KR20150003768A

KR20150003768A - 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150003768A
Application number: KR1020147030213A
Authority: KR
Inventors: 조 오오야마; 요시타카 나카무라
Original assignee: 아르퀼 인코포레이티드
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2015-01-09
Also published as: CA2870520A1; CN104379144A; TW201350483A; JP2015514759A; US9000005B2; EP2841069A1; AU2013252944A1; AU2013252944B2; WO2013162714A1; HK1207313A1; US20130281699A1; EP2841069A4

Abstract

본 발명은 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 예컨대, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및 부분입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 예컨대, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및 부분입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온 및 이의 제조 방법{HIGHLY PURE PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLE-2,5-DIONE AND PYRROLOQUINOLINYL-PYRROLIDINE-2,5-DIONE AND METHODS OF PREPARING SAME}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 미국 연속 번호 제61/637,139호(2012년 4월 23일 출원)를 우선권으로 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참고 인용된다.

암은 미국에서 두번째로 주된 사망 원인이며, 이는 심장병만이 능가한다(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.). 암 진단 및 치료에 있어서의 최근의 발달에도 불구하고, 암을 조기에 발견하는 경우 수술 및 방사선치료가 치유력이 있을 수 있지만, 전이성 질병에 대한 현재의 약물 요법은 주로 일시적 처방이며 장기 치료를 거의 권장하지 않는다. 시장에 진입하는 신규 화학요법에 있어서도, 내성 종양의 치료에 있어서 1차 라인 치료로서, 그리고 2차 및 3차 라인 치료로서 단일요법에 효과적이거나 또는 현존 물질과 병용하여 효과적인 신규 약물에 대한 필요성이 계속되고 있다.

암 세포는 정의상 불균일하다. 예를 들면, 단일 조직 또는 세포 유형 내에서, 다중 돌연변이 메카니즘이 암의 발달을 야기할 수 있다. 사실, 이종성은 상이한 개체에서 기인된 동일 조직 및 동일 히스토타입(histotype)의 종양으로부터 취한 암 세포들 사이에서 빈번하게 존재한다. 일부 암과 관련된 빈번하게 관찰되는 돌연변이 메카니즘은 이런 저런 조직 유형마다 상이할 수 있다(예컨대, 대장암을 야기하는 빈번하게 관찰되는 돌연변이 메카니즘은 백혈병을 야기하는 빈번하게 관찰되는 메카니즘과 상이할 수 있음). 따라서, 특정한 암이 특정한 화학치료제에 반응할지 여부를 예측하는 것은 보통 어려운 일이다(Cancer Medicine, 5th Edition, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).

정상 세포의 성장 및 분화를 조절하는 세포 신호 전달 경로의 요소는, 조절장애일 때, 세포 증식성 질환 및 암의 발달을 야기할 수 있다. 세포 신호전달 단백질의 돌연변이는 이러한 단백질이 세포 주기 동안 부적절한 시점에 또는 부적절한 수준으로 발현 또는 활성되도록 할 수 있어서, 결과적으로 제어되지 않는 세포 성장 또는 세포-세포 부착 특성의 변화를 초래할 수 있다. 예를 들면, 수용체 및 리간드 둘다의 돌연변이, 유전자 재배열, 유전자 증폭, 및 과발현에 의한 수용체 티로신 키나아제의 조절장애는 인간 암의 발달 및 진행과 연관되었다.

c-Met 수용체 티로신 키나아제는 산란 인자로도 공지된 간세포 성장 인자(HGF)의 단 하나의 공지된 고-친화성 수용체이다. HGF의 c-Met 세포외 리간드-결합 도메인에의 결합은 c-Met의 세포내 부분에서 복수의 티로신 잔기의 수용체 다량체화 및 인산화를 유도한다. c-Met의 활성화는 어댑터 단백질, 예컨대 Gab-1, Grb-2, Shc, 및 c-Cbl의 결합 및 인산화, 및 이어서 신호 전달자, 예컨대 PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2 및 FAK의 활성화를 유도한다. c-Met 및 HGF는 인간 암에서 조절장애이고, 질병 진행 및 전이 동안 세포 성장의 조절장애, 종양 세포 파종, 및 종양 침습의 원인이 될 수 있다(예, Journal of Clinical Investigation 109: 863-867 (2002) 및 Cancer cell pp 5-6 July 2004 참조). c-Met 및 HGF는 많은 암에서 주변 조직에 비해 고도로 발현되며, 이의 발현은 환자의 예후가 좋지 않은 것과 상관 관계가 있다(예, Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677 (2002); Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) 74: 301-309 (1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488 (2003); 및 Cancer Research 62: 589-596 (2002) 참조). 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, c-Met 및 HGF는 DNA 손상 물질에 의해 유도되는 세포사로부터 종양을 보호할 수 있고, 이에 따라 종양의 화학적내성 및 방사성내성의 원인이 될 수 있다. 임의의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, c-Met의 억제제는 유방암을 비롯한 증식성 질환의 치료에서 치료제로서 유용할 수 있다(예, Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325 (2003) 참조). 따라서, 상기 인자들을 조절하고 암을 치료하는 신규 화합물 및 방법이 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 해결하고자 한다.

본 발명은 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체에 관한 것이다.

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 이상의 순도를 갖는다.

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 불순물을 함유한다. 일 구체예에서, 불순물은 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세트아미드, 또는 중합체 부산물, 또는 이의 조합을 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체이다.

일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체이다. 일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 (3S,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, (3S,4S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 (3R,4S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다. 추가 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온은 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체이다.

본 발명은 또한 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법은 유기 용매 중에 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트 및 아세트아미드를 용해시키고 수득한 용액을 염기에 첨가하는 단계, 및 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트와 아세트아미드를 반응시켜 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온을 형성하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 염기는 유기 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 추가 구체예에서, 염기는 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트 및 아세트아미드와 동일한 유기 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 추가 구체예에서, 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온을 환원시킴으로써 형성된다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법은 유기 용매 중에 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드를 용해시키고 수득한 용액을 염기에 첨가하는 단계, 및 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트와 인돌-3-아세트아미드를 반응시켜 고순도 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 형성하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 염기는 유기 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 추가 구체예에서, 염기는 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드와 동일한 유기 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 추가 구체예에서, 고순도 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 환원시킴으로써 형성된다.

본 발명은 또한 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 단일 형태는 또한 문맥에서 명확하게 달리 언급되지 않는 한 복수형도 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 적당한 방법 및 물질은 하기 기술된다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 문헌들은 참고 인용된다. 본원에 인용된 문헌들은 특허 청구된 본 발명에 대한 선행 기술이 되는 것으로 허용되는 것이 아니다. 갈등의 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 조절한다. 추가적으로, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시일 뿐이며 한정하고자 하려는 것이 아니다.

1. 본 발명의 화합물

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.8%, 99.9% 이상의 순도를 갖는다. 추가 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 95% 또는 99.5% 이상의 순도를 갖는다.

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 불순물을 함유한다. 일 구체예에서, 불순물은 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세트아미드, 또는 소중합체 부산물, 또는 이의 조합을 포함한다.

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세트아미드를 함유한다. 추가 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세트아미드를 함유한다.

일 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 30%, 25%, 20%, 15%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 소중합체 부산물을 함유한다. 추가 구체예에서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 또는 0.1% 미만의 소중합체 부산물을 함유한다.

일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온은 하기 구조를 갖는 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 또는 다형체이다:

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일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 하기 구조를 갖는 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 또는 다형체이다:

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일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체이다. 추가 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 다형체이다.

일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온의 염은 무기 염을 포함한다. 예를 들면, 무기 염은 칼륨 또는 나트륨 염이다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온의 염은 유기 염이다. 예를 들면, 유기 염은 아민 염, 에페드린 염, 슈도에페드린 염, 노르에페드린 염, 또는 2-메틸아미노시클로헥산올 염이다.

일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온의 용매화물은 히드레이트, 에탄올 용매화물, 헵탄 용매화물, 메틸렌 클로라이드 용매화물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 각각 독립적으로 히드레이트로서 제시된다.

2. 본 발명의 방법

본 발명은 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명의 방법은 유기 용매 중에 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드를 용해시키고 수득한 용액을 염기에 첨가하는 단계, 및 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트와 인돌-3-아세트아미드를 반응시켜 고순도 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 형성하는 단계를 포함한다.

용매는 어느 정도까지 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드를 용해시키는 임의의 용매일 수 있다. 일 구체예에서, 용매는 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트와 인돌-3-아세트아미드 사이의 반응을 저하시키지 않는다. 예를 들면, 용매는 비제한적 예로서 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 및 테트라히드로푸란(THF)을 비롯한 에테르, 또는 비제한적 예로서 톨루엔 및 헥산을 비롯한 탄화수소, 또는 비제한적 예로서 디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 아미드이다. 바람직한 구체예에서, 용매는 에테르이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 용매는 THF이다.

인돌-3-아세트아미드의 양 및 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트의 양의 비율은 0.5∼2.0, 0.6∼1.6, 0.7∼1.4, 0.8∼1.3, 또는 0.9∼1.2 당량일 수 있다. 일 구체예에서, 비율은 0.9∼1.2 당량이다. 바람직한 구체예에서, 비율은 0.9 당량이다.

용매의 양 및 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트의 양의 비율(부피/부피)은 1∼100, 3∼90, 5∼80, 10∼70, 15∼60, 20∼50, 또는 30∼40일 수 있다. 일 구체예에서, 비율은 20∼50이다. 바람직한 구체예에서, 비율은 30∼40이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 비율은 37이다.

추가 구체예에서, 염기는 유기 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 일 구체예에서, 염기는 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드 사이의 반응에 적당한 임의의 염기일 수 있다. 예를 들면, 염기는 반응에서 활성 양성자의 활성화에 사용될 수 있는 임의의 염기일 수 있다. 일 구체예에서, 염기는, 비제한적 예로서, 금속 히드록시드, 예컨대 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드를 비롯한 무기 염기이다. 또다른 구체예에서, 염기는, 비제한적 예로서, 금속 알콕시드, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실아지드, 나트륨 헥사메틸디실아지드, 및 리튬 디이소프로필아미드를 비롯한 금속 염기이다. 바람직한 구체예에서, 염기는 금속 알콕시드이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다. 일 구체예에서, 용매는 염기를 용해 또는 현탁시키는 임의의 용매일 수 있다. 추가 구체예에서, 용매는 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드를 용해시키는 데 사용되는 용매와 동일하다. 예를 들면, 용매는, 비제한적 예로서, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 및 THF를 비롯한 에테르, 또는 비제한적 예로서 톨루엔 및 헥산을 비롯한 탄화수소, 또는 비제한적 예로서 DMF 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 아미드이다. 바람직한 구체예에서, 용매는 에테르이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 용매는 THF이다.

염기의 양 및 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트의 양의 비율은 1.0∼10, 1.2∼9.0, 1.4∼8.0, 1.6∼7.0, 1.8∼6.0, 1.8∼5.0, 1.8∼4.0, 1.8∼3.0, 1.9∼2.5, 또는 2.0∼2.2 당량일 수 있다. 일 구체예에서, 비율은 2.0∼2.2 당량이다. 바람직한 구체예에서, 비율은 2.1 당량이다.

메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드를 함유하는 용액은 임의의 방식으로 염기에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 용액은 모든 용액이 첨가될 때까지 염기에 적가될 수 있다. 예를 들면, 용액은 30분, 20분, 15분, 10분, 5분, 2분, 또는 1분 미만으로 염기에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 용액은 0.5∼12시간, 0.6∼10시간, 0.75∼8시간, 1∼6시간, 1.5∼5시간, 또는 2∼4시간 동안 염기에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 용액은 혼합에 의해 또는 혼합 없이 염기에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 용액은 임의의 적당한 온도(예, 10∼65℃, 20∼65℃, 및 45∼55℃)에서 염기에 첨가될 수 있다.

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드 사이의 반응 온도는 용매(예, THF)의 환류 온도보다 0℃, 5℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, 45℃, 또는 50℃, 55℃, 또는 60℃ 높을 수 있다. 일 구체예에서, 온도는 10∼65℃, 20∼65℃, 또는 45∼55℃이다. 바람직한 구체예에서, 온도는 50∼67℃이다.

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트 및 인돌-3-아세트아미드 사이의 반응 시간은 0.1∼6시간, 0.25∼5시간, 또는 0.5∼2시간일 수 있다. 일 구체예에서, 반응 시간은 0.5∼2시간이다.

추가 구체예에서, 고순도 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 환원시킴으로써 형성된다.

일 구체예에서, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온의 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온으로의 환원은 수소화를 통한다. 일 구체예에서, 수소화는 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에서 실시된다. 일 구체예에서, 제조된 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온은 시스 라세미체이다. 추가 구체예에서, 시스 라세미체는 트랜스 라세미체로 전환된다.

팔라듐 촉매는 수소화 반응에 사용되는 임의의 팔라듐 촉매일 수 있다. 예를 들면, 팔라듐 촉매는 팔라듐 히드록시드, 또는 비제한적 예로서 탄소, 제올라이트 및 알루미나를 비롯한 지지 물질 상 팔라듐이다. 바람직한 구체예에서, 팔라듐 촉매는 5% 탄소 상 팔라듐이다.

팔라듐의 양 및 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온의 양의 비율(w/w)은 0.05∼0.5%, 0.06∼0.4%, 0.07∼0.3%, 0.08∼0.2%, 0.09∼0.15%, 또는 0.09∼0.12%일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 비율은 0.09∼0.12%이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 비율은 0.1%이다.

염기는 수소화 반응에 사용하기에 적당한 임의의 염기일 수 있다. 예를 들면, 염기는 비제한적 예로서 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 및 나트륨 메톡시드를 비롯한 알칼리 금속 알콕시드, 또는 비제한적 예로서 칼륨 히드록시드 및 나트륨 히드록시드를 비롯한 알칼리 금속 히드록시드이다. 일 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 바람직한 구체예에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다.

염기의 양 및 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온의 양의 비율은 0.1∼2.0, 0.12∼1.5, 0.14∼1.0, 0.16∼0.7, 0.18∼0.5, 또는 0.19∼0.3 당량일 수 있다. 일 구체예에서, 비율은 0.19∼0.3 당량이다. 바람직한 구체예에서, 비율은 0.2 당량이다.

용매는 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온을 용해시키는 임의의 용매일 수 있다. 일 구체예에서, 용매는 비제한적 예로서 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 및 THF를 비롯한 에테르, 또는 비제한적 예로서 메탄올을 비롯한 알콜이다. 바람직한 구체예에서, 용매는 에테르이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 용매는 THF이다.

수소화 반응에 사용된 수소 기체의 압력은 바람직하게는 0.3∼5 MPa, 더욱 바람직하게는 0.4∼4 MPa이다.

수소화 반응의 온도는 5∼100℃, 10∼90℃, 20∼80℃, 30∼70℃, 또는 40∼65℃일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 온도는 40∼65℃이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 온도는 55∼65℃이다.

수소화 반응의 시간은 1∼48시간, 2∼24시간, 3∼16시간, 또는 4∼10시간일 수 있다. 일 구체예에서, 시간은 4∼10시간이다.

본 발명의 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 제조 방법은 용매 중에서 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린(리롤리딘)과 옥살릴 클로라이드를 반응시키고 여기에 메탄올을 첨가하여 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

리롤리딘과 관련하여 상기 단계에 사용되는 옥살릴 클로라이드의 양은 바람직하게는 1.0∼1.2 당량, 더욱 바람직하게는 1.05 당량이다. 리롤리딘의 양과 관련하여 상기 단계에 사용되는 용매의 양의 비율(부피/부피)은 바람직하게는 10∼30배, 더욱 바람직하게는 17배이다. 리롤리딘과 관련하여 상기 단계에 사용되는 메탄올의 양은 바람직하게는 2∼20 당량, 더욱 바람직하게는 6 당량이다.

상기 단계에 사용되는 용매는 어느 정도까지 리롤리딘을 용해시키고 반응을 저하시키지 않는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 용매는 불활성 용매이다. 예를 들면, 용매는 비제한적 예로서 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 THF를 비롯한 에테르, 또는 비제한적 예로서 톨루엔 및 헥산을 비롯한 탄화수소, 또는 비제한적 예로서 디클로로메탄 및 클로로포름을 비롯한 할로겐화된 용매, 또는 비제한적 예로서 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 아미드 용매일 수 있다. 일 구체예에서, 용매는 에테르이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 용매는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 THF이다.

상기 단계에서, 메탄올이 첨가되는 반응 온도는 바람직하게는 5∼50℃, 더욱 바람직하게는 15∼35℃이다. 상기 단계에서, 반응 온도는 바람직하게는 5∼50℃, 더욱 바람직하게는 15∼35℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 5분∼5시간, 더욱 바람직하게는 15분∼1시간이다.

본 발명의 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 및 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 제조 방법은 용매에서 동적속도론적 광학분할을 통해 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 트랜스 라세미체로부터 경우에 따라 활성인 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 염을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 염은 결정체로서 침착되는 반면, 더욱 가용성인 (3S,4S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온은 염기와 라세미화되어 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 라세믹 혼합물을 생성할 수 있다.

일 구체예에서, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (R)-(-)-시클로헥실에틸아민, (1S,2S)-2-메틸아미노시클로헥산올, (1S,2S)-2-(벤질아미노)시클로펜탄올, (1S,2R)-에페드린, 또는 (1R,2S)-(-)-노르에페드린은 경우에 따라 활성인 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 염(예, (1S,2S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온)을 생성하는데 사용된다. 바람직한 구체예에서, (1S,2S)-(+)-슈도에페드린이 사용된다.

경우에 따라 활성인 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 염은 염산과 같은 산을 사용하여 유리 형태로 추가 전환될 수 있다.

상기 단계에서 사용되는 용매는 어느 정도까지 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온 및 (3S,4S)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 라세미체를 용해시키고 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 염(예, 모노-(1S,2S)-슈도에페드린 염)이 결정화될 수 있는 용해도를 갖는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 용매는 불활성 용매일 수 있다. 예를 들면, 용매는 비제한적 예로서 THF를 비롯한 에테르, 또는 비제한적 예로서 메탄올 및 에탄올을 비롯한 알콜 또는 이의 수용액일 수 있다. 일 구체예에서, 용매는 알콜이다. 바람직한 구체예에서, 용매는 메탄올 및 에탄올이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 용매는 메탄올이다.

3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온의 양과 관련하여 상기 단계에 사용되는 용매의 양의 비율(부피/부피)은 바람직하게는 7∼15배, 더욱 바람직하게는 10배이다. 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤리딘-2,5-디온과 관련하여 상기 단계에 사용되는 염기의 양은 바람직하게는 0.05∼0.2 당량, 더욱 바람직하게는 0.1 당량이다.

염기는 반응을 실시하기에 적당한 임의의 염기일 수 있다. 예를 들면, 염기는 비제한적 예로서 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드를 비롯한 알칼리 금속 알콕시드, 또는 비제한적 예로서 디아자비시클로운데센을 비롯한 아민일 수 있다. 일 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 바람직한 구체예에서, 염기는 나트륨 메톡시드이다.

상기 단계에서 반응 온도는 바람직하게는 50∼65℃, 더욱 바람직하게는 50℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 12∼48시간, 더욱 바람직하게는 16시간이다.

본 발명의 화합물은 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 비제한적 예로서 메탄올을 비롯한 알콜로부터 재결정화에 의해 정제될 수 있다.

3. 약학 조성물

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는 투여에 적당한 약학 조성물 내에 혼입될 수 있다. 그러한 조성물은 통상 화합물(즉, 활성 화합물 포함), 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 투여에 적합한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 적당한 담체는 [Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신판, 당분야의 표준 참고 문헌에 기술되어 있다. 상기 담체 또는 희석물의 바람직한 예는, 비제한적 예로서, 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 담체는 고체 담체, 예컨대 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함한다. 예시적 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석물은 당업계에 공지된 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다. 다른 충전제, 부형제, 향미제, 및 업계에 공지된 것과 같은 다른 첨가제가 또한 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함될 수도 있다. 리포솜 및 비수성 비히클, 예컨대 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약학적 활성 물질에의 상기 매질 및 물질의 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 물질이 활성 화합물에 비상용성인 경우를 제외하고는, 조성물에의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

일 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는, (즉, 본 발명의 약학 조성물을 생성함으로써) 통상 절차에 따라 (유효 성분으로서) 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 치료적 유효량(예, 종양 성장의 억제, 종양 세포의 사멸, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 등을 통해 원하는 치료 효과를 실현하기에 충분한 유효 수준)과 표준 약학 담체 또는 희석물을 조합함으로써 제조된 적당한 제형으로 투여된다. 이러한 절차는 원하는 제제를 얻기 위해 적절한 경우 성분의 혼합, 과립화, 및 압축 또는 용해를 수반할 수 있다.

4. 치료 방법

일 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는 분자 표적(예, c-Met)의 활성을 조절한다. 일 측면에서, 조절은 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제를 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는, 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결핍된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 2배 이상 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하는 경우 분자 표적의 활성을 조절한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는, 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결핍된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제하는 경우 분자 표적의 활성을 조절한다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들면, 분자 표적의 활성은 효소 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있거나, 또는 분자 표적의 활성은 수용체 유전자의 발현에 대한 검정에 의해 생체내에서 측정될 수 있다.

일 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는, 화합물의 첨가가 동일하지만 상기 화합물의 존재만 결핍된 조건 하에서의 분자 표적의 활성에 비해 분자 표적의 활성을 10% 초과하여 자극 또는 억제하지 않는 경우 분자 표적의 활성을 유의적으로 조절하지 않는다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의, 이를 필요로 하는 세포 또는 피험자로의 투여는 c-Met 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 유도한다. 본원에 사용된 바와 같이, c-Met의 활성은 c-Met에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 지칭한다. 예를 들면, c-Met의 기능은 하류 표적 단백질의 인산화를 포함한다. c-Met의 다른 기능은 자기인산화, 어댑터 단백질, 예컨대 Gab-1, Grb-2, Shc, SHP2 및 c-Cbl의 결합, 및 신호 전달자, 예컨대 Ras, Src, PI3K, PLC-γ, STATs, ERK1 및 2 및 FAK의 활성화를 포함한다. c-Met 넉다운(knockdown)은 세포 유형-특이적 방식으로 암 세포 성장을 억제하는 것으로 확인되었다. MDA-MB-231, NCI-H661, NCI-H441, MIA PaCa-2, HT29 및 MKN-45 인간 암 세포. c-Met 넉다운은 세포 유형-특이적 방식으로 캐스파제-의존성 세포사멸을 유도한다. 따라서, 본 발명은 세포 증식성 질환의 치료에 관한 것이며 이때 세포는 높은 수준으로 c-Met을 발현하거나 또는 활성 c-Met을 발현한다.

일 측면에서, 활성화는 원하는 생물학적 기능을 수행하기에 적당한 상태에 물질(예, 단백질 또는 핵산)의 조성을 배치하는 것을 지칭한다. 일 측면에서, 활성화될 수 있는 물질의 조성은 또한 불활성화된 상태를 갖는다. 일 측면에서, 활성화된 물질의 조성은 억제성 또는 자극성 생물학적 기능, 또는 둘다를 가질 수 있다.

일 측면에서, 상승은 물질(예, 단백질 또는 핵산)의 조성의 원하는 생물학적 활성에 있어서 증가를 지칭한다. 일 측면에서, 상승은 물질의 조성의 농축의 증가를 통해 일어날 수 있다.

바람직한 측면에서, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는 정상 세포에게 유의적인 세포독성이 아니다. 치료적 유효량의 화합물은, 치료적 유효량의 화합물의 투여가 10% 초과의 정상 세포에서 세포사를 유도하지 않는다면 정상 세포에게 유의적인 세포독성이 아니다. 치료적 유효량의 화합물은, 치료적 유효량의 화합물의 투여가 10 초과의 정상 세포에서 세포사를 유도하지 않는다면 정상 세포의 생존력에 유의적인 영향을 미치지 않는다. 일 측면에서, 세포사는 세포사멸에 의해 일어난다.

일 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체와 세포의 접촉은, 암 세포에서 선택적으로 세포사를 유도 또는 활성시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 이를 필요로 하는 피험자로의 투여는, 암 세포에서 선택적으로 세포사를 유도 또는 활성시킨다. 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체와 세포의 접촉은, 세포 증식성 질환에 의해 영향을 받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포사를 유도한다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함으로써 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이때 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 투여는 하기 중 하나 이상을 유도하는 것인 방법에 관한 것이다: 세포 주기의 G1 및/또는 S 상에서의 세포의 축적, 정상 세포에서 유의적인 양의 세포사없이 암 세포의 세포사를 통한 세포독성, 2 이상의 치료 지수에 의한 동물에서의 항종양 활성, 및 세포 주기 체크포인트의 활성화. 본원에 사용된 바와 같이, "치료 지수"는 유효 용량에 의해 최대 내용량(tolerated dose)을 나눈 값이다.

당업자는 본원에서 논의된 공지된 기법 또는 동등한 기법의 상세한 설명에 대한 일반적인 참고 문헌을 참조할 수 있다. 이러한 문헌은 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)을 포함한다. 상기 문헌은, 물론, 본 발명의 측면을 이루거나 사용하는 것으로 참조될 수도 있다.

5. 정의

라세믹 혼합물의 결정질 형태 및 각 이성질체의 결정질 형태를 비롯한, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합 또는 순수 또는 실질적으로 순수 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체(예, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열) 및 이의 혼합물을 포괄한다. 매우 구체적으로는 특정한 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체 및 라세믹 형태를 포괄한다. 라세믹 형태는 물리적 방법, 예컨대, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 키랄 컬럼 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 분리 등에 의해 분해될 수 있다. 각 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예컨대, 경우에 따라 활성인 산에 의한 염 형성 후 결정화 등에 의해 라세미체로부터 수득될 수 있다. 더하여, 모든 기하 이성질체, 예컨대 이중 결합에서의 E- 및 Z-배열은, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 화합물은 호변이성체형으로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 그러한 호변이성체형은 달리 언급되지 않는 한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 유사체 또는 유도체의 위치이성질체 혼합물을 포함한다.

"키랄 이성질체"란 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물, 즉 "부분입체이성질체 혼합물"로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배치를 지칭한다. 고려 중인 키랄 중심에 결합된 치환기는 문헌[Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog.]에 따라 랭크된다(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).

"기하 이성질체"란 이중 결합에 대한 부자유 회전으로 이의 존재를 빚지는 부분입체이성질체를 의미한다. 상기 배열은 Cahn-Ingold-Prelog 법칙에 따라 분자에서 이중 결합의 동일한 측 또는 대향 측 상에 기가 있는 것을 나타내는 접두어 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 이의 명칭을 구별한다.

더하여, 본 발명에서 논의되는 구조 및 다른 화합물은 이의 모든 위축성 이성질체를 포함한다. "위축성 이성질체"는 2개의 이성질체의 원자가 공간을 두고 상이하게 배치되는 입체이성질체의 유형이다. 위축성 이성질체는 중심 결합에 대해 대형 기의 부자유 회전으로 인한 제한된 회전으로 이의 존재를 빚진다. 이러한 위축성 이성질체는 통상 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기법에서의 최근의 발달의 결과로서; 선택적 경우에 2개의 위축성 이성질체의 혼합물을 분리할 수 있었다.

"호변이성질체"는 균형을 이루고 존재하는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나이며 하나의 이성질체 형태가 다른 형태로 쉽게 전환된다. 이러한 전환은 인접한 콘쥬게이트된 이중 결합의 스위치에 의해 수행되는 수소 원자의 공식적인 이동을 유도한다. 호변이성질체는 용액으로 있는 호변이성질체의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서는, 통상 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 호변이성질체화가 가능한 용액에서는, 호변이성질체의 화학적 평형에 도달된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 가지 요인들에 따라 달라진다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성으로 지칭된다.

가능한 다양한 유형의 호변이성 중, 2개가 흔하게 관찰된다. 케토-에놀 호변이성에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 고리-쇄 호변이성은 동일 분자에서 히드록시 기(-OH) 중 하나와 반응하는 당류 쇄 분자의 알데히드 기(-CHO)의 결과로서 발생하여 글루코스에 의해 제시되는 바와 같이 환 형태(고리 형상)를 제공한다.

일반적인 호변이성질체 쌍은 케톤-에놀, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 복소환 고리(예, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신)의 아미드-이미드산 호변이성, 아민-에나민 및 에나민-에나민이다.

본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있다는 것을 이해한다. 또한 화합물이 호변이성체형일 경우, 모든 호변이성체형은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주되며, 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않는다는 것 또한 이해되어야 한다.

용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"란 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조를 의미하며, 이들 모두는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정 형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도 경도, 결정 형상, 광학 및 전기 특성, 안정성 및 용해성을 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 비율, 저장 온도, 및 다른 요인들은 우세한 하나의 결정 형태를 야기할 수 있다. 화합물의 결정 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.

추가적으로, 본 발명의 화합물, 예컨대, 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자를 갖는 용매화물로서 존재할 수 있다. 히드레이트의 비제한적 예는 모노히드레이트, 디히드레이트 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 취하려는 경향을 가져서, 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 히드레이트이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 히드레이트는 물이 H₂O로서 이의 분자 상태를 유지하는 물질의 하나의 분자와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성된다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 업계 인지되어 있으며 본 발명의 화합물의 비교적 비독성의, 무기 및 유기 산 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 염기 형태의 정제된 본 발명의 화합물과 적당한 유기 또는 무기 산을 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 발러레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다(예, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Farm. SCI. 66:1-19 참조).

다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 이에 따라, 약학적으로 허용가능한 염기를 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 경우에 본 발명의 화합물의 비교적 비독성의, 무기 및 유기 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물과, 적당한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민을 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "대사산물"은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체에 대해 생체내에서 유사한 활성을 제시하는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체의 대사의 생성물을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "프로드러그"는 하나 이상의 프로-모이어티, 예컨대 아미노산 모이어티 또는 다른 수용성 모이어티에 공유 결합되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체를 의미한다. 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 및 다형체는 가수분해, 산화, 및/또는 효소 방출 메카니즘을 통해 프로-모이어티로부터 방출될 수 있다. 구체예에서, 본 발명의 프로드러그 조성물은 증가된 수용성, 향상된 안정성, 및 향상된 약동학적 프로파일의 부가된 이점을 나타낸다. 프로-모이어티는 원하는 프로드러그 특성을 수득하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 프로-모이어티, 예컨대 아미노산 모이어티 또는 다른 수용성 모이어티, 예컨대 R4를 갖는 포스페이트는, 용해성, 안정성, 생물학적 이용가능성, 및/또는 생체내 전달 또는 흡수를 기초로 선택될 수 있다. 프로드러그의 비제한적 예는 본 발명의 화합물에서 히드록시 작용기의 에스테르(예, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예, N,N-디메틸아미노탄소일), 카르복실 작용기의 에스테르(예, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예, N-아세틸) N-만니히 염기, 시프 염기 및 에나미논, 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 포함하며, 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]를 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, "피험자"는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 낙타일 수 있다. 바람직한 측면에서, 피험자는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같이, "이를 필요로 하는 피험자"는 세포 증식성 질환을 가진 피험자, 또는 전체적으로 집단에 비해 세포 증식성 질환을 발달시킬 위험이 큰 피험자이다. 일 측면에서, 이를 필요로 하는 피험자는 전암성 병태를 갖는다. 바람직한 측면에서, 이를 필요로 하는 피험자를 암을 지닌다.

본원에 사용된 용어 "세포 증식성 질환"이란 세포의 조절되지 않는 성장 또는 비정상적인 성장, 또는 둘다의 성장이 암에 걸릴 수 있거나 걸리지 않을 수 있는 원치않는 병태 또는 질병의 발달을 초래할 수 있는 병태를 지칭한다. 본 발명의 예시적 세포 증식성 질환은 세포 분열이 조절 장애인 다양한 병태를 포괄한다. 예시적 세포 증식성 질환은, 비제한적 예로서, 신생물, 양성 종양, 악성 종양, 전암성 병태, 계내 종양, 피포성 종양, 전이성 종양, 액체 종양, 고체 종양, 면역학적 종양, 혈액 종양, 암, 암종, 백혈병, 림프종, 육종, 및 빠르게 분열하는 세포를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "빠르게 분열하는 세포"는 동일한 조직 내 이웃 또는 병치 세포 중에서 예상 또는 관찰되는 것보다 초과되거나 이를 넘어서는 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 질환은 전암 또는 전암성 병태를 포함한다. 세포 증식성 질환은 암을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 제공된 방법은 암의 증상을 치료 또는 완화시키는 데 사용된다. 용어 "암"은 고체 종양, 뿐만 아니라, 혈핵 종양 및/또는 악성 종양을 포함한다. "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 병태인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 측정에 있어 임의의 재현가능한 수단이 암 세포 또는 전암성 세포를 동정하는 데 사용될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예, 생체검사 샘플)의 조직학적 분류 또는 나눔에 의해 동정될 수 있다. 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 동정될 수 있다.

예시적 비-암성 병태 또는 질환은, 비제한적 예로서, 류마티스성 관절염; 염증; 자기면역 질환; 림프증식성 병태; 말단비대증; 류마토이드척추염; 골관절염; 통풍, 다른 관절염 병태; 패혈증; 패혈증 쇼크; 균체내 독소 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 천식; 성인 호흡 장애 증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐염증; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신장 질환; 과민성 대장 증후군; 가슴앓이(pyresis); 재협착증; 뇌 말라리아; 발작 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅턴병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성심부전; 관동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니어증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활액막염; 근육 변성, 활액낭염; 건염; 건초염; 헤르니아, 파열, 또는 탈출 추간판 증후군; 골석화증; 혈전증; 레스테노시스; 규폐증; 폐 이상형성(pulmonary sarcosis); 골흡수 질환, 예컨대 골다공증; 이식편 대 숙주 반응; 다발성 경화증; 낭창; 결합 조직염; AIDS 및 다른 바이러스성 질환, 예컨대 대상 포진, 단순 포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 시토메갈로바이러스; 및 진성 당뇨병을 포함한다.

예시적 암은, 비제한적 예로서, 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 맹장암, 소아 소뇌성상세포종, 소아 뇌 성상세포종, 기저세포암, 피부암(비흑색종), 담도암, 간외담관암, 간내담관암, 방광암, 비뇨기 방광암, 골관절암, 골육종 및 악성 섬유성조직구종, 뇌암, 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소뇌성상세포종, 뇌 성상세포종/악성 뇌교종, 뇌질피복 세포증, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/암양종, 암양종 종양, 위장암, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 척수 증식성 질환, 대장암, 결장암, 피부 T 세포 림프종, 림프구 신생물, 균상식육종, 시자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외담관암, 안암, 안구내 흑색종, 망막아종, 담낭암, 위암, 위장 암양종 종양, 위장 간질성 종양(GIST), 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 임신 영양포 종양 신경교종, 두경부암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종, 식도암, 안구내 흑색종, 안구암, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 콩팥암, 신장암, 후두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 구순구강암, 간암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비호지킨 림프종, 1차 중추 신경계 림프종, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안내(눈) 흑색종, 머켈 세포 암종, 악성중피종, 중피종, 전이 편평 경부암, 구강암, 설암, 복합내분비선신생물 증후군, 균상식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/척수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 척수 증식성 질환, 비인두암, 신경아세포종, 구암, 구강암, 구인두암, 난소암, 난소상피암, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비강 및 비강 암, 부갑상선 암, 음경 암, 인두 암, 크롬친화성 세포종, 송과체아세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 플라즈마 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막과 폐의 모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 수뇨관, 이행세포 암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘 암, 육종 종양의 유잉 집단, 카포시 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암(비-흑색종), 피부암(흑색종), 머켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, 위암, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선 암, 신우 및 수뇨관 및 다른 비뇨기관의 이행 세포 암, 임신 영양포 종양, 요도암, 자궁내막암, 자궁 육종, 자궁 체부 암, 질암, 외음부암, 및 빌름스종양을 포함한다.

본 발명의 합성 공정은 광범위하게 다양한 작용기를 허용할 수 있고; 이에 따라 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 이 공정은 일반적으로 전반적인 공정의 마지막에 또는 그 근방에 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 상기 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 추가 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 구입 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터, 당업자에게 공지되거나 또는 본원의 교시의 관점에서 당업자에게 명백한 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 유기 분자 및 작용기 전환 및 조작의 준비를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 업계의 표준 문헌에서 수득할 수 있다. 임의의 하나 또는 여러개의 공급원으로 한정하는 것은 아니지만, 본원에 참고 인용되는 전형적 문헌, 예컨대 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]은 당업자에게 공지된 유용하고 인지되어 있는 유기 합성의 표준 문헌이다. 합성 방법의 하기 설명은, 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 예시하도록 디자인된다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 구입 가능한 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 하기 반응식 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 대표적 화합물의 제법을 나타낸다.

6. 실시예

본 발명의 상이한 특징들을 추가로 예시하기 위해 하기 실시예가 제공된다. 실시예는 또한 본 발명을 실시하는 유용한 방법론을 예시한다. 이러한 실시예는 청구된 본 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1: 합성 반응식

메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트(화합물 C) 및 인돌-3-아세트아미드(화합물 D) 둘다는 당업계에 공지된 화합물이며, 예를 들어, PCT 공개 번호 WO2006/004456에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

단계 1: 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트(화합물 C)의 합성

일 측면에서, 단계 1은 불활성 용매 및 메탄올에서 리롤리딘과 옥살릴 클로라이드를 반응시켜 화합물 C를 형성하는 것이다. 일 측면에서, 리롤리딘과 관련하여 사용된 옥살릴 클로라이드의 양은 약 1.0∼약 1.2 당량이다. 또다른 측면에서, 리롤리딘에 대한 옥살릴 클로라이드의 양은 약 1.05 당량이다.

단계 1에 사용된 불활성 용매는 어느 정도까지 원료 리롤리딘을 용해시키고 반응을 저하시키지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 불활성 용매은 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 및 테트라히드로푸란에서 선택된 에테르이다. 또다른 측면에서, 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 또다른 측면에서, 에테르는 테트라히드로푸란이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 헥산에서 선택된 탄화수소이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 디클로로메탄 및 클로로포름에서 선택된 할로겐화된 용매이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드에서 선택된 아미드 용매이다. 일 측면에서, 리롤리딘과 관련하여 단계 1에서 사용된 불활성 용매의 부피 비율은 약 10∼30배이다. 일 측면에서, 부피 비율은 약 17배이다.

일 측면에서, 리롤리딘이 옥살릴 클로라이드와 반응하는 반응 온도는 약 5℃∼약 50℃이다. 또다른 측면에서, 반응 온도는 약 15℃∼약 35℃이다. 반응 시간은 약 5분∼약 5시간이다. 또다른 측면에서, 반응 시간은 약 15분∼1시간이다.

일 측면에서, 리롤리딘과 관련하여 단계 1에서 사용된 메탄올의 양은 약 2∼약 20 당량이다. 또다른 측면에서, 리롤리돈에 대한 메탄올의 양은 약 6.3 당량이다. 일 측면에서, 메탄올이 첨가되는 반응 온도는 약 5℃∼약 50℃이다. 또다른 측면에서, 반응 온도는 약 15℃∼35℃이다. 또다른 측면에서, 반응 시간은 약 5분∼약 5시간이다. 또다른 측면에서, 반응 시간은 약 15분∼1시간이다.

단계 1에서 수득한 화합물 C는 추가 정제 없이 단계 2에 사용될 수 있다.

단계 2: 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(화합물 B)을 형성하기 위한 화합물 C 및 인돌-3-아세트아미드(화합물 D)의 고리화 반응

일 측면에서, 단계 2는 불활성 용매에서 염기의 존재 중에 화합물 C와 화합물 D를 반응시켜 화합물 B를 형성하는 것이다. 화합물 C와 관련하여 사용된 화합물 D의 양은 약 0.9∼약 1.2 당량이다. 일 측면에서, 화합물 C에 대한 화합물 D의 양은 약 0.9 당량이다.

이 단계에서 사용되는 불활성 용매는 어느 정도까지 화합물 C 및 D를 용해시키고 반응을 저하시키지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 불활성 용매는 디에틸 에테르 및 THF에서 선택된 에테르이다. 일 측면에서, 불활성 용매는 디에틸 에테르이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 THF이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 톨루엔 및 헥산에서 선택된 탄화수소이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드에서 선택된 아미드 용매이다. 화합물 C와 관련하여 사용된 용매의 부피 비율은 약 15∼약 60배이다. 일 측면에서, 부피 비율은 약 37배이다.

이 단계에 사용되는 염기는 활성 양성자의 활성화에 사용되는 염기인 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 일 측면에서, 알칼리 금속 알콕시드는 칼륨 tert-부톡시드이다. 또다른 측면에서, 염기는 금속 염기이다. 일 측면에서, 금속 염기는 헥사메틸디실라잔 및 리튬 디이소프로필아미드에서 선택된다. 화합물 C와 관련하여 사용된 염기의 양은 약 2.0∼약 5.0 당량이다. 일 측면에서, 화합물 C에 대한 염기의 양은 약 2.1 당량이다.

반응 온도는 약 15℃ 내지 불활성 용매의 환류 온도이다. 일 측면에서, 반응 온도는 약 45℃∼약 55℃이다. 반응 시간은 약 0.25시간∼약 6시간이다. 또다른 측면에서, 반응 시간은 약 0.5∼2시간이다.

이 단계에서 수득한 화합물 B는 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다. 일 측면에서, 화합물 B는 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 헵탄으로 세척된다. 또다른 측면에서, 화합물 B는 이의 알콜 또는 수용액; 예컨대 에탄올 또는 수성 에탄올로 세척된다.

단계 3: 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(화합물 A)을 형성하기 위한 화합물 B의 환원

일 측면에서, 단계 3은 화합물 B의 화합물 A로의 전환이다. 일 측면에서, 전환은 유기 용매의 존재 하에서 화합물 B와 촉매 및 H₂의 반응을 포함한다. 일 측면에서, 촉매는 팔라듐 촉매이다. 또다른 측면에서, 촉매는 Pd/C 및 Pd(OH)₂/C에서 선택된다. 일 측면에서, 촉매는 Pd/C이다. 또다른 측면에서, 촉매는 5% Pd/C이다. 화합물 B와 관련하여 사용된 팔라듐 촉매의 양은 약 0.05%∼약 0.5 중량%이다. 또다른 측면에서, 화합물 B에 대한 팔라듐 촉매의 양은 (건조 중량의 측면에서) 약 0.1 중량%이다.

일 측면에서, 유기 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 또다른 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란이다. 일 측면에서, 화합물 B의 화합물 A로의 전환은 염기를 추가로 포함한다. 일 측면에서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드이다. 일 측면에서, 화합물 A(시스 라세미체)가 형성된다. 또다른 측면에서, 화합물 A(시스 라세미체)는 화합물(트랜스 라세미체)로 추가 전환된다. 일 측면에서, 화합물(시스 라세미체)로 단리될 필요는 없다.

이 단계에 사용된 불활성 용매는 어느 정도까지 화합물 B를 용해시키고 반응을 저하시키지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 불활성 용매는 에테르이고; 일 측면에서, 상기 에테르는 THF이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 알콜이고; 일 측면에서, 상기 알콜은 메탄올이다. 화합물 B와 관련하여 사용된 불활성 용매의 부피 비율은 약 10∼약 30배이다. 일 측면에서, 부피 비율은 약 20배이다.

이 단계에서 사용된 염기는 소정의 염기성을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이며; 일 측면에서, 상기 알칼리 금속 알콕시드는 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 메톡시드에서 선택되고; 일 측면에서, 알칼리 금속 알콕시드는 칼륨 tert-부톡시드이다. 또다른 측면에서, 염기는 알칼리 금속 히드록시드이고; 또다른 측면에서, 알칼리 금속 히드록시드는 칼륨 히드록시드 및 나트륨 히드록시드에서 선택된다. 화합물 B와 관련하여 사용된 염기의 양은 약 0.1∼약 2.0 당량이다. 일 측면에서, 화합물 B에 대한 염기의 양은 약 0.2 당량이다.

사용된 수소 기체의 압력은 약 0.3 MPa∼약 1.0 MPa이다. 일 측면에서, 압력은 약 0.4∼0.5 MPa이다. 반응 혼합물의 온도는 약 40℃∼65℃이다. 또다른 측면에서, 온도는 약 55∼65℃이다. 일 측면에서, 반응 시간은 약 4시간∼약 10시간이다.

일 측면에서, 이 단계에서 수득한 화합물 A(트랜스 라세미체)는 단계 4 전에 정제된다. 일 측면에서, 화합물 A(트랜스 라세미체)는 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 공지된 방법에 의해 정제된다.

단계 4: 화합물 A의 (3R,4R)-화합물 A 착체로의 전환

일 측면에서, 단계 4는 불활성 용매에서 화합물 A(트랜스 라세미체)를 전환시켜 (3R,4R)-화합물 A 착체를 형성하는 것이다. 일 측면에서, 화합물 A(트랜스 라세미체)는 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린, (R)-(-)-시클로헥실에틸아민, (1S,2S)-2-메틸아미노시클로헥산올, (1S,2S)-2-(벤질아미노)시클로펜탄올, (1S,2R)-에페드린, 및 (1R,2S)-(-)-노르에페드린에서 선택된 화합물과 반응한다. 일 측면에서, 화합물은 (1S,2S)-(+)-슈도에페드린이다. 일 측면에서, (3R,4R)-화합물 A 착체는 (3R,4R)-화합물 A (1S,2S)-(+)-슈도에페드린 염((3R,4R)-화합물 A·PSE)이다.

일 측면에서, 불활성 용매는 에테르이고; 일 측면에서, 상기 에테르는 THF이다. 일 측면에서, 불활성 용매는 알콜이고; 일 측면에서, 상기 알콜은 메탄올 및 에탄올 또는 이의 수용액이다. 일 측면에서, 알콜은 메탄올이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 어느 정도까지 화합물 A(트랜스 라세미체) 및 (3S,4S)-화합물 A 착체를 용해시키고 (3R,4R)-화합물 A 착체가 결정체로서 침착되는 용해 정도를 갖는 불활성 용매이다. 화합물 A(트랜스 라세미체)와 관련된 불활성 용매의 부피 비율은 약 7∼약 15배이다. 또다른 측면에서, 부피 비율은 약 10배이다.

일 측면에서, 불활성 용매에서 화합물 A(트랜스 라세미체)와 키랄 화합물을 반응시켜 (3R,4R)-화합물 A 착체를 형성하는 것은 염기를 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 사용된 염기는 소정의 염기성을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드에서 선택되고; 일 측면에서, 알칼리 금속 알콕시드는 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드에서 선택된다. 일 측면에서, 알칼리 금속 알콕시드는 나트륨 메톡시드이다. 또다른 측면에서, 염기는 아민이고; 일 측면에서, 상기 아민은 디아자비시클로운데센이다. 화합물 A(트랜스 라세미체)와 관련된 염기의 양은 약 0.05∼약 0.2 당량이다. 일 측면에서, 화합물 A(트랜스 라세미체)에 대한 염기의 양은 약 0.1 당량이다.

반응 혼합물의 온도는 약 50℃∼65℃이다. 일 측면에서, 온도는 약 50℃이다. 반응 시간은 약 12시간∼약 48시간이다. 일 측면에서, 반응 시간은 약 바람직하게는 16시간이다.

일 측면에서, (3R,4R)-화합물 A 착체는(3R,4R)-화합물 A·PSE이다. 일 측면에서, 이 단계에서 수득한 (3R,4R)-화합물 A·PSE는 건조되는 일 없이 단계 5에서 사용될 수 있다.

단계 5: (3R,4R)-화합물 A 착체의 (3R,4R)-화합물 A로의 전환

일 측면에서, 단계 5는 (3R,4R)-화합물 A 착체를 (3R,4R)-화합물로 전환시키는 것이다. 일 측면에서, 단계 4는 산 및 불활성 용매의 존재 하에서 (3R,4R)-화합물 A·PSE의 (3R,4R)-화합물 A로의 전환이다. 사용된 불활성 용매는 어느 정도까지 (3R,4R)-화합물 A 착체를 용해시키고 반응을 저하시키지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 불활성 용매는 에테르이고; 일 측면에서, 상기 에테르는 THF이다. 또다른 측면에서, 불활성 용매는 알콜 또는 이의 수용액이고; 일 측면에서, 알콜은 메탄올 또는 수성 메탄올이다. 사용된 산은 소정의 산성을 갖는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 측면에서, 산은 염산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 및 아세트산에서 선택된다. 일 측면에서, 산은 염산이다.

실시예 2: 본 발명의 화합물의 수율 및 순도

본 발명의 방법은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 PCT 공개 WO2006/086484 및 WO2011/079142에 공지된 것에 비해 유리하다. 구체적으로는, 본 출원의 방법은 전반적인 공정에서 스케일업(scale-up) 최적화 뿐만 아니라 순도 및 향상과 관련하여 상당한 향상을 제공한다. 예를 들면, (3R,4R)-화합물 A는 본 발명의 방법에 따라 99.9% 순도에서 52% 이상의 전반적인 수율로 제조된다. 이와 반대로, WO2006/086484 및 WO2011/079142에서 앞서 기술된 방법은 (3R,4R)-화합물 A에 대해 47%의 전반적인 수율을 제공한다. 추가적으로, 본 발명의 방법은 대규모로 실질적으로 순수한 화합물 B 및 실질적으로 순수한 화합물 A를 생성한다. 특별하게는, 본 발명의 방법은 화합물 C 및 화합물 D를 염기에 첨가함으로써 대량으로 실질적으로 순수한 화합물 B를 생성한다.

화합물 B의 순도의 결과로서, 상기 실질적으로 순수한 화합물 B로부터 제조된 화합물 A는 또한 실질적으로 고순도를 갖는다.

실시예 3: (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온((3R,4R)-화합물 A)의 제조

단계 1: 메틸 2-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-2-옥소아세테이트의 제조

리롤리딘(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린, 105.0 g)을 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE, 1050 ㎖) 중에 용해시키고, 이러한 용액을 질소 분위기 하에서 약 1시간에 걸쳐 32℃ 이하에서 MTBE(735 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(62 ㎖) 용액에 적가하였다. 상기 용액을 약 1시간 동안 20℃∼30℃에서 교반하였다. 이후, 메탄올(171 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 약 1시간 동안 약 25℃에서 교반하였다. 이후, 화합물 C 함유 용액을 감압 하에서 농축에 의해 약 525 ㎖로 농축시킨 후, 테트라히드로푸란(THF, 1575 ㎖)을 첨가하였다. 화합물 C 함유 용액을 감압 하에서 농축에 의해 약 525 ㎖로 추가 농축시킨 후, THF(840 ㎖)를 첨가하였다. 화합물 C 함유 용액을 감압 하에서 농축에 의해 525 ㎖로 다시 농축시켜 메탄올 농도를 약 1 중량% 이하로 조정하였다. 이러한 화합물 C 함유 잔류물을 추가 정제없이 다음 단게에 사용하였다.

단계 2: 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(화합물 B)의 제조

화합물 C에, 인돌-3-아세트아미드(104.71 g) 및 THF(1428 ㎖)를 약 15℃∼약 35℃의 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 분위기 하에서 약 30분 이상에 걸쳐 약 20℃∼약 32℃의 범위에서 THF(420 ㎖)로 추가 희석된 THF(1382.5 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액에 적가하였다. 반응 용액을 약 2시간 동안 약 20℃∼약 32℃에서 교반하였다. 이후, 12 M 염산(312 ㎖)을 약 50℃ 이하에서 적가하고, 이 혼합물을 약 1시간 동안 약 40℃∼약 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 물(465 ㎖) 및 28% 암모니아 물(465 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 약 30분 이상 동안 약 20℃∼약 32℃에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하였다. 화합물 B 함유 유기 층을 배합하고 약 60℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 약 2100 ㎖로 농축하였다. 에탄올(4095 ㎖)을 화합물 B 함유 농축 용액에 첨가하였다. 화합물 B 함유 생성 용액을 약 60℃ 이하에서 감압 하에 약 2100 ㎖으로 추가 농축한 후, 에탄올(1050 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 약 60℃ 이하에서 감압 하에 약 2100 ㎖로 농축시켜 THF 농도를 2% 이하로 조정하였다. 수득한 농축된 용액을 약 20℃∼약 30℃로 냉각시키고, 물(2100 ㎖)을 약 1시간 이상에 걸쳐 적가하였다. 생성된 화합물 B 함유 혼합물을 1시간 동안 약 20℃∼약 30℃에서 교반하엿다. 화합물 B의 침착된 결정체를 여과 수집하고 50% 에탄올 수용액(1050 ㎖)으로 세척하였다. 화합물 B의 결정체를 약 12시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 진공 건조하였다(178.7 g, 수율: 80.9%(인돌-3-아세트아미드를 기초로 한 계산값)).

이렇게 수득한 화합물 B의 결정체를 다음 단계에서 바로 사용할 수 있다. 화합물 B의 결정체는 다음과 같이 추가 정제될 수 있다: 메틸렌 클로라이드(750 ㎖)를 화합물 B의 결정체(150.0 g)에 첨가하고, 이 혼합물을 약 2시간 이상 동안 약 15℃∼약 25℃에서 교반하였다. 화합물 B 함유 상기 현탁액에, 헵탄(750 ㎖)을 약 1시간 이상에 걸쳐 약 15℃∼약 25℃에서 적가하고, 이 혼합물을 약 2시간 이상 동안 약 15℃∼약 25℃에서 교반하였다. 침착된 화합물 B의 결정체를 여과 수집하고 메틸렌 클로라이드 및 헵탄의 혼합된 용매(혼합 비율: 1/1)(450 ㎖)로 세척하였다. 화합물 B의 결정체를 약 12시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 진공 건조하였다(146.1 g, 정제 전 결정체로부터의 수율: 97.4%).

단계 3: (3RS,4RS)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 A(트랜스 라세미체))의 정제

THF(1200 ㎖)를 20% 팔라듐 (II) 히드록시드-탄소(Pd(OH)₂-C, 50% 습윤 생성물, (건조 중량 측면에서) 12.4 g)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. Pd(OH)₂-C 함유 혼합물의 분위기를 질소 기체로 대체하여 산소를 제거한 후, 수소 기체를 주입하였다. 분위기를 질소 기체로 대체한 후 기체를 주입하는 절차를 3회 반복하고, 반응 혼합물을 약 3시간 이상 동안 실온의 수소 기체(448 kPaG)에서 교반하였다. Pd(OH)₂-C 혼합물에, THF(1200 ㎖) 중 화합물 B(단계 2에서 수득한 결정체, 120.0 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이후, THF(65.32 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물의 산소를 질소 기체를 사용하여 제거한 후, 수소 기체를 주입하였다. 압력을 수소 압력(448 kPaG)으로 조정하고 반응 혼합물을 약 12시간 이상 동안 약 45℃∼약 50℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 약 15℃∼약 25℃로 냉각시키고, 질소 기체를 사용하여 시스템 내 수소를 제거하였다. Pd-촉매를 제거하기 위해, 반응 혼합물을 여과하고 THF(600 ㎖)로 세척하였다. 이소프로필 아세테이트(960 ㎖), 물(480 ㎖), 및 1 M 염산(240 ㎖)을 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 여과물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하고, 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층을 유지시켰다. 이소프로필 아세테이트(240 ㎖)를 제거된 수성 층에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하고, 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층을 유지시켰다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층을 배합하였다. 1 M 염산(360 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층에, 포화된 식염수 및 물의 혼합된 용액 약 360 ㎖(혼합 비율: 1/1)를 첨가하고, 혼합물을 수성 층 및 유기 층으로 실온에서 분리하였다. 수성 층을 제거하였다. 수득한 유기 층을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 약 600 ㎖ 이하로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트(2040 ㎖)를 첨가하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 용액을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 1800 ㎖ 이하로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트(1800 ㎖)를 첨가하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 용액을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 1800 ㎖ 이하로 농축시켜 잔류물 중 THF를 약 0.1% 이하로 조정하였다. 이후, 헵탄(3000 ㎖)을 약 30분 이상에 걸쳐 약 15℃∼약 30℃의 내부 온도에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 이상 동안 약 15℃∼약 30℃에서 교반하였다. 이후, 화합물 A(트랜스 라세미체)의 침착된 결정체를 여과 수집하고 헵탄(600 ㎖)으로 세척하였다. 결정체 화합물 A(트랜스 라세미체)를 약 12시간 이상 동안 약 50℃에서 진공 건조하였다(116.0 g, 수율: 96.1%).

단계 4: (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 모노-(1S,2S)-슈도에페드린(3R,4R-화합물 A·PSE)의 제조

메탄올(415 ㎖)을 단계 3에서 수득한 화합물 A(트랜스 라세미체)(50.0 g)에 첨가하고, (1S,2S)-슈도에페드린(22.3 g)을 실온의 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 약 3시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 교반하였다. 이후, 나트륨 메톡시드/메탄올(2.8 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 약 16시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 1 M 염산(12.4 ㎖) 및 물(29 ㎖)의 혼합된 용액을 약 45℃∼약 55℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 약 45℃∼약 55℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 15℃∼약 25℃로 냉각시킨 후 약 2시간 동안 약 15℃∼약 25℃에서 교반하였다. (3R,4R)-화합물 A·PSE의 침착된 결정체를 여과 수집하고 90% 메탄올 수용액(125 ㎖)으로 세척하였다. (3R,4R)-화합물 A·PSE의 결정체를 약 12시간 동안 약 50℃에서 진공 건조하였다(49.6 g, 수율: 85.0%).

단계 5: (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온 (3R,4R-화합물 A)의 제조

단계 (3)에서 수득한 (3R,4R)-화합물 A·PSE(40 g)에, 물(160 ㎖), 1 M 염산(82.3 ㎖), 및 메탄올(240 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 약 45℃∼약 55℃로 가열하고 약 2시간∼약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 약 15℃∼약 25℃로 냉각시킨 후 약 1시간 동안 약 15℃∼약 25℃에서 교반하였다. 침착된 결정체를 여과시키고 약 50% 메탄올 수용액(80 ㎖)으로 세척하였다. (3R,4R)-화합물 A의 미정제 결정체를 약 12시간 이상 동안 약 50℃에서 진공 건조하였다(26.5 g, 수율: 96.0%).

단계 6: 결정질 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(3R,4R-화합물 A)의 선택적 제조

(3R,4R)-화합물 A(10.00 g)의 미정제 결정체에, 메탄올(30 ㎖) 및 THF(15 ㎖)를 첨가하고, 결정체를 약 30℃∼약 35℃의 질소 분위기 하에서 용해시켰다. (3R,4R)-화합물 A 함유 용액에, 활성탄(1.06 g)을 약 30℃∼약 35℃에서 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 이상 동안 교반하였다. 활성탄을 여과 제거하고, 잔류물을 메탄올(13 ㎖) 및 THF(7 ㎖)의 혼합된 용액(혼합 비율: 2/1)으로 세척하였다. 수득한 용액을 세척물과 배합하고, 혼합물을 상승압에서 약 50 ㎖로 농축시켰다. (3R,4R)-화합물 A 함유 농축된 용액에, 이후 메탄올(17 ㎖)을 약 57℃∼약 67℃에서 첨가하여 시스템 내 THF 농축물을 약 18%∼약 20%로 조정하였다. (3R,4R)-화합물 A 함유 용액을 약 55℃∼약 65℃로 조정하였다. PCT 공개 번호 WO2011/079142에서 기술된 방법에 의해 수득된 형태-1 화합물 A의 시드 결정체(0.11 g)를 첨가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 약 55℃∼약 65℃에서 교반하였다. 이후, (3R,4R)-화합물 A 함유 용액을 상승압 하에서 약 54 ㎖로 농축시키고, 메탄올(40 ㎖)을 약 57℃∼약 67℃에서 첨가하였다. (3R,4R)-화합물 A 함유 용액을 약 57℃∼약 67℃의 상승압 하에서 약 54 ㎖로 농축시켰다. (3R,4R)-화합물 A 함유 농축된 용액을 약 45℃∼약 55℃로 냉각시키고 약 3시간 동안 상기와 동일한 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 용액을 약 5℃/15분의 냉각 속도에서 약 -5℃∼약 5℃로 냉각시키고 약 3시간 동안 -5℃∼약 5℃에서 교반하였다. (3R,4R)-화합물 A의 침착된 결정체를 여과 수집하고 -5℃∼약 5℃에서 메탄올(12 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합된 용액(혼합 비율: 4/1)으로 세척하였다. 결정체 (3R,4R)-화합물 A를 약 6시간 이상 동안 약 50℃에서 진공 건조하였다(8.57 g, 미정제 결정체로부터의 수율: 85.7%, 순도: >99.9%).

실시예 4: 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온(화합물 B)의 제조

THF(70 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드(12.2 ㎖)의 용액에, THF(100 ㎖) 중 리롤리딘 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린, 20.0 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 약 30분에 걸쳐 약 15℃∼약 35℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 이상 동안 약 15℃∼약 35℃에서 교반하였다. 이후, 메탄올(8 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15분 이상 동안 약 15℃∼약 35℃에서 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에, 인돌-3-아세트아미드(20.0 g) 및 THF(200 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 35℃∼약 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 약 30분에 걸쳐 약 45℃∼약 65℃에서 약 45℃∼약 55℃에서 미리 가열된 THF(200 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드(60.0 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 30분 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 교반하였다. 이후, 12 M 염산(30.0 ㎖)을 적가하고, 반응 혼합물을 약 30분 이상 동안 약 45℃∼약 65℃에서 교반하였다. 물(150 ㎖) 및 약 28% 암모니아 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 약 15분 이상 동안 45℃∼약 65℃에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하였다. 화합물 B 함유 유기 층을 약 60℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 약 200 ㎖로 농축하였다. 화합물 B 함유 농축된 용액에, 에탄올(400 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 60℃ 이하에서 감압 하에 약 200 ㎖로 추가 농축시킨 후, 에탄올(400 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 60℃ 이하에서 감압 하에 농축에 의해 약 200 ㎖로 다시 농축시킨 후, 에탄올(200 ㎖)을 첨가하였다. 화합물 B 함유 생성 용액을 약 1시간 동안 약 55℃∼약 65℃에서 교반한 후, 물(400 ㎖)을 1시간 이상에 걸쳐 적가하였다. 화합물 B 함유 생성 혼합물을 약 1시간 동안 약 55℃∼약 65℃에서 교반하였다. 이후, 화합물 B의 침착된 결정체를 여과 수집하고 50% 에탄올 수용액(500 ㎖)으로 세척하였다. 화합물 B의 결정체를 약 12시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 진공 건조하였다(35.5 g, 수율: 84.4% (인돌-3-아세트아미드를 기초로 한 계산값)).

이렇게 수득한 화합물 B의 결정체는 다음 단계에서 바로 사용할 수 있다. 화합물 B의 결정체는 또한 다음과 같이 정제될 수 있다: 에탄올(50 ㎖)을 화합물 B(10.0 g)의 결정체에 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 1시간 이상 동안 약 55℃∼약 65℃에서 교반하였다. 이러한 현탁액에, 물(25 ㎖)을 약 1시간 이상에 걸쳐 약 55℃∼약 65℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 약 1시간 이상 동안 약 55℃∼약 65℃에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 약 1시간 이상에 걸쳐 약 20℃∼약 30℃로 냉각시키고 약 1시간 이상 동안 약 20℃∼약 30℃에서 교반하였다. 화합물 B의 침착된 결정체를 여과 수집하고 에탄올 및 물의 혼합된 용매(혼합 비율: 2/1)(15 ㎖)로 세척하였다. 화합물 B의 결정체를 약 12시간 이상 동안 약 45℃∼약 55℃에서 진공 건조하였다(9.50 g, 정제 전 결정체로부터의 수율: 95.0%).

실시예 5: (3RS,4RS)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온(화합물 A(트랜스 라세미체))의 제조

THF(1440 ㎖)에 용해된, 실시예 4에서 수득한 화합물 B (80.0 g)의 결정체의 용액을 탈기시키고, 5% 탄소 상 팔라듐(Pd-C, 50% 습윤 생성물, (건조 함량의 측면에서) 8.0 g) 및 THF 중 칼륨 tert-부톡시드의 1 M 용액(205 ㎖)을 첨가하였다. 시스템 내 분위기를 질소 기체로 대체하여 산소를 제거한 후, 수소 기체를 주입하였다. 시스템을 질소 기체로 대체하고 수소 기체를 주입하는 절차를 3회 반복하였다. 이후, 수소 압력을 대략 450 kPaG로 조정하고 이때 반응 혼합물은 약 6시간 동안 약 58℃∼약 65℃에서 교반되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 약 20℃∼약 30℃로 냉각시키고, 시스템 내 수소를 제거하고 질소 기체로 대체하였다. 반응 혼합물에, 2 M 염산(320 ㎖)을 첨가하였다. 이후, Pd 촉매를 여과 제거하고, 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 잔류물을 THF(400 ㎖)로 세척하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 여과물 및 세척물을 배합하였다. 이소프로필 아세테이트(640 ㎖) 및 물(160 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하고, 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층을 수득하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층에, 10% 식염수(400 ㎖)를 첨가하고, 생성도니 혼합물을 실온에서 교반한 후 수성 층 및 유기 층으로 분리하였다. 수성 층을 제거하였다. 수득한 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 유기 층을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 약 400 ㎖ 이하로 농축시키고, 이소프로필 아세테이트(1360 ㎖)를 첨가하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체) 함유 생성 용액을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 1200 ㎖로 추가 농축시키고, 이소프로필 아세테이트(1200 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 약 40℃ 이하의 내부 온도에서 감압 하에 1200 ㎖로 다시 농축시킨다. 이후, 헵탄(2000 ㎖)을 약 30분 이상에 걸쳐 약 15℃∼30℃의 내부 온도에서 적가하였다. 혼합물을 약 2시간 이상 동안 상기와 동일한 온도에서 교반하였다. 화합물 A(트랜스 라세미체)의 침착된 결정체를 여과 수집하고 헵탄(400 ㎖)으로 세척하였다. 수득한 결정체 화합물 A(트랜스 라세미체)를 약 12시간 이상 동안 약 50℃에서 진공 건조하였다(85.3 g, 수율: 92.8%).

실시예 6: 비교예

t-BuOK를 실시예 3의 화합물 C 및 D의 용액에 적가하는 것을 제외하고는 실시예 3의 단계 1 및 2에서와 동일한 방식으로 화합물 B를 제조하였다. 더하여, (3R,4R)-화합물 A를 실시예 3의 단계 3 내지 단계 5와 동일한 방시으로 제조하였다.

실시예 3 및 비교예에서 수득한 화합물 B의 순도 및 불순물 수준을 하기 표 1에 나타냈다. 실시예 3 및 비교예에서 수득한 (3R,4R)-화합물 A의 순도 및 불순물 수준을 하기 표 2에 나타냈다.

실시예 7: 액체 크로마토그래피의 측정 조건(순도 측정 조건)

검출: UV 270 nm,

컬럼: Symmetry C18(4.6 x 250 mm, 5 ㎛, Waters Corp.),

컬럼 온도: 25℃,

유속: 1.0 ㎖/분,

용출 용매: (A) 물(0.05% 트리플루오로아세트산 함유) 및 (B) 아세토니트릴(0.05% 트리플루오로아세트산 함유),

구배 조건:

시간: 측정 시작 → 측정 20분 후, B/(A + B): 45% → 80%,

시간: 20분 → 25분, B/(A + B): 80% → 95%,

시간: 25분 → 30분, B/(A + B): 95%,

시간: 30분 → 30.01분, B/(A + B): 95% → 45%.

체류 시간 0.5분에서의 불순물은 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세트아미드로서 동정되었다(불순물 1).

실시예 8: 액체 크로마토그래피의 측정 조건(순도 측정 조건)

컬럼: TSKgel G25000PWXL (7.8 x 300 mm, 7 ㎛, TOSOH CORP.),

검출: UV 210 nm,

컬럼 온도: 40℃,

유속: 0.5 ㎖/분,

용출 용매: 아세토니트릴/물(1/1, v/v)

9∼22분 체류 시간에서 광범위한 피크를 갖는 불순물은 소중합체 부산물로서 동정되었다(불순물 2).

Claims

고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 또는 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 또는 다형체의 제조 방법으로서,
(a) 유기 용매 중에 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트 및 아세트아미드를 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(b) (a)의 용액을 염기에 첨가하는 단계; 및
(c) 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트와 아세트아미드를 반응시키는 단계를 포함하며, 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온 또는 고순도 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 부분입체이성질체, 또는 다형체가 제조되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 에테르, 탄화수소, 또는 아미드인 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 에테르인 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 헥산, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드인 방법.
제1항에 있어서, 유기 용매는 테트라히드로푸란인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 무기 염기 또는 금속 염기인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 금속 히드록시드 또는 금속 알콕시드인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 금속 알콕시드인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 리튬 헥사메틸디실아지드, 나트륨 헥사메틸디실아지드, 또는 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 칼륨 tert-부톡시드인 방법.
제1항에 있어서, 염기는 유기 용매 중에 용해 또는 현탁되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 유기 용매는 에테르, 탄화수소, 또는 아미드인 방법.
제11항에 있어서, 유기 용매는 에테르인 방법.
제11항에 있어서, 유기 용매는 테트라히드로푸란인 방법.
제1항에 있어서, 아세트아미드의 양 및 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트의 양 사이의 비율은 0.5∼2.0인 방법.
제1항에 있어서, 염기의 양 및 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트의 양 사이의 비율은 1.0∼10인 방법.
제1항에 있어서, (c)의 반응 온도는 10∼65℃인 방법.
제1항에 있어서, 단계 (d): 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온을 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온으로 환원시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 메틸 피롤로퀴놀리닐-옥소아세테이트는 메틸 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일-옥소아세테이트인 방법.
제1항에 있어서, 아세트아미드는 인돌-3-아세트아미드인 방법.
제1항에 있어서, 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)-1H-피롤-2,5-디온인 방법.
제1항에 있어서, 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온은 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 방법.
제22항에 있어서, 3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온은 (3R,4R)-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤리딘-2,5-디온인 방법.
제1항의 방법에 의해 제조된 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온으로서, 피롤로퀴놀리닐-옥소아세트아미드, 또는 소중합체 부산물, 또는 이의 조합을 30% 미만 포함하는 피롤로퀴놀리닐-피롤-2,5-디온.
제1항의 방법에 의해 제조된 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온으로서, 피롤로퀴놀리닐-옥소아세트아미드, 또는 소중합체 부산물, 또는 이의 조합을 30% 미만 포함하는 피롤로퀴놀리닐-피롤리딘-2,5-디온.