EA019036B1

EA019036B1 - Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов

Info

Publication number: EA019036B1
Application number: EA201071252A
Authority: EA
Inventors: Маттео Д'Анелло; Карло Баттистини; Мария Джойя Форнаретто; Эрмес Ванотти
Original assignee: НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2013-12-30
Also published as: IL208951A0; JP5490100B2; BRPI0911634B1; BRPI0911634A2; WO2009133170A1; KR20110044835A; BRPI0911634B8; AU2009242076A1; CN102036983A; JP2011518866A; EA201071252A1; ES2436433T3; CA2723209C; US20110040090A1; AU2009242076B2; MX2010011456A; TW200951124A; HK1151794A1; TWI426074B; CA2723209A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамидов и к пригодным промежуточным соединениям данного способа. 5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамид описаны и заявлены в WO 2007110344, который также описывает способы их получения. Данные соединения могут быть успешно получены согласно способу, который позволяет получать желаемые продукты с высокими выходами и чистотой и с ограниченным набором стадий. Синтез начинается с производного цианопиррола и описан до финального гидролиза 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбонила. Соединения, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению, способны ингибировать активность протеинкиназы и, в частности, Cdc7 или Cdc7/Cdks. Таким образом, данные соединения пригодны при лечении различных видов рака, клеточных пролиферативных заболеваний и заболеваний, связанных с протеинкиназами.

Description

(57) Настоящее изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Нпиррол-3-карбоксамидов и к пригодным промежуточным соединениям данного способа. 5-(2Аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамид описаны и заявлены в УО 2007110344, который также описывает способы их получения. Данные соединения могут быть успешно получены согласно способу, который позволяет получать желаемые продукты с высокими выходами и чистотой и с ограниченным набором стадий. Синтез начинается с производного цианопиррола и описан до финального гидролиза 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Нпиррол-3-карбонила. Соединения, полученные в соответствии со способом по настоящему изобретению, способны ингибировать активность протеинкиназы и, в частности, Сс1с7 или Сс1с7/Сс1кз. Таким образом, данные соединения пригодны при лечении различных видов рака, клеточных пролиферативных заболеваний и заболеваний, связанных с протеинкиназами.

Данное изобретение относится к способу получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Нпиррол-3-карбоксамидов и к пригодным промежуточным соединениям такого способа.

В \νϋ 2007110344 описаны и заявлены гетеропентациклы, способы их получения, содержащие их фармацевтические композиции и их применение в качестве терапевтических средств, особенно при лечении рака и клеточных пролиферативных заболеваний.

В качестве примера приведены показательные гетеропентациклические соединения, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей:

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3-метоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты.

Такие соединения способны ингибировать активность протеинкиназы и, в частности С6с7 С6с7/С6к§.

Более конкретно, соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, пригодные для лечения различных видов рака и клеточных пролиферативных заболеваний.

Данные соединения также могут быть активны в качестве ингибиторов других протеинкиназ и поэтому могут быть эффективны при лечении заболеваний, связанных с этими протеинкиназами.

Эти соединения и их аналоги могут быть получены по известному химическому способу, включающему, в основном, реакцию конденсации производного карбоновой кислоты или с активированной формой аммиака, или с амином, для того чтобы получить необходимый амид. Такое производное карбоновой кислоты, в свою очередь, получают по методике, включающей сочетание галокетона с бетакетоэфиром, реакцию Ханча и гидролиз. В качестве ссылки, данный способ описан в вышеупомянутой заявке на патент νθ 2007110344.

В связи с этим авторы настоящего изобретения с удивлением обнаружили, что названные гетеропентациклические соединения могут быть с успехом получены способом, позволяющим получать желаемые продукты с высокими выходами и чистотой и с небольшим количеством стадий.

Вследствие этого, первым объектом настоящего изобретения является способ получения 5-(2аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамидов формулы (I)

в которой К.1 и К₂ независимо представляют атом водорода или галогена или алкил, циклоалкил, арил, ароил, эфиры карбоновых кислот, циано или нитрогруппу, включающий:

(а) приведение во взаимодействие пиррола формулы (II) см

π Я2 в которой Κι и К₂ такие же, как определено выше, с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюи са;

(Ь) приведение во взаимодействие полученного соединения формулы (III) сы

Ш Я2 в которой Κι и К₂ такие же, как определено выше, с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида, (с) приведение во взаимодействие полученного енаминона формулы (IV)

- 1 019036 сн, ι ¹

IV К2 в которой Κ₁ и К₂ такие же, как определено выше, с гуанидином или его солью, и затем (б) гидролиз цианогруппы полученного соединения формулы (V)

в которой Κ₁ и К₂ такие же, как описано выше, в кислотных условиях, для того чтобы получить амид формулы (I), как определено выше, в виде соли;

и, если желательно, перевод полученной соли в свободное основание в основных условиях.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения 5-(2-аминопиримидин4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамида формулы (I), определенной выше, данный способ включает гидролиз цианогрупп соединения формулы (V) в кислотных условиях и затем, если желательно, перевод полученной соли амида формулы (I), определенной выше, в свободное основание в основных условиях.

Конечные соединения могут быть выделены и очищены при помощи стандартных методик, например хроматографией и/или кристаллизацией и образованием соли.

Карбоксамиды формулы (I), определенной выше, могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли. Карбоксамиды формулы (I), определенной выше, или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть затем смешаны с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителей, для того чтобы создать фармацевтическую композицию.

Более того, другим объектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы III, IV или V, определенных выше, а также способы их получения.

В настоящем описании термины галоген относится к брому, хлору, иоду или фтору, более предпочтительно хлору или фтору;

алкил относится к линейным или разветвленным насыщенным алифатическим гидрокарбильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода; примерами данного термина являются такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные им;

циклоалкил относится к группам циклоалкилов, состоящим из 3-10 атомов углерода и имеющим одно циклическое кольцо или сложные циклические кольца, примерами которых являются адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и подобные им;

арил относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-14 атомов углерода, имеющей единственное кольцо (например, фенил) или составные конденсированные кольца (например, нафтил или антрил), чьи конденсированные кольца могут быть как ароматическими, так и неароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и подобные им), при условии, что местом присоединения служит ароматический атом углерода; предпочтительные арилы включают фенил и нафтил; в названии соединений формулы (I) арил является фенилом, замещенным Κ1 и Κ2, определенными выше;

ароил относится к арилкарбонилу Аг-СО-, в котором арил такой же, как и определено здесь;

карбоксильные эфиры относятся к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-арил, в которых арил и алкил такие же, как и определено здесь;

циано или нитрил относятся к группе -ΟΝ;

нитро относится к группе -ΝΟ2.

Согласно изобретению предпочтительными соединениями являются соединения, в которых Κ1 и Κ2 независимо представляют атомы водорода или галогена или алкил или алкоксигруппы, более предпочтительно метиловые группы, атомы фтора или хлора.

Как указано выше, настоящее изобретение также представляет соединение формулы (III)

ΙΠ К2 в которой Κι и К₂ такие же, как и определенные выше.

Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (III), определенной выше, приведением во взаимодействие пиррола формулы (I), определенной выше, с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Люиса.

Настоящее изобретение также представляет соединение формулы (IV)

- 2 019036

в которой К! и К₂ такие же, как и определено выше.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (IV), определенной выше, обработкой соединения формулы (III), определенной выше, диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида.

Также представлено соединение формулы (V)

СИ

в которой Κι и К₂ такие же, как и определенные выше.

Наконец, настоящее изобретение включает способ получения соединения формулы (V), определенной выше, приведением во взаимодействие соединения формулы (IV), определенной выше, с гуанидином или его солью.

Ацилирование соединения формулы (II) для получения соединения формулы (III) предпочтительно проводят с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, например трихлорида алюминия или тетрахлорида алюминия, при охлаждении, например при температуре от -5 до 0°С, или при комнатной температуре, в безводном органическом растворителе, например дихлорметане. Похожая реакция описана в I. Не!. Сйет. 1983, 20, 61.

Превращение соединения формулы (III) в енаминон формулы (IV) может быть проведено с использованием диалкилацеталя, например диметилацеталя или диизопропилацеталя, Ν,Ν-диметилформамида. Предпочтительно реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой флегмы, предпочтительно при температуре от 60 до 90°С в органическом растворителе, таком как, например, толуол, бензол, дихлорэтан или диметилформамид. Аналогичные превращения были описаны, например, в Не!егосус1е§ 1998, 47, 689.

Превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (V) проводят приведением во взаимодействие с гуанидином, гуанидингидрохлоридом или гуанидинкарбонатом. Предпочтительно реакцию проводят при температуре от 80 до 130°С в органическом растворителе, таком как, например, ацетамид, №метил-2-пирролидон, диметилформамид. Превращение подобного рода описано в научной литературе, например в I. Не!. Сйет. 1989, 26, 1147.

Гидролиз в кислотных условиях производного нитрила формулы (V) для получения карбоксамидов формулы (I) предпочтительно проводят в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте и концентрированной серной кислоте, более предпочтительно в соотношениях между 1:1 или 5:1, необязательно в присутствии воды, при температуре между комнатной и 120°С, а именно при температуре от 60 до 90°С. Аналогичный гидролиз описан, например, в I. Огд. Сйет. 2005, 70, 1926.

После базификации с концентрированным водным раствором аммиака, гидроксида натрия или гидроксида калия свободное основание отфильтровывают от осадка.

Исходные соединения и реагенты, использованные в способе по настоящему изобретению, известны или могут быть получены из известных соединений при применении общеизвестных способов. В частности, исходные соединения формулы (II), определенной выше, известны или могут быть получены известными реакциями, исходя из известных соединений, см., например, соединения и их получения, описанные в ЕР 0347488; ЕР 0312723 и ЕР 0358047.

Ниже представлены примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие изобретение.

Пример 1.

Стадия I. 5-Ацетил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (III, К1=К2=С1)

К смеси 2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (6,00 г, 25,30 ммоль, см. ЕР 0312723) в 120 мл дихлорметана добавляли ацетилхлорид (3,18 г; 40,49 ммоль) при комнатной температуре, под азотом. Полученную смесь охлаждали до +2°С и в течение 20 мин небольшими порциями добавляли безводный трихлорид алюминия (8,10 г, 60,73 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 5°С. После последнего добавления смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь медленно перелили в раствор ледяной 2М НС1 (120 мл) и изопропанола (28 мл). Водный слой отделяли и дважды экстрагировали смесью дихлорметана (120 мл) и изопропанола (28 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении до состояния суспензии, которую обрабаты

- 3 019036 вали при перемешивании изопропанолом (30 мл) и разбавляли водой (60 мл) при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при +50°С с получением 6,51 г продукта в виде белых, ворсистых кристаллов. Выход = 92%.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆), δ м.д.: 2,45 (с, 3Н), 7,59 (м, 3Н), 7,86 (дд, 1Н), 13,05 (шс, 1Н).

НМК.8 (М+Н)⁺ вычислено: 279,0087, найдено: 279,0091.

Стадия II. 2-(2,4-Дихлорфенил)-5-((Е)-3-диметиламиноакрилоил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (IV, В1=В2=С1)

К суспензии 5-ацетил-2-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрила (6,2 г, 22,21 ммоль) в 155 мл толуола добавляли Ν,Ν-диметилформамид диизопропилацеталь (18,6 мл; 88,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 34 ч при 70°С. Затем добавляли дополнительное количество реагента (4,6 мл; 22,21 ммоль) и смесь нагрели до 80°С и интенсивно перемешивали еще 18 ч.

После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество фильтровали, промывали 25 мл толуола и сушили на воздухе с получением 6,8 г продукта в виде белого твердого вещества. Выход = 91%.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆), δ м.д.: 2,90 (м, 3Н), 3,15 (шс, 3Н), 5,74 (д, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 12,64 (шс, 1Н).

НМК.8 (М+Н)⁺ вычислено: 334,0509, найдено: 334,0513.

Стадия IV. Амид 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (V, К1=К2=С1)

К суспензии 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил-1Н-пиррол-3-карбонитрила (210 мг, 0,636 ммоль) в 1,70 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляли при интенсивном перемешивании 0,21 мл воды и 0,42 мл 98% серной кислоты. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 70°С и затем разбавляли, добавляя по каплям 3 мл воды в течение 10 мин.

Реакционную смесь подщелочили (рН 10-12) добавлением 30% водного раствора аммиака при перемешивании и фильтровали осадок от свободного основания. Выпавшее твердое вещество фильтровали, промывали 1 мл воды и, наконец, сушили в вакуумной печи при 50°С, с получением 186 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Выход = 84%.

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆/400 МГц), δ м.д.: 6,81 (шс, 1Н), 6,95 (шс, 2Н), 7,01 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 7,37 (шс, 1Н), 7,46 (д, 1=2,68 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=1,77, 0,55 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,73 Гц, 1Н), 12,17 (шс, 1Н), 12,64 (шс, 1 Н); Ε8Σ(+), МС: т/ζ 348 (МН+).

НМК8 (М+Н)⁺ вычислено: 348,0414, найдено: 348,0415.

Пример 2.

Действуя, как описано на стадиях Ην примера 1, и исходя из соответствующего замещенного пиррола формулы II (К1=К2=Н; К1=СН3, К2=Н; К1=К2=СН3; К1=К2=Г; К1=С1, К2=Н; К1=С1, К2=Г; К1=С1, К2=ОСН3 и К1=Е, К2=С1), были получены следующие соединения:

гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-о-толил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты; гидрохлорид кислоты; гидрохлорид слоты; гидрохлорид слоты; гидрохлорид слоты; гидрохлорид ты;

гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-диметилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой амида амида амида амида

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой

5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-1Н-пиррол-3 -карбоновой амида кикики5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кисло5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

- 4 019036 гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,3-дихлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-3 -метоксифенил)-1Н-пиррол-3 карбоновой кислоты;

гидрохлорид амида 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-(2-фтор-4-хлорфенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамида формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей в котором Я1 и Я₂ независимо выбирают из атома водорода, галогена или С1-С₆ линейного или разветвленного алкила, включающий:

(а) взаимодействие пиррола формулы (II) в котором Я! и Я₂ такие, как определено выше, с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса; (Ь) взаимодействие полученного соединения формулы (III) в котором Я1 и Я₂ такие, как определено выше, с диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида, (с) взаимодействие полученного енаминона формулы (IV) в котором Я1 и Я₂ такие, как определено выше, с гуанидином или его солью, и затем (б) гидролиз цианогруппы полученного соединения формулы (V) в котором Я₁ и Я₂ такие, как определено выше, в кислотных условиях, для того чтобы получить амид формулы (I), как указывалось выше, в виде соли;

и, если желательно, перевод полученной соли в свободное основание в основных условиях.
2. Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1Н-пиррол-3-карбоксамида формулы (I) по п.1, включающий гидролиз цианогруппы соединения формулы (V), определенного в п.1, в кислотных условиях и затем перевод полученной соли амида формулы (I) в свободное основание в основных условиях.
3. Способ по п.1 или 2, где указанный способ дополнительно включает превращение карбоксамида формулы (I) в фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение формулы (III) в котором Я! и Я₂ такие, как определено в п.1.
5. Способ получения соединения формулы (III), определенного в п.4, включающий приведение во взаимодействие пиррола формулы (II), определенного в п.1, с ацетилхлоридом в присутствии кислоты

- 5 019036

Льюиса.
6. Соединение формулы (IV) рн, в котором Κι и К₂ такие, как определено по п.1.
7. Способ получения соединения формулы (IV), определенного в п.6, включающий обработку соединения формулы (III), определенного в п.4, диалкилацеталем Ν,Ν-диметилформамида.
8. Соединение формулы (V) в котором Κ₁ и К₂ такие, как определено в п.1.
9. Способ получения соединения формулы (V), определенного в п.8, который включает приведение во взаимодействие соединения формулы (IV), определенного в п.6, с гуанидином или его солью.
10. Способ по п.1 или 5, отличающийся тем, что ацетилирование соединения формулы (II) для получения соединения формулы (III) проводят с ацетилхлоридом в присутствии кислоты Льюиса, такой как трихлорид алюминия или тетрахлорид титана, при охлаждении при температуре от -5 до 0°С или при комнатной температуре, в безводном органическом растворителе, таком как дихлорметан.
11. Способ по п.1 или 7, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (III), определенного в п.4, в енаминон формулы (IV), определенного в п.6, проводят, используя диалкилацеталь, такой как диметил или диизопропилацеталь Ν,Ν-диметилформамида, при температуре между комнатной и температурой флегмы в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, дихлорэтан или диметилформамид.
12. Способ по п.1 или 9, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV), определенного в п.6, в соединение формулы (V), определенного в п.8, проводят приведением во взаимодействие гуанидина, гуанидингидрохлорида или гуанидинкарбоната при температуре от 80 до 130°С, в органическом растворителе, таком как ацетамид, №метил-2-пирролидон или диметилформамид.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз в кислотных условиях производного нитрила формулы (V), определенного в п.8, для получения карбоксамидов формулы (I), определенных в п.1, проводят в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте и концентрированной серной кислоте, необязательно в присутствии воды, при температуре от комнатной до 120°С.
14. Способ по п.2, отличающийся тем, что превращение в основных условиях соли карбоксамидов формулы (I), определенных в п.1, в свободное основание проводят, растворяя соль в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, и добавляя водный раствор основания, например аммиака, гидроксида натрия или гидроксида калия, перемешивая подходящий период времени и отфильтровывая свободное основание в виде осадка.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2