DE69911348T2 - Herstellung von Derivaten von 2-Aminothiazol Hydrobromid Z-Isomeren - Google Patents

Herstellung von Derivaten von 2-Aminothiazol Hydrobromid Z-Isomeren Download PDF

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DE69911348T2
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Isao Suita-shi Kurimoto
Norihiko Suita-shi Hirata
Akihiko Takatsuki-shi NAKAMURA
Yuichiro Takatsuki-shi Aratake
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Shionogi and Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Bromwasserstoffsalzes eines (Z)-2-Aminothiazolderivats, das als Zwischenprodukt von Arzneimitteln, beispielsweise als Zwischenprodukt zur Konstruktion eines Seitenkettenteils der Antibiotika, die in der EP 467647B1, die dem japanischen Patent Nr. 2618119 entspricht, offenbart sind, verwendbar ist.
  • Beschreibung verwandter Gebiete
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines Bromwasserstoffsalzes des (Z)-2-Aminothiazolderivats ist in Herstellungsbeispiel 6 von EP 467647B1 offenbart, jedoch ist das Verfahren als großtechnisches Herstellungsverfahren nicht immer zufriedenstellend insofern, als keine reproduzierbaren Einzelheiten, wie die exotherme Reaktion zu kontrollieren ist, offenbart sind. Daher wird ein verbessertes Verfahren gewünscht.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Säuresalzes eines (Z)-2-Aminothiazolderivats der Formel I, die im folgenden angegeben ist.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines großtechnisch vorteilhaften Reaktionsverfahrens, insbesondere eines kontinuierlichen Verfahrens zur vorzugswei sen Herstellung eines (Z)-Isomers eines Bromwasserstoffsalzes eines 2-Aminothiazolderivats der Formel (I) unter effektiver Kontrolle der exothermen Reaktion bei einer Produktion in großtechnischem Maßstab.
  • Die vorliegende Erfindung stellt bereit:
    • 1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Säuresalzes einer (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I):
      Figure 00020001
      worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, Y für ein Halogenatom, -OSO3H oder -OPO(OH)2 steht, m die Wertigkeitszahl einer anorganischen Säure der Formel (III) angibt und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, wobei das Verfahren umfasst: die Reaktion eines Säuresalzes einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II):
      Figure 00020002
      worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen stehen, X für ein Bromatom oder ein Iodatom steht und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, mit der anorganischen Säure der Formel (III): HY (III)worin Y für ein Halogenatom, -OSO3H oder -OPO(OH)2 steht, wobei das Säuresalz einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) eine Verbindung ist, die erhalten wird durch die Reaktion von Thioharnstoff und einer halogenierten Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00030001
      worin R1, R2 und die Wellenlinie die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X für ein Bromatom oder ein Iodatom steht, und wobei die Reaktion des Thioharnstoffs mit der halogenierten Verbindung der Formel (VI) bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis +45°C stattfindet, und die Reaktionsdauer Rt der Reaktion durch die folgende Ungleichung: 60 e(–0,15T) ≤ Rt ≤ 180 e(–0,1T) wobei "T" die Reaktionstemperatur der Reaktion bedeutet, definiert ist.
    • 2. Ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung eines Z-Isomers eines Bromwasserstoffsalzes eines 2-Aminothiazolderivats der Formel (IV):
      Figure 00030002
      worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen stehen und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, wobei das Verfahren umfasst: das kontinuierliche Zuführen von Thioharnstoff und einem 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (V):
      Figure 00030003
      worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, in ein Reaktionsgefäß mit mindestens einer Rührvorrichtung, die Reaktion des Thioharnstoffs und der Verbindung der Formel (V) miteinander während einer Verweilzeit Rt in dem Reaktionsgefäß unter Bilden der Umwandlung der Verbindung der Formel (V) in die Verbindung der Formel (IV), und das Abziehen des Reaktionsgemischs aus dem Reaktionsgefäß, das die Verbindung der Formel (IV) enthält, als Abfluss, wobei die Reaktion des Thioharnstoffs mit der halogenierten Verbindung der Formel (V) bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis +45°C stattfindet, und die Verweilzeit Rt durch die folgende Ungleichung: 60 e(–0,15T) ≤ Rt ≤ 180 e(–0,1T) wobei "T" die Reaktionstemperatur der Reaktion in dem Reaktionsgefäß bedeutet, definiert ist.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Zunächst erfolgt eine Beschreibung zum ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung in Bezug auf das Verfahren zur Herstellung eines Säuresalzes einer (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I), wobei das Verfahren die Reaktion eines Säuresalzes einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) mit einer anorganischen Säure der Formel (III) umfasst.
  • Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen für R1 und R2 der Formeln (I), (II) und (VI) umfassen jeweils unabhängig voneinander eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, n-Pentylgruppe und Neopentylgrupe.
  • Beispiele für die Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen für R1 und R2 der Formeln (IV) und (V), die für den zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, umfassen ebenfalls die im vorhergehenden beschriebenen.
  • Die Gruppe Y in dem Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formeln (I) und (III) steht für ein Halogenatom, wie Chlor, Brom und dgl. oder für -OSO3H oder -OPO(OH)2.
  • Das X in dem Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) steht für ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Beispiele für das Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) umfassen Bromwasserstoffsalze oder Iodwasserstoffsalze der folgenden Verbindungen:
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    Ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    n-Propyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    Isopropyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    n-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    tert-Butyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat, und
    n-Pentyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat und Gemische von zwei oder mehreren dieser Säuresalze.
  • Z-isomerenangereicherte Bromwasserstoffsalze des im vorhergehenden beschriebenen 2-Aminothiazolderivats werden in dem vorliegenden Verfahren vorzugsweise verwendet und können nach einem bekannten Verfahren oder nach den im folgenden beschriebenen Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten werden.
  • Beispiele für die anorganische Säure der Formel (III) umfassen einen Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl. Zweckmäßig sind Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, und Chlorwasserstoff wird vorzugsweise verwendet. Obwohl die anorganische Säure üblicherweise allein verwendet wird, können Gemische von zwei oder mehreren anorganischen Säuren verwendet werden. Die zu verwendende Menge der anorganischen Säure beträgt 0,3 bis 10 mol, vorzugsweise 0,5 bis 5 mol pro mol des Säuresalzes der 2-Aminothiazolverbindung (II).
  • Obwohl eine wasserfreie anorganische Säure, wie eine gasförmige anorganische Säure, verwendet werden kann, wird üblicherweise eine wässrige Lösung der anorganischen Säure verwendet. Die Konzentration der wässrigen Säurelösung beträgt üblicherweise 2 bis 99%, vorzugsweise 4 bis 70%.
  • Alternativ kann eine Lösung der wasserfreien anorganischen Säure (III) in einem organischen Lösemittel absorbiert ebenfalls verwendet werden. Beispiele für das organische Lösemittel umfassen:
    aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol;
    aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Heptan;
    halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, 1-Chlorbutan und Chlorbenzol;
    Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme und Triglyme;
    Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon;
    Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon;
    Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und 1-Butanol; und
    Nitrile, wie Acetonitril. Diese organischen Lösemittel können entweder allein oder in Gemischen von zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
  • Die Menge des zu verwendenden organischen Lösemittels beträgt üblicherweise 0,2 bis 50, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil der anorganischen Säure (III).
  • Die Reaktion zwischen dem Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) und der anorganischen Säure der Formel (III) wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösemittels durchgeführt. Beispiele für das Lösemittel umfassen die im vorhergehenden für die Absorption einer gasförmigen anorganischen Säure angegebenen sowie Wasser.
  • Diese Lösemittel werden allein oder in Kombinationen von zwei oder mehreren derselben verwendet. Vorzugsweise wird ein mit Wasser mischbares organisches Lösemittel verwendet. Beispiele für ein derartiges mit Wasser mischbares organisches Lösemittel umfassen:
    Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Diglyme und Triglyme;
    Ketone, wie Aceton und Methylethylketon;
    Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon;
    Alkohole, wie Methanol, Ethanol und 2-Propanol;
    Nitrile, wie Acetonitril.
  • Die zu verwendende Menge des organischen Lösemittels oder von Wasser beträgt üblicherweise 0,5 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des Säuresalzes der 2-Aminothiazolverbindung (II).
  • Die Reaktion des Säuresalzes der 2-Aminothiazolverbindung (II) mit der anorganischen Säure (III) wird beispielsweise durch Zugeben einer wässrigen Lösung der anorganischen Säure (III) zu einer Lösung, die das Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung (II) enthält, durchgeführt. Alternativ kann die das Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung (II) enthaltende Lösung zu der wässrigen Lösung der anorganischen Säure (III) gegeben werden.
  • Die Reaktion wird bei Temperaturen nicht unter dem Verfestigungspunkt des Reaktionsgemischs durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise –40 bis 40°C, vorzugsweise –20 bis 20°C.
  • Die Reaktionsdauer ist nicht speziell beschränkt und sie beträgt üblicherweise etwa 0,5 bis 48 h.
  • Das erhaltene Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) kann, falls notwendig, als Keimkristall vor oder während des Mischens des Säuresalzes der 2-Aminothiazolverbindung (II) und der anorganischen Säure (III) zugegeben werden. Eine derartige Zugabe von Keimkristallen kann zu einer glatten Ausscheidung von Kristallen aus dem Reaktionsgemisch führen.
  • Nach der Beendigung der Reaktion kann das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) durch Abfiltrieren der Niederschläge aus dem Reaktionsgemisch als Kristalle isoliert werden.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle des Säuresalzes der (Z)-2-Aminothiazolverbindung (I) können, falls notwendig, mit einem Lösemittel gewaschen werden. Beispiele für das Lösemittel, das zum Waschen der Kristalle verwendet werden kann, umfassen die im vorhergehenden für die Reak tion des Säuresalzes der 2-Aminothiazolverbindung (II) mit der anorganischen Säure (III) beschriebenen. Diese Lösemittel werden allein oder in Kombination von zwei oder mehreren derselben verwendet.
  • Die Menge des verwendeten Lösemittels beträgt üblicherweise 0,1 bis 20, vorzugsweise 0,3 bis 10 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des Säuresalzes (II) der 2-Aminothiazolverbindung.
  • Die Kristalle werden üblicherweise bei –40 bis 40°C, vorzugsweise –20 bis 20°C, gewaschen.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle des Säuresalzes der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) können auf herkömmliche Weise getrocknet werden. Alternativ können Kristalle, die die bei der Reaktion und/oder bei dem Waschen verwendeten organischen Lösemittel enthalten, ohne getrocknet zu werden, problemlos verwendet werden.
  • Wenn ein Wasser enthaltendes Lösemittel als Lösemittel in der Reaktion und/oder beim Waschen verwendet wird, kann das erhaltene Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) Kristallwasser enthalten. Selbst in diesem Fall kann das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung (I) ohne Problem hergestellt und verwendet werden.
  • Auf diese Weise kann das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) erhalten werden. Beispiele für das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung (I) umfassen:
    Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Dihydrochloride, Dihydrobromide, Dihydroiodide, Hydrogensulfate und 1/3-Phosphate der folgenden Verbindungen:
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-butenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hexenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methyl-2-pentenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-heptenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4,4-dimethyl-2-pentenoat,
    Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    Ethyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    n-Propyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    Isopropyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    n-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat,
    tert-Butyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat und
    n-Pentyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-octenoat.
  • Wenn der Substituent X in dem Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) nicht der gleiche wie die Gruppe Y in der anorganischen Säure der Formel (III) ist, kann das Säuresalz einer (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) als gemischtes Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) wie im vorhergehenden beschrieben erhalten werden.
  • Das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I) kann beispielsweise, falls notwendig, durch Reagierenlassen mit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, in eine freie (Z)-2-Aminothiazolverbindung umgewandelt werden.
  • Das Säuresalz der (Z)-2-Aminothiazolverbindung (I), das im vorhergehenden beschrieben ist, kann ohne das Auftreten von Problemen hergestellt und verwendet werden.
  • Das Säuresalz der 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II), das in dem im vorhergehenden beschriebenen Verfahren verwendet wird, wird durch Reaktion einer halogenierten Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00130001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen,
    X für ein Bromatom oder ein Iodatom steht und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, mit Thioharnstoff unter ähnlichen Bedingungen, die im folgenden beschrieben sind, hergestellt, wobei jedoch die Herstellungsbedingungen oder -verfahren des Salzes nicht speziell hierauf beschränkt sind.
  • Als nächstes erfolgt eine Beschreibung des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung in Bezug auf das kontinuierliche Verfahren zur vorzugsweisen Herstellung der Verbindung der Formel (IV) aus einem 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (V).
  • Obwohl der 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (VI), der in dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beispielsweise nach dem Verfahren, das in der EP 0467647B1 offenbart ist, erhalten werden kann, ist das Herstellungsverfahren der Verbindung nicht auf das offenbarte Verfahren beschränkt.
  • Spezielle Beispiele für den 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (VI) umfassen:
    Methyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-ethyliden-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-butyliden-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-(2-methylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-pentyliden-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-(2,2-dimethylpropyliden)-4-bromacetoacetat,
    Methyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    Ethyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Propyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    Isopropyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Butyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    tert-Butyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat,
    n-Pentyl-2-hexyliden-4-bromacetoacetat, und dgl.
  • Die zu verwendende Menge Thioharnstoff beträgt üblicherweise 0,5 bis 10 mol, vorzugsweise 0,9 bis 5 mol pro mol des 2-Alkyliden-4-bromacetoessigesters der Formel (VI).
  • In dem kontinuierlichen Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion so durchgeführt, dass das gebildete Gemisch so bei einer vorgegebenen Temperatur (beispielsweise –10 bis +45°C) gehalten wird, dass unerwünschte Nebenreaktionen vermindert sind, und der Reaktor so gestaltet wird, dass eine ausreichende Verweilzeit für die Umwandlung der zugeführten Reaktionsteilnehmer besteht.
  • Die Lösung des 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters und eine Thioharnstofflösung werden üblicherweise kontinuierlich durch eine Pumpe, wie eine Getriebepumpe, Spritzenpumpe und dgl., in das Reaktionsgefäß eingetragen.
  • Das Reaktionsgefäß enthält üblicherweise eine Transferleitung, die vorne an einem Rohrreaktor angeschlossen ist, wobei der Rohrreaktor ferner mit einer Transferrohrleitung verbunden sein kann. Die Lösungen der Reaktionsteilnehmer (Thioharnstoff und die Verbindung der Formel (V)) werden üblicherweise kontinuierlich in die vorne an einem Rohrreaktor angeschlossene Transferleitung oder direkt in den Reaktor eingespeist, in dem die Reaktionsteilnehmer durch eine darin angebrachte Rührvorrichtung sorgfältig gemischt werden, und eine weitere Umwandlung der Reaktionsteilnehmer ist, falls notwendig, in der anschließenden Transferrohrleitung möglich.
  • Beispiele für das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Reaktionsgefäß umfassen einen Rohrreaktor mit mindestens einer einzeln oder in Reihe angeordneten Rührvorrichtung, die eine ausreichende turbulente Strömung der eingetragenen Reaktionsteilnehmerlösungen bewirken kann.
  • Beispiele für die Rührvorrichtung umfassen:
    einen statischen Mischer, wobei verschiedenartig geformte Schaufeln, die eine turbulente Strömung der Reaktionsteilnehmerlösungen bewirken, in einem Rohrgehäuse platziert sind,
    eine Rührvorrichtung, wobei eine in einem Rohrgehäuse platzierte Schaufel so gedreht wird, dass eine turbulente Strömung hergestellt wird, wie im vorhergehenden beschrieben,
    eine Rührvorrichtung mit einer Schaufel, die an der Innenwand eines Rohrgehäuses fixiert ist, und einem Rührer, der an einer Welle befestigt ist, die in dem Rohrgehäuse montiert ist und in der Richtung der Achse hin- und hergeht, und
    eine Rührvorrichtung mit einer wendelförmigen Schaufel, die an einer Welle, die sich in einem Rohrgehäuse befindet, befestigt ist, und wobei die Welle mit einer Schwingungsquelle verbunden ist, wobei die wendelförmige Schaufel und das Rohrgehäuse eine wendelförmige Passage für die Reaktionsteilnehmerlösung bilden.
  • Von diesen werden vorzugsweise verwendet:
    ein statischer Mischer (beispielsweise Noritake Static Mixer, hergestellt von Noritake Company, Limited, TK-ROSS LPD Mixer und Motionless Mixer, hergestellt von Tokusyukikakogyou, Ltd., Sulzer Mixer, hergestellt von Sumitomo Heavy Industries, Ltd., Myu Mixer, hergestellt von Iken Kogyou, Ltd., Square Mixer, hergestellt von Sakura Seisakusyo, Ltd., Satake Multiline Mixer, hergestellt von Satake Kagaku Kikai Kogyou, Ltd. und Pipeline Agitator, hergestellt von Shimazaki Seisakusyo, Ltd.),
    eine Rührvorrichtung mit einer wendelförmigen Schaufel, die an einer Welle, die sich in einem Rohrgehäuse befindet, befestigt ist, und wobei die Welle mit einer Schwingungsquelle oder einer Kurbelwelle eines Motors verbunden ist, wodurch eine wendelförmige Passage für die Reaktionsteilnehmerlösungen gebildet wird, gemäß der Offenbarung in JP 4-235729 A und Journal of Fermentation and Bioengineering, Band 78, Nr. 4, S. 293–297, 1994, deren gesamte Offenbarungen hier als Bezug aufgenommen sind.
  • Der Rohrreaktor der vorliegenden Erfindung kann ferner mit einer Vielzahl perforierter Partitionierungsplatten, die in die Rohrleitung eingestellt werden, partitioniert werden, wobei die Strömung der Reaktionsteilnehmerlösung in einer Vielzahl von Stufen gemischt wird.
  • Eine durch Zuführen und Mischen einer Lösung des 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters und einer Thioharnstofflösung in einen Rohrreaktor erhaltene Mischreaktionslösung kann danach durch eine gewöhnliche Rohrleitung, d. h. ein Rohr, in dem sie während einer gewünschten Verweildauer (Reaktionszeit) zurückgehalten wird, geführt werden.
  • Die Reaktionsteilnehmer der Formel (V) und Thioharnstoff werden üblicherweise als Lösung in einem Lösemittel in den Reaktor eingespeist. Beispiele für das zu verwendende Lösemittel umfassen die im ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendeten organischen Lösemittel. Die Lösemittel können einzeln oder in einer Kombination von zwei oder mehreren derselben verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösemittels ist nicht speziell beschränkt und sie beträgt üblicherweise 0,5 bis 100, vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters der Formel (V).
  • Die zum Auflösen von Thioharnstoff zu verwendende Menge des Lösemittels ist eine Menge, bei der das Ausfallen des Thioharnstoffs bei einer im folgenden beschriebenen Reaktionstemperatur nicht möglich ist. Vorzugsweise werden zum Auflösen des Thioharnstoffs Amidlösemittel, die im vorhergehenden beschrieben sind, verwendet.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –10 bis 45°C durchgeführt, so dass die äußerst nachhaltig kontrollierte Temperatur der Reaktion bei einer Temperatur von –10 bis 45°C gehalten wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 35°C durchgeführt, so dass die äußerst nachhaltig kontrollierte Temperatur bei einer Temperatur von 0 bis 35°C gehalten wird.
  • Das gebildete Reaktionsgemisch wird üblicherweise aus dem Reaktionsgefäß als Abfluss abgezogen, der dann beispielsweise unmittelbar darauf gekühlt wird, um unerwünschte Nebenreaktionen, wie die Isomerisierungsreaktion des gewünschten Bromwasserstoffsalzes des (Z)-2-Aminothiazolderivats zu dessen E-Isomer, zu verringern. Das Reaktionsgemisch wird beispielsweise üblicherweise auf 0°C oder weniger, zweckmäßigerweise auf –10°C oder weniger und vorzugsweise auf –30°C oder weniger gekühlt, um eine Isomerisie rungsreaktion effektiv zu unterdrücken. Alternativ kann das abgezogene Reaktionsgemisch tropfenweise zu einer wässrigen sauren Lösung, die im ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gegeben werden.
  • Daher wird die Verweildauer (Reaktionsdauer) Rt auf den durch die im folgenden angegebene Ungleichung definierten Bereich eingestellt: 60 e(–0,15T) ≤ Rt ≤ 180 e(–0,1T) wobei "T" die äußerst nachhaltig kontrollierte Temperatur ist.
  • Das Verfahren des Abkühlens kann, ohne hierauf beschränkt zu sein, durch indirektes Abkühlen des erhaltenen Reaktionsgemischs unter Verwendung eines Kühlmittels oder durch direktes Gießen des Reaktionsgemischs in ein zuvor gekühltes Lösemittel, wie 1-Chlorbutan und dgl., oder durch Zugeben eines gekühlten Materials, beispielsweise eines zuvor gekühlten Lösemittels, und/oder Trockeneis zu dem Abflussreaktionsgemisch und dgl. durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Reaktion durch rasches Mischen einer Lösung des 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureesters der Formel (IV) und einer Thioharnstofflösung unter zu den im vorhergehenden beschriebenen ähnlichen Reaktionsbedingungen unter Berücksichtigung der exothermen Wärmemenge der Reaktion, jedoch in einer einstufigen Reaktion, innerhalb der im vorhergehenden beschriebenen bevorzugten Reaktionstemperatur und -zeit durchgeführt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann vorzugsweise das Z-Isomer des Bromwasserstoffsalzes des 2-Aminothiazolderivats herstellen, das als Zwischenprodukt für Arzneimittel verwendbar ist und in vorteilhafter Weise als das gewünschte Z-Isomer nach dem im vorhergehenden beschriebenen vorliegenden Verfahren weiter gereinigt werden kann.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird detailliert erklärt, soll jedoch nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend betrachtet werden.
  • Herstellungsbeispiel 1 von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat
  • In eine Lösung, die durch Auflösen von 35,6 g (593 mmol) Essigsäure in 369 g 1-Chlorbutan erhalten wurde, wurden drei Komponenten, die 253,5 g (1300 mmol) Methyl-4-bromacetoacetat, 172,2 g (2964 mmol) Propionaldehyd und 12,6 g (148 mmol) Piperidin umfassten, getrennt parallel über einen Zeitraum von 6 h bei –25 bis –30°C zugegeben. Nach dem Halten bei dieser Temperatur während 2 h wurde das Reaktionsgemisch in 378 g von 1,4%-iger wässriger Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde auf 5°C erhitzt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit 426 g einer wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (40,7 g in Form von gasförmiger schwefliger Säure) bei 0 bis 5°C gewaschen, und die abgetrennte Ölschicht wurde ferner mit 363 g Wasser gewaschen, wobei 732 g einer Lösung, die 267 g (1135 mmol, 87% Ausbeute) Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan enthielt, erhalten wurden.
  • Beispiel 1
  • Zu 18,7 g der Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan enthielt, die in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, die 6,79 g (28,9 mmol) reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat enthält, wurden 9,8 g 1-Chlorbutan und 9,8 g Aceton gegeben, und das Gemisch wurde auf –30°C gekühlt. Zu der gebildeten Lösung wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,49 g (32,8 mmol) Thioharnstoff in 10,3 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen und es wurde 5 min bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde in 9,1 g 1-Chlorbutan, das auf –10°C gekühlt worden war, gegossen, wobei 60,2 g einer Lösung erhalten wurden, die 5,08 g (17,3 mmol, 59,9% Ausbeute) eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 2,40 g (8,2 mmol, 28,4% Ausbeute) eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt. (Das E/Z-Verhältnis betrug 32/68.)
  • Beispiele 2 bis 12
  • Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse wurden durch Durchführen der Reaktion gemäß Beispiel 1, wobei jedoch die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit auf die in Tabelle 1 angegebenen Werte eingestellt wurden, erhalten.
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Beispiel 13
  • Zu 60,2 g der in Beispiel 1 erhaltenen Lösung, die 5,08 g (17,3 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 2,40 g (8,2 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoats enthielt, wurden 6,9 g Wasser bei –15 bis –10°C gegeben, und das Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden tropfenweise 5,4 g (53,6 mmol) von 36%-iger Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nach dem Halten dieser Temperatur während 2 h wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,5 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3,64 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoats betrug 3,26 g (13,1 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 45,3%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,01 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,4/99,6.
  • Beispiele 14 bis 24
  • Die in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse wurden durch Durchführen der Reaktion gemäß Beispiel 13, wobei jedoch die in den Beispielen 2 bis 12 erhaltenen Reaktionslösungen anstelle der in Beispiel 1 erhaltenen Reaktionslösung verwendet wurden, erhalten.
  • Tabelle 2
    Figure 00230001
  • Beispiel 25
  • In einen Kolben (Fassungsvermögen: 22 ml), der mit einem Nebenschluss zum Entnehmen von dessen Inhalt über die Seitenwand des Kolbens ausgestattet war, wurden parallel eine Lösung, die durch Mischen einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan, die gemäß Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde (Gehalt an reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat: 31,9 Gew.-%), mit 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) 1-Chlorbutan und 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) Aceton hergestellt wurde, mit einer Rate von 3,23 g/min und eine Lösung, die durch Lösen von Thioharnstoff in N,N-Dimethylformamid hergestellt wurde (Thioharnstoffgehalt: 19,5 Gew.-%), mit einer Rate von 1,00 g/min gegeben. Die gemischte Reaktionslösung wurde bei 25°C gehalten, und die durchschnittliche Verweildauer betrug 5 min. Während die zwei Lösungen gerührt und gemischt wurden, wurde die erhaltene gemischte Reaktionslösung durch den Nebenschluss entnommen und in 1-Chlorbutan, das zuvor auf –30°C gekühlt worden war, gegossen, wobei ein Bromwasserstoffsalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat mit einer Ausbeute von 48,4% erhalten wurde. Die Ausbeute eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 23,8%. (Das E/Z-Verhältnis betrug 33/67.)
  • Beispiel 26
  • In einen Kolben (Fassungsvermögen: 22 ml), der mit einem Nebenschluss zum Entnehmen von dessen Inhalt über die Seitenwand des Kolbens ausgestattet war, wurden parallel eine Lösung, die durch Mischen einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan, die gemäß Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde (Gehalt an reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat: 31,9 Gew.-%), mit 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) 1-Chlorbutan und 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) Aceton hergestellt wurde, mit einer Rate von 1,61 g/min und eine Lösung, die durch Lösen von Thioharnstoff in N,N-Dimethylformamid hergestellt wurde (Thioharnstoffgehalt: 19,5 Gew.-%), mit einer Rate von 0,51 g/min gegeben. Die gemischte Reaktionslösung wurde bei 25°C gehalten, und die durchschnittliche Verweildauer betrug 10 min. Während die zwei Lösungen gerührt und gemischt wurden, wurde die erhaltene gemischte Reaktionslösung durch den Nebenschluss entnommen und in 1-Chlorbutan, das zuvor auf –30°C gekühlt worden war, gegossen, wobei ein Bromwasserstoffsalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat mit einer Ausbeute von 45,9% erhalten wurde. Die Ausbeute eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 28,4%. (Das E/Z-Verhältnis betrug 36/64.)
  • Beispiel 27
  • In ein Rohr (Fassungsvermögen: 1116 ml), das mit einem VIBRO MIXER® (Fassungsvermögen: 192 ml), hergestellt von Reika Kogyo Co., verbunden war, wurde tropfenweise parallel eine Lösung, die durch Mischen einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan, die gemäß Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde (Gehalt an reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat: 32,3 Gew.-%), mit 1,56 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) 1-Chlorbutan und 1,56 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) Aceton hergestellt wurde, mit einer Rate von 97,8 g/min und eine Lösung, die durch Lösen von Thioharnstoff in N,N-Dimethylformamid hergestellt wurde (Thioharnstoffgehalt: 19,8 Gew.-%), mit einer Rate von 29,6 g/min gegeben. Die gemischte Reaktionslösung wurde bei 25°C gehalten, und die durchschnittliche Verweildauer betrug 10 min. Während die zwei Lösungen gerührt und gemischt wurden, wurde die erhaltene gemischte Reaktionslösung durch den Auslass des Rohrs entnommen und in 1-Chlorbutan, das zuvor auf –18 bis –15°C gekühlt worden war, gegossen, wobei ein Bromwasserstoffsalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat mit einer Ausbeute von 58,7% erhalten wurde. Die Ausbeute eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 29,5%. (Das E/Z-Verhältnis betrug 33/67.)
  • Beispiel 28
  • In einen Rohrreaktor mit einem statischen Mischer (Fas sungsvermögen: 3,9 ml, Zahl der Elemente, die eine Turbulenz der Strömung bewirken: 24), an den ein Rohr (Fassungsvermögen 4164 ml) angeschlossen ist, wurden parallel eine Lösung, die durch Mischen einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan, die gemäß Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde (Gehalt an reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat: 33,4 Gew.-%), mit 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) 1-Chlorbutan und 1,4 Gewichtsteilen (bezogen auf reines Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat) Aceton hergestellt wurde, mit einer Rate von 297,5 g/min und eine Lösung, die durch Lösen von Thioharnstoff in N,N-Dimethylformamid hergestellt wurde (Thioharnstoffgehalt: 19,5 Gew.-%), mit einer Rate von 87,9 g/min gegeben, während das Reaktionsgemisch bei 25°C gehalten wurde und die durchschnittliche Verweildauer bei 10 min gehalten wurde. Die gemischte Reaktionslösung wurde über den Auslass des Rohrs entnommen und in 1-Chlorbutan, das zuvor auf –20 bis –15°C gekühlt worden war, gegossen, wobei ein Bromwasserstoffsalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat mit einer Ausbeute von 63,5% erhalten wurde. Die Ausbeute eines Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 25,0%. (Das E/Z-Verhältnis betrug 28/72.)
  • Beispiel 29
  • Zu 66,0 g der Lösung, die 4,39 g (15,0 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 2,16 g (7,4 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt, die in Beispiel 25 erhalten wurde, wurden bei –15 bis –10°C 5,1 g Wasser gegeben, und das gebildete Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 5,6 g (55,7 mmol) einer 36%-igen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,9 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt war, gewaschen, und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,69 g Kristalle, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten, erhalten wurden.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 2,42 g (9,74 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 31,5%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,7/99,3.
  • Beispiel 30
  • Zu 64,1 g der Lösung, die 4,03 g (13,8 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 3,32 g (7,9 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt, wurden bei –15 bis –10°C 4,9 g Wasser gegeben, und das gebildete Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 5,5 g (53,9 mmol) einer 36%-igen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,6 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt war, gewaschen, und unter Vakuum getrocknet, wobei 2,57 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 2,24 g (8,99 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 30,0%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,7/99,3.
  • Beispiel 31
  • Zu 108,15 kg der Lösung, die 8,68 kg (29,6 mol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 4,36 kg (14,9 mol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt, die in Beispiel 27 erhalten wurden, wurden bei –18 bis –16°C 8,30 kg Wasser gegeben, und das gebildete Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 8,88 kg (85,2 mol) einer 36%-igen Salzsäure bei –13 bis –7°C über einen Zeitraum von 2 h gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden mit vier Portionen von 9,1 kg Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt war, gewaschen, wobei 7,00 kg Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 5,94 kg (23,9 mol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 47,3%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 kg in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,4/99,6.
  • Beispiel 32
  • Zu 61,57 g der Lösung, die 5,54 g (18,91 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 2,18 g (7,44 mmol) des Bromwasserstoffsalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt, die in Beispiel 28 erhalten wurden, wurden bei –20 bis –15°C 4,90 g Wasser gegeben, und das gebildete Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 3,53 g Aceton und anschließend 5,58 g (53,60 mmol) einer 36%-igen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 0,5 h gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,52 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt war, gewaschen, wobei 4,22 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,83 g (15,41 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 51,7%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,015 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-ami nothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,4/99,6.
  • Herstellungsbeispiel 2 von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat
  • In eine Lösung, die durch Auflösen von 8,14 g (136 mmol) Essigsäure in 81,6 g Methylisobutylketon erhalten wurde, wurden drei Lösungen von 58,5 g (300 mmol) Methyl-4-bromacetoacetat, 39,4 g (678 mmol) Propionaldehyd und 2,89 g (33,9 mmol) Piperidin in 3,50 g Methylisobutylketon parallel (gleichzeitige Zugabe) über einen Zeitraum von 6 h bei –25 bis –30°C tropfenweise zugegeben. Zu dem Gemisch, das drei Stunden bei dieser Temperatur gehalten worden war, wurden 170 g Methylisobutylketon gegeben, und das gebildete Reaktionsgemisch wurde in 86,5 g einer 1,4%-igen wässrigen Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde auf 5°C erhitzt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit 45,1 g einer wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (4,5 g in Form von schwefliger Säure) bei 0 bis 5°C gewaschen. Die gebildete Ölschicht wurde ferner mit 86,5 g Wasser gewaschen, wobei 342 g einer Lösung erhalten wurden, die 61,6 g (262 mmol, 88% Ausbeute) Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon enthielt. Diese Lösung wurde in der nächsten Reaktion direkt ohne Einengen oder dgl. verwendet.
  • Beispiel 33
  • Zu 39,6 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon enthielt, die in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde (7,0 g, 30 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), die zuvor auf –30°C gekühlt worden war, wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g (33 mmol) Thioharnstoff in 10,4 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Ge misch wurde erwärmt und danach 10 min bei 20°C gerührt. In 52,5 g des gebildeten Reaktionsgemischs waren 7,3 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoathydrobromid (E/Z-Verhältnis = 33/67, Ausbeute des Z-Isomers 56%) enthalten.
  • Zu 40,9 g Methylethylketon, das auf –10°C gekühlt worden war, wurde das im vorhergehenden genannte Reaktionsgemisch gegossen und gekühlt. Zu dem gebildeten Gemisch wurden 11,2 g (49 mmol) einer 16%-igen wässrigen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit einer Portion von 10,5 g Methylisobutylketon, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, und mit zwei Portionen von 10,5 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,57 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die in den erhaltenen Kristallen enthaltene Menge des Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,20 g (12,9 mmol) in Form des Hydrochlorids (die Ausbeute betrug 43%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat). Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,6/99,4.
  • Beispiel 34
  • Zu 59,4 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon enthielt, die in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde (10,0 g, 43 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), die zuvor auf –30°C gekühlt worden war, wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 3,56 g (47 mmol) Thioharnstoff in 14,7 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Gemisch wurde erwärmt und danach 10 min bei 20°C gerührt. In 77,7 g des gebildeten Reaktionsgemischs waren 10,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoathydrobromid (E/Z-Verhältnis = 33/67, Ausbeute des Z-Isomers 59%) enthalten.
  • Zu 38,8 g (77,6 mmol) einer 7,3%-igen wässrigen Salzsäure wurde das im vorhergehenden genannte Reaktionsgemisch bei –8 bis 0°C über einen Zeitraum von 2 min gegossen. Nach 2-stündigem Halten bei –10 bis –5°C wurde das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit einer Portion von 17 g Methylisobutylketon, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, und mit zwei Portionen von 15 g und 10 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 5,58 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Zusammensetzung der gebildeten Kristalle betrug 4,16 g des Z-Isomers in Form des freien (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoats (Gehalt in den Kristallen: 74,6%, 19,6 mmmol; Ausbeute, bezogen auf 2-Propyliden-4-bromacetoacetat: 46%) und 0,02 g des E-Isomers in Form des freien (E)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoats (Gehalt in den Kristallen: 0,44%, 0,11 mmmol). (Das E/Z-Verhältnis betrug 0,6/99,4.)
  • Als saure Komponenten waren 0,59 g Chlorwasserstoff (Gehalt in den Kristallen: 10,5%, 16,2 mmol) und 0,47 g Bromwasserstoff (Gehalt in den Kristallen: 8,4%, 5,9 mmol) in den Kristallen enthalten. Die in den Kristallen enthaltene Feuchtigkeitsmenge betrug 0,35 g (Gehalt in den Kristallen: 6,2%, 19,5 mmol).
  • Der Gesamtgehalt der im vorhergehenden angegebenen Komponenten in den Kristallen betrug 100%.
  • Beispiel 35
  • Zu 59,4 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon enthielt, die in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde (10,0 g, 43 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), die zuvor auf –30°C gekühlt worden war, wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 3,56 g (47 mmol) Thioharnstoff in 14,7 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Gemisch wurde erwärmt und danach 5 min bei 0°C gerührt. Zu 38,8 g (77,6 mmol) einer 7,3%-igen wässrigen Salzsäure wurden 77,7 g des im vorhergehenden erhaltenen Reaktionsgemischs bei –10 bis –3°C über einen Zeitraum von 2 min gegossen. Nach 1,5-stündigem Halten bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 0,5 h auf –10°C gekühlt und 0,5 h bei –10°C gehalten. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit einer Portion von 15 g Methylisobutylketon, das auf –10°C gekühlt war, und mit zwei Portionen von 15 g Aceton, das auf –10°C gekühlt war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 5,50 g Kristalle erhalten wurden, die das Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • In den Kristallen waren 4,92 g (19,8 mmol) in Form des Hydrochlorids des Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat vorhanden. (Die Ausbeute betrug 46%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Der Gehalt des Säuresalzes von (E)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat in den Kristallen betrug 0,01 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,2/99,8.
  • Beispiel 36
  • Zu 41,2 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon enthielt, die in derselben Weise wie in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde (7,0 g, 30 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), die zuvor auf –30 °C gekühlt worden war, wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,49 g (33 mmol) Thioharnstoff in 10,3 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Gemisch wurde erwärmt und danach 10 min bei 20°C gerührt. Zu 54,0 g des erhaltenen Reaktionsgemischs wurden 12,5 g (54 mmol) einer 15,8-igen wässrigen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegossen. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das gebildete Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,5 g Aceton, das auf –10°C gekühlt war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,99 g Kristalle erhalten wurden, die das Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • In den Kristallen waren 3,52 g (14,2 mmol) in Form des Hydrochlorids des Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat vorhanden. (Die Ausbeute betrug 48%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Der Gehalt des Säuresalzes von (E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat in den Kristallen betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,7/99,3.
  • Herstellungsbeispiel 3 von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat
  • In eine Lösung, die durch Auflösen von 27,5 g (0,46 mmol) Essigsäure in 272 g 1-Chlorbutan erhalten wurde, wurden 195 g (1,00 mol) Methyl-4-bromacetoacetat, 133 g (2,29 mol) Propionaldehyd und 9,73 g (0,11 mmol) Piperidin getrennt parallel über einen Zeitraum von 6 h bei –25 bis –30°C tropfenweise zugegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch in 292 g einer 1,4%-igen wässrigen Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde auf 5°C erhitzt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde mit 358 g einer wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung (35,8 g in Form von schwefliger Säure) bei 0 bis 5°C gewaschen und in zwei Schichten getrennt. Die gebildete Ölschicht wurde ferner mit 292 g Wasser gewaschen, wobei 551 g einer Lösung erhalten wurden, die 207 g (0,88 mol, 88% Ausbeute) Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan enthielten. Diese Lösung wurde in der nächsten Reaktion ohne Durchführen von Einengen oder dgl. direkt verwendet.
  • Beispiel 37
  • Zu 18,6 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan enthielt, die in Herstellungsbeispiel 3 erhalten wurde (7,0 g, 30 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), wurden 9,8 g 1-Chlorbutan und 9,8 g Aceton gegeben, und das Gemisch wurde auf –30°C gekühlt. Zu dem gebildeten Gemisch wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g (33 mmol) Thioharnstoff in 10,3 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Gemisch wurde erwärmt und danach 10 min bei 20°C gerührt. In dem gebildeten Reaktionsgemisch waren 7,8 g Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat-hydrobromid enthalten (E/Z-Verhältnis = 30/70, Ausbeute des Z-Isomers 63%).
  • Zu 9,1 g 1-Chlorbutan, das auf –10°C gekühlt worden war, wurde das im vorhergehenden angegebene Reaktionsgemisch gegossen und gekühlt. Zu dem gebildeten Gemisch wurden 6,9 g Wasser gegeben, und das Gemisch wurde in eine wässrige und eine organische Schicht bei –3°C getrennt. Zu der auf diese Weise erhaltenen wässrigen Lösung, die Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat-hydrobromid enthielt, wurden 5,4 g (54 mmol) einer 36%-igen wässrigen Salzsäure bei –10 bis –5°C über einen Zeitraum von 30 min gegeben. Nach 2-stündigem Halten bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,5 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 3,83 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die in den erhaltenen Kristallen enthaltene Menge des Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,36 g (13,5 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 45%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,03 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,9/99,1.
  • Beispiel 38
  • Gemäß Beispiel 37, wobei jedoch die wässrige Lösung, die Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat-hydrobromid enthielt, zu 5,4 g einer 36%-igen wässrigen Salzsäure (54 mmol) bei –10 bis –5°C gegeben wurde, wurden 3,87 g Kristalle erhalten, die das Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,44 g (13,8 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 46%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,6/99,4.
  • Beispiel 39
  • Gemäß Beispiel 37, wobei jedoch etwa 3 mg Kristalle von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat-hydrochlorid zugegeben wurden und dann 1,8 g einer 36%-igen wässrigen Salzsäure (18 mmol) zu der wässrigen Lösung, die Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat-hydrobromid enthielt, bei –10 bis –5°C zugegeben wurden und 30 min bei dieser Temperatur gerührt wurde, wobei Kristalle gebildet wurden, und danach 3,6 g einer 36%-igen wässrigen Salzsäure (36 mmol) bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 1 h zugegeben wurden, wurden 3,82 g Kristalle, die das Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten, erhalten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,37 g (13,5 mmol) in Form des Hydro chlorids. (Die Ausbeute betrug 45%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,02 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,5/99,5.
  • Beispiel 40
  • Zu 18,0 g einer Lösung, die Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in 1-Chlorbutan enthielt, die gemäß Herstellungsbeispiel 3 erhalten wurde (7,0 g, 30 mmol in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), die auf –30°C gekühlt worden war, wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 2,5 g (33 mmol) Thioharnstoff in 10,3 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegossen. Das Gemisch wurde erwärmt und danach 10 min bei 20°C gerührt. Das gebildete Reaktionsgemisch wurde zu 27,2 g einer 7,3%-igen wässrigen Salzsäure (54 mmol) bei –6 bis –5°C über einen Zeitraum von 5 min gegeben und 2 h bei –10 bis –5°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur filtriert, wobei Kristalle erhalten wurden. Die gebildeten Kristalle wurden mit zwei Portionen von 10,5 g Aceton, das auf –10 bis –5°C gekühlt worden war, gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4,06 g Kristalle erhalten wurden, die ein Säuresalz von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielten.
  • Die Menge des in den erhaltenen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 3,54 g (14,2 mmol) in Form des Hydrochlorids. (Die Ausbeute betrug 48%, bezogen auf Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat.) Die Menge des in diesen Kristallen enthaltenen Säuresalzes von Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 0,04 g in Form des Hydrochlorids. Das E/Z-Verhältnis des Säuresalzes von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat betrug 1,0/99,0.
  • Herstellungsbeispiel 4 von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat
  • In 105,76 g Methylisobutylketon wurden 75,01 g Methyl-4-chloracetoacetat, 43,41 g Propionaldehyd und 2,99 g Essigsäure gelöst. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf –30°C wurde eine Mischlösung von 2,54 g Piperidin und 3,44 g Methylisobutylketon bei –27 ± 2°C über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Nach 2-stündigem Halten des Reaktionsgemischs bei dieser Temperatur wurden 295,5 g einer 0,35%-igen wässrigen Salzsäure und 10,6 g Methylisobutylketon zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde auf 3°C erhitzt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde bei 0 bis 5°C mit 295,5 g einer 1%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 295,5 g Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 192,03 g einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-chloracetoacetat erhalten wurden.
  • Zu 191,68 g dieser Lösung wurden 203,49 g N,N-Dimethylformamid gegeben, und das Gemisch wurde auf 10°C gekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 122,80 g Natriumbromid gegeben, und das Gemisch wurde auf 22°C erhitzt und 3 h kräftig gerührt. Die gebildete Reaktionslösung wurde auf 5°C gekühlt, mit 356 g Wasser gewaschen und dann getrennt, wobei 202,27 g einer Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon erhalten wurden (die Lösung enthält 80,83 g Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat).
  • Beispiel 41
  • Zu 8,11 g der Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Methylisobutylketon, die in Herstellungsbeispiel 4 erhalten wurde (3,24 g in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 1,50 g Thioharnstoff in 6,19 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, rasch gegeben und 5 min bei 20°C gerührt. Das im vorhergehenden genannte Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch aus 29,15 g einer 2,7%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 7,95 g Methylisobutylketon gegossen, wobei das Gemisch zuvor auf 0 bis 5°C gekühlt worden war, und ferner wurden 4,65 g Methylisobutylketon zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann getrennt, wobei 22,5 g einer organischen Schicht und 38,4 g einer wässrigen Schicht erhalten wurden. Die Hochleistungsflüssigchromatographieanalyse zeigte, dass die organische Schicht 1,52 g Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 0,68 g Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt und die wässrige Schicht 0,09 g Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat und 0,09 Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthielt. Die Analyse zeigte auch, dass die Gesamtausbeute von Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat in der organischen und der wässrigen Schicht 56,4% betrug und das E/Z-Verhältnis 32,4/67,6 betrug.
  • Beispiele 42 bis 52
  • Die in Tabelle 3 angegebenen Ergebnisse wurden durch Durchführen der Reaktion und der Nachbehandlung gemäß Beispiel 41 erhalten, wobei jedoch die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer auf die in Tabelle 3 angegebenen Werte eingestellt wurden.
  • Tabelle 3
    Figure 00410001
  • Vergleichsbeispiel 1 bis 4
  • Die in Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse wurden durch Durchführen der Reaktion und der Nachbehandlung gemäß Beispiel 41 erhalten, wobei jedoch die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer auf die in Tabelle 4 angegebenen Werte eingestellt wurden.
  • Tabelle 4
    Figure 00410002
  • Herstellungsbeispiel 5 von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat
  • In 34 g Dichlormethan wurden 5,0 g Methyl-4-bromacetoacetat (Reinheit: 95,6%), 2,23 g Propionaldehyd und 0,15 g Essigsäure gelöst. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf –30°C wurde eine Mischlösung von 0,26 g Piperidin und 1,18 g Dichlormethan bei –27 ± 2°C über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Nach dem Halten des Reaktionsgemischs bei dieser Temperatur während 3,5 h wurden 15 g einer 0,7%-igen wässrigen Salzsäure zu dem Gemisch gegeben. Das gebildete Gemisch wurde auf 3°C erwärmt und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die organische Schicht wurde bei 0 bis 5° mit 15 g einer 1%-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 g Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht höher als 15°C eingeengt, wobei 8,57 g einer konzentrierten Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat erhalten wurden (die Lösung enthält 5,31 g Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat).
  • Beispiel 53
  • Zu 8,57 g der Lösung von Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat in Dichlormethan, die in Herstellungsbeispiel 5 erhalten wurde (5,31 g in Form von reinem Methyl-2-propyliden-4-bromacetoacetat), wurden 14,16 g N,N-Dimethylformamid und 7,97 g Dichlormethan gegeben. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung, die durch Auflösen von 1,87 g Thioharnstoff in 10,49 g N,N-Dimethylformamid erhalten wurde, auf einmal gegeben und es wurde 10 min bei 15°C gerührt. Das im vorhergehenden angegebene Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von 36,4 g einer 2,7%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 13,3 g Dichlormethan gegeben, wobei das Gemisch zuvor auf 0 bis 5°C gekühlt worden war, und das gebildete Gemisch wurde dann in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die gebildete organische Schicht wurde mit zwei Portionen von 47,7 g einer 3%-igen Kochsalzlösung bei 0 bis 5° gewaschen, und die wässrige Schicht wurde mit 13,3 g Dichlormethan extrahiert. Die erhaltenen organischen Schichten wurden vereinigt und unter Vakuum bei einer Temperatur von nicht höher als 15°C eingeengt, wobei 6,85 g einer konzentrierten Lösung von Methyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat erhalten wurden. In dieser Lösung waren 2,33 g Methyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat (51,7% Ausbeute) und 1,10 g Methyl-(E)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentenoat enthalten. Das E/Z-Verhältnis betrug 28/72.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Säuresalzes einer (Z)-2-Aminothiazolverbindung der Formel (I):
    Figure 00440001
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, Y für ein Halogenatom, -OSO3H oder -OPO(OH)2 steht, m die Wertigkeitszahl einer anorganischen Säure der Formel (III) angibt und n eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, wobei das Verfahren umfasst: die Reaktion eines Säuresalzes einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II):
    Figure 00440002
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen stehen, X für ein Bromatom oder ein Iodatom steht und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, mit der anorganischen Säure der Formel (III): HY (III)worin Y für ein Halogenatom, -OSO3H oder -OPO(OH)2 steht, wobei das Säuresalz einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) eine Verbindung ist, die erhalten wird durch die Reaktion von Thioharnstoff und einer halogenierten Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00450001
    worin R1, R2 und die Wellenlinie die oben angegebene Bedeutung besitzen, und X für ein Bromatom oder ein Iodatom steht, und wobei die Reaktion des Thioharnstoffs mit der halogenierten Verbindung der Formel (VI) bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis +45°C stattfindet, und die Reaktionsdauer Rt der Reaktion durch die folgende Ungleichung: 60 e(–015T) ≤ Rt ≤ 180 e(–01T) wobei "T" die Reaktionstemperatur der Reaktion bedeutet, definiert ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Y in der anorganischen Säure der Formel (III) ein Chloratom ist.
  3. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung eines Z-Isomers eines Bromwasserstoffsalzes eines 2-Aminothiazolderivats der Formel (IV):
    Figure 00450002
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1–5 Kohlenstoffatomen stehen und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, wobei das Verfahren umfasst: das kontinuierliche Zuführen von Thioharnstoff und ei nem 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel
    Figure 00460001
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, in ein Reaktionsgefäß mit mindestens einer Rührvorrichtung, die Reaktion des Thioharnstoffs und der Verbindung der Formel (V) miteinander während einer Verweilzeit Rt in dem Reaktionsgefäß unter Bilden der Umwandlung der Verbindung der Formel (V) in die Verbindung der Formel (IV), und das Abziehen des Reaktionsgemischs aus dem Reaktionsgefäß, das die Verbindung der Formel (IV) enthält, als Abfluss, wobei die Reaktion des Thioharnstoffs mit der halogenierten Verbindung der Formel (V) bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis +45°C stattfindet, und die Verweilzeit Rt durch die folgende Ungleichung: 60 e(–015T) ≤ Rt ≤ 180 e(–01T) wobei "T" die Reaktionstemperatur der Reaktion in dem Reaktionsgefäß bedeutet, definiert ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Rührvorrichtung ein statischer Mischer oder eine Rührvorrichtung mit einer wendelförmigen Schaufel, die an einer Welle, die sich in einem röhrenförmigen Gehäuse befindet, befestigt ist, und wobei die Welle mit einer Schwingungsquelle verbunden ist, ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Säuresalz einer 2-Aminothiazolverbindung der Formel (II) eine Verbindung ist, die durch ein Verfahren erhalten wird, wobei das Verfahren umfasst: die Reaktion von Thioharnstoff mit einem 2-Alkyliden-4-bromacetoessigsäureester der Formel (V)
    Figure 00470001
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und die Wellenlinie bedeutet, dass diese Verbindung ein Gemisch der E- und Z-Isomere ist, in einem Reaktionsgemisch bei einer Reaktionstemperatur von –10 bis +45°C während einer Reaktionsdauer Rt, die durch die folgende Ungleichung definiert ist: 60 e(–015T) ≤ Rt ≤ 180 e(–01T) wobei "T" die Reaktionstemperatur der Reaktion bedeutet.
  6. Verfahren nach Anspruch 3, das ferner die Stufe des Kühlens des Abflusses oder des Zugebens des Abflusses zu einer wässrigen Säurelösung umfasst.
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