CN117003739A - 含氮杂环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)或式(I’)所示的含氮杂环化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物对氧糖剥夺复氧(OGD/R)诱导的小胶质细胞损伤具有显著的保护作用；能够抑制脂多糖诱导的小胶质细胞炎症因子释放，促进小胶质细胞从M1(促炎/破坏型)向M2(抗炎/修复型)表型转化，可用于治疗和/或预防与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种能够治疗和/或预防与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病的含氮杂环化合物及其制备方法和用途。
背景技术
神经炎性病症是一个复杂的多细胞过程，在多种神经系统疾病中发挥重要作用，包括脑缺血、神经退行性疾病、精神疾病和免疫介导的疾病。脑部的炎症反应以小胶质细胞的激活和表型分化为特征(Stama M L,Joanna S,Lacivita E,et al.Novelureidopropanamide based N-formyl peptide receptor 2(FPR2)agonists withpotential application for central nervous system disorders characterized byneuroinflammation[J].Eur.J.Med.Chem.2017,141: 703-720.)。
小胶质细胞是中枢神经系统常驻的免疫细胞，具有维持中枢神经系统稳态的功能。在生理上，小胶质细胞作为第一道防线保护大脑免受伤害，并帮助维持神经元稳态。当脑部病理性受损时，无论是通过内源性刺激还是外源性刺激，小胶质细胞均变得更具反应性并转化为“激活”状态。激活的小胶质细胞分为M1型(促炎型/破坏型)和M2型(抗炎/修复型)。M1型小胶质细胞通过释放炎症因子和毒性介质(例如一氧化氮、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和前列腺素E2(PGE2)等) 加重脑损伤的程度。保护性M2型小胶质细胞通过分泌神经保护因子发挥修复脑损伤的作用。激活后的小胶质细胞是动态的，其表型可以发生改变。大量研究认为，通过干预炎症通路上的不同靶点使小胶质细胞的分化趋向于抗炎表型M2型，可达到减少神经细胞死亡、保护神经功能等积极的作用(Anttila JE,Whitaker K W,Wires E S,et al.Role of microglia inischemic focal stroke and recovery:focus on Toll-like receptors[J].Prog.Neuro-Psychoph. 2017,79:3-14；Kun H,Guichen L,Jinlu Y,et al.Receptors,channel proteins,and enzymes involved in microglia-mediated neuroinflammationand treatments by targeting microglia in ischemic stroke[J].Neuroscience.2021,460:167-180.)。鉴于小胶质细胞和其介导的炎症反应在神经系统疾病中的重要作用，研究者们认为通过抑制小胶质细胞介导的炎症反应，抑制小胶质细胞M1型分化和促进M2型分化是治疗神经系统疾病的有效策略。
现有技术曾报道了具有治疗炎性疾病作用的化合物，例如CN1694704A公开了一种用于治疗炎症和过敏性疾病的化合物(1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(1)， WO94/21630公开了一种作为多巴胺受体抑制剂的化合物(1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(2)，可用于治疗精神疾病。Minozac是已公开报道的具有小胶质细胞调节活性的潜在药物，目前仍处于临床研究阶段。
现有技术中针对神经炎症，调控小胶质细胞表型分化的药物较少。因此，开发一种新型有效的神经炎症抑制剂，调控小胶质细胞表型分化，对治疗小胶质细胞过度激活相关的神经系统疾病具有重要的临床价值。
发明内容
一方面，本发明提供了一种具有如式(I)或(I’)所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中
B1、B2、B3、B4各自独立地选自CH或N；
X选自CH或N；
R1选自
R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、 C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、 -NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
R5选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
R6选自任选取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基；其中所述C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基任选地被选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、 5至14元杂芳基、5至14元杂环基，所述C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、 5至14元杂环基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、 -CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至 14元含氮杂环；
Z选自O、S、NR8；
R8选自H、C1-C20烷基；
m、m’、n、p各自独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数。
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的制备方法。
一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明还提供了本发明所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物在制备用于治疗和/或预防神经性炎性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了本发明所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物在制备用于治疗和/或预防与小胶质细胞激活相关的神经系统疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了一种治疗和/或预防神经性炎性疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物。
实验数据表明，与现有技术相比，本发明化合物对于氧糖剥夺复氧(OGD/R)诱导的小胶质细胞(BV2)具有明显更佳的保护作用，更够更加显著地降低脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞炎症反应，促进小胶质细胞从M1(促炎)向M2(抗炎修复)表型转化。因此，本发明的化合物在制备治疗和/或预防与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病的药物方面具有更加明显的优势。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1示出了化合物I-10对于抑制小胶质细胞M1型分化的影响。OGD/R后I-10处理获得的BV2小胶质细胞中CD16/32和IBA-1标志物的代表性流式细胞仪染色。IBA-1代表活化的小胶质细胞，CD16/32代表M1型小胶质细胞。数据显示为来自三个独立实验(n ＝3)的平均值±SD。**p<0.01vs对照，##p<0.01vs OGD/R。
图2示出了化合物I-10对于促进小胶质细胞M2型分化的影响。OGD/R后I-10处理获得的BV2小胶质细胞中CD206和IBA-1标志物的代表性流式细胞仪染色。IBA-1 代表活化的小胶质细胞，CD206代表M2型小胶质细胞。数据显示为来自三个独立实验 (n＝3)的平均值±SD。**p<0.01vs对照，##p<0.01vs OGD/R。
具体实施方式
定义
如本发明的说明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有所示数目的碳原子(例如，具有1至20个碳原子，1至10个碳原子，1至8个碳原子，或者1至6个碳原子等)的直链或支链饱和烃基。在一些实施方案中，烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2- 丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、 2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、 3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、 1-壬基、1-癸基等。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有所示数目的碳原子(例如，具有2至20个碳原子，2至10个碳原子，2至8个碳原子，或者2至6个碳原子等)并具有碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价直链或支链的不饱和烃基。在一些实施方案中，烯基的实例包括，但不限于乙烯基(即-CH＝CH2)、丙烯-1-基(即-CH＝CHCH3)、丙烯-3-基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、丙烯-2-基(即-C(CH3)＝CH2)、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)等。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有所示数目的碳原子(例如，具有2至20个碳原子，2至10个碳原子，2至8个碳原子，或者2至6个碳原子等)并具有碳-碳三键(例如1、2或3个碳-碳三键)的单价直链或支链的不饱和烃基。在一些实施方案中，炔基的实例包括，但不限于乙炔基(即-C≡CH)、炔丙基(即-CH2C≡CH)、丙炔基(即-C≡CCH3) 等。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环或桥环的3至20个碳原子(更典型地具有3至10个碳原子，3至8个碳原子，或者3至6个碳原子)的单价饱和碳环基团。在一些实施方案中，环烷基基团包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，例如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷基，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满等，如果连接点是通过环烷基基团。
如本文中使用的，术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)或多稠(稠合的)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至14个碳原子(更典型地具有6 至10个碳原子，或者6个碳原子)的芳香族碳环基团。在一些实施方案中，芳基的实例包括，但不限于单环结构例如苯基，或多环结构例如联苯基，或多稠(稠合)环结构例如芴基、萘基、蒽基，或与环烷基基团稠合的芳基基团例如1,2,3,4-四氢萘等，如果连接点是通过芳基基团。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指在环中包含5至14个环原子的单环或多重稠(稠合的)环(例如，包含2个或3个环)的芳族环基团，其中除了碳原子以外，所述环原子还包含至少一个以上选自氧、氮和/或硫的杂原子。如果环是芳族的，则硫和氮原子也可以氧化形式存在。多重稠(稠合的)环杂芳基是由如上定义的单环杂芳基与选自以下的一个或多个环稠合以形成多重稠环系统：杂芳基(以形成例如萘啶基，诸如l,8-萘啶基)，杂环(例如形成1,2,3,4-四氢萘啶基，如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)，碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。这样的多重稠环系统可以任选地在稠环的碳环或杂环部分上被一个或多个(例如1、2、3或4)氧代基取代。当价数要求允许时，多重稠环系统的环可以通过稠合、螺环和桥连键相互连接。应当理解，多重稠环系统的各个环可以以任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多重稠环系统的连接点可以在该多重稠环系统的任何位置，包括多重稠合系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应理解，杂芳基的连接点可以在杂芳基的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑基。
如本文所使用的，术语“杂环基”是指具有在环内具有5至14个环原子的单环或者多个稠(稠合的)环或桥环的单基饱和或部分不饱和基团，其中除了碳原子以外，所述环原子还包含至少一个以上选自氧、氮和/或硫的杂原子。杂环基基团的实例包括，但不限于四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶等。
如本文中使用的，术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基如本文所定义。
如本文所使用的，“前药”是在体内给药时通过一个或多个步骤或过程发生代谢或者另外地转化成化合物的生物、药物或治疗活性形式的化合物。为了制造前药，对药物活性化合物进行改性，使得活性化合物可通过代谢过程再生。可以设计前药以改变代谢稳定性或药物的输送特性，从而掩蔽负效应或毒性，从而改善药物的味道或者从而改变药物的其他特性或性能。由于体内的药效过程和药物代谢的知识，一旦知道了药物活性化合物，本领域的技术人员即可设计所述化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal ChemistryA Biochemical Approach，牛津大学出版社，纽约，第388-392页)。
如本文所使用的，术语“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其他方面不期望的。药学上可接受的盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸氢盐等。从有机酸衍生的盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
如本文中使用的，术语“羧基保护基团”是合成有机化学领域的技术人员充分了解的，作为可以选择性地安置在合适的羧基官能团上并从其移除的部分。保护基团方法的领域是充分发展的，并且许多羧基保护基团及其使用方法，是本领域技术人员公知的，如关于权威论述中所述的那些，P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis，第4版，(Wiley，2006)。
如本文中使用的，“任选的”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及其中它不发生的情况。
如本文所使用的，术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成和连接性，但是其原子在空间具有不同取向的化合物，该取向不能通过单键旋转互换。“立体异构体”包括了“非对映异构体”和“对映异构体”。“非对映异构体”是指具有两个或多个手性中心且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体混合物可在高分辨率分析程序(诸如结晶、电泳和色谱法)下进行分离。“对映异构体”是指彼此为非重叠镜像化合物的两种立体异构体。
如本文所使用的，术语“互变异构体”指的是两种(或两种以上)化合物的共存，这些化合物之间的区别只在于一个(或一个以上)活动原子的位置和电子分布，例如酮-烯醇互变异构体。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时，如下所限定的足以影响治疗的量。治疗有效量将随着被治疗的对象和疾病状况、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等而变化，其可以由本领域的普通技术人员容易地确定。
化合物
在一个实施方案中，本发明提供的化合物为式(II)或式(II’)所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
B1、B2、B3、B4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如式(I)和/或式(I’) 中所定义。
在一个实施方案中，R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、 C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、 -SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14 元杂芳基、5至14元杂环基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环。
在一个实施方案中，R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、卤素、C1-C20卤代烷基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、 C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基。
在一个实施方案中，R6选自任选取代的C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基；其中所述C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14 元杂环基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、 C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、 -CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至 14元含氮杂环。
在一个实施方案中，R6选自任选取代的C6-C14芳基、5至14元杂芳基；其中所述 C6-C14芳基、5至14元杂芳基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、 -SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
在一个实施方案中，R6选自任选取代的苯基、萘基、蒽基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异噁唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基、3b,4,4a,5- 四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑基；上述基团任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb； Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
在一个实施方案中，R6选自任选取代的苯基、萘基、蒽基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、三唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-1-基、吲哚-2- 基、吲哚-3-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、异喹啉基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、 1,2,5-噁二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、苯并噻唑-2-基、苯并噁唑-2-基、喹喔啉-2-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-4- 基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-2-基、硫杂茚基；上述基团任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
在一个实施方案中，R5选自H、C1-C20烷基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、 -ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物为具有如式(III)、(III’)或(III”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，B1、 B2、B3、B4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物为具有如式(IV)、(IV’)或(IV”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，R2、 R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物为具有如式(V)、(V’)或(V”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，R2、 R3、R4、R5、R6、R7、n、p如本文中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物选自：
/>
/>
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物。
药物组合物和给药
根据本发明提供的化合物通常以药物组合物的形式给药。本发明因此提供药物组合物，其包含本发明提供的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物可以单独给药或者与其他治疗剂联合给药。这种组合物以本领域熟知的方式制备(例如Reminton’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)；和Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker&C.T.Rhodes， Eds.)。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、甘油酯、琼脂、无热原水、等渗盐水、林格溶液及其混合物。
本发明的药物组合物可以经由动脉注射、静脉注射、腹腔内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部单剂量或多剂量给药。
依据不同的给药途径，本发明的药物组合物可以制备成不同的剂型，例如当用于口服使用时，本发明的药物组合物可以制备成片剂、颗粒剂、溶液剂、锭剂、含片、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂；当用于注射使用时，本发明的药物组合物可以制备成无菌注射制剂的形式，例如无菌注射用水性或油性悬浮液；当用于局部给药使用时，本发明的药物组合物还可以制备成适用于眼内、肺内、鼻内或透皮给药的制剂例如滴鼻剂、滴眼液、鼻喷剂、气雾剂、透皮贴剂等制剂。可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备本发明的药物组合物。
本发明化合物的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、化合物是否正在预防性使用(较低剂量)或针对活性病毒感染、递送方法和药物制剂，并且将由临床医师使用常规剂量递增研究确定。可以预期每天每千克体重约0.0001至约100mg；通常为每天每千克体重约0.01至约10mg；更典型地，每天每千克体重约0.01至约5mg；最典型的是每天每千克体重约0.05至约0.5mg。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量将在1mg至 1000mg的范围内，优选在5mg至500mg的范围内，并且可以采取单剂量或多剂量的形式。
本发明的药物组合物还可以包含另外的治疗剂，该治疗剂可用于治疗治疗神经相关疾病，包括但不限于溶栓药物、NMDA受体拮抗剂、抗血小板聚集药物、抗氧化药物、抗凝血药物和抗凋亡药物。
适应症
本发明的化合物可用于预防和/或治疗神经性炎性疾病的药物中的用途。
本发明的化合物可用于预防和/或治疗与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病。其中，与小胶质细胞激活相关的神经系统疾病包括缺血性脑卒中、后循环脑缺血、缺血再灌注损伤、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合症、扩散性Lewy Body病、亨廷顿病、阿尔兹海默症、多发性硬化、多系统萎缩症、帕金森综合征、原发性脊髓侧索硬化外周神经病、糖尿病性神经病变等。
制备方法
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法及其修改方式以及本领域熟知的制备方法制备。本发明的化合物的典型实施方式可以使用以下通用反应流程来实现。通过使用具有类似结构的其它替代原料可以修改通用反应流程从而获得相应不同的产物。原料典型地由商业来源获得或者使用已知的公开的方法合成。
在反应式I中示出了式(II)所示化合物的制备。
反应式I
式(II-a)所示化合物与式(1)所示的胺在适合形成酰胺的条件下反应得到式(II)所示的酰胺。例如，向式(II-a)所示的化合物与式(1)所示的胺在惰性溶剂中的混合物中加入缩合剂(例如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3- 乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)等)和碱(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，反应得到式(II)所示化合物；或者，首先将式 (II-a)所示的化合物与卤化试剂(例如草酰氯、亚磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成酰卤，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II)所示化合物；或者，首先将式(II-a)所示的化合物与酰卤化合物(例如甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成活泼酯，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II)所示化合物；或者，首先将式(II-a)所示的化合物与酸酐化合物(例如乙酸酐、三氟乙酸酐等)在惰性溶剂中反应生成混合酸酐化合物，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II)所示化合物。当反应完成时，通过常规手段可以获得纯的式(II)所示化合物。
反应式IA示出了式(II-a)所示化合物的制备。
反应式IA
将式(II-b)所示的化合物在适合脱掉R’基团的条件下反应得到式(II-a)所示的化合物，其中R’是羧基保护基团。例如，当R’为烷基时，可以在碱性条件下(例如氢氧化钠、碳酸钠、氨水等)水解式(II-b)所示的化合物，然后调节pH值得到式(II-a)所示的化合物；或者，当R’为苄基时，可以在钯碳催化剂存在下氢化式(II-b)所示的化合物得到式(II-a)所示的化合物。
反应式IB示出了式(II-b)所示化合物的制备。
反应式IB
将式(II-c)所示的化合物与式(2)所示的化合物在惰性溶剂中(例如N,N-二甲基甲酰胺)在强碱存在下反应得到式(II-b)所示的化合物，其中Z是离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。强碱的实例包括但不限于与氢化钠(NaH)、正丁基锂 (n-BuLi)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)等。当反应完成时，通过常规手段可以获得纯的式(II-b)所示的化合物。
反应式IC
将式(II-d)所示的化合物在惰性溶剂中与羧基保护基团试剂反应得到式(II-c)所示的化合物，其中R’是羧基保护基团。例如，可以首先将式(II-d)所示的化合物与卤化试剂(例如草酰氯、亚磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成酰卤，然后再与羧基保护基试剂R’OH反应得到式(II-c)所示的化合物；或者，在酸性条件下，将式(II-d)所示的化合物与羧基保护基试剂R’OH直接反应得到式(II-c)所示的化合物。
反应式II示出了式(II’)所示化合物的制备。
反应式II
/>
式(II’-a)所示化合物与式(1)所示的胺在适合形成酰胺的条件下反应得到式(II’) 所示的酰胺。例如，向式(II’-a)所示的化合物与式(1)所示的胺在惰性溶剂中的混合物中加入缩合剂(例如2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3- 乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)等)和碱(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)，反应得到式(II’)所示化合物；或者，首先将式 (II’-a)所示的化合物与卤化试剂(例如草酰氯、亚磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成酰卤，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II’)所示化合物；或者，首先将式(II’-a)所示的化合物与酰卤化合物(例如甲磺酰氯、对硝基苯磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成活泼酯，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II’)所示化合物；或者，首先将式(II’-a)所示的化合物与酸酐化合物(例如乙酸酐、三氟乙酸酐等)在惰性溶剂中反应生成混合酸酐化合物，然后再与式(1)所示的胺在碱性条件下(例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等)反应得到式(II’)所示化合物。当反应完成时，通过常规手段可以获得纯的式(II’)所示化合物。
反应式IIA示出了式(II’-a)所示的化合物的制备。
反应式IIA
将式(II’-b)所示的化合物在适合脱掉R’基团的条件下反应得到式(II’-a)所示的化合物，其中R’是羧基保护基团。例如，当R’为烷基时，可以在碱性条件下(例如氢氧化钠、碳酸钠、氨水等)水解式(II’-b)所示的化合物，然后调节pH值得到式(II’-a)所示的化合物；或者，当R’为苄基时，可以在钯碳催化剂存在下氢化式(II’-b)所示的化合物得到式(II’-a)所示的化合物。
反应式IIB示出了式(II’-b)所示的化合物的制备。
反应式IIB
将式(II’-c)所示的化合物与式(2)所示的化合物在惰性溶剂中(例如N,N-二甲基甲酰胺)在强碱存在下反应得到式(II’-b)所示的化合物，其中Z是离去基团例如氯、溴、碘、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。强碱的实例包括但不限于与氢化钠(NaH)、正丁基锂 (n-BuLi)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)等。当反应完成时，通过常规手段可以获得纯的式(II’-b)所示的化合物。
反应式IIC示出了式(II’-c)所示的化合物的制备。
反应式IIC
将式(II’-d)所示的化合物在惰性溶剂中与羧基保护基团试剂反应得到式(II’-c)所示的化合物，其中R’是羧基保护基团。例如，可以首先将式(II’-d)所示的化合物与卤化试剂(例如草酰氯、亚磺酰氯等)在惰性溶剂中反应生成酰卤，然后再与羧基保护基试剂R’OH反应得到式(II’-c)所示的化合物；或者，在酸性条件下，将式(II’-d)所示的化合物与羧基保护基试剂R’OH直接反应得到式(II’-c)所示的化合物。
提供下列实施例以说明本发明化合物的制备，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：化合物(5-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-1) 的制备
步骤1在装有30ml甲醇溶液的圆底烧瓶中加入化合物3(5g,25.6mmol)，冰浴条件下逐滴滴加SOCl2溶液(3.7g,30.8mmol)。滴加完毕后升温至75℃回流搅拌反应3h。减压蒸除溶剂，再用无水二氯甲烷带蒸三次，减压蒸干，残余物经硅胶柱色谱法[V石油醚:V乙酸乙酯＝1:1]纯化，得到为黄色固体的中间体4(4.46g)，收率89％。
步骤2在100mL圆底烧瓶中依次加入中间体4(1.00g,4.78mmol)、4-氟氯苄(1.38g,9.56mmol)和20mL DMF，分三批加入NaH(0.57g,14.34mmol)(60％分散中矿物油中)。加毕，于室温下反应2.5h，然后加水淬灭反应，并用乙酸调节溶液pH值至4～5，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤三次，干燥滤饼，得到为白色固体的中间体5(0.89g)。不经纯化直接用于下一步反应。
步骤3将步骤2中得到的中间体5溶于50ml甲醇中，升温至75℃，待固体完全溶解，加入10％NaOH(0.56g,13.95mmol)水溶液，回流反应2.5h。冰浴冷却下滴加37％盐酸溶液酸化，减压抽滤，干燥，得到为白色固体的中间体6(0.62g)，收率77.6％。
步骤4在50mL圆底烧瓶中依次加入中间体6(0.62g,2.17mmol)、EDCI(0.62g,3.26mmol)、HOBt(0.44g,3.26mmol)和20mL DMF，于室温下反应30min，然后加入TEA(0.33g,3.26mmol)和1-(嘧啶-2-基)哌嗪(0.72g,4.34mmol)，于40℃下反应5h。反应完成后，将反应液冷却至室温，加入蒸馏水(25mL)，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压抽滤，将滤液蒸除溶剂得到乳白色固体，经硅胶柱层析[V石油醚:V乙酸乙酯＝3:1]纯化，得到白色固体状实施例1化合物(I-1)(0.62g)，收率63.0％。m.p.167.0℃-168.2℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.7Hz,2H ArH),7.72-7.64(m,2H ArH),7.25(d,J＝8.7Hz,1H ArH),7.10(dd,J＝15.9,7.1Hz,4H ArH),6.77(s,1H ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H ArH),5.51 (s,2H NCH2),3.58(m,8H哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.35,161.90(JC-F＝ 243Hz),161.48,158.45,135.98,134.61(JC-F＝3Hz),133.46,129.58(JC-F＝8Hz),127.70, 125.33,123.71,121.02,115.83(JC-F＝22Hz),112.89,111.05,103.93,46.84,43.58.HRMS (m/z):[M+H]+C24H21ClFN5O:理论值:450.1497,实测值450.1485.
实施例2：化合物(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-2)的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物 I-2，最后一步收率61.3％。m.p.130.4℃-132.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d, J＝4.7Hz,2H,ArH),7.71-7.66(m,2H,ArH),7.24(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,ArH),7.06-7.02(m,2H,ArH),6.83-6.79(m,2H,ArH),6.73(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.44(s,2H,NCH2),3.67(s,3H,OCH3),3.62-3.43(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.47,161.54,159.11,158.44,135.98,133.50,130.35,129.00,127.65,125.17,123.54,120.93,114.45,112.91,111.07,103.68,55.46,46.95,43.54.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24ClN5O2:理论值462.1697,实测值462.1685.
实施例3：化合物(5-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-3) 的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为3-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-3，最后一步收率63.2％。m.p.164.6℃-166.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.73(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.65(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.35-7.29(m,1H,ArH),7.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H,ArH),7.05(td,J＝8.7,2.3Hz,1H,ArH),6.95-6.89(m, 2H,ArH),6.80(s,1H,ArH),6.68(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.56(s,2H,NCH2),3.80-3.48(m, 8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.63(1JC-F＝242.6Hz),162.25,161.46,158.46,141.30(3JC-F＝7.1Hz),136.01,133.43,131.11(3JC-F＝8.2Hz),127.69,125.41,123.80, 123.46(4JC-F＝2.7Hz),121.08,114.73(2JC-F＝20.7Hz),114.29(2JC-F＝21.7Hz),112.88, 111.06,104.06,47.10,43.59.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H21ClFN5O:理论值450.1497,实测值450.1484.
实施例4：化合物(5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-4)的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为3-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物 I-4，最后一步收率61.3％。m.p.154.9℃-155.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d, J＝4.7Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),7.17(t,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.78-6.74(m,2H,ArH),6.69-6.66(m,2H,ArH),6.60(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),5.50(s,2H,NCH2),3.66(s,3H,OCH3),3.64-3.42(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.34,161.50,159.80,158.46,139.95,136.09,133.53,130.24,127.62,125.25,123.65,120.98,119.53,113.70,112.91,112.86,111.07,103.82, 55.42,47.41,43.54.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24ClN5O2：理论值462.1697,实测值 462.1677.
实施例5：化合物(5-氯-1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-5)的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为2,4-二氯氯苄，制得白色固体状化合物 I-5，最后一步收率63.5％。m.p.146.2℃-148.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d, J＝4.7Hz,2H,ArH),7.76(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.31-7.25(m,2H,ArH),6.86(s,1H,ArH),6.69(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),6.55(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),5.61(s,2H,NCH2),3.70-3.56(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.00,161.50,158.45,136.23,134.89,133.41,133.18,133.00,130.03,129.28,128.03,127.63,125.56,124.01,121.21,112.80,111.09,104.45,45.38,43.65.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H20Cl3N5O：理论值500.0812,实测值500.0801.
实施例6：化合物(5-氯-1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-6) 的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为2-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-6，最后一步收率65.3％。m.p.217.6℃-219.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7,2H,ArH),7.71(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.31-7.23(m,2H,ArH),7.20-7.13(m,1H,ArH),7.08(td,J＝7.5,1.0Hz,1H,ArH),6.94(td,J＝7.7,1.4Hz,1H, ArH),6.78(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.62(s,2H,NCH2),3.80-3.42(m,8H, 哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.26,161.46,160.46(1JC-F＝244.2Hz),158.46, 136.19,133.36,130.17(3JC-F＝8.1Hz),129.92(3JC-F＝4.0Hz),127.54,125.33,125.13(2JC-F＝ 20.4Hz),125.07(4JC-F＝2.5Hz),123.75,121.03,115.88(2JC-F＝20.9Hz),112.81,111.04, 104.18,43.53,41.84,41.80.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H21ClFN5O:理论值450.1497,实测值450.1481.
实施例7：化合物(5-氯-1-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-7)的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为2-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物 I-7，最后一步收率63.2％。m.p.219.0℃-220.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d, J＝4.7Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.24-7.17(m,2H,ArH),6.97(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.80-6.76(m,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),6.62-6.58(m,1H,ArH),5.49(s,2H,NCH2),3.73(s,3H,OCH3),3.68-3.41(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.41,161.45,158.47,157.16,136.32,133.73,129.27,128.20,127.47,126.01,125.05,123.45,120.85,120.74,113.05,111.37,111.03, 103.63,55.95,43.59,42.97.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24ClN5O2：理论值462.1697,实测值462.1679.
实施例8：化合物5-氯-1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-8) 的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为4-氯氯苄，制得白色固体状化合物I-8，最后一步收率61.1％。m.p.139.0℃-140.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.35-7.31(m,2H,ArH),7.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),7.11-7.07(m,2H,ArH),6.78(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.52(s,2H,NCH2),3.77-3.48(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.27,161.51,158.45,137.42,136.00,133.45,132.52,129.35,129.00,127.70, 125.38,123.76,121.06,112.87,111.06,104.01,46.94,43.62.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+ C24H21Cl2N5O:理论值466.1201,实测值466.1185.
实施例9：化合物(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 甲酮(I-9)的制备
参考实施例1的制备方法，将4-氟氯苄替换为4-三氟甲基氯苄，制得白色固体状化合物I-9，最后一步收率58.1％。m.p.170.9℃-172.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38 (d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.74(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.67-7.62(m,3H,ArH),7.30-7.23(m, 3H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.68(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.65(s,2H,NCH2),3.80-3.54(m, 8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.15,161.52,158.41,143.23,136.08, 133.40,128.50(2JC-F＝31.6Hz),128.15,127.70,126.59(3JC-F＝221.9Hz),125.95(1JC-F＝3.8 Hz),125.48,123.88,121.12,112.83,111.06,104.19,47.25,43.64.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H21ClF3N5O:理论值500.1465,实测值500.1444.
实施例10：化合物(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-10)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-2-甲酸，制得白色固体状化合物I-10，0.74g，最后一步收率62.9％；m.p.135.3℃-137.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.67-7.55(m,2H,ArH),7.24(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.17-7.05(m,5H,ArH),6.78(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.52(s,2H,NCH2),3.76-3.52(m,8H,哌嗪–H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.84,161.84(1JC-F＝241.7Hz),161.50,158.45,137.52,134.99(4JC-F＝3.1Hz),131.88,129.55(3JC-F＝8.3Hz),126.60,123.75,121.96,120.76,115.76(2JC-F＝21.3Hz),111.15,111.03,104.51,46.59,43.64. ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H22FN5O:理论值416.1887,实测值416.1876.
实施例11：化合物(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-11) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-2-甲酸，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-11，最后一步收率55.5％。m.p. 132.3℃-133.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.65-7.62 (m,2H,ArH),7.27-7.22(m,1H,ArH),7.13-7.09(m,1H,ArH),7.06(d,J＝8.7Hz,2H,ArH), 6.81(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.68(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.46(s,2H, NCH2),3.67(s,3H,OCH3),3.64-3.50(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.97,161.56,159.03,158.44,137.53,131.93,130.73,128.98,126.56,123.59,121.87,120.61, 114.39,111.19,111.04,104.25,55.44,46.68,43.61.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H25N5O2: 理论值428.2087,实测值428.2070.
实施例12：化合物(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-12)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-2-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-12，最后一步收率52.3％。m.p.161.5℃-163.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.66(d,J＝7.9Hz,1H,ArH), 7.59(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.34-7.23(m,2H,ArH),7.13(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.03(td, J＝8.3,2.1Hz,1H,ArH),6.95-6.90(m,2H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.57(s,2H,NCH2),3.84-3.50(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.73,162.63(1JC-F＝242.5Hz),161.48,158.46,141.70(3JC-F＝7.0Hz),137.55,131.86, 131.03(3JC-F＝8.3Hz),126.58,123.84,123.46(4JC-F＝2.8Hz),122.01,120.85,114.59(2JC-F＝20.7Hz),114.25(2JC-F＝21.6Hz),111.14,111.04,104.64,46.87,43.64.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H22FN5O:理论值416.1887,实测值416.1875.
实施例13：化合物(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-13) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-2-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-13，最后一步收率58.3％。m.p. 131.2℃-132.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.8Hz,2H,ArH),7.65-7.59 (m,2H,ArH),7.26-7.22(m,1H,ArH),7.18-7.09(m,2H,ArH),6.77(s,1H,ArH),6.76-6.72 (m,1H,ArH),6.68(s,1H,ArH),6.67-6.65(m,1H,ArH),6.62(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),5.50 (s,2H,NCH2),3.70-3.63(m,3H,OCH3),3.63-3.44(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ162.85,161.53,159.79,158.45,140.34,137.65,131.97,130.16,126.53,123.69, 121.91,120.70,119.56,113.72,112.71,111.18,111.04,104.39,55.40,47.16,43.58. ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H25N5O2:理论值428.2087,实测值428.2073.
实施例14：化合物(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-14) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-2-甲酸，将4-氟氯苄替换为2,4-二氯氯苄，制得白色固体状化合物I-14，最后一步收率61.3％。m.p. 133.0℃-134.8℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝ 7.8Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.28-7.22(m, 2H,ArH),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.88(s,1H,ArH),6.67(t,J＝4.6Hz,1H,ArH),6.52(d, J＝8.4Hz,1H,ArH),5.61(s,2H,NCH2),3.73-3.58(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ162.45,161.51,158.45,137.70,135.26,133.02,132.86,131.88,129.87,129.21,128.00,126.53,124.08,122.16,121.03,111.05,110.99,105.05,45.09,43.71.ESI-HRMS(m/z): [M+H]+C24H21Cl2N5O:理论值466.1201,实测值466.1184.
实施例15：化合物(1-(4-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-15)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-甲氧基吲哚-2-甲酸，制得白色固体状化合物I-15，最后一步收率59.3％。m.p.167.8℃-169.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.51(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.20-7.05(m,5H,ArH),6.89(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H,ArH),6.74-6.64(m,2H,ArH),5.48(s,2H,NCH2),3.77(s,3H,OCH3),3.74-3.39(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.84,161.81 (1JC-F＝241.7Hz),161.49,158.46,154.66,135.10(4JC-F＝3.1Hz),132.78,132.19,129.46 (3JC-F＝8.3Hz),126.96,115.74(2JC-F＝21.1Hz),114.40,112.04,111.03,104.23,102.91,55.81,46.68,43.65.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24FN5O2:理论值446.1992,实测值446.1986.
实施例16：化合物(1-(4-甲氧基苄基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基) 甲酮(I-16)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-甲氧基吲哚-2-甲酸，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-16，最后一步收率55.7％。m.p.139.3℃-140.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7,2H,ArH),7.53(d,J＝8.9 Hz,1H,ArH),7.12-7.10(m,1H,ArH),7.05-7.01(m,2H,ArH),6.90-6.86(m,1H,ArH), 6.84-6.75(m,2H,ArH),6.72-6.60(m,2H,ArH),5.39(s,2H,NCH2),3.77(m,6H,OCH3), 3.65-3.56(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.98,161.56,158.99,158.43, 154.57,132.82,132.24,130.84,128.89,126.92,114.36,114.23,112.06,111.03,103.96,102.85,55.81,55.44,46.79,43.62.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C26H27N5O3:理论值458.2192,实测值458.2175.
实施例17：化合物(5-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-17) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-氯吲哚-3-甲酸，制得白色固体状化合物I-17，最后一步收率62.7％。m.p.176.3℃-177.4℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.80(d,J＝2.0Hz,1H,ArH), 7.58(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.38-7.34(m,2H,ArH),7.23-7.15(m,3H,ArH),6.67(t,J＝4.7 Hz,1H,ArH),5.49(s,2H,NCH2),3.86-3.81(m,4H,哌嗪-H),3.79-3.74(m,4H,哌嗪-H). 13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.99,162.07(1JC-F＝242.1Hz),161.65,158.46,134.46, 133.91(4JC-F＝3.1Hz),133.29,129.89(3JC-F＝8.1Hz),128.74,126.03,122.74,120.46,115.96(2JC-F＝21.4Hz),112.94,110.89,109.24,49.26,43.96.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H21ClN5O:理论值450.1497,实测值450.1499.
实施例18：化合物(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-18)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-氯吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-18，最后一步收率63.3％。m.p. 169.1℃-170.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.08(s,1H, ArH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.27(d,J＝8.7Hz,2H,ArH), 7.20(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH), 5.41(s,2H,NCH2),3.85-3.81(m,4H,哌嗪-H),3.77-3.73(m,4H,哌嗪-H),3.71(s,3H, OCH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.07,161.65,159.25,158.46,134.45,133.25, 129.53,129.26,128.72,125.92,122.60,120.39,114.51,113.02,110.89,109.02,55.53,49.56,43.96.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24ClN5O2:理论值462.1697,实测值462.1679.
实施例19：化合物(5-氯-1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-19) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-氯吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-19，最后一步收率61.6％。m.p. 156.7℃-158.4℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.12(s,1H, ArH),7.81(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.41-7.34(m,1H,ArH), 7.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),7.18-7.08(m,3H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.52 (s,2H,NCH2),3.87-3.81(m,4H,哌嗪-H),3.80-3.73(m,4H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ164.97,162.70(1JC-F＝242.6Hz),161.66,158.45,140.55(3JC-F＝7.2Hz),134.54, 133.39,131.22(3JC-F＝8.3Hz),128.73,126.10,123.71(4JC-F＝2.9Hz),122.83,120.49,114.99 (2JC-F＝20.8Hz),114.58(2JC-F＝21.6Hz),112.91,110.90,109.36,49.46,43.96.ESI-HRMS (m/z):[M+H]+C24H21ClN5O:理论值450.1497,实测值450.1498.
实施例20：化合物(5-氯-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-20)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-氯吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-20，最后一步收率53.6％。m.p. 148.2℃-149.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.10(s,1H, ArH),7.79(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.27-7.19(m,2H,ArH), 6.90-6.79(m,3H,ArH),6.68(t,J＝4.8Hz,1H,ArH),5.46(s,2H,NCH2),3.87-3.81(m,4H, 哌嗪-H),3.78-3.74(m,4H,哌嗪-H),3.72(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO)δ 165.05,161.66,159.92,158.45,139.21,134.61,133.43,130.30,128.68,125.99,122.71,120.42, 119.74,113.72,113.25,112.99,110.90,109.15,55.52,49.98,43.95.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H24ClN5O:理论值462.1697,实测值462.1701.
实施例21：化合物(5-氯-1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮 (I-21)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为5-氯吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为2,4-二氯氯苄，制得白色固体状化合物I-21，最后一步收率51.6％。m.p. 183.6℃-185.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.00(s,1H, ArH),7.83(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝8.8Hz,1H,ArH), 7.36(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H,ArH),7.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),6.79(d,J＝8.4Hz,1H, ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.59(s,2H,NCH2),3.85-3.80(m,4H,哌嗪-H),3.79-3.73 (m,4H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.86,161.65,158.45,134.72,134.19, 133.61,133.46,133.29,130.22,129.56,128.62,128.31,126.23,123.02,120.56,112.79,110.90,109.61,47.52,43.94.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H20Cl3N5O:理论值500.0812,实测值500.0818.
实施例22：化合物(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-22)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-3-甲酸，制得白色固体状化合物I-22，最后一步收率55.9％。m.p.136.4℃-138.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.01(s,1H,ArH),7.76(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.53(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.38-7.33(m,2H,ArH),7.21-7.11(m,4H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.47(s,2H,NCH2),3.87-3.79(m,4H,哌嗪-H),3.77-3.69(m,4H,哌嗪-H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ165.70,162.01(1JC-F＝242.1Hz),161.66,158.46,135.90,134.22(4JC-F＝3.2Hz),131.94,129.89(3JC-F＝8.3Hz),127.27,122.66,121.15,121.13,115.90(2JC-F＝21.4 Hz),111.25,110.89,109.78,49.06,44.02.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H22FN5O:理论值416.1887,实测值416.1871.
实施例23：化合物(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-23) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-23，最后一步收率52.3％。m.p. 131.6℃-133.2℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.97(s,1H, ArH),7.75(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.54(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.27(d,J＝8.6Hz,2H,ArH), 7.20-7.10(m,2H,ArH),6.89(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.66(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.39(s,2H, NCH2),3.85-3.80(m,4H,哌嗪-H),3.76-3.71(m,4H,哌嗪-H),3.70(s,3H,OCH3).13C NMR (100MHz,DMSO-d6)δ165.78,161.67,159.18,158.46,135.90,131.92,129.85,129.29, 127.24,122.52,121.08,121.02,114.47,111.34,110.89,109.56,55.53,49.35,44.02. ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H25N5O2:理论值428.2087,实测值428.2077.
实施例24：化合物(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-24)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-24，最后一步收率56.5％。m.p.152.7℃-154.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.02(s,1H,ArH),7.78(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.53(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.40-7.34(m,1H,ArH),7.21-7.08(m,5H,ArH),6.66(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.51(s,2H,NCH2),3.87-3.80(m,4H,哌嗪-H),3.78-3.72(m,4H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.96,162.69(1JC-F＝242.7Hz),161.65,158.46,140.55(3JC-F＝7.1Hz),134.53,133.40,131.23(3JC-F＝8.3Hz),128.72,126.09,123.72 (4JC-F＝2.8Hz),122.82,120.49,114.99(2JC-F＝20.7Hz),114.59(2JC-F＝21.6Hz),112.91, 110.89,109.34,49.45,43.95.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H22FN5O:理论值416.1887,实测值416.1878.
实施例25：化合物(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-25) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-25，最后一步收率59.2％。m.p. 104.2℃-105.7℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.5Hz,2H,ArH),8.00(s,1H, ArH),7.77(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.53(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.27-7.11(m,3H,ArH), 6.89(s,1H,ArH),6.83(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),6.66(t,J＝4.5Hz,1H,ArH),5.45(s,2H, NCH2),3.87-3.81(m,4H,哌嗪-H),3.78-3.72(m,4H,哌嗪-H),3.71(s,3H,OCH3).13C NMR (100MHz,DMSO-d6)δ165.76,161.67,159.89,158.45,139.54,136.05,132.11,130.25, 127.20,122.62,121.10,120.92,119.80,113.75,113.11,111.30,110.89,109.70,55.49,49.77,44.01.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C25H25N5O2:理论值428.2087,实测值428.2089.
实施例26：化合物(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-26) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲哚-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为2,4-二氯氯苄，制得白色固体状化合物I-26，最后一步收率59.2％。m.p. 176.1℃-178.0℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.13(s,1H, ArH),7.81(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.41-7.38(m,1H,ArH), 7.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H,ArH),7.19-7.08(m,3H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.53 (s,2H,NCH2),3.88-3.82(m,4H,哌嗪-H),3.80-3.72(m,4H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ164.85,161.64,158.45,134.72,134.20,133.60,133.47,133.29,130.20,129.57, 128.62,128.32,126.22,123.02,120.55,112.80,110.90,109.59,47.51,43.93.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H21Cl2N5O:理论值466.1201,实测值466.1206.
实施例27：化合物(1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-27)的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲唑-3-甲酸，制得黄色固体状化合物I-27，最后一步收率55.9％。m.p.143.2℃-144.9℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.01(d,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.47(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.41-7.35(m,2H,ArH),7.26(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.21-7.15(m,J＝ 8.9Hz,2H,ArH),6.68(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.75(s,2H,NCH2),4.11-3.78(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.20,162.13(1JC-F＝242.3Hz),161.60,160.92,158.45,140.15,138.39,133.53(4JC-F＝3.0Hz),130.25(3JC-F＝8.3Hz),127.43,124.18,122.67, 122.26,115.95(2JC-F＝21.3Hz),110.93,110.76,51.95,46.70,44.31,43.63,42.25.ESI-HRMS (m/z):[M+H]+C23H21FN5O:理论值417.1839,实测值417.1820.
实施例28：化合物(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-28) 的制备
参考实施例1的合成方法，将实施例1化合物3替换为吲唑-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为4-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-28，最后一步收率52.3％。m.p. 101.7℃-103.1℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.99(d,J＝ 8.1Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.32-7.20(m,3H, ArH),6.89(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),6.68(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.66(s,2H,NCH2), 4.09-3.79(m,8H,哌嗪-H),3.71(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.27, 161.62,159.33,158.45,140.01,138.10,129.58,129.19,127.26,124.25,122.56,122.23,114.50,110.93,110.86,55.53,52.34,46.71,44.33,43.65,42.27.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C24H24N6O2:理论值429.2039,实测值429.2022.
实施例29：化合物(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-29)的制备
参考实施例1的合成方法，将实施例1化合物3替换为吲唑-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-氟氯苄，制得白色固体状化合物I-29，最后一步收率56.5％。m.p.110.1℃-111.6℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.02(d,J＝8.2Hz,1H,ArH), 7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.52-7.45(m,1H,ArH),7.43-7.36(m,1H,ArH),7.28(t,J＝7.5 Hz,1H,ArH),7.20-7.09(m,3H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.79(s,2H,NCH2), 4.10-3.78(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.61(1JC-F＝242.8Hz), 162.19,161.61,158.44,140.31,140.09(3JC-F＝7.2Hz),138.57,131.22(3JC-F＝8.2Hz),127.52,124.14,124.05(4JC-F＝2.7Hz),122.72,122.28,115.18,114.97,114.89(2JC-F＝21.7Hz),110.82(2JC-F＝20.2Hz),52.10,46.69,44.29,43.63,42.26.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C23H21FN5O:理论值417.1839,实测值417.1820.
实施例30：化合物(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-30) 的制备
参考实施例1的制备方法，将实施例1化合物3替换为吲唑-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为3-甲氧基氯苄，制得白色固体状化合物I-30，最后一步收率59.2％。m.p. 144.0℃-145.5℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.01(d,J＝ 8.2Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.49-7.43(m,1H,ArH),7.28-7.22(m,2H, ArH),6.90(s,1H,ArH),6.87–6.81(m,2H,ArH),6.67(t,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.72(s,2H, NCH2),4.12-3.79(m,8H,哌嗪-H),3.71(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 162.24,161.61,159.84,158.46,140.26,138.82,138.29,130.28,127.38,124.16,122.64,122.24,120.05,113.91,113.40,110.94,110.82,55.49,52.67,46.67,44.30,43.63,42.26.ESI-HRMS (m/z):[M+H]+C24H24N6O2:理论值429.2039,实测值429.2096.
实施例31：化合物(1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基)(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲酮(I-31) 的制备
参考实施例1的制备方法，将化合物3替换为吲唑-3-甲酸，将4-氟氯苄替换为2,4-二氯氯苄，制得白色固体状化合物I-31，最后一步收率59.2％。m.p.177.4℃-179.1℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),8.02(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.81 (d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.49(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.42(dd, J＝8.3,1.8Hz,1H,ArH),7.29(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.67(t, J＝4.7Hz,1H,ArH),5.81(s,2H,NCH2),4.04-3.76(m,8H,哌嗪-H).13C NMR(100MHz, DMSO-d6)δ165.78,161.67,159.18,158.46,135.90,131.92,129.85,129.29,127.24,122.52,121.08,121.02,114.47,111.34,110.89,109.56,55.53,49.98.ESI-HRMS(m/z):[M+H]+C23H20Cl2N6O:理论值467.1154,实测值467.1139.
实施例32生物活性测试
实验材料
实验细胞系：
BV2小鼠小胶质细胞，购自武汉普诺赛(中国武汉)。
试剂与仪器：
常用生物试剂：DMEM培养基(Gibco，Grand Island,NY,USA)；葡萄糖(Glucose,Glu, 国药集团化学试剂有限公司)；胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS,Hyclone,Logan,UT, USA)；MTT溶液(5mg/mL)(生兴生物技术有限公司)；IL-1βElisa、IL-6Elisa、TNF-αElisa和PGE2 Elisa试剂盒(BOSTER Biological Technology co.ltd,China)；一氧化氮检测试剂盒(beyotime,Shanghai,China)。
常用仪器：三气培养箱，Thermo公司；Forma 3111型水套式CO2培养箱：ThermoElectron company；Berthold LB941微孔板式多功能酶标仪，Berthold公司。
1)本发明化合物对BV2细胞缺氧复氧损伤的保护
选取对数生长期的BV2细胞建立体外OGD/R模型。调节细胞密度，以4×104的细胞密度接种于96孔培养板中，使用含有1μM浓度待测化合物的DMEM培养基(含1％FBS) 培养BV2细胞，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h。24h后将培养基更换成不含葡萄糖与胎牛血清的DMEM培养基，并置于37℃且含有5％CO2、95％N2三气培养箱中培养2h；完成缺氧过程后，将培养基换成含有10％FBS的DMEM培养基。然后将BV2细胞放回37℃且含有5％CO2的正常培养箱中进行培养24h完成复氧过程。孵育结束前4h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)。孵育结束后，弃去各孔上清液，每孔加入150μL DMSO，细胞振荡仪上振荡10min，待结晶物充分溶解后用酶标仪测定OD 570。结果如表1所示。所使用的阳性对照为Minozac、化合物1和化合物2。
表1化合物对OGD/R诱导的BV2细胞损伤的保护
注：药物处理组与OGD/R组相比，*P<0.05,**P<0.01；与化合物1相比，aP<0.05,aaP<0.01；与化合物2相比，bP<0.05,bbP<0.01；与Minozac组相比，cP<0.05,ccP<0.01。
由表1可知，与模型组相比，本发明化合物在1μM下可明显提高细胞存活率。在1μM下，化合物I-1、I-4、I-6～I-8、I-10～I-14、I-16、I-18～I-20、I-22～I-31对OGD/R诱导的BV2细胞的保护作用明显优于阳性药1、2和Minozac；其余化合物对OGD/R诱导的BV2 细胞的保护作用和阳性化合物相当。
2)本发明化合物对LPS诱导的BV2细胞释放促炎因子的影响
将对数生长期BV2细胞以1×105个细胞/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无胎牛血清的DMEM培养基于37℃、5％CO2下培养2h使细胞同步化。随后，弃去上清液，分别加入浓度为10μM的本发明化合物或阳性对照化合物，于在37℃、5％CO2培养箱中孵育BV2细胞2h后，将培养基更换为含 LPS(200ng/ml)的培养基继续孵育8h。不加LPS和化合物以及不加化合物只加入LPS处理的细胞分别作为空白对照组和LPS对照组。孵育结束后，收集细胞上清液，-80℃冻存备用。
分别根据ELISA试剂盒说明检测细胞上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2的水平。
使用一氧化氮检测试剂盒测定NO含量：取50μl的细胞培养上清液加入96孔板中，再加入50μl的Griess试剂(以5％磷酸配制的1％对氨基苯磺酸溶液，以蒸馏水配制的0.1％萘乙二胺溶液，使用时将二者1∶1等体积混合)，室温下反应15min，使用酶标仪测定540nm处吸光度。每个试验重复5次。实验数据见表2。
表2化合物对LPS诱导的BV2细胞释放促炎因子的影响
ND:表示未检测。
注：与吲哚美辛组相比:*P<0.05,**P<0.01；与化合物1组相比，aP<0.05,aaP<0.01；与化合物2组相比，bP<0.05,bbP<0.01；与Minozac组相比，cP<0.05,ccP<0.01。
如表2所示，化合物I-10和I-27对TNF-α的抑制活性显著强于阳性对照化合物1、Minozac和吲哚美辛(P<0.05)。I-10和I-27对IL-1β、IL-6和PGE2的抑制活性极显著优于阳性对照化合物1、Minozac和吲哚美辛(P<0.01)。相较于阳性对照化合物2，化合物I-10 和I-27显示出明显的IL-6和PGE2抑制活性(P<0.05)。选择化合物I-10测试其抑制NO 生成活性，结果显示化合物I-10对NO的抑制活性显著强于吲哚美辛(P<0.01)。
3)本发明化合物对OGD/R诱导的BV2细胞表型分化的影响
选取对数生长期的BV2细胞，以4×104的细胞密度接种于96孔培养板中，于37℃、5％CO2培养箱中，使用DMEM培养基(含10％FBS)培养BV2细胞24h。24h后将培养基更换成不含葡萄糖与胎牛血清的DMEM(含10％FBS)培养基，并置于37℃且含有5％ CO2、95％N2三气培养箱中培养2h完成缺氧过程，2h后将培养基换成含或不含I-10(0.1、 1和10μM)的DMEM培养基(含10％FBS)，于37℃、5％CO2的培养箱中培养24h，同时完成复氧过程。24h后，收集细胞，用4℃预冷的PBS清洗。在4℃下，1000r/min离心5min，弃去上清液。然后向剩余物中加入PBS重悬，调整细胞密度至1×106/ml。M1 检测加入IBA-1(1:400)和CD16/32(1:400)工作液到每100μL的细胞悬液中，M2检测加入IBA-1(1:400)和CD206(1:400)。混匀，置于4℃下避光孵育30min，用PBS缓冲液洗涤2遍后，加入500μl的PBS缓冲液重悬细胞，使用流式细胞仪检测。以CD16/32作为小胶质细胞M1型标志物，CD206作为M2型标志物，IBA-1作为活化的小胶质细胞标志物。
如图1和2所示，与对照组相比，OGD/R组的CD16/32或CD206的比例显著增加或降低(P<0.01)，表明小胶质细胞分化模型建立成功。图1中，与OGD/R组相比，三个浓度(0.1,1和10μM)的I-10均显著降低小胶质细胞中CD16/32的比例(P<0.01)。图2中，与OGD/R组相比，三个浓度(0.1、1和10μM)的I-10均显著增加小胶质细胞中CD206 的比例(P<0.01)。综上所述，I-10可抑制OGD/R诱导的小胶质细胞向M1表型标志物的产生，并促进小胶质细胞M2表型标志物的产生，表明化合物I-10可以使小胶质细胞从促炎表型向抗炎表型转变。
综上所述，本发明化合物具有调控小胶质细胞表型分化的效果，它们能够抑制小胶质细胞向M1表型分化，促进小胶质细胞向M2表型分化，证明此类化合物抗神经炎症、发挥神经保护作用是通过调控小胶质细胞表型分化实现的，显示出潜在的研究价值和药用前景，可用于预防和治疗与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病。
Claims (13)
1.具有如式(I)或式(I’)所示结构的化合物，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
B1、B2、B3、B4各自独立地选自CH或N；
X选自CH或N；
R1选自
R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
R5选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
R6选自任选取代的C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基；其中，所述C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基任选地被选自以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基；所述C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
Z选自O、S、NR8；
R8选自H、C1-C20烷基；
m、m’、n、p各自独立地为选自0、1、2、3、4、5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)或式(II’)所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
B1、B2、B3、B4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如权利要求1中所定义。
3.根据前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基、C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；优选地，R2、R3、R4、R7各自独立地选自H、C1-C20烷基、卤素、C1-C20卤代烷基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基。
4.根据前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
R6选自任选取代的C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基；其中所述C3-C20环烷基、C6-C14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20卤代烷基，或者，Ra和Rb与其共同连接的氮原子一起形成5至14元含氮杂环；
优选地，R6选自任选取代的C6-C14芳基、5至14元杂芳基；其中所述C6-C14芳基、5至14元杂芳基任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-CORa、-CO2Ra、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-NRaCORb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基；
更优选地，R6选自任选取代的苯基、萘基、蒽基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、异噁唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫杂茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基、3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烷[3,4]环戊烷[1,2-c]吡唑基；上述基团任选地被选自以下的基团取代：C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
5.根据前述权利要求所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，
其中：
R5选自H、C1-C20烷基、卤素、C1-C20卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-NRaRb；Ra和Rb各自独立地选自H、C1-C20烷基、C1-C20卤代烷基。
6.根据前述权利要求所述的化合物，其为具有如式(III)、(III’)或(III”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，B1、B2、B3、B4、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如前述权利要求所定义。
7.根据前述权利要求所述的化合物，其为具有如式(IV)、(IV’)或(IV”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、m’、n、p如前述权利要求所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物，其为具有如式(V)、(V’)或(V”)所示结构的化合物
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、p如前述权利要求所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，选自：
10.根据权利要求1-9中任一项所述化合物的制备方法，包括：
式(II-a)所示化合物与式(1)所示的胺在适合形成酰胺的条件下反应得到式(II)所示的酰胺，或者，
式(II’-a)所示化合物与式(1)所示的胺在适合形成酰胺的条件下反应得到式(II’)所示的酰胺。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前药、溶剂合物，和药学上可接受的载体，优选地，所述药物组合物还包含另外的用于治疗神经相关疾病的治疗剂，所述治疗剂可以选自溶栓药物、NMDA受体拮抗剂、抗血小板聚集药物、抗氧化药物、抗凝血药物和抗凋亡药物中的一种或多种。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗神经炎症的药物中的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于预防和/或治疗与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病的药物中的用途，优选所述与小胶质细胞活化相关的神经系统疾病选自缺血性脑卒中、后循环脑缺血、缺血再灌注损伤、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、Creutzfeldt-Jakob病、唐氏综合症、扩散性Lewy Body病、亨廷顿病、阿尔兹海默症、多发性硬化、多系统萎缩症、帕金森综合征、原发性脊髓侧索硬化外周神经病、糖尿病性神经病变。
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