TW201350483A - 高純度吡咯並喹啉基－吡咯－２，５－二酮及吡咯並喹啉基－吡咯啶－２，５－二酮以及彼等之製備方法 - Google Patents

高純度吡咯並喹啉基－吡咯－２，５－二酮及吡咯並喹啉基－吡咯啶－２，５－二酮以及彼等之製備方法 Download PDF

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Jo Ooyama
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本發明關於高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，例如3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯啶-2,5-二酮及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及非鏡像異構物。本發明亦關於製備高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮(例如，3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮、3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯啶-2,5-二酮及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及非鏡像異構物)之方法。

Description

高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮以及彼等之製備方法 相關申請案的交互參照
本申請案主張在2012年4月23日申請之U.S.S.N.61/637,139的優先權及權益，將該全文以引用方式併入本文。
本發明係關於高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮以及彼等之製備方法。
癌症為美國第二大死因，僅次於心臟病(Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society,Inc.)。雖然近來在癌症診斷及治療上的進步，手術及放射線療法可能治癒若於早期發現之癌症，但是目前藥物對轉移性疾病的治療大部分僅止於緩和性治療且很少提供長期治癒。即使有新的化學療法問世，但仍然需要新藥物有效用於單 一療法或與現有藥劑組合作為第一線療法，及作為治療頑固性腫瘤之第二和第三線療法。
癌細胞係以異質性定義。例如，在單一組織或細胞類型內，多種突變機制可能導致癌症的發生。因此，取自源於不同個體的相同組織和相同組織學類型之腫瘤的癌細胞之間時常存有異質性。常觀察到與一些癌症有關聯的突變機制可能在一種組織類型與另一種之間有所差異(例如，常觀察到導致結腸癌的突變機制可能與常觀察到導致白血病的機制不同)。因此常常難以預測特定的癌症是否對特定的化學治療劑有反應(Bast等人編輯之Cancer Medicine,5th Edition,B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario)。
調節正常細胞生長及分化之細胞信號傳導途徑之組分在調節異常時可導致細胞增生性病症和癌症的發生。在細胞傳訊蛋白質中的突變可能造成此等蛋白質在細胞週期期間以不當的量或在不當的時間表現或活化，其依此可能導致不受控制的細胞生長或細胞-細胞附著性質的改變。例如，由於受體及配體二者的突變、基因重排、基因擴增和過度表現所致之受體酪胺酸激酶的調節異常與人類癌症的發生及進展有牽連。
c-Met受體酪胺酸激酶為肝細胞生長因子(HGF)(又稱為分散因子)唯一已知的高親和性受體。HGF與c-Met細胞外配體結合域之結合導致受體多聚化作用及在c-Met之細胞內部分中的多個酪胺酸殘基之磷酸化作用。 c-Met之活化作用導致轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cb1)之結合與磷酸化作用，及信號傳導因子(諸如PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1、ERK2和FAK)後續的活化作用。c-Met及HGF在人類癌症中調節異常，且可能造成細胞生長調節異常、腫瘤細胞散布及疾病進展與轉移期間的腫瘤入侵(參見例如Journal of Clinical Investigation 109：863-867(2002)及Cancer Cell pp 5-6 July 2004)。與周圍組織比較，c-Met及HGF係高度表現於多種癌症中，且彼等之表現與病患不良的預後有關聯(參見例如Journal of Cellular Biochemistry 86：665-677(2002)；Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)74：301-309(1997)；Clinical Cancer Research 9：1480-1488(2003)；及Cancer Research 62：589-596(2002))。無意受限於理論，c-Met及HGF可能保護腫瘤免於由DNA損害劑所誘發之細胞死亡，且因此可能造成腫瘤之化學抗性及放射線抗性。無意受限於任何理論，c-Met之抑制劑可能用作為治療增生性病症(包括乳癌)之治療劑(參見例如Cancer and Metastasis Reviews 22：309-325(2003))。據此，需要用於調節該等因子及治療癌症之新化合物及方法。本發明滿足該等需求。
本發明關於高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之 鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立具有至少70%，75%，80%，85%，88%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%，99.5%，99.8%，99.9%之純度。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於30%，25%，20%，15%，12%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之雜質。在一個具體例中，雜質包含5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙醯胺，或聚合物副產物，或彼等之組合。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物。在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為(3S,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮、(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡 咯啶-2,5-二酮、(3S,4S)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮或(3R,4S)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或多晶型物。在另一具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或多晶型物。
本發明亦關於製備高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物之方法。
在一個具體例中，本發明方法包含以下步驟：將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯及乙醯胺溶解在有機溶劑中，及將所獲得的溶液添加至鹼中且將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯與乙醯胺反應，以形成高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮。在一個具體例中，將鹼溶解或懸浮在有機溶劑中。在另一具體例中，將鹼溶解或懸浮在與吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯及乙醯胺相同的有機溶劑中。在另一具體例中，高純度吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮係藉由將吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮還原而形成。
在一個具體例中，本發明方法包含以下步驟：將5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯及吲哚-3-乙醯胺溶解在有機溶劑中，及將所獲得的溶液添加至鹼 中且將5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯與吲哚-3-乙醯胺反應，以形成高純度3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。在一個具體例中，將鹼溶解或懸浮在有機溶劑中。在另一具體例中，將鹼溶解或懸浮在與5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯及吲哚-3-乙醯胺相同的有機溶劑中。在另一具體例中，高純度3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮係藉由將3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮還原而形成。
本發明亦關於一種包含高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物，及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
除非另有其他定義，本文所使用之所有技術及科學術語與熟諳本發明所屬之領域的一般技藝者共同瞭解之意義相同。在本說明書中，單數形式亦包括多數形式，除非上下文中另有明確的指示。雖然與那些本文所述者類似或相等的方法及材料可用於本發明之實施或測試中，但是適合的方法及材料將說明於下。併入本文所述及之所有發表案、專利申請案、專利及其他參考文獻以供參考。本文所引證之參考文獻不被承認為所主張之本發明的先前技藝。在衝突的情況下，將由本說明書(包括定義)主控。另 外，材料、方法和實例僅為例證而已，並不意欲限制。
本發明的詳細說明 1. 本發明化合物
本發明關於高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立具有至少70%，75%，80%，85%，88%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%，99.5%，99.8%，99.9%之純度。在另一具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立具有至少95%或99.5%之純度。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於30%，25%，20%，15%，12%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之雜質。在一個具體例中，雜質包含5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙醯胺，或寡聚合副產物，或彼等之組合。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於30%，25%，20%，15%，12%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之5,6-二氫-4H- 吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙醯胺。在另一具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙醯胺。
在一個具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於30%，25%，20%，15%，12%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之寡聚合副產物。在另一具體例中，吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立含有少於6%，5%，4%，3%，2%，1%，0.5%，0.2%或0.1%之寡聚合副產物。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮為具有以下結構之3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮： 或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物或多晶型物。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為具有以下結構之3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮： 或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物或多晶型物。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為： 或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或多晶型物。在另一具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或多晶型物。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮之鹽包括無機鹽。例如，無機鹽為鉀或鈉鹽。在另一具體例中，本發明之吡 咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮之鹽包括有機鹽。例如，有機鹽為胺鹽、麻黃鹼鹽、假麻黃鹼鹽、降麻黃鹼鹽或2-甲基胺基環己醇鹽。
在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮之溶劑化物包括水合物、乙醇溶劑化物、庚烷溶劑化物、二氯甲烷溶劑化物。在一個具體例中，本發明之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮各自獨立以水合物存在。
2. 本發明方法
本發明亦關於製備高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物之方法。
在一個具體例中，本發明方法包含以下步驟：將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯及乙醯胺溶解在有機溶劑中，及將所獲得的溶液添加至鹼中，及將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯與乙醯胺反應，以形成高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮。在一個具體例中，將鹼溶解或懸浮在有機溶劑中。在另一具體例中，將鹼溶解或懸浮在與吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯及乙醯胺相同的有機溶劑中。在另一具體例中，高純度吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮係藉由將吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮還原而形成。
在一個具體例中，本發明方法包含以下步驟：將5,6- 二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯及吲哚-3-乙醯胺溶解在有機溶劑中，及將所獲得的溶液添加至鹼中，及將5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯與吲哚-3-乙醯胺反應，以形成高純度3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。
溶劑可為溶解5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯及吲哚-3-乙醯胺至某種程度的任何溶劑。在一個具體例中，溶劑不損害5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯與吲哚-3-乙醯胺之間的反應。例如，溶劑為醚，包括但不限於二甲醚、二乙醚和四氫呋喃(THF)，或烴，包括但不限於甲苯和己烷，或醯胺，包括但不限於二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基乙醯胺。在較佳的具體例中，溶劑為醚。在更佳的具體例中，溶劑為THF。
吲哚-3-乙醯胺含量及5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯含量的比可為0.5-2.0，0.6-1.6，0.7-1.4，0.8-1.3或0.9-1.2當量。在一個具體例中，該比為0.9-1.2當量。在較佳的具體例中，該比為0.9當量。
溶劑含量及5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯含量的比(體積/體積)可為1-100，3-90，5-80，10-70，15-60，20-50或30-40。在一個具體例中，該比為20-50。在較佳的具體例中，該比為30-40。在更佳的具體例中，該比為37。
在另一具體例中，將鹼溶解或懸浮在有機溶劑中。在一個具體例中，鹼可為適合於5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯與吲哚-3-乙醯胺之間反應的任何鹼。例如，鹼可為用於反應中之活性質子活化的任何鹼。在一個具體例中，鹼為無機鹼，包括但不限於金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀。在另一具體例中，鹼為金屬鹼，包括但不限於金屬烷氧化物，諸如第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、六甲基二矽氮化鋰、六甲基二矽氮化鈉和二異丙基醯胺鋰。在較佳的具體例中，鹼為金屬烷氧化物。在更佳的具體例中，鹼為第三丁醇鉀。在一個具體例中，溶劑可為溶解或懸浮鹼的任何溶劑。在另一具體例中，溶劑與用於溶解5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯及吲哚-3-乙醯胺的溶劑相同。例如，溶劑為醚，包括但不限於二甲醚、二乙醚和THF，或烴，包括但不限於甲苯和己烷，或醯胺，包括但不限於DMF和二甲基乙醯胺。在較佳的具體例中，溶劑為醚。在更佳的具體例中，溶劑為THF。
鹼含量及5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯含量的比可為1.0-10，1.2-9.0，1.4-8.0，1.6-7.0，1.8-6.0，1.8-5.0，1.8-4.0，1.8-3.0，1.9-2.5或2.0-2.2當量。在一個具體例中，該比為2.0-2.2當量。在較佳的具體例中，該比為2.1當量。
可將含有5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯及吲哚-3-乙醯胺之溶液以任何方式添加至鹼 中。例如，可將溶液逐滴添加至鹼中，直到添加所有的溶液為止。例如，可將溶液以少於30分鐘，20分鐘，15分鐘，10分鐘，5分鐘，2分鐘，或1分鐘添加至鹼中。例如，可將溶液經0.5-12小時，0.6-10小時，0.75-8小時，1-6小時，1.5-5小時，或2-4小時期間添加至鹼中。例如，可將溶液以或不以混合添加至鹼中。例如，可將溶液在任何適合的溫度下(例如，10-65℃，20-65℃和45-55℃)添加至鹼中。
在5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯與吲哚-3-乙醯胺之間反應的溫度可比溶劑(例如，THF)的回流溫度高0℃，5℃，10℃，15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，45℃，或50℃，55℃，或60℃。在一個具體例中，溫度為10-65℃，20-65℃，或45-55℃。在較佳的具體例中，溫度為50-67℃。
在5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯與吲哚-3-乙醯胺之間反應的期間可為0.1-6小時，0.25-5小時，或0.5-2小時。在一個具體例中，反應期間為0.5至2小時。
在另一具體例中，高純度3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮係藉由將3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮還原而形成。
在一個具體例中，3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮還原 成3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮係經由氫化作用。在一個具體例中，氫化作用係在鈀觸媒及鹼的存在下進行。在一個具體例中，所製得的3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮為順式-消旋物。在另一具體例中，將順式-消旋物轉換成反式-消旋物。
鈀觸媒可為用於氫化反應中的任何鈀觸媒。例如，鈀觸媒為氫氧化鈀或在支撐材料(包括但不限於碳、沸石和氧化鋁)上的鈀。在較佳的具體例中，鈀觸媒為5%之鈀-碳。
鈀含量及3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮含量的比(重量/重量)可為0.05-0.5%，0.06-0.4%，0.07-0.3%，0.08-0.2%，0.09-0.15%，或0.09-0.12%。在較佳的具體例中，該比為0.09-0.12%。在更佳的具體例中，該比為0.1%。
鹼可為適合用於氫化反應中的任何鹼。例如，鹼為鹼金屬烷氧化物，包括但不限於第三丁醇鉀、第三丁醇鈉和甲醇鈉，或鹼金屬氫氧化物，包括但不限於氫氧化鉀和氫氧化鈉。在一個具體例中，鹼為鹼金屬烷氧化物。在較佳的具體例中，鹼為第三丁醇鉀。
鹼含量及3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮含量的比可為0.1-2.0，0.12-1.5，0.14-1.0，0.16-0.7，0.18-0.5，或 0.19-0.3當量。在一個具體例中，該比為0.19-0.3當量。在較佳的具體例中，該比為0.2當量。
溶劑可為溶解3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮的任何溶劑。在一個具體例中，溶劑為醚，包括但不限於二甲醚、二乙醚和THF，或醇，包括但不限於甲醇。在較佳的具體例中，溶劑為醚。在更佳的具體例中，溶劑為THF。
在氫化反應中所使用之氫氣壓力較佳為0.3至5MPa，更佳為0.4至4MPa。
氫化反應的溫度可為5-100℃，10-90℃，20-80℃，30-70℃，或40-65℃。在較佳的具體例中，溫度為40-65℃。在更佳的具體例中，溫度為55-65℃。
氫化反應期間可為1-48小時，2-24小時，3-16小時，或4-10小時。在一個具體例中，期間為4-10小時。
用於製備本發明之高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物之方法可另外包含以下步驟：將5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉(里多利定(lilolidine))與草醯氯在溶劑中反應及將甲醇添加至其中，以生產5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸酯。
在此步驟中所使用之草醯氯含量相對於里多利定較佳為1.0至1.2當量，更佳為1.05當量。在此步驟中所使用之溶劑含量相對於里多利定含量的比(體積/體積)較佳 為10至30倍，更佳為17倍。在此步驟中所使用之甲醇含量相對於里多利定較佳為2至20當量，更佳為6當量。
在此步驟中所使用之溶劑可為溶解里多利定至某種程度且不損害反應的任何溶劑。例如，溶劑為惰性溶劑。例如，溶劑可為醚，包括但不限於甲基第三丁醚、二乙醚、二異丙醚和THF，或烴，包括但不限於甲苯和己烷，或鹵化溶劑，包括但不限於二氯甲烷和氯仿，或醯胺溶劑，包括但不限於二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺。在一個具體例中，溶劑為醚。在更佳的具體例中，溶劑為甲基第三丁醚或THF。
在此步驟中，在添加甲醇時的反應溫度較佳為5至50℃，更佳為15至35℃。在此步驟中，反應溫度較佳為5至50℃，更佳為15至35℃。反應時間較佳為5分鐘至5小時，更佳為15分鐘至1小時。
用於製備本發明之高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物之方法可另外包含以下步驟：自3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之反式-消旋物經由在溶劑中的動態動力學解析來生產光學活性(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之鹽。(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4- (1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之鹽經沉積為晶體，而更可溶之(3S,4S)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮可以鹼消旋化，以生產3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之消旋混合物。
在一個具體例中，(1S,2S)-(+)-假黃麻鹼、(R)-(-)-環己基乙胺、(1S,2S)-2-甲基胺基環己醇、(1S,2S)-2-(苯甲基胺基)環戊醇、(1S,2R)-黃麻鹼或(1R,2S)-(-)-降黃麻鹼被用於生產光學活性3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮(例如，(1S,2S)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮)之鹽。在較佳的具體例中，使用(1S,2S)-(+)-假黃麻鹼。
可將光學活性3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之鹽使用酸(諸如氫氯酸)進一步轉換成游離形式。
在此步驟中所使用之溶劑可為溶解3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮及(3S,4S)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮之消旋物至某種程度及具有可使(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯 啶-2,5-二酮之鹽(例如，單-(1S,2S)-假黃麻鹼鹽)結晶之溶解性的任何溶劑。例如，溶劑可為惰性溶劑。例如，溶劑可為醚，包括但不限於THF，或醇，包括但不限於甲醇和乙醇，或其水溶液。在一個具體例中，溶劑為醇。在較佳的具體例中，溶劑為甲醇和乙醇。在更佳的具體例中，溶劑為甲醇。
在此步驟中所使用之溶劑含量相對於3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮含量的比(體積/體積)較佳為7至15倍，更佳為10倍。在此步驟中所使用之鹼含量相對於3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯啶-2,5-二酮較佳為0.05至0.2當量，更佳為0.1當量。
鹼可為適合於進行反應的任何鹼。例如，鹼可為鹼金屬烷氧化物，包括但不限於甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀，或胺，包括但不限於二氮雜雙環十一碳烯。在一個具體例中，鹼為鹼金屬烷氧化物。在較佳的具體例中，鹼為甲醇鈉。
在此步驟中的反應溫度較佳為50至65℃，更佳為50℃。反應時間較佳為12至48小時，更佳為16小時。
本發明化合物可以慣用方法純化，諸如管柱層析術或再結晶作用。特定言之，本發明化合物可自醇(包括但不限於甲醇)再結晶而純化。
3. 醫藥組成物
本發明亦關於包含高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮及吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，及彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物，及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物。
可將本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物併入適合投予之醫藥組成物中。此等組成物典型地包含化合物(亦即包括活性化合物)及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。如本文所使用之〝醫藥上可接受之賦形劑〞或〝醫藥上可接受之載劑〞意欲包括與醫藥投予可相容之任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲透和吸收延遲劑及類似者。適合的載劑說明於最新出版的Remington’s Pharmaceutical Sciences中，其為此領域中標準的參考文本。此等載劑或稀釋劑的較佳實例包括但不限於水、食鹽水、林葛爾氏(ringer’s)溶液、右旋糖溶液和5%之人類血清白蛋白。
醫藥上可接受之載劑包括固體載劑，諸如乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸和類似者。例示之液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、水和類似者。載劑或稀釋劑同樣可包括本技藝中已知的時間延遲材料，諸如單獨或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯或類似者一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其他的填充劑、賦形 劑、調味劑和諸如本技藝中已知的其他添加劑亦可包括在根據本發明之醫藥組成物中。亦可使用脂質體和非水性媒液，諸如不揮發油。該等介質和劑用於醫藥活性物質為本技藝所熟知。除了與活性化合物不相容的任何習知之介質或劑以外，本發明涵蓋該等於組成物中的用途。亦可將補充性活性化合物併入組成物中。
在一個態樣中，本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物係以適合的劑型投予，該劑型係藉由將治療有效量(例如，足以透過抑制腫瘤生長、殺死腫瘤細胞、治療或預防細胞增生性病症等以達所欲治療效果的有效量)之本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物(作為活性成分)與標準的醫藥載劑或稀釋劑根據習知的程序組合(意即藉由生產本發明之醫藥組成物)而製備。該等程序可酌情包含混合、造粒及壓縮或溶解該等成分，以達到所欲製劑。
4. 治療方法
在一個態樣中，本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物調節分子標靶(例如，c-Met)之活性。在一個態樣中，調節係指刺激或抑制分子標靶活性。若本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物刺激或抑制分子標靶活性為相對於在相同條件但僅缺乏該化合 物存在下之分子標靶活性的至少2倍時，則該等化合物較佳地調節分子標靶活性。若本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物刺激或抑制分子標靶活性為相對於在相同條件但僅缺乏該化合物存在下之分子標靶活性的至少5-倍，至少10-倍，至少20-倍，至少50-倍，至少100-倍時，則該等化合物更佳地調節分子標靶活性。分子標靶活性可以任何可重現裝置測量。分子標靶活性可於試管內或活體內測量。例如，分子標靶活性可藉由酵素活性檢定法或DNA結合檢定法而於試管內測量，或分子標靶活性可藉由檢定受體基因表現而於活體內測量。
在一個態樣中，若化合物的添加不刺激或抑制分子標靶活性為相對於在相同條件但僅缺乏該化合物存在下之分子標靶活性的10%以上時，則本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物不顯著地調節分子標靶活性。
在較佳的具體例中，以本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物投予需要其之細胞或對象導致c-Met活性的調節(亦即刺激或抑制)。如本文所使用之c-Met活性係指由c-Met進行的任何生物功能或活性。例如，c-Met之功能包括下游標靶蛋白質之磷酸化作用。c-Met之其他功能包括自體磷酸化作用、轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cb1)之結合及信號傳導因子(諸如Ras、Src、PI3K、 PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2和FAK)之活化作用。已證明c-Met基因剔除係以細胞類型特異性方式抑制生長之癌細胞。MDA-MB-231、NCI-H661、NCI-H441、MIA PaCa-2、HT29和MKN-45人類癌細胞。c-Met基因剔除係以細胞類型特異性方式誘發半胱胺酸天冬胺酸酶(caspase)依賴性細胞凋亡。因此，本發明係針對細胞增生性病症之治療，其中細胞表現高量c-Met或表現活性c-Met。
在一個態樣中，活化係指使物質(例如，蛋白質或核酸)的組成物處於適合進行所欲生物功能之狀態。在一個態樣中，能夠活化之物質組成物亦具有未活化狀態。在一個態樣中，活化之物質活化組成物可能具有抑制或刺激的生物功能或二者。
在一個態樣中，升高係指增加物質(例如，蛋白質或核酸)的組成物之所欲生物活性。在一個態樣中，升高可經由增加物質組成物濃度而發生。
在較佳的態樣中，有效量之本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物對正常細胞沒有顯著的細胞毒性。若投予治療有效量之化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則該治療有效量之化合物對正常細胞沒有顯著的細胞毒性。若投予治療有效量之化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡，則該治療有效量之化合物不顯著地影響該正常細胞的存活性。在一態樣中，細胞死亡係由細胞凋亡而發生。
在一個態樣中，使細胞與本發明化合物，或彼等之醫 藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物接觸係選擇性地誘發或活化癌細胞中的細胞死亡。以本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物投予需要其之對象係選擇性地誘發或活化癌細胞中的細胞死亡。在另一態樣中，使細胞與本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物接觸係選擇性地誘發一或多種受到細胞增生性病症影響之細胞中的細胞死亡。
在較佳的態樣中，本發明關於一種治療或預防癌症之方法，其係藉由將本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物投予需要其之對象，其中投予本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物導致下列中之一或多者：細胞積聚於細胞週期之G1及/或S期、憑藉癌細胞中的細胞死亡而正常細胞中沒有顯著的細胞死亡量之細胞毒性、在動物中具有至少2之治療指數的抗腫瘤活性及細胞週期檢查點之活化作用。如本文所使用之〝治療指數〞為最大耐受劑量除以有效劑量。
熟諳本技藝者可就本文所討論之已知技術或同等技術的詳細說明而參考一般的參考文本。該等文本包括Ausubel等人之Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley及Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人之Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3d ed.),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000) ；Coligan等人之Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna等人之Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl等人之The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。當然在進行或使用本發明的觀點時亦可參考該等文本。
5. 定義
本文涵蓋本發明化合物的所有呈混合或純或實質上純形式的立體異構物，包括消旋性混合物之結晶形式及個別異構物之結晶形式。根據本發明之化合物的定義包含所有可能的立體異構物(例如，各不對稱中心之R及S構型)及彼等之混合物。該定義非常特別地包含具有特定活性的消旋形式及經分離之光學異構物。消旋形式可藉由物理方法解析，諸如分段結晶、非鏡像異構性衍生物之分離或結晶、以掌性管柱層析術或超臨界流體層析術分離。個別光學異構物可藉由習知的方法自消旋物獲得，諸如以光學活性酸形成鹽，接著結晶。此外，所有的幾何異構物(諸如在雙鍵上之E-及Z-構型)係在本發明的範圍內，除非另外其他說明。本發明之特定化合物可以互變異構形式存在。化合物的所有該等互變異構形式被視為在本發明的範圍內，除非另外其他說明。本發明亦包括一或多種類似物或衍生物之區位異構性(regioisomeric)混合物。
〝掌性異構物〞意指具有至少一個掌性中心的化合物。具有超過一個掌性中心的化合物可能以個別的非鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物(稱為〝非鏡像異構性混合物〞)存在。當有一個掌性中心時，則立體異構物可由該掌性中心的絕對構型(R或S)特性化。絕對構型係指與掌性中心連接之取代基在空間中的排列。與考慮中的掌性中心連接之取代基係依照坎-殷高-普利洛(Cahn,Ingold and Prelog)序列法則排序(Cahn等人之Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人之Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人之Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
〝幾何異構物〞意指由於雙鍵附近旋轉受阻而存在之非鏡像異構物。根據坎-殷高-普利洛法則，該等構型係在彼等之名稱中以表明基團係在分子之雙鍵的同側或反側之前綴順式及反式，或Z及E予以區別。
此外，在本發明中所討論之結構和其他化合物包括彼等之所有阻轉異構物。〝阻轉異構物〞為其中兩種異構物之原子不同地排列於空間中的立體異構物類型。阻轉異構物係由於中心鍵附近的大型基團旋轉受阻所造成之旋轉限制而存在。該等阻轉異構物典型地以混合物存在，然而由於最新進步的層析技術，已有可能在選擇的情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
〝互變異構物〞為平衡而存在的二或多種結構異構物 中之一者，且可自一種異構形式輕易地轉換成另一種。此轉換導致氫原子的正式遷移且伴隨有相鄰的共軛雙鍵之變換。互變異構物係以互變異構性組群於溶液中的混合物存在。在固體形式中，通常以一種互變異構物為主。在可能有互變異構化作用的溶液中，互變異構物將達到化學平衡。互變異構物的精確比例係取決於多種因素而定，包括溫度、溶劑和pH。藉由互變異構化作用互相轉換的互變異構物之概念被稱為互變異構現象。
在各種類型的互變異構現象中，最常觀察到兩種現象。在酮-烯醇之互變異構現象中發生電子及氫原子的同時移動。環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中的醛基(-CHO)與相同分子中的羥基(-OH)之一反應而產生，得到如以葡萄糖所展現之環(環狀)形式。
常見之互變異構對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環中的醯胺-亞胺酸互變異構現象(例如，在核鹼基中，諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。
應瞭解的是本發明化合物可能被描述為不同之互變異構物。亦應瞭解的是當化合物具有互變異構形式時，則意欲使所有的互變異構形式包括在本發明之範圍中，且化合物命名不排除任何互變異構形式。
術語〝晶體多晶型物〞、〝多晶型物〝或〝晶體形式〞意指晶體結構，其中化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同的晶體堆積排列方式結晶，所有的結構具有相同的 元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X-射線繞射圖案、紅外光譜、熔點、密度、硬度、結晶形狀、光學和電特性、穩定性及溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因子可能造成一種優勢的晶體形式。化合物之晶體多晶型物可藉由在不同的條件下結晶而製備。
另外，本發明化合物(例如，化合物之鹽)可以水合或非水合(無水)形式存在，或與其他溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。
〝溶劑化物〞意指含有化學計量或非化學計量之溶劑含量的溶劑加成形式。有些化合物具有捕捉固定的溶劑分子莫耳比而傾向結晶固態，因此形成溶劑化物。若溶劑為水，則所形成之溶劑化物為水合物；及若溶劑為醇，則所形成之溶劑化物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一個分子物質而形成，其中水保留其為H2O之分子狀態。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞為本技藝所認定且包括本發明化合物之相對無毒性的無機及有機酸加成鹽。該等鹽可在本發明化合物的最終分離和純化期間當場製備，或藉由經純化之本發明化合物以其游離鹼形式與適合的有機或無機酸單獨反應及將因此形成之鹽分離而製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸 鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽及其類似物(參見例如Berge等人之(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Farm.SCI.66：1-19)。
在其他的情況中，本發明化合物可含有一或多個酸性官能基且因此能夠與醫藥上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在該等例子中的術語〝醫藥上可接受之鹽〞包括本發明化合物之相對無毒性的無機及有機鹼加成鹽。該等鹽同樣可在化合物的最終分離和純化期間當場製備，或藉由經純化之化合物以其游離酸形式與適合的鹼(諸如醫藥上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與醫藥學上可接受之有機一級胺、二級胺或三級胺單獨反應而製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽及類似者。有用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌及類似者。
如本文所使用之術語〝代謝物〞意指本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物之代謝產物，其展現與本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物類似的活體內活性。
如本文所使用之術語〝前藥〞意指與一或多個前部分 (諸如胺基酸部分或其他的水溶解部分)共價鍵聯之本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物。本發明化合物，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物及多晶型物可經由水解、氧化及/或酵素釋出機制而從前部分釋出。在一具體例中，本發明之前藥組成物展現增加之水溶解性、改良之穩定性和改良之藥物動力學輪廓的附加利益。可選擇前部分以獲得所欲前藥特性。例如，前部分(例如，胺基酸部分或其他的水溶解部分，諸如在R4內的磷酸酯)可基於溶解性、穩定性、生物利用率及/或活體內遞送或吸收而選擇。前藥的實例包括但不限於在本發明化合物中的羥基官能基之酯(例如，乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和胺甲酸酯(例如，N,N-二甲基胺基羰基)，羧基官能基之酯(例如，乙酯、嗎啉乙醇酯)，胺基官能基之N-醯基衍生物(例如，N-乙醯基)、N-曼尼希(Mannich)鹼、雪夫(Schiff)鹼和烯胺酮，酮和醛官能基之肟、縮醛、縮酮和烯醇酯，及類似者，參見Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)。
如本文所使用之〝對象〞可為任何哺乳類動物，例如人類、靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、牛、馬、豬、綿羊、山羊、駱駝。在較佳的態樣中，對象為人類。
如本文所使用之〝需要其之對象〞為患有細胞增生性病症之對象，或相對於一般大眾而具有增加細胞增生性病 症發生的風險之對象。在一個態樣中，需要其之對象具有前癌症狀。在較佳的態樣中，需要其之對象患有癌症。
如本文所使用之〝細胞增生性病症〞係指其中未經調節或不正常或二者的細胞生長可導致不想要之症狀或疾病發生的狀況，該狀況可能是癌性或不是癌性。本發明例示之細胞增生性病症包含各種其中細胞分裂調節異常之症狀。例示之細胞增生性病症包括但不限於贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、前癌症狀、原位腫瘤、有膜腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、實質腫瘤、免疫性腫瘤、血液性腫瘤、癌症(cancers)、癌(carcinomas)、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂細胞。如本文所使用之〝快速分裂細胞〞被定義為任何以超過或高於在相同組織內之鄰近或鄰接細胞中所預期或觀察之速率分裂的細胞。細胞增生性病症包括初癌(precancer)或前癌(precancerous)症狀。細胞增生性病症包括癌症。本文所提供之方法較佳地用於治療或緩和癌症徵候。術語〝癌症〞包括實質腫瘤以及血液性腫瘤及/或惡性腫瘤。〝初癌細胞〞或〝前癌細胞〞為表明細胞增生性病症為初癌或前癌症狀之細胞。〝癌細胞(cancer cell)〞或〝癌性細胞(cancerous cell)〞為表明細胞增生性病症為癌症之細胞。可使用任何可重現的測量裝置鑑定癌細胞或前癌細胞。癌細胞或前癌細胞可藉由組織樣品(例如，生物檢體樣品)的組織學分類或分級而鑑定。癌細胞或前癌細胞可經由使用適當的分子標記物鑑定。
例示之非癌性症狀或病症包括但不限於類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴增生性症狀；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風；其他關節性症狀；敗血症；敗血性休克；內毒性休克；革蘭(gram)陰性敗血症；毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺疾病；慢性肺發炎；發炎性腸病；克隆氏(Crohn)病；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰纖維化；肝纖維化；急性和慢性腎疾病；腸躁症；發熱；血管再狹窄症；大腦瘧疾；中風和局部缺血傷害；神經創傷；阿耳滋海默氏(Alzheimer)病；亨丁頓氏(Huntington)病；帕金森氏(Parkinson)病；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病體質；瘧疾；麻瘋；萊什曼原蟲病；萊姆(Lyme)病；萊特氏(Reiter)症候群；急性滑膜炎；肌肉退化；滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間板軟骨脫出、破裂或突出症候群；骨硬化症；血栓；血管再狹窄症；矽肺病；肺肉瘤；骨再吸收疾病(諸如骨質疏鬆症)；移植對宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；纖維肌痛；AIDS和其他病毒性疾病(諸如帶狀疱疹、單純疱疹I或II、流行性感冒病毒和細胞巨大病毒)；及糖尿病。
示例之癌症包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS-相關癌症、AIDS-相關淋巴瘤、直腸癌、肛門癌、肛道癌、闌尾癌、兒童小腦星狀細胞瘤、兒童大腦星狀細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素癌)、膽管癌、肝外膽管癌、 肝內膽管癌、膀胱癌、泌尿膀胱癌、骨頭和關節癌症、骨肉瘤和惡性纖維組織球瘤、腦癌、腦瘤、腦幹膠質細胞瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、天幕上原始性神經外胚細胞腫瘤、視覺路徑和腦下垂體之腦神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌腫瘤、胃腸道症、神經系統癌症、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌症、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生症、結腸癌、結直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈狀肉芽腫、賽沙爾(Seziary)症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養層細胞神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、何杰金(Hodgkin)淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰小島細胞腫瘤(內分泌胰腺瘤)、卡波西(Kaposi)肉瘤、腎臟癌(kidney cancer)、腎癌(renal cancer)、喉頭癌、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、絲狀細胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS-相關淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、沃登斯翠(Waldenstram)巨球蛋白血症、神 經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼腈)黑色素瘤、梅克爾(merkel)細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸部癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌贅瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性髓系白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、低惡性度卵巢腫瘤、胰臟癌、胰小島細胞胰臟癌、鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤和天幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、尤文(ewing)家族腫瘤、卡波西肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、梅克爾細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(胃)癌、天幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管與其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮肌瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏(Wilm)腫瘤。
本發明之合成方法可耐受各種廣泛的官能基，因此可使用各種經取代之起始材料。該等方法通常在整個方法結束或快結束時提供所欲最終化合物，不過在特定的例子中可能希望進一步轉換化合物成為其醫藥上可接受之鹽、酯 或前藥。
本發明化合物可藉由使用那些熟諳本技藝者已知或按照本文教示而為熟諳本技藝者明白的標準合成方法或程序，使用在商業上可取得的起始材料、文獻中已知的化合物或從可輕易製備之中間物以各種方式製備。用於製備有機分子及官能基轉變和操縱的標準合成方法及程序可從相關科學文獻或從該領域之標準教科書獲得。雖然不限於任何一或多種來源，但是併入本文以供參考的經典文本為那些本技藝者已知有用且公認之有機合成參考教科書，諸如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons：New York,2001；及Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons：New York,1999。以下的合成方法說明係經設計以例證，但非限制用於製備本發明化合物之通用程序。
本發明化合物可藉由那些熟諳本技藝所熟悉的多種方法合宜地製備。本發明化合物可根據以下的流程和實例，從商業上可取得的起始材料或可使用文獻程序製備之起始材料製備。該等程序顯示本發明之代表性化合物的製備。
6. 實例
提供以下的實例以進一步例證本發明不同的特色。實 例亦例證用於實施本發明之有用的方法。該等實例不限制所主張之本發明。
實例1：合成流程
5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯(化合物C)及吲哚-3-乙醯胺(化合物D)二者為本技藝中已知的化合物，且可以例如在PCT發表案號WO2006/004456中所述之方法製備。
步驟1：5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯(化合物C)之合成
在一個態樣中，步驟1為里多利定與草醯氯在惰性溶劑及甲醇中的反應，以形成化合物C。在一個態樣中，所 使用之草醯氯含量相對於里多利定為約1.0至約1.2當量。在另一態樣中，草醯氯含量相對於里多利定為約1.05當量。
未特別限制在步驟1中所使用之惰性溶劑，只要其溶解原料里多利定至某種程度且不損害反應。在一個態樣中，惰性溶劑為選自甲基第三丁醚、二乙醚、二異丙醚和四氫呋喃之醚。在另一態樣中，醚為甲基第三丁醚。在另一態樣中，醚為四氫呋喃。在另一態樣中，惰性溶劑為選自甲苯和己烷之烴。在另一態樣中，惰性溶劑為選二氯甲烷和氯仿之鹵化溶劑。在另一態樣中，惰性溶劑為選自二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺之醯胺溶劑。在一個態樣中，在步驟1中所使用之惰性溶劑相對於里多利定的體積比為約10至30倍。在一個態樣中，體積比為約17倍。
在一個態樣中，在里多利定與草醯氯反應之反應溫度為約5℃至約50℃。在另一態樣中，反應溫度為約15℃至約35℃。反應時間為約5分鐘至約5小時。在另一態樣中，反應時間為約15分鐘至1小時。
在一態樣中，在步驟1中所使用之甲醇含量相對於里多利定為約2至約20當量。在另一態樣中，甲醇含量相對於里多利定為約6.3當量。在一個態樣中，在添加甲醇之反應溫度為約5℃至約50℃。在另一態樣中，反應溫度為約15℃至35℃。在另一態樣中，反應時間為約5分鐘至約5小時。在另一態樣中，反應時間為約15分鐘至1小時。
在步驟1中所獲得的化合物C可以不進一步純化而用於步驟2中。
步驟2：化合物C與吲哚-3-乙醯胺(化合物D)之環化反應，以形成3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物B)
在一個態樣中，步驟2為化合物C與化合物D在鹼的存在下於惰性溶劑中的反應，以形成化合物B。所使用之化合物D含量相對於化合物C為約0.9至約1.2當量。在一個態樣中，化合物D含量相對於化合物C為約0.9當量。
未特別限制在此步驟中所使用之惰性溶劑，只要其溶解化合物C及D至某種程度且不損害反應。在一個態樣中，惰性溶劑為選自二乙醚和THF之醚。在一個態樣中，惰性溶劑為二乙醚。在另一態樣中，惰性溶劑為THF。在另一態樣中，惰性溶劑為選自甲苯和乙烷之烴。在另一態樣中，惰性溶劑為選自二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺之醯胺溶劑。所使用之溶劑相對於化合物C的體積比為約15至約60倍。在一個態樣中，體積比為約37倍。
未特別限制在此步驟中所使用之鹼，只要其為活性質子之活化作用中所使用之鹼。在一個態樣中，鹼為鹼金屬烷氧化物。在一個態樣中，鹼金屬烷氧化物為第三丁醇鉀。在另一態樣中，鹼為金屬鹼。在一個態樣中，金屬鹼係選自六甲基二矽氮烷和二異丙基醯胺鋰。所使用之鹼含 量相對於化合物C為約2.0至約5.0當量。在一個態樣中，鹼含量相對於化合物C為約2.1當量。
反應溫度為約15℃至惰性溶劑之回流溫度。在一個態樣中，反應溫度為約45℃至約55℃。反應時間為約0.25小時至約6小時。在另一態樣中，反應時間為約0.5至2小時。
在此步驟中所獲得的化合物B可以已知的方法純化。在一個態樣中，將化合物B以有機溶劑清洗，諸如二氯甲烷或庚烷。在另一態樣中，將化合物B以醇或其水溶液清洗；諸如乙醇或水性乙醇。
步驟3：化合物B之還原反應，以形成3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A)
在一個態樣中，步驟3為化合物B轉換成化合物A。在一個態樣中，轉換包含將化合物B與觸媒及H2在有機溶劑的存在下反應。在一個態樣中，觸媒為鈀觸媒。在另一態樣中，觸媒係選自Pd/C和Pd(OH)2/C。在一個態樣中，觸媒為Pd/C。在另一態樣中，觸媒為5%之Pd/C。所使用之鈀觸媒含量相對於化合物B為約0.05重量%至約0.5重量%。在另一態樣中，鈀觸媒含量相對於化合物B為約0.1重量%(以乾重量而論)。
在一個態樣中，有機溶劑為極性非質子性溶劑。在另一態樣中，極性非質子性溶劑為四氫呋喃。在一個態樣 中，化合物B成為化合物A之轉換進一步包含鹼。在一個態樣中，鹼為第三丁醇鉀。在一個態樣中，形成化合物A(順式消旋物)。在另一態樣中，將化合物A(順式消旋物)進一步轉換成化合物(反式消旋物)。在一個態樣中，沒必要分離化合物(順式消旋物)。
未特別限制在此步驟中所使用之惰性溶劑，只要其溶解化合物B至某種程度且不損害反應。在一個態樣中，惰性溶劑為醚；在一個態樣中，醚為THF。在另一態樣中，惰性溶劑為醇；在一個態樣中，醇為甲醇。所使用之惰性溶劑相對於化合物B的體積比為約10至約30倍。在一個態樣中，體積比為約20倍。
未特別限制在此步驟中所使用之鹼，只要其具有預定的鹼度。在一個態樣中，鹼為鹼金屬烷氧化物；在一個態樣中，鹼金屬烷氧化物係選自第三丁醇鉀和甲醇鈉；在一個態樣中，鹼金屬烷氧化物為第三丁醇鉀。在另一態樣中，鹼為鹼金屬氫氧化物；在另一態樣中，鹼金屬氫氧化物係選自氫氧化鉀和氫氧化鈉。所使用之鹼含量相對於化合物B為約0.1至約2.0當量。在一個態樣中，鹼含量相對於化合物B為約0.2當量。
所使用之氫氣壓力為約0.3MPa至約1.0MPa。在一個態樣中，壓力為約0.4至0.5MPa。反應混合物之溫度為約40℃至65℃。在另一態樣中，溫度為約55至65℃。在一個態樣中，反應時間為約4小時至約10小時。
在一個態樣中，在此步驟中所獲得的化合物A(反式 消旋物)係在步驟4前純化。在一個態樣中，化合物A(反式消旋物)係以已知的方法純化，諸如管柱層析術或再結晶作用。
步驟4：化合物A轉換成(3R,4R)-化合物A複合物
在一個態樣中，步驟4為在惰性溶劑中轉換化合物A(反式消旋物)，以形成(3R,4R)-化合物A複合物。在一個態樣中，將化合物A(反式消旋物)與選自(1S,2S)-(+)-假黃麻鹼、(R)-(-)-環己基乙胺、(1S,2S)-2-甲基胺基環己醇、(1S,2S)-2-(苯甲基胺基)環戊醇、(1S,2R)-黃麻鹼和(1R,2S)-(-)-降黃麻鹼之化合物反應。在一個態樣中，化合物為(1S,2S)-(+)-假黃麻鹼。在一個態樣中，(3R,4R)-化合物A複合物為(3R,4R)-化合物A(1S,2S)-(+)-假黃麻鹼鹽((3R,4R)-化合物A．PSE)。
在一個態樣中，惰性溶劑為醚；在一個態樣中，醚為THF。在一個態樣中，惰性溶劑為醇；在一個態樣中，醇為甲醇和乙醇或其水溶液。在一態樣中，醇為甲醇。在另一態樣中，惰性溶劑為溶解化合物A(反式消旋物)及(3S,4S)-化合物A複合物至某種程度且具有使(3R,4R)-化合物A複合物以晶體沉積之溶解度的惰性溶劑。惰性溶劑相對於化合物A(反式消旋物)的體積比為約7至約15倍。在另一態樣中，體積比為約10倍。
在一個態樣中，化合物A(反式消旋物)與掌性化合 物在惰性溶劑中形成(3R,4R)-化合物A複合物之反應進一步包含添加鹼。未特別限制所使用之鹼，只要其具有預定的鹼度。在一個態樣中，鹼係選自鹼金屬烷氧化物；在一個態樣中，鹼金屬烷氧化物係選自甲醇鈉、乙醇鈉和第三丁醇鉀。在一個態樣中，鹼金屬烷氧化物為甲醇鈉。在另一態樣中，鹼為胺；在一個態樣中，胺為二氮雜雙環十一碳烯。鹼含量相對於化合物A(反式消旋物)為約0.05至約0.2當量。在一個態樣中，鹼含量相對於化合物A(反式消旋物)為約0.1當量。
反應混合物之溫度為約50℃至65℃。在一個態樣中，溫度為約50℃。反應時間為約12小時至約48小時。在一個態樣中，反應時間較佳為約16小時。
在一個態樣中，(3R,4R)-化合物A複合物為(3R,4R)-化合物A．PSE。在一個態樣中，在此步驟中所獲得的(3R,4R)-化合物A．PSE可不經乾燥而用於步驟5中。
步驟5：(3R,4R)-化合物A複合物轉換成(3R,4R)-化合物A
在一個態樣中，步驟5為(3R,4R)-化合物A複合物轉換成(3R,4R)-化合物。在一個態樣中，步驟4為(3R,4R)-化合物A．PSE在酸及惰性溶劑的存在下轉換成(3R,4R)-化合物A。未特別限制所使用之惰性溶劑，只要其溶解(3R,4R)-化合物A複合物至某種程度且不損害反應。在一個態樣中，惰性溶劑為醚；在一個態樣中，醚為THF。在另一態樣中，惰性溶劑為醇或其水溶液；在一個態樣中， 醇為甲醇或水性甲醇。未特別限制所使用之酸，只要其具有預定的酸度。在一個態樣中，酸係選自氫氯酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和乙酸。在一個態樣中，酸為氫氯酸。
實例2：本發明化合物之產率和純度
本發明方法與先前技藝中已知之方法相比為有利的，諸如那些在PCT發表案WO2006/086484和WO2011/079142中所述之方法。本發明方法特別提供與規模最優化以及純度有關的實質改進和整個方法的改進。例如，根據本發明方法以至少52%之總產率製備具有99.9%純度之(3R,4R)-化合物A。相對之下，如先前在WO2006/086484和WO2011/079142中所述之方法供給47%之總產率的(3R,4R)-化合物A。另外，本發明方法以大規模生產質質上純的化合物B及質質上純的化合物A。本發明方法尤其藉由將化合物C及化合物D添加至鹼中而生產質質上純的大量化合物B。
由於化合物B的純度，從該等實質上純的化合物B所製備之化合物A亦具有實質的高純度。
實例3：(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮((3R,4R)-化合 物A)之製備 步驟1：2-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2-側氧乙酸甲酯之製備
將里多利定(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉，105.0公克)溶解在第三丁基甲醚(MTBE，1050毫升)中且將此溶液在32℃或更低溫下於氮氛圍下經約1小時逐滴添加至MTBE(735毫升)中的草醯氯(62毫升)之溶液中。將此溶液在20℃至30℃下攪拌約1小時。接著添加甲醇(171毫升)且將混合物在約25℃下攪拌約1小時。接著將含有化合物C之溶液在減壓下以濃縮作用濃縮至約525毫升且接著添加四氫呋喃(THF，1575毫升)。將含有化合物C之溶液在減壓下以濃縮作用進一步濃縮至約525毫升且接著添加THF(840毫升)。將含有化合物C之溶液在減壓下以濃縮作用再濃縮至525毫升，以調整甲醇濃度至約1重量%或更少。含有化合物C之此殘餘物以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物B)之製備
將吲哚-3-乙醯胺(104.71公克)及THF(1428毫升)在約15℃至約35℃下於氮氛圍下添加至化合物C中。將所得溶液在約20℃至約32℃之範圍下於氮氛圍下經約30分鐘或更久逐滴添加至以THF(420毫升)進一步稀釋之THF中的第三丁醇鉀之1M溶液(1382.5毫升)中。將反應溶液在約20℃至約32℃下攪拌約2小時。接著在約50℃或更低溫下逐滴添加12M氫氯酸(312毫升)且將混合物在約40℃至約50℃下攪拌約1小時。在完全反應之後，將水(465毫升)及28%之氨水(465毫升)添加至反應溶液中，將混合物在約20℃至約32℃下攪拌約30分鐘或更久且接著分離成水層和有機層。將水層移出。將含有化合物B之有機層合併且在60℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至約2100毫升。將乙醇(4095毫升)添加至含有化合物B之濃縮溶液中。將含有化合物B之所得溶液在約60℃或更低溫下於減壓下進一步濃縮至約2100毫升且接著添加乙醇(1050毫升)。將溶液在約60℃或更低溫下於減壓下濃縮至約2100毫升，以調整THF濃度至2%或更低。將所獲得的濃縮溶液冷卻至約20℃至約30℃且經約1小時或更久逐滴添加水(2100毫升)。將含有化合物B之所得混合物在約20℃至約30℃下攪拌1小時。以過濾收集沉積之化合物B晶體且以50% 之水性乙醇溶液(1050毫升)清洗。將化合物B晶體在約45℃至約55℃之真空中經約12小時或更久乾燥(178.7公克，產率：80.9%(以吲哚-3-乙醯胺為基準計算))。
可將因此獲得的化合物B晶體直接用在下一步驟中。可將化合物B晶體如下述方式進一步純化：將二氯甲烷(750毫升)添加至化合物B晶體(150.0公克)中且將混合物在約15℃至約25℃下攪拌約2小時或更久。將庚烷(750毫升)在約15℃至約25℃下經約1小時或更久逐滴添加至含有化合物B之此懸浮液中且將混合物在約15℃至約25℃下攪拌約2小時或更久。以過濾收集沉積之化合物B晶體且以二氯甲烷與庚烷之混合溶劑(混合比：1/1)(450毫升)清洗。將化合物B晶體在約45℃至約55℃之真空中經約12小時或更久乾燥(146.1公克，來自純化前的晶體之產率：97.4%)。
步驟3：(3RS,4RS)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A(反式-消旋物))之製備
將THF(1200毫升)添加至20%之氫氧化鈀(II)-碳(Pd(OH)2-C，50%之濕式產物，12.4公克(以乾重量而論))中且將混合物在室溫下攪拌。將含有Pd(OH)2-C之混合物的氛圍以氮氣置換，以移除氧，且接著注入氫氣。將以氮氣置換氛圍及接著注入氣體的程序重複3次且將反應混合物在室溫下於氫壓力下(448 kPaG)攪拌約3小時或更久。將THF(1200毫升)中的化合物B(在步驟2中所獲得的晶體，120.0公克)之溶液在室溫下添加至Pd(OH)2-C混合物中。接著逐滴添加在THF中的第三丁醇鉀之1M溶液(65.32毫升)。接著使用氮氣移除反應混合物中的氧且接著注入氫氣。將壓力調整至氫壓力(448 kPaG)且將反應混合物在約45℃至約50℃下攪拌約12小時或更久。在完全反應之後，將反應混合物冷卻至約15℃至約25℃且使用氮氣移除系統中的氫。為了移除Pd-觸媒，將反應混合物過濾且以THF(600毫升)清洗。將乙酸異丙酯(960毫升)、水(480毫升)及1M氫氯酸( 240毫升)添加至含有化合物A(反式-消旋物)之過濾物中，將混合物在室溫下攪拌且接著分離成水層和有機層。將水層移出且保留含有化合物A(反式-消旋物)之有機層。將乙酸異丙酯(240毫升)添加至移出之水層中，將混合物在室溫下攪拌且接著分離成水層和有機層。將水層移出且保留含有化合物A(反式-消旋物)之有機層。將含有化合物之有機層A(反式-消旋物)合併。添加1M氫氯酸(360毫升)，將混合物在室溫下攪拌且接著分離成水層和有機層。將水層移出。將飽和食鹽水與水之約360毫升混合溶液(混合比：1/1)添加至含有化合物A(反式-消旋物)之有機層中且將混合物在室溫下分離成水層和有機層。將水層移出。將所獲得的有機層在約40℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至約600毫升或更少，且添加乙酸異丙酯(2040毫升)。將含有化合物A(反式-消旋物)之溶液在約40℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至1800毫升或更少，且添加乙酸異丙酯(1800毫升)。將含有化合物A(反式-消旋物)之溶液在約40℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至1800毫升或更少，以調整在殘餘物中的THF至約0.1%或更少。接著在約15℃至約30℃之內溫下經約30分鐘或更久逐滴添加庚烷(3000毫升)。將所得混合物在約15℃至約30℃下攪拌約1小時或更久。接著以過濾收集沉積之化合物A晶體(反式-消旋物)且以庚烷(600毫升)清洗。將化合物A晶體(反式-消旋物)在約50℃之真空中經約12小時或更久乾燥(116.0 公克，產率：96.1%)。
步驟4：(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮單-(1S,2S)-假黃麻鹼(3R,4R-化合物A．PSE)之製備
將甲醇(415毫升)添加至步驟3中所獲得的化合物A(反式-消旋物)(50.0公克)中且在室溫下於氮氛圍下添加(1S,2S)-假黃麻鹼(22.3公克)。將混合物在約45℃至約55℃下攪拌約3小時或更久。接著逐滴添加甲醇鈉/甲醇(2.8毫升)且將反應混合物在約45℃至約55℃下攪拌約16小時或更久。將1M氫氯酸(12.4毫升)與水(29毫升)之混合溶液在約45℃至約55℃下逐滴添加至反應混合物中且將反應混合物在約45℃至約55℃下攪拌約1小時。將反應混合物冷卻至約15℃至約25℃且接著在約15℃至約25℃下攪拌約2小時。以過濾收集沉積之(3R,4R)-化合物A．PSE晶體且以90%之水性甲醇溶液(125毫升)清洗。將(3R,4R)-化合物A．PSE晶體在約50℃之真空中經約12小時乾燥(49.6公克，產率： 85.0%)。
步驟5：(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(3R,4R-化合物A)之製備
將水(160毫升)、1M氫氯酸(82.3毫升)及甲醇(240毫升)在室溫下添加至步驟(3)中所獲得的(3R,4R)-化合物A．PSE(40公克)中，將混合物加熱至約45℃至約55℃且攪拌約2小時至約3小時。將反應混合物經約1小時冷卻至約15℃至約25℃且接著在約15℃至約25℃下攪拌約1小時。將沉積之晶體過濾且以約50%之水性甲醇溶液(80毫升)清洗。將粗製(3R,4R)-化合物A晶體在約50℃之真空中經約12小時或更久乾燥(26.5公克，產率：96.0%)。
步驟6：隨意製備之結晶狀(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(3R,4R-化合物A)
將甲醇(30毫升)及THF(15毫升)添加至粗製(3R,4R)-化合物A晶體(10.00公克)中且將晶體在約30℃至約35℃下於氮氛圍下溶解。將活性碳(1.06公克) 在約30℃至約35℃下添加至含有(3R,4R)-化合物A之溶液中且將混合物攪拌約1小時或更久。將活性碳過濾且將殘餘物以甲醇(13毫升)與THF(7毫升)之混合溶液(混合比：2/1)清洗。將所獲得的溶液與洗液合併且將混合物在周圍壓力下濃縮至約50毫升。接著將甲醇(17毫升)在約57℃至約67℃下添加至含有(3R,4R)-化合物A之濃縮溶液中，以調整系統中的THF濃度至約18%至約20%。將含有(3R,4R)-化合物A之溶液調整至約55℃至約65℃。添加以PCT發表案號WO2011/079142中所述之方法所獲得的化合物A之型式-1晶種(0.11公克)且將混合物在約55℃至約65℃下攪拌約4小時。接著將含有(3R,4R)-化合物A之溶液在周圍壓力下濃縮至約54毫升且在約57℃至約67℃下添加甲醇(40毫升)。將含有(3R,4R)-化合物A之溶液在約57℃至約67℃下於周圍壓力下濃縮至約54毫升。將含有(3R,4R)-化合物A之濃縮溶液冷卻至約45℃至約55℃且在與上述相同的溫度下攪拌約3小時。接著將反應溶液以約5℃/15分鐘之冷卻速率冷卻至約-5℃至約5℃且在-5℃至約5℃下攪拌約3小時。以過濾收集沉積之(3R,4R)-化合物A晶體且在-5℃至約5℃下以甲醇(12毫升)與水(3毫升)之混合溶液(混合比：4/1)清洗。將(3R,4R)-化合物A晶體在約50℃之真空中經約6小時或更久乾燥(8.57公克，來自粗製晶體之產率：85.7%，純度：>99.9%)。
實例4：3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(化合物B)之製備
將THF(100毫升)中的里多利定(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉，20.0公克)之溶液在約15℃至約35℃下於氮氛圍下經約30分鐘逐滴添加至THF(70毫升)中的草醯氯(12.2毫升)之溶液中。將反應混合物在約15℃至約35℃下攪拌15分鐘或更久。接著添加甲醇(8毫升)且將反應混合物在約15℃至約35℃下攪拌約15分鐘或更久。將吲哚-3-乙醯胺(20.0公克)及THF(200毫升)添加至此反應混合物中且將反應混合物加熱至約35℃至約45℃。將反應混合物在約45℃至約65℃於氮氛圍下經約30分鐘逐滴添加至事先在約45℃至約55℃下加熱之THF(200毫升)中的第三丁醇鉀(60.0公克)之溶液中。將反應混合物在約45℃至約55℃下攪拌約30分鐘或更久。接著逐滴添加12M氫氯酸(30.0毫升)且將反應混合物在約45℃至約65℃下攪拌約30分鐘或更久。添加水(150毫升)及約28%之氨水(50毫升)，將混合物在45℃至約65℃下攪拌約15分鐘或更久且接著分離成水層和有機層。將水層移出。將含有化合物B之有機層在約60℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至約200毫升。將乙醇(400毫升)添加至含有化合物B之濃縮溶液中。將所得 溶液在約60℃或更低溫下於減壓下進一步濃縮至約200毫升且接著添加乙醇(400毫升)。將所得溶液在約60℃或更低溫下於減壓下以濃縮作用再濃縮至約200毫升且接著添加乙醇(200毫升)。將含有化合物B之所得溶液B在約55℃至約65℃下攪拌約1小時且接著經1小時或更久逐滴添加水(400毫升)。將含有化合物B之所得混合物在約55℃至約65℃下攪拌約1小時。接著以過濾收集沉積之化合物B晶體且以50%之水性乙醇溶液(500毫升)清洗。將化合物B晶體在約45℃至約55℃之真空中經約12小時或更久乾燥(35.5公克，產率：84.4%(以吲哚-3-乙醯胺為基準計算))。
因此獲得的化合物B晶體可直接用在下一步驟中。亦可將化合物B晶體如下述方式純化：將乙醇(50毫升)添加至化合物B晶體(10.0公克)中且將所得混合物在約55℃至約65℃下攪拌約1小時或更久。將水(25毫升)在55℃至約65℃下經約1小時或更久逐滴添加至此懸浮液中且將所得混合物在約55℃至約65℃下攪拌約1小時或更久。接著將反應混合物經約1小時或更久冷卻至約20℃至約30℃且在約20℃至約30℃下攪拌約1小時或更久。以過濾收集沉積之化合物B晶體且以乙醇與水之混合溶劑(混合比：2/1)(15毫升)清洗。將化合物B晶體在約45℃至約55℃之真空中經約12小時或更久乾燥(9.50公克，來自純化前的晶體之產率：95.0%)。
實例5：(3RS,4RS)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(化合物A(反式消旋物))之製備
將溶解在THF(1440毫升)中之實例4中所獲得的化合物B晶體(80.0公克)之溶液脫氣且添加5%之鈀-碳(Pd-C，50%之濕式產物，8.0公克(以乾含量而論))及在THF中的第三丁醇鉀之1M溶液(205毫升)。將系統中的氛圍以氮氣置換，以移除氧，且接著注入氫氣。將以氮氣置換系統及注入氫氣的程序重複3次。接著將氫壓力調整至約450 kPaG，將反應混合物在約58℃至約65℃下於該壓力下攪拌約6小時。在完全反應之後，將反應混合物冷卻至約20℃至約30℃，且將系統中的氫移除及以氮氣置換。將2M氫氯酸(320毫升)添加至反應混合物中。接著將Pd觸媒過濾且將含有化合物A(反式消旋物)之殘餘物以THF(400毫升)清洗。將含有化合物A(反式消旋物)之過濾物與洗液合併。添加乙酸異丙酯(640毫升)及水(160毫升)，將混合物在室溫下攪拌且接著分離成水層和有機層。將水層移出且獲得含有化合物A(反式消旋物)之有機層。將10%之食鹽水(400毫升)添加至含有化合物A(反式消旋物)之有機層中，將所得混合物在室溫下攪拌且接著分離成水層和有機層。將水層移出。將含有化合物A(反式消旋物)之所得有機層在約40℃或更低之內溫下於減壓下濃縮至約400毫升或更少，且添加乙酸異丙酯(1360毫升)。將含有化合物A (反式消旋物)之所得溶液在約40℃或更低之內溫下於減壓下進一步濃縮至1200毫升，且添加乙酸異丙酯(1200毫升)。將所得溶液在約40℃或更低之內溫下於減壓下再濃縮至1200毫升。接著在約15℃至約30℃之內溫下經約30分鐘或更久逐滴添加庚烷(2000毫升)。將混合物在與上述相同的溫度下攪拌約2小時或更久。以過濾收集沉積之化合物A晶體(反式消旋物)且以庚烷(400毫升)清洗。將所獲得的化合物A晶體(反式消旋物)在約50℃之真空中經約12小時或更久乾燥(85.3公克，產率：92.8%)。
實例6：比較例
與實例3之步驟1和2相同的方式生產化合物B，除了將t-BuOK逐滴添加至實例3之化合物C及D之溶液中以外。此外，與實例3之步驟3至5相同的方式生產(3R,4R)-化合物A。
將實例3和比較例所獲得的化合物B之純度及雜質量顯示於表1中。將實例3和比較例所獲得的(3R,4R)-化合物A之純度及雜質量顯示於表2中。
實例7：液相層析術之測量條件(純度測量條件)
偵測：UV 270奈米，管柱：Symmetry C18(4.6×250毫米，5微米，Waters Corp.)，管柱溫度：25℃，流速：1.0毫升/分鐘，洗提溶劑：(A)水(含有0.05%之三氟乙酸)及(B)乙腈(含有0.05%之三氟乙酸)，梯度條件： 時間：開始測量→測量20分鐘後，B/(A+B)：45%→80%，時間：20分鐘→25分鐘，B/(A+B)：80%→95%，時間：25分鐘→30分鐘，B/(A+B)：95%，時間：30分鐘→30.01分鐘，B/(A+B)：95%→45%。
在滯留時間0.5分鐘之雜質經鑑定為5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙醯胺(雜質1)。
實例8：液相層析術之測量條件(純度測量條件)
管柱：TSKgel G25000PWXL(7.8×300毫米，7微米，TOSOH CORP.)，偵測：UV 210奈米，管柱溫度：40℃，流速：0.5毫升/分鐘，洗提溶劑：乙腈/水(1/1，v/v)，在9至22分鐘之滯留時間內具有寬波峰之雜質經鑑定為寡聚合副產物(雜質2)。

Claims (25)

  1. 一種製備高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮或高純度吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，或彼等之醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物或多晶型之方法，其包含：(a)將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯及乙醯胺溶解在有機溶劑中，以形成溶液；(b)將(a)中的該溶液添加至鹼中；及(c)將吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯與乙醯胺反應，其中製備高純度吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮或高純度吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮或彼等在醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、非鏡像異構物或多晶型。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑為醚、烴或醯胺。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑為醚。
  4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑為二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、甲苯、己烷、二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
  5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該有機溶劑為四氫呋喃。
  6. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼為無機鹼或金屬鹼。
  7. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼為金屬氫氧化物或金屬烷氧化物。
  8. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼為金屬烷氧化物。
  9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、六甲基二矽氮化鋰、六甲基二矽氮化鈉或二異丙基醯胺鋰。
  10. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼為第三丁醇鉀。
  11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中將該鹼溶解或懸浮在有機溶劑中。
  12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該有機溶劑為醚、烴或醯胺。
  13. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該有機溶劑為醚。
  14. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該有機溶劑為四氫呋喃。
  15. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中乙醯胺含量與吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯含量的比為0.5-2.0。
  16. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中鹼含量與吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯含量的比為1.0-10。
  17. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中在(c)中的反應溫度為10-65℃。
  18. 根據申請專利範圍第1項之方法，其另外包含步 驟(d)：將吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮還原成吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮。
  19. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該吡咯並喹啉基-側氧乙酸甲酯為5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基-側氧乙酸甲酯。
  20. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該乙醯胺為吲哚-3-乙醯胺。
  21. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。
  22. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮為3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮。
  23. 根據申請專利範圍第22項之方法，其中該3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯啶-2,5-二酮為(3R,4R)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯並[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮。
  24. 一種藉由根據申請專利範圍第1項之方法所製備之吡咯並喹啉基-吡咯-2,5-二酮，其包含少於30%之吡咯並喹啉基-側氧乙醯胺或寡聚合副產物或彼等之組合。
  25. 一種藉由根據申請專利範圍第1項之方法所製備之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮，其包含少於30%之吡咯並喹啉基-側氧乙醯胺或寡聚合副產物或彼等之組合。
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