KR20110044835A - 5-（2-아미노-피리미딘-4-일）-2-아릴-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 제조방법 - Google Patents

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마테오 다넬로
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마리아 지오이아 포르나레토
에르메스 바노티
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네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다. 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드는 이의 제조방법을 또한 기술하고 있는 제WO2007110344호에 기술되고 주장되어 있다. 이들 화합물은 고수율 및 고순도로 제한된 수의 단계를 사용하여 목적하는 생성물을 수득하도록 하는 방법을 통해 유리하게 제조될 수 있다. 합성은 시아노 피롤 유도체로부터 출발하며 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카보니트릴의 최종 가수분해로부터 특징화된다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물은 단백질 키나제 억제 활성 및 보다 특히 Cdc7 또는 Cdc7/Cdk 억제 활성을 지닌다. 따라서, 화합물은 각종 암, 세포 증식성 장애 및 단백질 키나제와 관련된 질병의 치료시 유용하다.

Description

5-（2-아미노-피리미딘-4-일）-2-아릴-1Ｈ-피롤-3-카복스아미드의 제조방법{Process for the preparation of 5-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-2-aryl-1H-pyrrole-3-carboxamides}
본 발명은 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조 방법 및 이러한 방법에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
제WO2007110344호는 헤테로펜타사이클, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 치료제로서, 특히 암 및 세포 증식 장애의 치료시 이의 용도를 기술하고 주장하고 있다.
임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태인 대표적인 헤테로펜타사이클 화합물은 예를 들면 다음과 같다:
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 및
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드.
당해 화합물은 단백질 키나제 억제 활성, 및 보다 특히 Cdc7 또는 Cdc7/Cdk 억제 활성을 지닌다.
보다 상세하게는, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 각종의 암 및 세포 증식성 장애의 치료시 유용하다.
당해 화합물은 또한 기타 단백질 키나제의 억제제로서 활성일 수 있으므로 다른 단백질 키나제와 관련된 질병의 치료에 효과적일 수 있다.
이들 화합물, 및 이의 유사체는 필수적으로 카복실산 유도체와 암모니아의 활성화된 형태 또는 아민과의 카복실산 유도체 사이에 축합 반응으로 목적하는 아미드를 수득함을 포함하는 공지된 화학적 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 카복실산 유도체는 차례로 할로케톤과 베타-케토에스테르의 커플링, 한츠슈 반응(Hantzsch reaction) 및 가수분해를 포함하는 과정에 따라 제조된다. 참조로, 당해 방법은 위에 언급한 특허원 제WO2007110344호에 기술되어 있다.
이와 관련하여, 본 발명자는 본원에 이르러 놀랍게도 상기 헤테로펜타사이클 화합물이 고수율 및 고순도로 제한된 수의 단계들을 사용하여 목적하는 생성물을 수득하도록 하는 방법을 통해 유리하게 제조될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은
(a) 화학식 II의 피롤을 루이스 산의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계;
(b) 수득되는 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드의 디알킬 아세탈과 반응시키는 단계;
(c) 수득되는 화학식 IV의 엔아민온을 구아니딘 또는 이의 염과 반응시키는 단계; 및 이후,
(d) 수득되는 화학식 V의 화합물의 시아노 그룹을 산성 조건하에서 가수분해 시켜 상기 정의된 염 형태로서의 화학식 I의 아미드를 수득하고,
경우에 따라, 수득되는 염을 염기성 조건하에서 유리 염기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드를 제조하는 방법이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
[화학식 V]
Figure pct00005
상기 화학식 I 내지 V에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아로일, 카복실 에스테르, 시아노 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 화학식 V의 화합물의 시아노 그룹을 산성 조건하에서 가수분해한 후, 경우에 따라, 상기 정의된 화학식 I의 아미드의 수득되는 염 형태를 염기성 조건하에서 유리 염기로 전환시킴을 포함하는, 상기 정의된 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드를 제조하는 방법이다.
최종 화합물은 통상의 과정, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 결정화 및 염 형성을 사용하여 분리하고 정제할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I의 카복스아미드는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 정의된 화학식 I의 카복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 후속적으로 제형화하여 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 정의된 화학식 III, IV 또는 V의 중간체 화합물, 및 이들의 제조 방법이다.
본 명세서에서, 용어
"할로겐"은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로, 보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 지칭하고;
"알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 지방족 하이드로카빌 그룹을 지칭하며; 당해 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 그룹으로 예시되고;
"사이클로알킬"은 예로써 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다수의 사이클릭 환을 갖는, 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 알킬 그룹을 지칭하며;
"아릴"은 단일 환(예를 들면, 페닐) 또는 다수의 축합된 환(예를 들면, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 방향족 카보사이클릭 그룹을 지칭하며, 상기 축합 환은 방향족(예를 들면, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등)이거나 아닐 수 있고, 단, 부착 점은 방향족 탄소 원자에 있으며; 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고; 화학식 I의 화합물의 명칭에서, 아릴은 상기 정의된 R1 및 R2로 치환된 페닐이고;
"아로일"은 아릴카보닐 Ar-CO-를 지칭하고, 여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같으며;
"카복실 에스테르"는 그룹 -C(O)O-알킬, -C(O)O-아릴을 지칭하며, 여기서, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같고;
"시아노" 또는 "니트릴"은 그룹 -CN을 지칭하며;
"니트로"는 그룹 -NO2를 지칭한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시 그룹, 보다 바람직하게는 메틸 그룹, 플루오로 또는 클로로 원자를 나타내는 것들이다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제공한다.
화학식 III
Figure pct00006
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 목적은, 상기 정의된 화학식 III의 피롤을 루이스 산의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
화학식 IV
Figure pct00007
상기 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드의 디알킬 아세탈로 처리함으로써, 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법이다.
또한, 화학식 V의 화합물이 제공된다.
화학식 V
Figure pct00008
상기 화학식 V에서,
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
마지막으로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 IV의 화합물을 구아니딘 또는 이의 염과 반응시킴으로써 상기 정의된 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
화학식 III의 화합물을 수득하기 위한 화학식 II의 화합물의 아실화는 바람직하게는, 무수 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 속에서 예를 들면, -5℃ 내지 0℃의 온도 또는 실온에서 냉각하에 작업하면서, 루이스 산, 예를 들면, 삼염화알루미늄 또는 사염화티탄의 존재하에 아세틸 클로라이드를 사용하여 수행된다. 유사한 반응은 문헌(참조: J. Het . Chem . 1983, 20, 61)에 기술되어 있다.
화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 엔아민온으로의 전환은 N,N-디메틸포름아미드의 디알킬 아세탈, 예를 들면, 디메틸 아세탈 또는 디이소프로필 아세탈을 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 온도에서, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매에서 수행된다. 유사한 변환은 예를 들면, 문헌(참조: Heterocycles 1998, 47, 689)에 기술되었다.
화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물로의 전환은 구아니딘, 구아니딘 하이드로클로라이드 또는 구아니딘 카보네이트와의 반응에 의해 수행된다. 바람직하게는 반응은 80℃ 내지 130℃의 온도에서 예를 들면, 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매에서 수행된다. 이러한 종류의 전환은 과학 문헌[참조: J. Het . Chem . 1989, 26, 1147]에 기술되어 있다.
화학식 V의 니트릴 유도체의 산성 조건에서의 가수분해로 화학식 I의 카복스아미드를 수득하는 것은 바람직하게는 빙초산 또는 트리플루오로아세트산 및 진한 황산, 보다 바람직하게는 1 대 1 내지 5 대 1의 비로, 임의로 물의 존재하에, 실온 내지 120℃의 온도, 특히 60 내지 90℃의 온도에서 수행된다. 유사한 가수분해는 예를 들면, 문헌[참조: J. Org . Chem . 2005, 70, 1926]에 기술되어 있다.
진한 수성 암모니아, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 염기성화한 후, 유리 염기를 침전물로서 여과한다.
본 발명의 방법에 사용된 출발 화합물 및 시약은 공지된 화합물이거나 익히 공지된 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 수득할 수 있다. 특히, 상기 정의된 화학식 II의 출발 화합물은 공지되어 있거나 공지된 화합물로부터 출발하는 공지된 반응으로 수득할 수 있으며, 예를 들면, 제EP 0347,488호; 제EP 0312,723호 및 제EP 0358,047호에 기술된 화합물 및 이들의 제조방법을 참조한다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하지만 제한하지는 않는다.
실시예 1
단계 I 5-아세틸-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1H-피롤-3-카보니트릴( III , R 1 = R 2 = Cl )
120mL의 디클로로메탄 중 2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴(6.00 g, 25.30 mmol, 참조: 제EP 0312,723호)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(3.18 g; 40.49 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 수득되는 혼합물을 +2℃로 냉각시키고 무수 삼염화알루미늄(8.10 g, 60.73 mmol)을 소 분획으로 20분의 기간 동안, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 실온으로 되도록 하고 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 혼합물을 빙-냉시킨 2M HCl(120 mL) 및 이소프로판올(28 mL)의 용액에 서서히 부었다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(120 mL) 및 이소프로판올(28 mL)의 혼합물로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 슬러리로 농축시키고, 이를 이소프로판올(30 mL)과 함께 교반시키면서 처리하고, 물(60 mL)로 실온에서 희석시켰다. 고체를 흡인에 의해 수집하고 진공하에 +50℃에서 건조시켜 6.51 g의 생성물을 백색의 솜털 결정으로서 수득하였다. 수율 = 92%.
Figure pct00010

단계 II 2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-1H-피롤-3-카보니트릴( IV , R 1 = R 2 = Cl )
Figure pct00011
155mL의 톨루엔 중 5-아세틸-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴 (6.2 g, 22.21 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈(18.6 mL; 88.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 34시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 이후, 추가량의 시약을 가하고(4.6 mL; 22.21 mmol) 혼합물을 80℃로 추가 18시간 동안 충분히 교반시키면서 가열하였다.
실온으로 냉각시킨 후, 고체를 흡인에 의해 수집하고, 25mL의 톨루엔으로 세척하며 공기 중에서 건조시켜 6.8 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 91%.
Figure pct00012

단계 III 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1H-피롤-3- 카보니트릴 (V, R 1 = R 2 = Cl )
Figure pct00013
82 mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-1H-피롤-3-카보니트릴(6.80 g, 20.35 mmol)의 현탁액에 구아니딘 카보네이트(9.17 g, 101.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 18시간 동안 충분한 교반하에 가열하였다. 이후, 추가량의 구아니딘 카보네이트(1.83 g; 20.35 mmol)를 혼합물에 가하고 115℃로의 가열을 추가로 22시간 동안 연장시켰다. 수득되는 혼합물을 325 mL의 물을 30분에 걸쳐 적가함으로써 희석하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 100mL의 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시키고, 최종적으로 진공 오븐에서 60℃로 건조시켜 5.58 g의 생성물을 담갈색 분말로서 수득하였다. 수율 = 83%.
Figure pct00014

단계 IV 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1H-피롤-3- 카복실산 아미드(I, R 1 = R 2 = Cl )
Figure pct00015
1.70mL의 트리플루오로아세트산 중 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카보니트릴 (210 mg, 0.636 mmol)의 용액에 0.21 mL의 물 및 0.42 mL의 98% 황산을 충분한 교반하에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 교반시킨 후, 3 mL의 물을 10분의 기간에 걸쳐 적가하여 희석하였다.
반응 혼합물을 30% 수성 암모니아를 교반하에 첨가하여 염기성(pH 10-12)화하고 침전물로서의 유리 염기를 여과하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 1mL의 물로 세척하고 진공 오븐에서 50℃에서 최종적으로 건조시켜 186 mg의 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. Y = 84%.
Figure pct00016

실시예 2
실시예 1의 단계 I 내지 IV에 기술된 바와 같이 작업하고, 화학식 II의 적절히 치환된 피롤(여기서, R1=R2=H; R1=CH3, R2=H; R1=R2=CH3; R1=R2=F; R1=Cl, R2=H; R1=Cl, R2=F; R1=Cl, R2=OCH3 및 R1=F, R2=Cl)로부터 출발하여, 다음 화합물을 수득하였다:
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-페닐-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-o-톨릴-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드;
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드 및
5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-(2-플루오로-4-클로로-페닐)-1H-피롤-3-카복실산 아미드 하이드로클로라이드.

Claims (14)

  1. (e) 화학식 II의 피롤을 루이스 산의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 반응시키는 단계;
    (f) 수득되는 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드의 디알킬 아세탈과 반응시키는 단계;
    (g) 수득되는 화학식 IV의 엔아민온을 구아니딘 또는 이의 염과 반응시키는 단계; 및 이후,
    (h) 수득되는 화학식 V의 화합물의 시아노 그룹을 산성 조건하에서 가수분해 시켜 염 형태로서의 상기 정의된 화학식 I의 아미드를 수득하고,
    경우에 따라, 수득되는 염을 염기성 조건하에서 유리 염기로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조방법:
    화학식 I
    Figure pct00017

    화학식 II
    Figure pct00018

    화학식 III
    Figure pct00019

    화학식 IV
    Figure pct00020

    화학식 V
    Figure pct00021

    상기 화학식 I 내지 V에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아로일, 카복실 에스테르, 시아노 또는 니트로 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에서 정의된 화학식 V의 화합물의 시아노 그룹을 산성 조건하에서 가수분해한 후, 경우에 따라, 제1항에서 정의된 화학식 I의 아미드의 수득되는 염 형태를 염기성 조건하에서 유리 염기로 전환시킴을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 5-(2-아미노-피리미딘-4-일)-2-아릴-1H-피롤-3-카복스아미드의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1항에서 정의된 화학식 I의 카복스아미드를 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 추가로 포함하는, 방법.
  4. 화학식 III의 화합물:
    화학식 III
    Figure pct00022

    상기 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에서 정의된 화학식 II의 피롤을 루이스 산의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시킴을 포함하는, 제4항에서 정의된 화학식 III의 화합물의 제조방법.
  6. 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure pct00023

    상기 화학식 IV에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 정의된 화학식 III의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드의 디알킬 아세탈로 처리함을 포함하는, 제6항에서 정의된 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
  8. 화학식 V의 화합물:
    Figure pct00024

    상기 화학식 V에서,
    R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 정의된 화학식 IV의 화합물을 구아니딘 또는 이의 염과 반응시킴을 포함하는, 제8항에서 정의된 화학식 V의 화합물의 제조방법.
  10. 제1항 또는 제5항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 수득하기 위한 화학식 II의 화합물의 아실화를, 디클로로메탄과 같은 무수 유기 용매 속에서 -5℃ 내지 0℃의 온도에서 또는 실온에서 냉각하에 작업하면서, 삼염화알루미늄 또는 사염화티탄과 같은 루이스산의 존재하에 아세틸 클로라이드를 사용하여 수행함을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제1항 또는 제7항에 있어서, 제1항에서 정의된 화학식 III의 화합물의 제1항에서 정의된 화학식 IV의 엔아민온으로의 전환을, 톨루엔, 벤젠, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 속에서 실온 내지 환류 온도 사이의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드의 디메틸 또는 디이소프로필 아세탈과 같은 디알킬 아세탈을 사용하여 수행함을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제1항 또는 제9항에 있어서, 제1항에서 정의된 화학식 IV의 화합물의 제1항에서 정의된 화학식 V의 화합물로의 전환을, 아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 속에서 80℃ 내지 130℃의 온도에서 구아니딘, 구아니딘 하이드로클로라이드 또는 구아니딘 카보네이트와의 반응에 의해 수행함을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제1항에서 정의된 화학식 I의 카복사미드를 수득하기 위한 제1항에서 정의된 화학식 V의 니트릴 유도체의 산성 조건에서의 가수분해를, 빙초산 또는 트리플루오로아세트산 및 진한 황산 속에서, 임의로 물의 존재하에, 실온 내지 120℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제3항에 있어서, 제1항에서 정의된 화학식 I의 카복스아미드의 염의 염기성 조건하에서의 유리 염기로의 전환이, 상기 염을 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 수중에서 염기, 예를 들면, 암모니아, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 첨가하고, 적절한 시간 동안 교반시키고, 침전물로서의 상기 유리 염기를 여과함으로써 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
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