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ　）ｅ　　２．７７　（Ｉ
Ｈ，ｒｌ）、　　３．８５　（３Ｈ，ｓ　）。

６．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ　）、および７
．０１　（ＩＨ，８）。

（実測値：　Ｃ，４９，７：Ｈ，４，５：Ｎ、　７．１
　：Ｃ１，１７，９：Ｓ、　８．２．　Ｃｓｓ　Ｈｓｓ
　Ｃ１ｘ　Ｎ！　Ｏｓ　Ｓとしての計算値：Ｃ，４９，
４；Ｈ，４，６：Ｎ、　７．２：Ｃ１，１８，３：Ｓ、
　８．２％）。

その後の溶出はＥエステル５６７岬をもたらした。δ（
ＣＤＣ１ｍ、９０ＭＨｚ入中でも６．８４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）および６．９１　（ＩＨ，８）。

Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（４−ジクロロメチレン）シクロヘキシル〕プロ
ペン酸メチル１９０５ｓｒｔ！実ｍ例１（ｅ）に記載て
れるように１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて加水分解した
。５　Ｍ　ＭＣＩ　　でｐＨ４に酸性化した後、沈殿物
を濾過し、水で洗い、乾燥して酸１１９ｓｖを得た。’
ｍａｘ（ＫＢｒ）　１６９０　（肩）。

１６１６、１５６２．および１５２７備−１；δ（（Ｃ
Ｄｓ）ｘｓｏ。

２’５０ＭＨｚ）、１．１５−２．９０（８Ｈ，３ｍ）
、２．６２（ＩＨ。

ｍ）、６．２３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．４１
（ＩＨ，ｓ）。

および７．０６（２Ｈ，巾広ｓ、ｌ）、Ｑ交換）、（実
測値：凡　３２２−０１５３．ＣｔｓＨｔ＊Ｃ１ｔＮｔ
ＯｔＳとしての計算値：Ｍ、　３２２．０１５３）。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（４−ジクロロメチレン）シクロヘキシル〕１０ペンｆ
ｇｌ　１０５　ｍ９は、実施例１（ｆ）の活性エステル
法を用いて、６−アミツベニシラン酸７５１１ＰＫ結合
でゼた。２ＭＨＣｌでｐ）Ｉ３．５に酸性化した後、微
細な黄色の沈殿物を濾過し、水で洗い、乾燥して粗生成
物１３３１１１９を得た。シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル：イソプロパノール：水の混合
溶媒で溶出し、適当な画分をプールし、小容量に濃縮し
、Ｎ　Ａ　ＨＣＯ，水溶液でｐＨ７，０に調節し、凍結
乾燥してペニシリン８８ｑを得た。νｍａＸ１７６７．
１６６０（肩）、１６０９．および１５２８備−１；δ
（（ＣＤｍ）ｍｓｏ＋ＤｔＯ，１：　１，２５０ＭＨｚ
）、１．１５−２．９５（８Ｈ，３ｍ）、１．４９，１
．５８（６Ｈ，２ｇ）、２．５０（ＩＨ，ｍ）、４．１
０（ＩＨ，ｇ）。

５．５４（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．０．８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１　ｏｕｚ　）、および６．３８　（Ｉ　
Ｈ，ｓ　）　：　ｍ／ｅ　５３０および５３２　（Ｍ−
Ｎａ＋Ｈ”）。

実施例１０ 塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム５−
１４９を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　）１５−に
慇濁し、アルゴン下Ｏ℃で攪拌した。

ＴＨＦ１５−中のカリウムｔ−ブトキシド１．６８２の
溶液を滴下し、同じ温度で０．５時間攪拌した。

この暗赤色に近い溶液にＴＨＦＡｄ中の４−フエニルシ
クロヘキサノン２．６１Ｆの溶液を加え、その後この混
合物を周囲温度に高めて１６時間攪拌した。実施例５（
＆）に記載されるような仕上操作およびクロマドグシフ
イーを行って、４−フェニル−１−（メトキシメチレン
）シクロヘキサン（少量のトリフェニルホスフィンが混
入）１．５９Ｆを得た。δ（ＣＤＣＩ、　、　６０ＭＨ
ｚ）ｓ中でも３．５５　（３Ｈ，ｓ　）。

５．９０（ＩＩ（、巾広８）、および７．３５（６Ｈ，
ｍ）。

ＴＨＦ８ｇ／および水２ｄ中のこの物質をトルエン４−
スルホン酸水和物２．５　Ｏｆと共に２０℃で８時間攪
拌した。実施例５（ｂ）に記載したような仕上操作、シ
リカゲルによるクロマトグラフィー、酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒での溶出を行って、はぼ２：３のシス：ト
ランス混合物としてアルデヒド１．２９　ｆを得た。ν
ｍａｘ　（ＣＨＣＩｓ　）　１７２５．５龜１６０５．
１４９５．および１４５０ｍ−’：δ（ＣＤＣ１８。

２５０ＭＨｚ）、　１．３−２．６０　（ＩＯＨ，ｍ）
、　７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）、　９．６８．お
よび９．７９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚおよびｓ）
、　　ＣＭ、　Ｃａｒｉｓａｉｍｉ　　ａｔ　　ａｌ、
、ｐａｒｍａｃ。

（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ、　、　１９６５．且、１４５６
０）参照〕。

シスー／トランスー４−フェニルシクロヘキサンカルボ
キサルデヒド０．５６　ｔは実施例１（ｄ）に記載した
ように２−アセトアミドチアゾール−４−酢酸メチル０
．６４ｆと縮合させた。粗生成物１、０７　Ｆのシリカ
でのクロマトグラフィーおよび酢酸エチル−ヘキサン混
合溶媒による溶出後に１％初めに２エステル２７０１１
Ｆを得た。融点１４５〜１４７℃。δ（ＣＤＣＩｇ、　
２５０ＭＨｚ）　１．２０−１．６０．１．８５−２．
００（８Ｈ，２ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．５１
（ＩＨ。

ｒｎ）、　２．６８　（ＩＨ，ｍ）、　３．８９　（３
Ｈ，ｓ　）、　６．６０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）、６．９５（ＩＨ，８）、７．１５
−７．３５（ｓＬ　ｍ）ｅおよび９．５４（ＩＨ，巾広
３）、（実測値二Ｍ、３８４．１５１１．Ｃ１，Ｈオ、
　Ｎ、　Ｏ，Ｓとしての計算値＝Ｍ、３８４．１５０８
）。

その後の溶出によ！ｌｌＥエステル２３４’９を得り。

δ（ＣＤＣＩ、、　９０ＭＨｚ）、中でも６．８５　（
ＩＨ，！　）、および６．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）。

Ｚ−（２−（２−アセトアミドチアゾール−４−イル）
−３−（トランス−４−フェニル）シクロヘキシル〕プ
ロペン酸メチル１５５１１Ｐは、実施例１（ｅ）に記載
したように、ＩＭＮａＯＨ（５当量）を用いて加水分解
した。５ＭＨＣｌでｐＨ３，５に酸性化しに後、沈殿物
を濾過し、水で洗い、乾燥して酸９７１１ｑを得た。ν
ｍａｘ（ＫＢｒ）　１６９５　（肩）。

１６１６．１５６０，１５２８．および１４９１ｍ−’
＊δ（（ＣＤｓ）ｚｓＯ，２５０ＭＨｚ）　１．２０−
１．９０　（８Ｈ，ｍ）。

２．４０−２．６０　（２Ｈ，２ｍ、一部溶媒により不
明瞭）。

６．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．４０（ＩＨ
，８）。

７．０５（２Ｈ，巾広８．Ｄ、Ｏ交換）、オヨび７．１
０−７．３５（５Ｈ，ｍ）、（実測値：Ｍ、３２８．１
２５７゜Ｃｓ５Ｈｙ。Ｎ！Ｏ，Ｓとしての計算値：Ｍ、
３２８．１２４５）。

シクロヘキシル〕プロペンアミド〕ペニシラン酸Ｚ−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−＜ト５
ｙスー４−フェニル）シクロヘキシル〕プロペン酸８２
１９は、実施例１（ｆ）の活性エステル法を用いて、６
−アミノペニシラン酸に結合させた。ＰＨ３，５に酸性
化した後、沈殿物を濾過し、水で洗い、乾燥して黄色粉
末の粗生成物１０７岬を得た。実施例９（ｅ）に記載し
たようにクロマトグラフィーにかけ、続いてナトリウム
塩に転化して表題ペニシリン８９ｑを得た。νｍａｘ（
ＫＢｒ）１７６７．１６６ｏ（ｍ）、１６０９．　お、
ｔび１５２６ｔＭ−”。

Ｊ　（（ＣＤｎ）ｔｓＯ，２５０ＭＨｚ）　１．２０−
１．８０　（８Ｈ。

２ｍ）、１．４６，１．５２（６Ｈ，２ｇ）、２．４６
（２Ｈ，ｍ。

部分的に溶媒によシネ明瞭）、３．８５（ＩＨ，ｓ）。

５．４７（２Ｈ，ｒｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝３．６：Ｅ（ｚ
　Ｄ、ｏ交換）。

６．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．２４（ＩＨ
ｌｓ）。

５２７（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ＋）。

実施例１１ リウム ４−クロロアセト酢酸メチル１０．６０ｒ、シクロベキ
−１−セン−１−カルホキサルデヒト（Ｉ。

１（ｅｉ　１ｂｒｏｎ、　Ｅ、　Ｒ，Ｈ，Ｊｏｎｅｓ、
　Ｒ，Ｗ、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ。

ａｎｄ　Ｆ、　Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ、　Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　ＳＯｅ、ｅ　１９４９＊７３７参照）７．３３１
．ピペリジン２ｄおよび氷酢酸２−をベンゼン７〇−中
アルゴン下に、水分り器を用いて％１．５時間還流しな
がら攪拌した。ｔｉｅによりこの時点で反応が完了した
ように思われｆｃｕ反応混合物を冷却し、酢酸エチルに
抽出した。この溶液を水で２回洗い、乾燥し、濾過し、
蒸発させて油を得、これをシリカでのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で
溶出して、淡黄色消の目的生成物（異性体比ａ：ｉｘｏ
、７ｓｒを得た。δ（ＣＤＣＩ、、　２５０ＭＨり、中
でも３．７６および３．８６　（３Ｈ，２ｇ　）。

（Ｅ、Ｚ）−（２−（２−クロロ−１−オキソエチル）
−３−（シクロベキ−１−セニル）〕フロへ／酸メチル
２．２０　ｆおよびチオ尿素０．６９ｆをメタノール２
０−中で還流しながら１．７５時間攪拌した。

このときｔｉｅにより反応は完結したと思われた。

この溶液を濃縮し、エーテルで処理して結晶質２異性体
１．８９　Ｆを得な。融点１７９〜１８０．５０（メタ
ノール／クロロホルム／ヘキサンカラ）。

νｍ＆！（ヌジョール’）１７００および１６１０ｍ−
’：δ（（ＣＤｍ）ｔｓＯ，２５０ＭＨｚ）１．５０（
４Ｈ，ｍ）−１，７９（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，
ｍ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）。

６．５２（Ｉ）１．　　巾広　ａ）、　　６．７６　（
ＩＨ，ｓ　）、　　７．４７　（ＩＨ。

Ｓ）、および、９．３５　（２Ｈ，巾広！Ｉ、　Ｄ、（
Ｊ交換）。

（実測値：　Ｃ，５２，０；Ｉ（、５，７：Ｎ、　９．
３　：　Ｓ、　１０．４゜Ｃｓ５Ｈｒｙ　ＣＩＮｔ　（
ＪｔＳ　　としての計算値：Ｃ，５１，９：Ｈ，５，７
；Ｎ、　　９．３：Ｓ、　　１０．７％）。

／酸 Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（シクロへキー１−セニル）〕プロペン酸メチル塩酸塩
１．５１　？および水酸化ナトリウム０．９３Ｆを水性
メタノール（Ｉ：１）２０−中で還流しながら１．５時
間攪拌した。この混合物を冷却し、＃縮し、水で希釈し
、この水溶液を５ＭＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、このと
き微細な沈殿物が形成された。この沈殿物を戸数し、氷
−冷水で洗い、次にエーテルで洗い、乾燥して目的生成
物０．８５Ｆを得六。融点１４６〜１４９℃ｏ　’ｍａ
ｚ（ＫＢｒ）３６００−２１００（巾広）、１６２０，
１５７０．　おｘ、び１５３５ｍ−七Ｊ（（ＣＤｎ）＊
ＳＯ，２５０ＭＨｚ）。

１．４３（４Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．１
４（２Ｈ，ｍ）。

６．２０（ＩＨ，巾広　ｓ　）、　　６．２８　（ＩＨ
，ｓ　）、　　６．８８　（２Ｈ。

巾広ｓ、Ｄ、ｏ交換）、および７．２０　（ＩＨ，ｓ　
）。

〔実測値：　Ｍ、　　２５０−０７７９．　Ｃ５ｔＨｔ
ａＮｒＱ＊Ｓとしての計算値：Ｍ、２５０．０７７６）
。

Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（シクロベキ−１−セニル）〕プロペン酸０、８０　ｆ
および４Ａ型モレキュラーシープ１．５２をＮ、　Ｎ−
ジメチルアセトアミド９ＴＩｄ中周囲温度で攪拌し、そ
の間に塩化クロロアセチル１．５−を加えた。１時間後
、ｔｉｅは反応の完結を示した。

この混合物を濾過し、モレキュラーシーブを酢酸。

エチルで洗った。Ｐ液を蒸発乾固させ、得られた褐色の
油を飽和ＮａＨＣＯ１水溶液と共に攪拌し喪。

この混合物に酢酸エチルを加え、５ＭＨＣｌで酸性化し
た。有機相を水で洗い、乾燥し、蒸発させて固体を得、
エーテルで摩砕して目的生成物０．７３ｆを得た。融点
１８２〜１８３℃。νｍ１工（ヌジョール）３６００−
２１００．１７１０，１６８５，１６５０゜１６０５、
および１５６０備−１；δ（（ＣＤｓ）ｔｓＯ，２５０
Ｍ’１−Ｌｚ　）　１．４０　（４Ｈ，ｍ）、　　１．
５５　（２Ｈ，ｍ）、　　２．１４（２Ｈ，ｍ）、４．
３８（２Ｈ，ｓ）、６．２６（ＩＨ，巾広ｓ）。

７．０３（ｉｆ（，８）、および７．３４（ＩＬ　　Ｓ
）、（実測値＝Ｍ、　　３２６−０４９１．　Ｃ５ａＨ
ｘｓＣＩＮ＊ＯｍＳとしての計算値二Ｍ、３２６．０４
９１）、（実測値：　Ｃ，５１，５：Ｈ，４，６：Ｎ、
　８．５　ＳＳ、　９．６．　Ｃ，、）１．、ＣＩＮｔ
（Ｊ、Ｓとしての計算値：Ｃ，５１，５；Ｈ，４，６：
Ｎ、　　８．６　：　Ｓ、　　９．８チ）。

ナトリウム Ｚ−（２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−３−（シクロベキ−１−セニル）〕プロペ／
酸０．３２７？およびトリエチルアミン０．１６−を乾
燥ジクロロメタン６ｄ中−２５℃で攪拌し、その間にジ
クロロメタン中の塩化チオニル０．１２５　ｔの溶液を
徐々に加えた。この混合物を周囲温度へ温めた。１．５
時間後、この溶液を蒸発乾固させ、乾燥ジクロロメタン
１０ｍｇに再溶解し、その後０℃でジクロロメタン１〇
−中の６−アミツベニシラン酸トリエチルアンモニウム
塩０．３２Ｆおよびトリエチルアミン０．１５−の攪拌
溶液に加えた。この混合物を周囲温度に温めた。

３時間後、ｔｉｃは反応の完結を示した。この溶液を蒸
発させ、シリカのフラッシュクａマドグラフィーＶｃカ
ｋｆ、酢酸エチル：プロパン−２−オール：水の混合溶
媒で溶出した。ペニシリン含有画分を蒸先乾固ぢゼ、こ
の生成物を水性テトラヒドロフランに再溶解した。ペニ
シリン溶液のｐＨをＮ　ａ　ＨＣｏ、水溶液で７ＫｖＡ
節した。小容量になるまで濃縮し、凍結乾燥して表題ペ
ニシリン０．４５６２を得た。νｍａｘ（ＫＢｒ）中で
も１７６３ｃｆＩｇ−”　：δ（（ＣＤｍ）ｔｓｏ、２
５０ＭＨｚ）１．２５−１゜７０（６Ｈ，ｍ）。

１．３０，１．４０（６Ｈ，２！１）、２．１６（２）
（、巾広８）、３．９４（ＩＨ，ａ）、　４．３４Ｃ２
Ｈ，８）、　５−４０−５．７０（２Ｉｉ、　ｍ）。

６．２６（ＩＨ，巾広ｓ　）、　７．１１　（ＩＨ，Ｂ
　）ｓおよび７．２６（ＩＨ，ｓ）。

実施例１２ 一イル）−３−（シクロベキ−１−セニル）〕プロペン
アミド〕ペニシラン酸ナトリウム６β−（Ｚ−（２−（
２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−イル）−３
−（クロロへキー１−セニル）〕ノロペンアミド〕ベニ
シラ／酸ナトリウム０．３８５　ＦおよびＮ−メチルジ
チオカルバミド酸ナトリウム０．１１６　Ｆを水１５ａ
ｔ／中で周囲温度にて攪拌した。４時間後、この混合物
を蒸発すせ、プロパン−２−オール：水の１：１％合溶
媒中に再溶解し、この溶液をシリカのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル：プロパン−２−オール：水の混
合溶媒で溶出し虎。生成物含有画分を蒸発乾固させ、ペ
ニシリンを水に再溶解し、水性ＮａＨＣＯｓ　の添加に
よりｐＨ７，５に調節した。

凍結乾燥後表題ペニシリン０．１８７　Ｆを得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）　１７６２．１６５８　（肩）、１
６０８．および１５０９ｍ−’；δ（（ＣＤｓ　）ｔ　
Ｓｏ、　２５０ＭＨｚ　〕１．３０−１．６０（４Ｈ，
ｍ）、１．４１，１．４５（６Ｈ，２Ｂ）、１．７８（
２Ｈ０巾広ｓ）　２．１６　（２Ｈ，巾広ｔｘ　）、　
　３．９６　（ＩＨ＠　　ｓ　＞＊５．４２−５．５２
（２Ｈ，ｍ）、６．２０（ＩＨ，巾広８）、　　６．４
２（Ｉ）１，８）、７．１２（Ｉ１（、巾広Ｓ、Ｄ、Ｏ
交換）、７．１６（ＩＨ，１１）、および７．４６（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｄ、Ｏ交換）。

上記方法を用いて、次の化合物をも製造した：６β−（
Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
（）ランス−４−トリフルオロメチル）シクロヘキシル
〕プロペンアミド〕ペニシラン酸ナトリウム； ６β−（Ｚ−（２−（２−アミノチアゾール−４−、イ
ル）−３−（４−クロロシクロへキー３−セン−１−イ
ル）〕プロペンアミド〕ベニシラ／酸ナトリウム（Ｉ：
１工ピマー混合物）：６β−（Ｚ−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−３−（）ランス−４−メトキ
シ）シクロヘキシル〕プロペンアミド〕ペニシラン酸ナ
ト　リ　ウ　ム　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは水素原子または基ＮＨＲ＾１（ここでＲ＾
   １は水素原子またはアミノ保護基である）であり、そし
   てＲは任意に置換されていてもよいＣ＿５＿−＿８シク
   ロアルキルまたはシクロアルケニルである〕で表される
   化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体
   内で加水分解しうるエステル。 ２、ＲはＣ＿５＿−＿８シクロアルキルである、請求項
   １記載の化合物。 ３、Ｒはシクロヘキシル、シクロオクチル、２−メチル
   シクロヘキシル、４−トランス−ｔ−ブチルシクロヘキ
   シル、シクロヘキ−３−セン−１−イル、４−ヒドロキ
   シシクロヘキシル、４−ジクロロメチレンシクロヘキシ
   ル、トランス−４−フェニルシクロヘキシル、およびシ
   クロヘキ−１−セニルより成る群から選ばれる、請求項
   １記載の化合物。 ４、式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、ＲおよびＸは請求項１で定義した通りである）
   のｓｙｎ異性体である、請求項１、２または３記載の化
   合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内
   で加水分解しうるエステル。 ５、そのα−アセトキシエチルエステルの形である、請
   求項１、２、３または４記載の化合物。 ６、次の化合物： ６β−〔Ｚ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −３−シクロヘキシル〕プロペンアミドペニシラン酸； ６β−〔Ｚ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −３−シクロオクチル〕プロペンアミドペニシラン酸； ６β−Ｚ−〔２−（チアゾール−４−イル）−３−シク
   ロヘキシル〕プロペンアミドペニシラン酸： ６β−２−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −３−シクロヘキシル〕プロペンアミドペニシラン酸１
   −アセトキシエチル： ６β−〔〔Ｚ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（２−メチル）シクロヘキシル〕プロペンアミ
   ド〕ペニシラン酸： ６β−〔〔Ｚ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（４−トランス−ｔ−ブチル）シクロヘキシル
   〕プロペンアミド〕ペニシラン酸；６β−〔〔Ｚ−２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−３−シクロヘキ
   −３−セン−１−イル）〕プロペンアミド〕ペニシラン
   酸： シス−およびトランス−６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミ
   ノチアゾール−４−イル）−３−（４−ヒドロキシ）シ
   クロヘキシル〕プロペンアミド〕ペニシラン酸； ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（４−ジクロロメチレン）シクロヘキシル〕プ
   ロペンアミド〕ペニシラン酸；６β−〔Ｚ−〔２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−３−（トランス−４
   −フェニル）シクロヘキシル〕プロペンアミド〕ペニシ
   ラン酸：６β−〔Ｚ−〔２−（２−クロロアセチルアミ
   ノチアゾール−４−イル〕−３−（シクロヘキ−１−セ
   ニル）〕プロペンアミド〕ペニシラン酸：および ６β−〔Ｚ−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−３−（シクロヘキ−１−セニル）〕プロペンアミド
   〕ペニシラン酸より成る群から選ばれる化合物、または
   その薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解し
   うるエステル。 ７、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、アミノ基はアシル化を行わしめる基で任意に置
   換されていてもよく、Ｒ＾３は水素原子または容易に除
   去しうるカルボキシル遮断基である）の化合物またはそ
   の塩を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙは式：▲数式、化学式、表等があります▼の
   基またはそれに 転化しうる基であり、ＲおよびＸは式（ I ）に関して
   定義した通りである）の酸から誘導されるアシル化剤で
   処理することから成る、請求項１〜６のいずれか１項記
   載の化合物の製造方法。 ８、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物およびそ
   のための製剤上許容されるキャリアーを含有する薬剤組
   成物。 ９、医学的または獣医学的治療方法において使用するた
   めの、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 １０、ヒトまたはヒト以外の動物における細菌感染症を
   治療するのに用いる医薬を製造するための、請求項１〜
   ６のいずれか１項記載の化合物の使用。