ES2207102T3 - Produccion del isomero z de sal acida del bromuro de derivado 2-aminotiazol. - Google Patents
Produccion del isomero z de sal acida del bromuro de derivado 2-aminotiazol.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la sal ácida de un compuesto de (Z)-2-aminotiazol de fórmula (I) en la que R1 y R2 independientemente representan un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, Y representa un átomo de halógeno, -OSO3H o -OPO(OH)2,m indica un numero de valencia de un ácido inorgánico de fórmula HY en la que Y representa lo mismo que se ha definido anteriormente y n indica un entero de 1 ó 2,cuyo procedimiento se caracteriza por:reaccionar la sal ácida de un compuesto de 2-aminotiazol de fórmula (II):(en la que R1 y R2 representan independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, X representa un átomo de bromo o un átomo de yodo y las líneas onduladas significan que este compuesto es una mezcla de los isómeros E y Z ),con el ácido inorgánico de fórmula HY.
Description
Producción del isómero Z de sal ácida del bromuro
de derivado 2-aminotiazol.
La presente invención se refiere a un proceso
para producir una sal ácida del bromuro de un derivado
(Z)-2-aminotiazol, el cual es útil
como intermediario de fármacos, por ejemplo, un intermediario para
construir una parte constitutiva de la cadena lateral de los
antibióticos revelados en EP 467647B1, que correspondiente a la
patente japonesa Nº 2618119.
En el punto 6, Preparaciones, del documento EP
467647B1 se revela un proceso para producir una sal ácida del
bromuro de derivado
(Z)-2-aminotiazol, sin embargo,
dicho proceso no siempre es satisfactorio como método industrial de
producción, ya que no se revela ningún detalle reproducible sobre
cómo controlar la reacción exotérmica. De aquí, es que se hace
deseable un proceso mejor.
Un objeto de la invención es proporcionar un
método para producir una sal ácida de un derivado
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I),
la cual se representa a continuación.
Otro objeto de la invención es proporcionar un
método de reacción industrialmente ventajoso, particularmente un
método continuo para producir un isómero Z de una sal ácida del
bromuro de un derivado
(Z)-2-aminotiazol, preferentemente
de la fórmula (I), al mismo tiempo que se controla eficazmente la
reacción exotérmica en una producción a escala industrial.
La presente invención proporciona:
1. Un proceso para producir una sal ácida de un
compuesto (Z)-2-aminotiazol de la
fórmula (I):
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente
un grupo alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono,
Y representa un átomo halógeno, -OSO_{3}H u
-OPO(OH)_{2},
m indica el número de valencia de un ácido
inorgánico de fórmula (III) y
n indica un número entero 1 ó 2,
En el que dicho proceso comprende:
Hacer reaccionar una sal ácida de un compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II):
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de
carbono, X representa un átomo de bromo o un átomo de yodo y la
línea ondulada significa que este compuesto es una mezcla de los
isómeros E- y Z- con el ácido inorgánico de la fórmula
(III):
(III)HY
en la que Y representa un átomo halógeno,
-OSO_{3}H o
-OPO(OH)_{2},
la sal ácida de un compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II) es un compuesto
obtenido al hacer reaccionar tiourea y un compuesto halogenado de la
fórmula (VI):
en la que R^{1}, R^{2} y la línea ondulada
tienen el mismo significado, tal como se han definido anteriormente,
y X representa un átomo de bromo o un átomo de yodo
y
en el que la reacción de tiourea con el compuesto
halogenado de la fórmula (VI) tiene lugar a una temperatura de
reacción desde -10 hasta + 45ºC, y
a un tiempo de reacción R_{t} de la reacción
que está definido por la siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)} _ Rt _ 180
e^{(-0,1T)}
en la que "T" significa una temperatura de
reacción de la reacción en
cuestión.
2. Un proceso continuo para producir un isómero Z
de una sal ácida del bromuro de un derivado
2-aminotiazol de la fórmula (IV):
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de
carbono, y la línea ondulada significa que este compuesto es una
mezcla de isómeros E- y
Z-
En el que dicho proceso comprende:
Alimentar continuamente tiourea y un éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (V):
en la que R^{1} y R^{2} tienen los mismos
significados como se han definido anteriormente, y la línea ondulada
significa que este compuesto es una mezcla de isómeros E- y
Z-,
En un recipiente de reacción que tiene por lo
menos un agitador,
Hacer reaccionar conjuntamente la tiourea y el
compuesto de la fórmula (V) durante el tiempo de residencia R_{t}
en el recipiente de reacción para producir una conversión del
compuesto de la fórmula (V) en dicho compuesto de la fórmula
(IV).
Retirar una mezcla de reacción del recipiente de
reacción que contiene el compuesto de la fórmula (IV) como
efluente.
En el que la reacción de la tiourea con el
compuesto halogenado de la fórmula (V) tiene lugar a una temperatura
de reacción desde -10 hasta + 45ºC, y
El tiempo de residencia R_{t} está definido por
la siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)} = 180
e^{(-0,1T)}
en la que "T" significa la temperatura de
reacción en el recipiente de
reacción.
Primero, se hará una descripción del primer
aspecto de la presente invención respecto al proceso para producir
una sal ácida de un compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I),
en lo que dicho proceso comprende hacer reaccionar una sal ácida de
un compuesto 2-aminotiazol de la fórmula (II) con un
ácido inorgánico de la fórmula (III).
Los ejemplos de grupos alquilos que tienen 1
hasta 5 átomos de carbono para R^{1} y R^{2} de las fórmulas
(I), (II) y (VI), incluyen cada uno independientemente un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo; un grupo
iso-butilo, un grupo sec-butilo, un
grupo t-butilo, un grupo n-pentilo y
un grupo neopentilo.
Los ejemplos de grupos alquilos que tienen 1
hasta 5 átomos de carbono para R^{1} y R^{2} de las fórmulas
(IV) y (V) descritos para el segundo aspecto de la presente
invención también incluyen compuestos iguales a los descritos
anteriormente.
El grupo Y en la sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de las fórmulas
(I) y (III) representa un átomo de halógeno como cloro, bromo y
análogos, o representa a -OSO_{3}H, o a
-OPO(OH)_{2}.
El grupo X en la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II) representa un átomo
de bromo o un átomo de yodo.
Los ejemplos de la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II) incluyen sales
ácidas de bromo o sales ácidas de yodo de los siguientes
compuestos:
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de t-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-pentilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de metilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de etilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de iso-propilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-butilo,
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de t-butilo y
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-pentilo,
y mezclas de dos o más de estas sales.
En el presente proceso se usan preferentemente
las sales ácidas de bromuro ricas en el isómero Z de los derivados
(Z)-2-aminotiazoles anteriormente
descritos y se pueden obtener por un método conocido o por los
métodos de la presente invención descritos a continuación. Los
ejemplos del ácido inorgánico de la fórmula (III) incluyen haluros
de hidrógeno como cloruro de hidrógeno y bromuro de hidrógeno, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, y análogos. Preferentes son el cloruro
de hidrógeno y el bromuro de hidrógeno, y se usa más preferentemente
el cloruro de hidrógeno. Aunque el ácido inorgánico normalmente se
usa individualmente, se pueden usar mezclas de dos o más ácidos
inorgánicos. La cantidad de ácido inorgánico a ser usado es 0,3
hasta 10 moles, preferentemente 0,5 hasta 5 moles por mol de la sal
ácida del compuesto de 2-aminotiazol (II).
Aunque se puede usar un ácido inorgánico anhidro
como un ácido inorgánico gaseoso, normalmente se usa una solución
acuosa del ácido inorgánico. La concentración de la solución ácida
acuosa normalmente es 2 hasta 99%, preferentemente 4 hasta 70%.
Alternativamente, también se puede emplear una
solución del ácido inorgánico anhidro (III) absorbido en un solvente
orgánico. Los ejemplos de solventes orgánicos incluyen:
Hidrocarburos aromáticos como benceno, tolueno y
xileno.
Hidrocarburos alifáticos como hexano y
heptano.
Hidrocarburos halogenados como diclorometano,
1,2-dicloroetano, cloroformo,
1-clorobutano y clorobenceno.
Éteres como dietiléter, éter
metil-t-butílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxi-etano, diglima y
triglima.
Cetonas como acetona,
metil-etil-cetona y
metil-isobutil-cetona.
Amidas como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-pirrolidona y
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
Alcoholes como metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol y
1-butanol, y
Nitrilos como el cianometano. Se pueden usar
dichos solventes orgánicos solos o en mezclas de dos o más.
La cantidad del solvente orgánico para ser usado
normalmente es 0,2 hasta 50 partes; preferentemente 0,5 hasta 20
partes por 1 parte en peso del ácido inorgánico (III).
La reacción entre la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II) y el ácido
inorgánico de la fórmula (III) normalmente se lleva a cabo en
presencia de un solvente. Los ejemplos de solvente incluyen los
ejemplificados al absorber el ácido inorgánico gaseoso, así como el
agua.
Se usan dichos solventes individualmente o en
combinaciones de dos o más de éstos. Preferentemente, se usa un
solvente orgánico miscible con el agua.
Los ejemplos de tales solventes orgánicos
miscibles con el agua incluyen:
Éteres como
1,2-dimetoxi-etano, diglima y
triglima.
Cetonas como acetona y
metil-etil-cetona.
Amidas como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-pirrolidona y
1,3-dimetil-2-imida-zolidinona.
Alcoholes como metanol, etanol y
2-propanol.
Nitrilos como cianometano.
La cantidad del solvente orgánico o agua para ser
usados normalmente es 0,5 hasta 100 partes, preferentemente 1 hasta
50 partes por 1 parte en peso de la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol (II).
La reacción de la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol (II) con el ácido inorgánico (III) se
lleva a cabo, por ejemplo, agregando una solución acuosa del ácido
inorgánico (III) a una solución que contiene la sal ácida del
compuesto 2-aminotiazol (II). Alternativamente, la
solución que contiene la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol (II) se puede agregar a la solución
acuosa del ácido inorgánico (III).
La reacción no se lleva a cabo a temperaturas
inferiores al punto de solidificación de la mezcla de reacción. La
temperatura de reacción normalmente es -40 hasta 40ºC,
preferentemente -20 hasta 20ºC.
El tiempo de reacción no se limita
particularmente, y normalmente es aproximadamente 0,5 hasta 48
horas.
Si es necesario, la sal ácida del compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (I) se puede obtener
agregando cristales de
(Z)-2-aminotiazol en calidad de
semillas (centros de cristalización) tanto antes o durante la mezcla
de la sal ácida del compuesto 2-aminotiazol (II) con
el ácido inorgánico (III). Tal adición de cristales semillas en
calidad de centros de cristalización puede dar como resultado una
precipitación gradual de cristales de la mezcla de reacción.
Después de la realización de la reacción a
completitud, la sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I)
se puede aislar como cristales, filtrando el precipitado de la
mezcla de reacción.
Si es necesario, los cristales de la sal ácida
del compuesto (Z)-2-aminotiazol (I),
así obtenida, se pueden lavar con un solvente. Los ejemplos de
solventes que se pueden usar para lavar los cristales incluyen los
descritos anteriormente para la reacción de la sal ácida del
compuesto 2-aminotiazol (II) con el ácido inorgánico
(III). Se usan dichos solventes individualmente o en combinación de
dos o más de éstos.
\newpage
La cantidad del solvente usada normalmente es 0,1
hasta 20 partes, preferentemente 0,3 hasta 10 partes por 1 parte en
peso de la sal ácida del compuesto 2-aminotiazol
(II).
Los cristales normalmente se lavan a -40 hasta
40ºC, preferentemente -20 hasta 20ºC.
Los cristales, así obtenidos, de la sal ácida del
compuesto (Z)-2-aminotiazol de la
fórmula (I) se pueden secar de una manera convencional.
Alternativamente, los cristales que contienen los solventes
orgánicos usados en la reacción y/o el lavado se pueden usar sin
causar problemas, sin estar secos.
Cuando un solvente conteniendo agua se usa como
solvente en la reacción y/o el lavado, la sal ácida obtenida del
compuesto (Z)-2-aminotiazol de la
fórmula (I) puede contener agua de cristalización. Incluso en tales
casos, la sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol (I) se puede
producir y se puede usar sin causar problemas.
Así se puede obtener la sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I).
Los ejemplos de sales ácidas del compuesto
(Z)-2-aminotiazol (I) incluyen:
Clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
dihidrocloruros, dihidrobromuros, dihidroyoduros, sulfatos ácidos y
1/3-fosfatos de los siguientes compuestos:
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de metilo
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-butenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4-metil-2-pentenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-heptenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de t-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4,4-dimetil-2-pentenoato
de n-pentilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de metilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de etilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de iso-propilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-butilo,
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de t-butilo y
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-octenoato
de n-pentilo.
Cuando el sustituyente X en la sal ácida del
compuesto 2-aminotiazol de la fórmula (II) no es
igual al grupo Y del ácido inorgánico de la fórmula (III), la sal
ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I)
se puede obtener como una sal ácida mezclada del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I)
tal como se ha descrito anteriormente.
Si es necesario la sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol de la fórmula (I)
se puede, por ejemplo, convertir a un compuesto
(Z)-2-aminotiazol libre,
permitiéndole reaccionar con una base como carbonato ácido de
sodio.
La sal ácida del compuesto
(Z)-2-aminotiazol (I) tal como se ha
descrito anteriormente se puede fabricar y se puede usar sin
experimentar ningún problema.
La sal ácida del compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II) que se usa en el
proceso descrito anteriormente, se prepara haciendo reaccionar un
compuesto halogenado de la fórmula (VI):
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de
carbono, X representa un átomo de bromo o un átomo de yodo y la
línea ondulada significa que este compuesto es una mezcla de
isómeros E- y Z-, con la tiourea en condiciones similares, tales
como se describen a continuación, aunque las condiciones o métodos
industriales de fabricación del compuesto sal no se limiten
particularmente a
éstas.
A continuación, se hará una descripción del
segundo aspecto de la presente invención con respecto al proceso
continuo para producir preferentemente el compuesto de la fórmula
(IV) a partir de un éster del ácido
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (V).
- Aunque el éster 2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético de la fórmula (VI), previsto para usar en el segundo aspecto de la presente invención se puede obtener, por ejemplo, según el método revelado en EP 0467647B1, el método de producción del compuesto no se restringe al proceso revelado.
Los ejemplos específicos del éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (VI) incluyen:
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-etilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-butilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-(2-metil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto
de n-butilo acetato,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-pentilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de etilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-(2,2-dimetil-propilideno)-4-bromo-aceto-acetato,
de n-pentilo
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo,
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de etilo;
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-propilo,
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de i-propilo,
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-butilo,
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de t-butilo,
2-hexilideno-4-bromo-aceto-acetato
de n-pentilo,
y sus análogos.
Normalmente, la cantidad de tiourea a usar es
desde 0,5 hasta 10 moles, preferentemente desde 0,9 hasta 5 moles
por mol de éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (VI).
En el proceso continuo de la presente invención,
la reacción se realiza de forma que la mezcla resultante se mantiene
a una temperatura predeterminada (por ejemplo, -10 hasta + 45ºC) de
forma que se reduzcan las reacciones colaterales indeseables y el
reactor se diseña para tener el tiempo de residencia suficiente para
lograr la conversión de los reactantes alimentados.
La solución del éster del ácido
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
y una solución de tiourea normalmente se cargan continuamente al
recipiente de reacción con una bomba como bomba de pistón, bomba de
jeringa y análogas.
El recipiente de reacción normalmente contiene
una línea de trasferencia conectada por su parte delantera a un
reactor tubular que puede posteriormente estar conectado a otra
línea tubular de transferencia. Las soluciones de los reactantes (la
tiourea y el compuesto de la fórmula (V)) normalmente se alimentan
en forma continua a la línea de trasferencia conectada por su parte
delantera a un reactor tubular, o directamente al reactor, en el que
los reactantes son completamente mezclados por un agitador provisto
al efecto en aquel, y si es necesario se permite la conversión
adicional de los reactantes en la siguiente línea tubular de
transferencia.
Los ejemplos de recipientes de reacción para ser
empleados en la presente invención incluyen un reactor tubular que
tenga por lo menos un agitador colocado individualmente, o en serie,
que pueda crear un flujo lo suficientemente turbulento para las
soluciones cargadas de reactantes.
Los ejemplos de agitadores incluyen:
- Un mezclador estático, en el que se coloquen aspas de diversas formas que creen un flujo turbulento de las soluciones de los reactantes, situadas en una camisa tubular.
- Un agitador en el que una aspa situada en una camisa tubular se gira para crear un flujo turbulento como se ha descrito anteriormente.
- Un agitador que tiene un aspa fija a la pared interna de una camisa tubular y un rotor fijo a un árbol que está montado en la camisa tubular y es recíproco en dirección del eje.
- Un agitador que tiene un aspa helicoidal fija a un árbol que está colocado en la camisa tubular y el árbol está conectado a una fuente de vibración, en el que el aspa helicoidal y la camisa tubular forma un pasaje helicoidal para la solución de los reactantes.
Entre éstos, preferentemente se emplean:
Mezclador estático (por ejemplo, Noritake Static
Mixer fabricado por Noritake Company Limited;
TK-ROSS LPD Mixer and Motionless Mixer fabricado por
Tokusyukika-kogyou, Ltd.; Sulzer Mixer fabricado por
Sumitomo Heavy Industries, Ltd; Myu Mixer fabricado por Iken Kogyou,
Ltd; Square Mixer fabricado por Sakura Seisakusyo, Ltd; Satake
Multiline Mixer fabricado por Satake Kagaku Kikai Kogyou, Ltd y
Pipeline Agitator fabricado por Shimazaki Seisakusyo, Ltd.
Un agitador que tenga un aspa helicoidal fija a
un árbol, el cual está colocado en la camisa tubular, y el árbol
está conectado a una fuente de vibración, o al cigüeñal de un motor,
formando así un pasaje helicoidal para las soluciones del reactante
como se revela en JP 4-235729 A y en Journal of
Fermentation and Bioengineering Vol. 78, No.4. pp
293-297, 1994, estando estas revelaciones en su
totalidad incorporadas en la presente solicitud como
referencias.
El reactor tubular de la presente invención se
puede dividir aún más con una pluralidad de platos perforados de
partición, los cuales se colocan en la línea tubular para mezclar el
flujo de solución de los reactantes en una pluralidad de etapas.
Una solución mezclada de reacción, obtenida al
alimentar y mezclar una solución de éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
y una solución de tiourea en un reactor tubular, posteriormente se
puede pasar a través de una línea tubular ordinaria, es decir, una
tubería, para ser retenida durante el tiempo de residencia deseado
(tiempo de reacción).
Los reactantes de la fórmula (V) y la tiourea
normalmente se alimentan al reactor como una solución en un
solvente. Los ejemplos de solventes que se pueden usar incluyen los
solventes orgánicos usados en el primer aspecto de la presente
invención. Los solventes se pueden usar individualmente o en
combinación de dos o más de éstos. La cantidad del solvente usado no
se limita particularmente y normalmente varía desde 0,5 hasta 100
partes, preferentemente desde 1 hasta 30 partes por 1 parte en peso
de éster
2-alquiliden-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (V).
La cantidad de solvente usado para disolver la
tiourea es una cantidad tal que no permita la precipitación de la
tiourea a la temperatura de reacción, descrita a continuación.
Preferentemente, para disolver la tiourea se usa un solvente del
tipo de amidas tal, como se ha descrito anteriormente.
La reacción se realiza a una temperatura desde
-10 hasta 45ºC, de forma que se mantenga la temperatura controlada
de reacción, la más alta que sea sostenible, desde -10 hasta 45ºC.
Más preferentemente aun, la reacción se realiza a una temperatura
desde 0 hasta 35ºC, de forma que se mantenga la temperatura
controlada de reacción, la más alta que sea sostenible, desde 0
hasta 35ºC.
Normalmente, la mezcla de reacción resultante se
retira del recipiente de reacción como un efluente, que luego
inmediatamente se enfría para reducir las reacciones colaterales
indeseables, como la reacción de isomerización del compuesto, la sal
ácida deseada del derivado
(Z)-2-aminotiazol, a su
E-isómero. La mezcla de reacción, por ejemplo,
normalmente se enfría a 0ºC o menos, preferentemente a -10ºC o
menos, y más preferentemente a -30ºC o menos para suprimir
eficazmente la reacción de isomerización. Alternativamente, la
mezcla de reacción retirada se puede agregar por goteo a una
solución ácida acuosa, como la que se usa en el primer aspecto de la
presente invención.
Por consiguiente, el tiempo de residencia (tiempo
de reacción) R_{t} está fijo en un intervalo definido por la
siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)} _ Rt _ 180
e^{(-0,1T)}
en la que "T" es la temperatura controlada,
la más alta que sea
sostenible.
El método de enfriamiento puede ser, pero no se
restringe a, enfriar indirectamente la mezcla de reacción obtenida
usando un refrigerante, o directamente vertiendo la mezcla de
reacción en un solvente previamente enfriado como
1-clorobutano y sus análogos, o agregando un
material enfriado, cloro, como un solvente previamente enfriado y/o
hielo seco a la mezcla de reacción efluente, y sus análogos.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a
cabo mezclando rápidamente una solución de éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (IV) y una solución de tiourea en las condiciones de
reacción similares tales, como las que se han descrito
anteriormente, tomando en cuenta la cantidad del efecto exotérmico
de reacción, pero como una reacción en una sola etapa, dentro de los
intervalos preferibles de temperatura y tiempo de reacción
anteriormente descritos.
El proceso de la presente invención puede
producir preferentemente el isómero Z de la sal ácida del bromuro
del derivado (Z)-2-aminotiazol, el
cual es útil como un intermediario de fármacos y que como el isómero
Z deseado, aún se puede purificar exitosamente por el presente
método tal como se ha descrito previamente.
La presente invención se explicará en detalle,
pero no será expuesta con el fin de limitar sólo a ésto el alcance
de la presente invención.
Ejemplo 1 de
producción
Se agregó separadamente en paralelo en una
solución obtenida disolviendo 35,6 g (593 mmol) de ácido acético en
369 g de 1-clorobutano, tres compuestos, a saber
253,5 g (1300 mmol) de
4-bromo-aceto-acetato
de metilo, 172,2 g (2964 mmol) de propanal y 12,6 g (148 mmol) de
piperidina, durante un período de 6 horas a -25 hasta -30ºC. Después
de mantenerlas a esa temperatura durante 2 horas, la mezcla de
reacción se vertió sobre 378 g de una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 1,4%. La mezcla se calentó a 5ºC y separó en una capa
acuosa y una capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 426 g de
una solución acuosa de sulfito ácido de sodio (40,7 g en relación al
gas óxido de azufre) a 0 hasta 5ºC, y la capa de aceite separada se
lavó aún más con 363 g de agua para dar 732 g de una solución que
contuvo 267 g (1135 mmol, para un 87% de rendimiento) de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano.
A 18,7 g de la solución que contenía
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano obtenida en el Ejemplo 1
de producción, que dicha solución contenía 6,79 g, 28,9 mmol de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro, se agregaron 9,8 g de 1-clorobutano
y 9,8 g de acetona, y la mezcla se enfrió a -30ºC. A la solución
resultante, se vertió rápidamente una solución obtenida disolviendo
2,49 g (32,8 mmol) de tiourea en 10,3 g de
N,N-dimetilformamida, y se agitó a 20ºC durante 5
minutos. La mezcla se vertió sobre 9,1 g de
1-clorobutano, que se había enfriado a -10ºC, para
dar 60,2 g de una solución que contenía 5,08 g (17,3 mmol, para un
59,9% de rendimiento) de una sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 2,40 g (8,2 mmol, para un 28.4% de rendimiento) de una
sal ácida del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. (La relación E/Z era 32/68).
Ejemplos 2 hasta
12
Los resultados mostrados en la Tabla 1 fueron
obtenidos llevando a cabo la reacción de la misma manera como en el
Ejemplo 1, sólo que la temperatura de reacción y el tiempo de
reacción se fijaron a los valores presentados en la Tabla 1.
(Tabla pasa a página
siguiente)
A 60,2 g de la solución obtenida en el Ejemplo 1
que contenía 5,08 g (17,3 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro
de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 2,40 g (8,2 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(E)
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo, se agregaron 6,9 g de agua a -15 hasta -10ºC y la mezcla
se separó en una capa acuosa y una orgánica. A la capa acuosa se
agregaron por goteo 5,4 g (53,6 mmol) de ácido clorhídrico al 36% a
-10 hasta -5ºC durante un período de 30 minutos. Después de que se
mantuvo a esa temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se
filtró a la misma temperatura para obtener los cristales. Se lavaron
los cristales obtenidos con dos porciones de 10,5 g de acetona que
se había enfriado a -10 hasta -5ºC, y se secaron a presión reducida
obtener 3,64 g de cristales que contuvieron una sal ácida
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,26 g (13,1
mmol) referidos al clorhidrato. El rendimiento fue 45,3% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenido en estos cristales fue 0,01 g referidos al
clorhidrato. La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo fue 0,4/99.6.
Ejemplos 14 hasta
24
Los resultados mostrados en la Tabla 2 fueron
obtenidos llevando a cabo la reacción de la misma manera como en el
Ejemplo 13, salvo usar las soluciones de reacción obtenidas en los
Ejemplos 2 a 12 en lugar de la solución de reacción, obtenida en el
Ejemplo 1.
En un frasco (capacidad: 22 ml), provisto de una
desviación para sacar un contenido del frasco por ésta, a través de
la pared lateral del frasco, se agregaron en paralelo una solución,
preparada mezclando una solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano, obtenida de la misma
manera como en el Ejemplo 1 de producción
(2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro, contenido: 31,9% en peso) con 1,4 partes en peso
(relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de 1-clorobutano y 1,4 partes en
peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de acetona a una velocidad de 3,23 g/min, y se
agregó una solución preparada disolviendo la tiourea en
N,N-dimetilformamida (contenido de tiourea: 19,5% en
peso) a una velocidad de 1,00 g/min. La solución de reacción
mezclada se mantuvo a 25ºC y el tiempo promedio de residencia fue 5
minutos. En tanto las dos soluciones se agitaron y se mezclaron, la
solución de reacción, obtenida y mezclada, se retiró a través de la
desviación y vertió sobre 1-clorobutano, que se
había enfriado previamente a -30ºC, para dar una sal ácida del
bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo con un rendimiento de 48,4%. El rendimiento de sal ácida
del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 23,8%. La relación E/Z fue 33/67.
En un frasco (capacidad: 22 ml), provisto de una
desviación para sacar un contenido del frasco por ésta, a través de
la pared lateral del frasco, se agregaron en paralelo una solución
preparada mezclando
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano, obtenida de la misma
manera como en el Ejemplo 1 de producción
(2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro, contenido: 319% en peso) con 1,4 partes en peso
(relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de 1-clorobutano y 1,4 partes en
peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de acetona a una velocidad de 1,61 g/min, y se
agregó una solución preparada disolviendo la tiourea en
N,N-dimetilformamida (contenido de tiourea: 19,5% en
peso) a una velocidad de 0,51 g/min. La solución de reacción
mezclada se mantuvo a 25ºC y el tiempo promedio de residencia fue 10
minutos. En tanto las dos soluciones se agitaron y se mezclaron, la
solución de reacción obtenida, mezclada, se retiró a través de la
desviación y vertió sobre 1-clorobutano que se había
enfriado previamente a -30ºC para dar la sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo con un rendimiento de 45,9%. El rendimiento de la sal
ácida del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 28.4%. (La relación E/Z fue 36/64.
A una tubería (capacidad: 1116 ml) conectada a un
mezclador VIBRO MIXER® (capacidad: 192 ml) fabricado por Erika Kogyo
Co. se agregaron en paralelo por goteo una solución preparada
mezclando
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo a una solución en 1-clorobutano, obtenida
de la misma manera como en el Ejemplo 1 de producción (contenido de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro: 32,3% en peso) con 1,56 partes en peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de 1-clorobutano y 1,56 partes en
peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de acetona a una velocidad de 97,8 g/min y se agregó
una solución preparada disolviendo la tiourea en
N,N-dimetilformamida (contenido de tiourea: 19,8% en
peso) a una velocidad de 29,6 g/min. La solución de reacción
mezclada se mantuvo a 25ºC y el tiempo promedio de residencia fue 10
minutos. En tanto las dos soluciones se agitaron y se mezclaron; la
solución de reacción obtenida, mezclada, se retiró a través de la
salida de la tubería y se vertió en 1-clorobutano
que se había enfriado previamente a -18 hasta -15ºC para dar una sal
ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo con un rendimiento de 58,7%. El rendimiento de sal ácida
del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 29,5%. La relación E / Z fue 33/67.
En un reactor tubular provisto de un mezclador
estático (capacidad: 3,9 ml, número de elementos para provocar la
turbulencia del flujo: 24), al que se conecta una tubería
(capacidad: 4164 ml), se cargaron en paralelo una solución preparada
mezclando una solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano, obtenida de la misma
manera como en el Ejemplo 1 de producción (contenido de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro: 33,4% en peso) con 1,4 partes en peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de 1-clorobutano y 1,4 partes en
peso (relativo al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) de acetona, a una velocidad 297,5 g/min, y se agregó
una solución preparada disolviendo la tiourea en
N,N-dimetilformamida (contenido de tiourea:: 19,5%
en peso) a una velocidad de 87,9 g/min, mientras la mezcla de
reacción se mantuvo a 25ºC y el tiempo promedio de residencia fue 10
minutos. La solución de reacción obtenida, y mezclada, se retiró a
través de la salida de la tubería de entrada y vertió a
1-clorobutano que se había enfriado previamente a
-20 hasta -15ºC para dar una sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo para un rendimiento de 63,5%. El rendimiento de la sal
ácida del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 25,0%. (La relación E/Z fue 28/72.
A 66,0 g de la solución que contenía 4,9 g (15,0
mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 2,16 g (7,4 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo, obtenidos en el Ejemplo 25 se agregó 5,1 g de agua a -15
hasta -10ºC, y la mezcla resultante se separó en una capa acuosa y
una capa orgánica. A la capa acuosa se agregaron 5,6 g (55,7 mmol)
de ácido clorhídrico al 36% a -10 hasta -5ºC durante un período de
30 minutos. Después de que se mantuvo a esta temperatura durante 2
horas, la mezcla de reacción se filtró para dar los cristales. Se
lavaron los cristales obtenidos con dos porciones de 10,9 g de
acetona que se habían enfriado a -10 hasta -5ºC, y se secaron al
vacío para dar 2,69 g de cristales que contenían la sal ácida
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 2,42 g (9,74
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 31,5% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto metilo
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en estos cristales fue 0,02 g en relación al
clorhidrato. La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 0,7/99.3.
A 64,1 g de la solución, que contenía 4,03 g
(13,8 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 3,32 g (7,9 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo, se agregaron 4,9 g de agua a -15 hasta -10ºC y la mezcla
resultante se separó en una capa acuosa y una capa orgánica. A la
capa acuosa se agregaron 5,5 g (53,9 mmol) de ácido clorhídrico al
36% a -10 a -5ºC durante un período de 30 minutos. Después de que se
mantuvo a esta temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se
filtró para dar los cristales. Se lavaron los cristales obtenidos
con dos porciones de 10,6 g de acetona que se habían enfriado a -10
hasta -5ºC, y se secaron al vacío para dar 2,57 g de cristales que
contenían una sal ácida
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 2,24 g (8,99
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 30,0% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto metilo
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
contenida en estos cristales fue 0,02 g en relación al clorhidrato.
La relación E/Z de la sal ácida del compuesto metilo
2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato fue 0,7/99,3.
A 108,15 kg de la solución que contenía 8,68 kg
(29,6 mol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 4,36 kg (14,9 mol) del compuesto sal ácida del bromuro
de (E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo, obtenidas en el Ejemplo 27, se agregaron 8,30 kg de agua
a -18 hasta -16ºC y la mezcla resultante se separó en una capa
acuosa y una capa orgánica. A la capa acuosa se agregaron 8,88 kg
(85,2 mol) de ácido clorhídrico al 36% a -13 hasta -7ºC durante un
período de 2 horas. Después de que se mantuvo a esa temperatura
durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró para dar los
cristales. Se lavaron los cristales obtenidos con cuatro porciones
de 9,1 kg de acetona que se había enfriado a -10 hasta -5ºC para dar
7,00 kg de cristales que contenían una sal ácida
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 5,94 kg (23,9
mol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 47,3% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en estos cristales obtenidos fue 0,02 kg en
relación al clorhidrato. La relación E/Z de la sal ácida del
compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo 0,4/99,6.
A 61,57 g de una solución, que contenía 5,54 g
(18,91 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 2,18 g (7,44 mmol) del compuesto sal ácida del bromuro
de (E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo, obtenidas en el Ejemplo 28, se agregaron 4,90 g de agua a
-20 hasta -15ºC, y la mezcla resultante se separó en una capa acuosa
y una capa orgánica. A la capa acuosa se agregaron 3,53 g de acetona
y luego 5,58 g (53,60 mmol) de ácido clorhídrico al 36% a -10 hasta
-5ºC durante un período de 0,5 hora. Después de que se mantuvo a esa
temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró para
dar los cristales. Se lavaron los cristales obtenidos con dos
porciones de 10,52 g de acetona que se había enfriado a -10 hasta
-5ºC para dar 4,22 g de cristales que contenían una sal ácida de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,83 g (15,41
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 51,7% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 0,015 g en
relación al clorhidrato. La relación E/Z de la sal ácida del
compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 0,4/99,6.
Ejemplo 2 de
producción
A una solución obtenida disolviendo 8,14 g (136
mmol) de ácido acético en 81,6 g de
metil-isobutil-cetona, se agregaron
por goteo en paralelo (se agregaron simultáneamente) tres soluciones
de 58,5 g (300 mmol) de
4-bromo-aceto-acetato
de metilo, 39,4 g (678 mmol) de propanal y 2,89 g (33,9 mmol) de
piperidina en 3,0 g de
metil-isobutil-cetona durante un
período de 6 horas a -25 hasta -30ºC. A la mezcla, que se mantuvo a
esa temperatura durante tres horas, se agregaron 170 g de
metil-isobutil-cetona, y la mezcla
de reacción resultante se vertió sobre 86,5 g de ácido clorhídrico
acuoso al 1,4%. La mezcla se calentó a 5ºC y se separó en una capa
acuosa y una orgánica. La capa orgánica se lavó con 45,1 g de
solución acuosa de sulfito ácido de sodio (4,5 g en relación al
ácido sulfuroso) a 0 hasta 5ºC. La capa de aceite resultante se lavó
aún más con 86,5 g de agua para dar 342 g de una solución que
contenía 61,6 g (262 mmol, para un 88% de rendimiento) de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en metil-isobutil-cetona.
Esta solución se usó directamente en la próxima reacción sin
concentrarla o someterla a procedimientos análogos.
A 39,6 g de una solución que contenía de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en metil-isobutil-cetona
obtenida en el Ejemplo 2 de producción (7,0 g, 30 mmol en relación
al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), que se había enfriado previamente a -30ºC, se
vertió rápidamente una solución obtenida disolviendo 2,5 g (33 mmol)
de tiourea en 10,4 g de N,N-dimetilformamida. La
mezcla se calentó, se elevó la temperatura y después de ésto se
agitó a 20ºC durante 10 minutos. En 52,5 g de la mezcla de reacción
resultante, se contenían 7,3 g de bromhidrato de
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo (la relación E/Z = 33/67, para un 56% de rendimiento del
isómero Z).
A 40,9 g de
metil-isobutil-cetona, que se había
enfriado a -10ºC, se vertió y se enfrió la mezcla de reacción
anterior. A la mezcla resultante se agregaron 11,2 g (49 mmol)
solución acuosa al 16% de ácido clorhídrico a -10 hasta -5ºC durante
un período de 30 minutos. Después de que se mantuvo a esa
temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a la
misma temperatura para dar los cristales. Los cristales resultantes
se lavaron con una porción de 10,5 g de
metil-isobutil-cetona que se había
enfriado a -10 hasta -5ºC y con dos porciones de 10,5 g de acetona
que se habían enfriado a -10 hasta -5ºC, y se secaron al vacío para
dar un rendimiento de 3,57 g de cristales que contenían una sal
ácida de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo.
La cantidad de sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo que contenían los cristales
obtenidos fue 3,20 g (12,9 mmol) en relación al clorhidrato. El
rendimiento fue 43% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo). La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo contenida en estos cristales
fue 0,02 g en relación al clorhidrato. La relación E/Z de la sal
ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo fue 0,6/99.4.
A 59,4 g de una solución que contenía
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo, obtenida de la misma manera como en el Ejemplo 2 de
producción (10,0 g, 43 mmol en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), en
metil-isobutil-cetona que se había
enfriado previamente a -30ºC, se vertió rápidamente una solución
obtenida disolviendo 3,56 g (47 mmol) de tiourea en 14,7 g de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó y se
elevó la temperatura, y después de ésto se agitó a 20ºC durante 10
minutos. En 77,7 g de la mezcla de reacción resultante, se contenían
10,8 g de bromhidrato de
2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo (relación E/Z = 33/679), para
un rendimiento de 59% del isómero Z.
A 38,8 g (77,6 mmol) de solución acuosa de ácido
clorhídrico al 7,3%, se vertió la mezcla de reacción anterior a -8
hasta 0ºC durante un período de 2 minutos. Después de que se mantuvo
a -10 hasta -5ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró a
esa temperatura para dar los cristales. Los cristales resultantes se
lavaron con una porción de 17 g de
metil-isobutil-cetona enfriada a -10
hasta -5ºC y con dos porciones de 15 g y 10 g de acetona enfriadas a
-10 hasta -5ºC, y secaron al vacío para dar 5,58 g de cristales que
contenían la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo.
La composición de los cristales resultantes fue
4,16 g del isómero Z en relación al
(Z)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
libre (contenido en cristales: 74,6%, 19,6 mmol; rendimiento basado
en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato:
46%) y 0,02 g del isómero E en relación al
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
libre (contenido en cristales: 0,44%, 0,11 mmol). La relación E/Z
fue 0,6/99.4.
Como compuestos ácidos, en los cristales se
contenían 0,59 g de ácido clorhídrico (contenido en cristales:
10,5%, 16,2 mmol) y 0,47 g de ácido bromhídrico (contenido en
cristales: 8,4%, 5,9 mmol). La cantidad de humedad contenida en los
cristales fue 0,35 g (contenido en cristales: 6,2%, 19,5 mmol).
El volumen total de los compuestos anteriores en
los cristales fue el 100%.
A 59,4 g de una solución que contenía
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo, obtenida de la misma manera como en el Ejemplo 2 de
producción (10,0 g, 43 mmol en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) en
metil-isobutil-cetona que se había
enfriado previamente a -30ºC, se vertió rápidamente una solución
obtenida disolviendo 3,56 g (47 mmol) de tiourea en 14,7 g de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó, se elevó
la temperatura y después de esto, se agitó a 0ºC durante 5 minutos.
A 38,8 g (77,6 mmol) de solución acuosa de ácido clorhídrico al 7,3%
se vertieron 77,7 g de la mezcla de reacción obtenida a -10 hasta
-3ºC durante un período de 2 minutos. Después de que se mantuvo a
0ºC durante 15 horas, la mezcla de reacción se enfrió a -10ºC
durante un período de 0,5 hora y se mantuvo -10ºC durante 0,5 hora.
La mezcla de reacción resultante se filtró a esa temperatura para
dar los cristales. Los cristales resultantes se lavaron con una
porción de 15 g de
metil-isobutil-cetona enfriada a
-10ºC y con dos porciones de 15 g de acetona enfriadas a -10ºC, y se
secaron al vacío para dar un rendimiento de 5,50 g de cristales que
contienen la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
En los cristales, habían 4,92 g (19,8 mmol) en
relación al clorhidrato de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)
2-pentenoato de metilo. El rendimiento fue 46%
basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo). El contenido de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
en los cristales fue 0,01 g en relación al clorhidrato. La relación
E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
fue 0,2/99.8.
A 41,2 g de una solución, que contenía
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo, obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 2 de
producción (7,0 g, 30 mmol en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), en
metil-isobutil-cetona, que se había
enfriado previamente a -30ºC, se vertió rápidamente una solución
obtenida disolviendo 2,49 g (33 mmol) de tiourea en 10,3 g de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó y se
elevó la temperatura y después de esto se agitó a 20ºC durante 10
minutos. A 54,0 g de la mezcla de reacción obtenida, se vertieron
12,5 g (54 mmol) de solución acuosa de ácido clorhídrico al 15,8%
enfriada a -10 hasta -5ºC durante un período de 30 minutos. Después
de que se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas, la mezcla de
reacción resultante se filtró a la misma temperatura para dar los
cristales. Los cristales resultantes se lavaron con dos porciones de
10,5 g de acetona enfriada a -10ºC, y se secaron al vacío para dar
un rendimiento de 3,99 g de cristales que contenían la sal ácida del
compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
En los cristales, había 3,52 g (14,2 mmol) en
relación al clorhidrato de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. El rendimiento fue 48% basado en
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo. El contenido de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
en los cristales fue 0,02 g en relación al clorhidrato. La relación
E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
fue 0,7/99.3.
Ejemplo 3 de
producción
A una solución obtenida disolviendo 27,5 g (0,46
mmol) de ácido acético en 272 g de 1-clorobutano,
se agregaron 195 g (1,00 mol) de
4-bromo-aceto-acetato
de metilo, 133 g (2,29 mol) de propanal y 9,73 g (0.11 mmol) de
piperidina, por goteo separadamente en paralelo durante un período
de 6 horas a -25 hasta -30ºC. Después de que se mantuvo a esa
temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió sobre
292 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 1,4%. La mezcla
se calentó a 5ºC y se separó en una capa acuosa y una orgánica. La
capa orgánica se lavó con 358 g de una solución acuosa de sulfito
ácido de sodio (35,8 g en relación al ácido sulfuroso) a 0 hasta 5ºC
y se separó en dos capas. La capa de aceite resultante se lavó aún
más con 292 g de agua para dar 551 g de una solución que contenía
207 g (0,88 mol, para un 88% de rendimiento) de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano. Esta solución se usó
directamente en la próxima reacción sin concentrarla o someterla a
procedimientos análogos.
A 18,6 g de una solución que contenía
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en 1-clorobutano obtenido en el Ejemplo 3
de producción (7,0 g, 30 mmol en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), se agregaron 9,8 g de 1-clorobutano
y 9,8 g de acetona, y la mezcla se enfrió a -30ºC. A la mezcla
resultante, se vertió rápidamente una solución obtenida disolviendo
2,5 g (33 mmol) de tiourea en 10,3 g de
N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó y se
elevó la temperatura, y después de esto se agitó a 20ºC durante 10
minutos. En la mezcla de reacción resultante, se contenían 7,8 g de
bromhidrato de
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo (relación
E/Z = 30/70, para un rendimiento de 63% del isómero Z).
E/Z = 30/70, para un rendimiento de 63% del isómero Z).
A 9,1 g de 1-clorobutano que se
había enfriado a -10ºC, fue vertida y se enfrió la mezcla de
reacción anterior. A la mezcla resultante se agregaron 6,9 g de agua
y la mezcla se separó en una capa acuosa y una capa orgánica a -3ºC.
A la solución acuosa así obtenida, que contenía bromhidrato de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo, se agregaron 5,4 g (54 mmol) de solución acuosa de ácido
clorhídrico al 36% a -10 hasta -5ºC durante un período de 30
minutos. Después de que se mantuvo a esa temperatura durante 2
horas, la mezcla de reacción se filtró a la misma temperatura para
dar los cristales. Los cristales resultantes se lavaron con dos
porciones de 10,5 g de acetona que se habían enfriado a -10 hasta
-5ºC, y se secaron al vacío para dar un rendimiento de 3,83 g de
cristales que contenían una sal ácida de
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,36 g (13,5
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 45% basado en
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
contenida en estos cristales fue 0,03 g en relación al clorhidrato.
La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 0,9/99,1.
De la misma manera como en el Ejemplo 37 salvo
agregar la solución acuosa que contiene
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo a 5,4 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36%
(54 mmol) a -10 hasta -5ºC, fueron obtenido 3,87 g de cristales que
contenían la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,44 g (13,8
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 46% basado en
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
contenida en estos cristales fue 0,02 g en relación al clorhidrato.
La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 0,6/99,4.
Se realizó de la misma manera como en el Ejemplo
37, sólo que fueron agregados aproximadamente 3 mg de cristales de
clorhidrato de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo, y luego se agregaron 1,8 g de solución acuosa de ácido
clorhídrico al 36% (18 mmol) a la solución acuosa que contenía el
bromhidrato de
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo a -10 hasta -5ºC, y se agitó a esa temperatura durante 30
minutos para formar los cristales, y después de esto se agregaron
3,6 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico al 36% (36 mmol) a
la misma temperatura durante un período de 1 hora; se obtuvieron
3,82 g de cristales que contenían la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,37 g (13.5
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 45% basado en
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
contenida en estos cristales fue 0,02 g en relación al clorhidrato.
La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
fue 0,5/99,5.
A 18,0 g de una solución, que contenía
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo en 1-clorobutano, obtenida de la misma
manera como en el Ejemplo 3 de producción (7,0 g, 30 mmol en
relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro) que se había enfriado a -30ºC, se vertió rápidamente
una solución obtenida disolviendo 2,5 g (33 mmol) de tiourea en 10,3
g de N,N-dimetilformamida. La mezcla se calentó y se
elevó la temperatura, y después de esto se agitó a 20ºC durante 10
minutos. La mezcla de reacción resultante se agregó a 27,2 g de una
solución acuosa de ácido clorhídrico al 7,3% (54 mmol) a -6 hasta
-5ºC durante un período de 5 minutos y se mantuvo a -10 hasta -5ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a esa temperatura
para dar los cristales. Los cristales resultantes se lavaron con dos
porciones de 10,5 g de acetona que se había enfriado a -10 hasta
-5ºC, y se secaron al vacío para dar 4,06 g de cristales que
contenían una sal ácida de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo.
La cantidad de la sal ácida del compuesto
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo contenida en los cristales obtenidos fue 3,54 g (14,2
mmol) en relación al clorhidrato. El rendimiento fue 48% basado en
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo. La cantidad de la sal ácida del compuesto metilo
(E)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
contenida en estos cristales fue 0,04 g en relación al clorhidrato.
La relación E/Z de la sal ácida del compuesto
2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo fue 1,0/99,0.
Ejemplo 4 de
producción
En 105,76 g de
metil-isobutil-cetona, se
disolvieron 75,01 g de
4-cloro-aceto-acetato
de metilo, 43, 41 g de propanal y 2,99 g de ácido acético. Después
de enfriar la mezcla a -30ºC, se agregó una solución mezclada de
2,54 g de piperidina y 3,44 g de
metil-isobutil-cetona a -27 \pm
2ºC durante un período de 30 minutos. Después de mantener la mezcla
de reacción a esa temperatura durante 2 horas, a la mezcla se
agregaron 295,5 g de una solución acuosa de ácido clorhídrico al
0,35% y 10,6 g de
metil-isobutil-cetona. La mezcla se
calentó a 3ºC y se separó en una capa acuosa y una orgánica. La capa
orgánica se lavó a 0 hasta 5ºC con 295,5 g de una solución acuosa de
carbonato ácido de sodio al 1% y 295,5 g de agua en este orden para
dar 192,03 g de una solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo.
A 191,68 g de esta solución se agregaron 203,49 g
de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se enfrió a
10ºC. A esta mezcla se agregaron 122,80 g de bromuro de sodio, la
mezcla se calentó a 22ºC y se agitó vigorosamente durante 3 horas.
La solución de la reacción resultante se enfrió a 5ºC, se lavó con
356 g de agua, y luego se separó para dar 202,27g de una solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en metil-isobutil-cetona
(la solución contenía 80,83 g de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo).
A 8,11 g de solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en metil-isobutil-cetona
obtenida en el Ejemplo 4 de producción (3,24 g en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), se agregó rápidamente una solución obtenida
disolviendo 1,50 g de tiourea en 6,19 g de
N,N-dimetilformamida, y se agitó a 20ºC durante 5
minutos. La mezcla de reacción anterior se vertió sobre una mezcla
de 29,15 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 2,7% y
7,95 g de metil-isobutil-cetona (la
mezcla se había enfriado previamente a 0 hasta 5ºC) y se agregaron
aún más 4,65 g de
metil-isobutil-cetona. La mezcla
resultante luego se separó para dar 22,5 g de una capa orgánica y
38,4 g de una capa acuosa. El análisis por cromatografía líquido de
alta resolución indicó que la capa orgánica contenía 1,52 g de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 0,68 g de
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo y la capa acuosa contenía 0,09 g de
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo y 0,09 g de
(E)-2-(2-aminotiazol
4-il)-2-pentenoato
de metilo. El análisis también indicó que el rendimiento total
(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato
de metilo en las capas orgánica y acuosa fue 56,4% y la relación E/Z
fue 32,4/67,6.
Ejemplos 42 hasta
52
Los resultados mostrados en la Tabla 3 fueron
obtenidos llevando a cabo la reacción y el tratamiento posterior de
la misma manera como en el Ejemplo 41, sólo que la temperatura de
reacción y el tiempo de reacción se fijaron a los valores
presentados en la Tabla 3.
Ejemplos comparativos 1 hasta
4
Los resultados mostrados en la Tabla 4 fueron
obtenidos llevando a cabo la reacción y el tratamiento posterior de
la misma manera como en el Ejemplo 41, sólo que la temperatura de
reacción y el tiempo de reacción se fijaron en los valores
relacionados en la Tabla 4.
Ejemplo 5 de
producción
En 34 g de diclorometano, se disolvieron 5,0 g de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo (pureza: 95,6%), 2,23 g de propanal y 0,15 g de ácido
acético. Después de enfriar la mezcla a -30ºC, se agregó una
solución mezclada de 0,26 g de piperidina y 1,18 g de diclorometano
a -27\pm 2ºC durante un período de 30 minutos. Después de mantener
la mezcla de reacción a esa temperatura durante 3,5 horas, se
agregaron a la mezcla 15 g de una solución acuosa de ácido
clorhídrico al 0,7%. La mezcla resultante se calentó a 3ºC y se
separó en una capa acuosa y una orgánica. La capa orgánica se lavó a
0 hasta 5ºC con 15 g de una solución acuosa al 1% de carbonato ácido
de sodio y 15 g de agua, en este orden, y se concentró al vacío a
una temperatura no superior a 15ºC para dar 8,57 g de una solución
concentrada de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo (la solución contenía 5,31 g de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo).
A 8,57 g de solución de
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo en diclorometano, obtenida en el Ejemplo 5 de producción
(5,31 g en relación al
2-propilideno-4-bromo-aceto-acetato
de metilo puro), se agregaron 14,16 g de
N,N-dimetilformamida y 7,97 g de diclorometano. A
esta mezcla, se agregó de una vez una solución, obtenida disolviendo
1,87 g de tiourea en 10,49 g de
N,N-dimetilformamida, y se agitó a 15ºC durante 10
minutos. La mezcla anterior de reacción se vertió sobre una mezcla
de 36,4 g de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 2,7%
y
13,3 g de diclorometano, la mezcla se había enfriado previamente a 0 hasta 5ºC, y luego la mezcla resultante se separó en una capa acuosa y una orgánica. La capa orgánica resultante se lavó a 0 hasta 5ºC con dos porciones de 47,7 g de una solución salina al 3% y la capa acuosa se extrajo con 13,3 g de diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas obtenidas y se concentraron al vacío a una temperatura no superior a 15ºC para dar 6,85 g de una solución concentrada de 2-(2-aminotiazol 4-il)-2-pentenoato de metilo. En esta solución se obtuvieron 2,33 g de (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato de metilo (51,7% de rendimiento) y 1,10 g de (E)-2-(2-aminotiazol 4-il)-2-pentenoato de metilo. La relación E/Z fue 28/72.
13,3 g de diclorometano, la mezcla se había enfriado previamente a 0 hasta 5ºC, y luego la mezcla resultante se separó en una capa acuosa y una orgánica. La capa orgánica resultante se lavó a 0 hasta 5ºC con dos porciones de 47,7 g de una solución salina al 3% y la capa acuosa se extrajo con 13,3 g de diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas obtenidas y se concentraron al vacío a una temperatura no superior a 15ºC para dar 6,85 g de una solución concentrada de 2-(2-aminotiazol 4-il)-2-pentenoato de metilo. En esta solución se obtuvieron 2,33 g de (Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pentenoato de metilo (51,7% de rendimiento) y 1,10 g de (E)-2-(2-aminotiazol 4-il)-2-pentenoato de metilo. La relación E/Z fue 28/72.
Claims (6)
1. Un proceso para producir una sal ácida de un
compuesto (Z)-2-aminotiazol de la
fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de
carbono; Y representa un átomo halógeno, - OSO_{3}H o -
OPO(OH)_{2}; m indica el número de valencia de un
ácido inorgánico de la fórmula (III) y n indica un número entero,
siendo 1 ó
2.
En lo que dicho proceso comprende:
Hacer reaccionar una sal ácida de un compuesto
2-aminotiazol de la fórmula (II):
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de
carbono, X representa un átomo de bromo o yodo y la línea ondulada
significa que el compuesto es una mezcla de los isómeros E- y Z- con
el ácido inorgánico de la fórmula
(III)
(III)HY
en la que Y representa un átomo halógeno, -
OSO_{3}H o - OPO(OH)_{2}, y la sal ácida de un
compuesto (Z)-2-aminotiazol de la
fórmula (II) es un compuesto que se obtiene al hacer reaccionar la
tiourea con un compuesto halogenado de la fórmula
(VI):
en la que R^{1}, R^{2} y la línea ondulada
tienen el mismo significado como se han definido anteriormente y X
representa un átomo de bromo o un átomo de
yodo,
Y en el que la reacción de la tiourea con el
compuesto halogenado de la fórmula (VI) tiene lugar:
a una temperatura de reacción desde -10 hasta +
45ºC, y
a un tiempo de reacción Rt de la reacción que
está definido por la siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)} _ Rt _ 180
e^{(-0,1T)}
en la que "T" significa una temperatura de
reacción de la reacción en
cuestión.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el
que Y en el ácido inorgánico de la fórmula (III) es un átomo de
cloro.
3. Un proceso continuo para producir un isómero Z
de una sal ácida de bromuro de un derivado
2-aminotiazol de la fórmula (IV):
\newpage
en la que R^{1} y R^{2} independientemente
representan un grupo alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono,
y la línea ondulada significa que este compuesto es una mezcla de
isómeros E- y
Z-.
En lo que dicho proceso comprende:
Alimentar continuamente la tiourea y un éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (V):
En la que R^{1} y R^{2} tienen los mismos
significados como se han definido anteriormente, y la línea ondulada
significa que este compuesto es una mezcla de isómeros E- y Z-.
A un recipiente de reacción que tiene por lo
menos un agitador.
Hacer reaccionar conjuntamente la tiourea y el
compuesto de la fórmula (V) en el recipiente de reacción durante un
tiempo de residencia R_{t} para producir una conversión del
compuesto de la fórmula (V) a dicho compuesto de la fórmula
(IV).
Retirar una mezcla de reacción del recipiente de
reacción, la que contiene como efluente el compuesto de la fórmula
(IV):
En el que:
La reacción de la tiourea con el compuesto
halogenado de la fórmula (V) tiene lugar a una temperatura de
reacción desde -10 hasta + 45ºC y
El tiempo de residencia R_{t} está definido por
la siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)}
\hskip0.1cmRt
\hskip0.1cm180 e^{(-0,1T)}
en la que "T" significa una temperatura de
reacción de la reacción en el recipiente de
reacción.
4. El proceso según la reivindicación 3, en el
que el agitador es un mezclador estático o un agitador que tiene un
aspa helicoidal fija a un árbol, que está fijo en una camisa tubular
y el árbol se conecta a una fuente de vibración.
5. Un proceso según la reivindicación 1, en el
que la sal ácida del compuesto 2-aminotiazol de la
fórmula (II) es un compuesto obtenido por un proceso,
en lo que dicho proceso comprende:
hacer reaccionar la tiourea con un éster
2-alquilideno-4-bromo-aceto-acético
de la fórmula (V):
en la que R^{1} y R^{2} tienen el mismo
significado como se han definido anteriormente y la línea ondulada
significa que este compuesto es una mezcla de isómeros E- y Z- en
una mezcla de
reacción:
A una temperatura de reacción desde -10 hasta +
45ºC y
Un tiempo de reacción R_{t} definió por lo
siguiente desigualdad:
60 e^{(-0,15T)}
\hskip0.1cmRt
\hskip0.1cm180 e^{(-0,1T)}
en la que "T" significa una temperatura de
reacción de la
reacción.
\newpage
6. Un proceso según la reivindicación 3, que
adicionalmente comprende la etapa de enfriar el efluente o agregar
el efluente a una solución acuosa ácida.
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