JPS61172884A - ５−（ｏ−クロロフエニル）−７−エチル−１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ′本発明は、たとえば循環器系疾患、胃・十二指腸潰瘍
、過敏性大腸症候群に伴う諸症状の改善に有用外医薬と
して公知の下記式（１） で表わさｉる５−（２−クロロフェニル）−７−エテル
−１，２−ジヒドロー１−メチル−３Ｂ−チェノ−（２
，ａ−＋）−ｘ、４−ジアゼピン−２−オンの新規な製
法に関し、従来、該式−１１）的によシ容易に該式（１
）化合物を製造できる改良方法に関する。

更に詳しくは、本発明は、下記式（１）で表すされる５
−（ｏ−クロロフェニル）−７−エ千ルー１，２−ジヒ
ドロ−３Ｂ−チェノ〔２゜３−＃）−１，４−ジアゼピ
ン−２−オン−４−オキシドをメチル化剤でメチル化し
て下記式（璽）−ｃ表すされる５−（ｏ−クロロフェニ
ル）−７−エチル−１，２−ジヒドロー１−メチル−３
ｒチエノ［：２．３−＃］−１．４−ジアゼピンー２−
オン−４−オキシドを形成し、該式（１）化合物に還元
剤を作用させることを特徴とする下記式テ表ワサレる５
−（ｏ−クロロフェニル）−７−−オンの製法に関する
。

該式（１）化合物は、同一出願人の出願になる特願昭５
９−２５４１８８号に開示された従来公知文献未記載の
下記式（Ｗ） 但し式中、ＲはＨ又は−ＣＣＨ，基を示す、で表わされ
る２−置換アミノアセトアミド−３−＜ｏ−クロロベン
ゾイル）−５−エチルチオフェン誘導体に酸類を作用さ
せて環化することによって容易に製造でき、本発明は該
式（Ｐ／）新規化合物を環化して前記式（璽）化合物を
形成し、該式（Ｉｌｌ）化合物をメチル化剤でメチル化
して前記式（１）化合物を形成し、該式（冨）化合物に
還元剤を作用させることを特徴とする前記式（り化合物
の製法にも関する。

前記式（１）の公知化合物は１クロチアゼ・ぞム”と呼
称されている公知医薬化合物であって、高血圧、動脈硬
化症、神経循環無力症、心臓神経症等の循環器系疾患を
はじめ、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症候群に伴う不
安、緊張、心気、抑うつ、睡眠障害等の改善に有用であ
る（新開発医薬品便覧第３版２６０頁、１９８３年、参
照）。

本発明者等は、前記式（りで表わされるクロテアゼ／蓼
ムの製造に関して研究を行って来た。

その結果、従来公知文献に未記載の前記式（ｙ、）で表
わされる２−置換アミノアセトアミド−３−（０−クロ
ロベンゾイル）−５−エチルチオフェン誘導体の合成に
成功し、且つ該式（ｌ化合物が前記式（１）化合物の合
成中間体として極めて有用な新規化合物であることを発
見し、上記特願昭５９−２５４１８８号に提案した。

上記特願昭５９−２５４１８８号先願発明は、前記式（
Ｆ／）新規化合物及びその製法を要旨とする発明である
のに対して、本願発明は、前記式（厘）化合物から式（
１）化合物を製造する新規製法、及び該式（１）化合物
として該式（Ｆ／）新規化合物を環化反応せしめて得ら
れる式（璽）化合物を用いて、該式（１）化合物を製造
する新規製法を要旨とする発明である。

従って、本発明の目的は医薬化合物として有用な前記式
（１）公知化合物を製造する新規な製法を提供するにお
る。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明方法によれば、前記式（１）公知化合物をメチル
化剤でメチル化して前記式（１）化合物を形成し、該式
（１）化合物に還元剤を作用させることによシ前記式（
１）化合物を容易に且つ高収率で製造することができる
。該式（１）化合物それ自体も公知化合物であるが、上
記式（璽）化合物をメチル化剤でメチル化して該式（１
）化合物を製造した例も知られていない。そして、上記
式（１）化合物は同一出願人の出願に係わる上記特願昭
５９−２５４１８８号先願発明に開示された前記式（ｌ
新規化合物から容易に製造することができる。

上述の式（ＩＷＩ新規化合物から式（１）化合物を経て
式（り化合物を製造する態様で本発明方法を図式的に示
すと、以下のように示すことができる。

（Ｗ） 〔Ｒ：Ｈ，Ｃ０ＣＥ、） ＣＢ。

（璽） 上記態様において、式（Ｗ）新規化合物は、後に詳しく
記載する前記特願昭５９−２５４１８８号に記載の方法
によシ、Ｏ−クロロ−ω−シアノアセトフェノンよシ容
易に製造することができる。

上記態様においてら式（Ｐ／）新規化合物から式（璽）
公知化合物の製造は、該式（ｌ化合物に酸類を作用させ
て環化する態様で容易に行なうことができる。

反応は、適ｆｉ−６反応溶媒の存在下に適当な加熱条件
で行なうのが好ましく、反応温度及び反応時間は適当に
選択変更できるが、例えば約６０”〜約１００℃の温度
において、例えば約１０〜約４０分の如き条件を例示す
ることができる。

反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、％
−：ｌ）’ロバノール、イ、ソゲロバノール、ｎ−ブタ
ノール、インブタノール等のアルコール類又はテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン等
のエーテル類等、更に、コレらの適当な混合物等を例示
することができる。その使用量は適宜に選択できるが、
例えば式（Ｐ／）化化合物に対して約３〜約２０倍容量
の如き使用量を例示することができる。

又、利用する酸類としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等を例示することができる。その使用量としては、
例えば約０．３〜約２規定の水溶液として式（ｌ化合物
に対して約１０〜約４０倍容量の如き使用量を例示する
ことができる。

上述のようにして得ることのできる式（薦）化金物から
式（ＩＩ）化合物の製造は、式（１）化合物をメチル化
剤でメチル化することによシ行なうことができる。

シト、ポタシウムエ・トキシド、ポタシケへブトキシド
等の金属アルコキシド又は水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド等の塩基を作用させ、次いでジメチル硫酸又は
ヨ〒化メチル等の如き公知メチル化剤を作用させる態様
で実施することができる。

利用する反応溶媒の例としては、メタノール、エタノー
ル、ｎ−グロノぐノール、イソグロノぐノール等のアル
コール類；テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキシエ
タン、ジオキサン等のエーテル類；などを例示すること
ができる。その使用量は適宜に選択変更できるが、式（
１）化合物に対して例えば約２０〜約５０倍容量の如き
使用量を例示することかできる。

又、式（１）化合物と塩基との反応モル比も適当に選択
変更できるが、式（１）化合物に対して塩基を例えば約
１当量の如き使用量を例示することができる。

さらに式（厘）化合物とメチル化剤との反応モル比も適
当に選択変更できるが、式（璽）化合物に対してメチル
化剤を例えば約１〜約２当量の如き使用量を例示するこ
とができる。反応温度及び反応時間も適当に選択決定で
きるが、例えば、約５０１１〜約１００℃の温度に於い
て、例えば約２０〜約５０分の如き条件を例示すること
ができる。

次に、式（１）化合物から式（，１）公知医薬化合物を
製造する方法は、例えば無溶媒又は適当な反応溶媒中で
、式（夏）化合物に還元剤を作用させることによシ行う
ことができる。還元剤の例としては、三塩化リン、トリ
メチルホスフィツト、トリメチルホスフィツト、トリオ
クチルホスフィツト、トリフェニルホスフィン、トリー
ｎ−ブチルホスフィン、ヘキサエチルホスホラストリア
ミド、ヘキサエチルホスホラストリアミド等の３価のリ
ン化合物を好ましく例示できる。

又、反応溶媒を使用する場合の例としては、クロロホル
ム、ジクロロエタン、エーテル、ベンゼン、酢酸等を例
示することができる。その使用量は適宜選択できるが、
例えば式（１）化合物に対して約５〜約２０倍容量の如
き使用量を例示することができる 又、式（１）化合物と還元剤との反応モル比も適当に選
択できるが、式（・戸′）化合物に対して還元剤を例え
ば約１〜約２モル程度の如き使用量を例示することがで
きる。

反応温度及び反応時間も適当に選択変更できるが、例え
ば室温〜約２００℃の温度で、例えば約１〜約５０時間
の如き条件を例示することができる。

本発明において、式（肛）公知化合物は前記態様で述べ
た式（Ｐ／）新規化合物の環化によシ得られたものであ
る必要はないが、式（Ｐ／）化合物から導くことが好ま
しい。

該式（１’／）新規化合物は、同一出願人の出願に係わ
る特願昭５９−２５４１８８号発明の主題で（Ｗ−２）
化合物を包含しておシ、例えば、下記式（■）で表わさ
れる２−アミノ−３−（Ｏ−クロロベンゾイル）−５−
エチルチオフェンカラ容易に製造することができる。こ
の態様による式（ｌ化合物の製造例を図式的に示すと以
下のように示すことができる。

上記式（１−１）及び式（１−２）からなる前記式（１
）で表わされる本発明新規化合物を製造する上記態様例
において、式（■）で表わされる化合物はたとえばＪ、
Ｍａｄ、Ｃｈｔｍ、　　１６　。

２１４　（１９７３）に記載の方法に従い、Ｏ−クロロ
−Ｗ−シアノアセトフェノンよυ容易に製造することが
できる。

父上記式（■）のＮ−アセトキシ−Ｎ−アセチルグリシ
ルハシイドは、たとえば／、ＨｅｔｌｒＯ−ｃｙｃｌｉ
ｃ　　４．６４７　（１９６７）に記載の方法（ｌごに
従って製造することができる。

式（■）化合物と式（■）化合物とを反応させて式（Ｗ
−１）化合物を製造する方法は、たとえば適当な反応溶
媒中で式（■）化合物と式（■）化合物とを接触させる
態様で実施することができる。

反応溶媒の例としては、たとえばベンゼン、トルエン、
クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなど及び
これらの適当な混合物を例示することができる。その使
用量は適宜に選択できるが、例えば、式（Ｎｕ）化合物
に対して約１０〜約３０倍容量の如き使用量を例示する
ことができる。又、式（Ｎｕ）化合物と式（■）化合物
の反応モル比も適当に選択できるが、例えば、式（■）
化合物１モルに対し式（■）化合物を約１〜約２倍モル
の如き使用量を例示することができる。

反応温度及び反応時間も適当に選択決定できるが、例え
ば約０″〜約５０℃及び約２０〜約４０時間の如き条件
を例示することができる。

又、式（Ｖ）化合物とヒドロキシルアミンから式（１−
２）化合物を製造する方法は、例えば、適当な反応溶媒
中で式（Ｖ）化合物とヒドロキシルアミンとを接触させ
る態様で実施することができる。

反応溶媒の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−
プロノぐノール、イソグロノ臂ノール等のアルコール類
と水との適当な混合物を例示することができる。その使
用量は適宜に選択できるが、例えば式（Ｖ）化合物に対
して約５〜約２０倍容量の如き使用量を例示することが
できる。又、式（Ｖ）化合物とヒドロキシルアミンの反
応モル比も適当に選択できるが、例えば式ｔ　ｖ　ｉ、
−化合物１モルに対しヒドロキシルアミンを約２〜約６
倍モルの如き使用量を例示することができる。

反応に使用するヒドロキシルアミンは、ソノ醗付加塩、
例えば塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミ
ン等を苛性アルカ１ハ例えば、苛性ソーダ、苛性カリ等
の水溶液を用いて中和することにより形成することが出
来る。ヒドロキシルアミンは同一反応系内で形成させて
よいし、別系内で形成させて、反応系に導入してもよい
が、前者の態様がよシ好ましい。ヒドロキシルアミン形
成の反応温度及び反応時間も適当に選択決定できるが、
例えば約５０°〜約１００℃及び約５０°〜約６０分の
如き条件を例示することができる。

式（Ｙ）化合物は式（■）化合物、式（ＭＸ化合物を経
由してＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｔｔｍ、　　１６．２１４（１
９７３）に記載の方法に従って製造することができる。

以下実施例によシ本発明方法を更に詳しく説明する。

実施例　１ ５−（Ｏ−クロロフェニル）−７−ニテルー１゜２−ジ
ヒドロ−３Ｂ−チェノ［ｚ、ａ−ｇ］−ｔ、４−ジアゼ
ピン−２−オン−４−オキシド〔式％式％ア セトアミド）−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−エ
チルチオフェンＬ３’ｌｌ、エタノール２７艷の溶液に
、水７−次いで６Ｎ−ＥＣｌ　＆２ｗｔを加えた後、２
時間加熱還流させた。冷却後溶媒を留去した後、クロロ
ホルムで抽出してクロロホルムを留去した。得られた残
分をカラムクロマドグ２フイー（シリカゲル、クロロホ
ルム−酢酸エテル混液１：１）操作に付して表題化合物
０．５８　Ｎを得た。収率５５．８％。これをクロロホ
ルム−ｎ−ヘキサン（２：１）混液より再結晶してｍｐ
２２８〜２３１°Ｃ（分解）の結晶を得た。

実施例２ ５−（Ｏ−クロロフェニル）−７−ニチルー１゜２−ジ
ヒドｏ−３Ｂ−−ｙ−ｘノ［ｚ、ａ−ｇ）−ｔ、４−ジ
アゼピン−２−オン−４−オキシド〔式２−（２−ヒド
ロキシアミノアセトアミド）−ａ−（Ｏ−クロロベンゾ
イル）−５−エチルチオフェン１０ｇＩＩ、エタノール
２５ｍ１の溶液に、水６８ｄ、６Ｎ−ＥＣｌ　９ゴを屓
次加えた後、加熱し１時間還流した。冷却後、溶媒を留
去した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを留
去して得た残分をカラムクロマドグ２フイー〔シリカゲ
ル、ジクロルメタン−メタノール（２Ｑ　：　１　：’
）混液〕操作に付して表題化合物ｚｏｓｌを得た。

収率７α２％。

ｎ−ヘキサン−クロロホルム（１：２）ｍ液から再結晶
してｍｐ２３０−２３３℃（分解）の結晶を得た。

実施例　３ ５−（Ｏ−クロロフェニル）−７−ニチルー１゜２−ジ
ヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チェノ〔２゜３−＃）−１
，４−ジアゼピン−２−オン−４−オキシド〔式（■）
〕。

５−（Ｏ−クロロフェニル）−７−エヂルー１、２−ジ
ヒドｏ−３Ｈ−チェノ［：２，３−ｇ］−１，４−ジア
ゼピン−２−オン−オキシド１６１ｇ１メタノール５０
−の溶媒に、ンジクムメトキシドα２１ｆｉを加え溶解
させた。次いでジメチル硫酸０．６３１１を加えて１時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去して得られた残分
をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを留去して得
られた残分をカラムクロマトグラフィ〔シリカゲル、ク
ロロホルム−メタノール（５０：１）混液〕操作に付し
て表題化合物１．５５　ｇを得た。収率９２−８％。

にＭＲ（ＣＤＣｌ２−　ＴＭＳ）δ： Ｌ２５　（ａＨ，ｔ　、Ｊ＝１） Ｚ７５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７） １６０（３Ｈ，ａ） ４．８０（２Ｈ，５） ａｉｓ（ｔＨ，ｓ） ７．３０〜７．６０　（４Ｈ、ｍ） 実施例　４ ５−（Ｏ−クロロフェニル）−７−ニチルー１゜２−ジ
ヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チェノ〔２゜３−ｇ：ｌ−
ｘ　、４−ジアゼピン−２−オン〔式５−（Ｏ−クロロ
フェニル）−７−ニテルー１．２−ジヒドロ−１−メチ
ル−３Ｂ−チェノ〔２，３１）−１，４−ジアゼピン−
２−オン−４−オキシドＬ５０ｇ、クロロホルム１５ゴ
の溶液に三塩化リン０．７０８１９を加えて３時間加熱
還流した。終了後、水５〇−中に投入し、４０％ＭαＯ
Ｈ水溶液２０ｄを加えて３０分攪拌した後、クロロホル
ム層を分取した。クロロホルムを留去して得られた残分
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム）操作に付して表題化合物Ｌ３５ＩＩを得た。収率９
４．５％。リグロインから再結晶してＷＬｐ　１０５〜
１０６℃の結晶を得た。

参考例　１ ２−（：２−（Ｍ−アセ捷キシアセトアミド）アセトア
ミド）−３−（ｏ−クロロベンゾイル）−５−エチルチ
オフェン〔式（Ｐ／−１））。

２−アミノ−３−（ｏ−クロロベンソイル）−５−エチ
ルチオフェン１６６ＩＩ、ベンゼン２６−の溶液にに一
アセトキシーＭ−アセチルグリシルクロライド１９０．
）、ベンゼン２０ｍの溶液ヲ！Ｆ＋下した後、２０°〜
２５℃に於て約２０時間攪拌条件丁に反応した。反応終
了後、ベンゼンを留去して得られた残分をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル（８
：１））操作に付して表題化合物２−３’ｌｌｉを得る
。収率５６％。

ＷＭＲ（ＣＤＣ１，−ＴＭＳ）ａ　： １．２５　（３Ｈ，ｔ　、／＝７） λ２０（３ｊ７．ｇ） １２５（３ｊ７．ａ） １７０　　（２Ｂ、　ｑ、Ｊ＝７） ４．７０　　（２Ｂ、８） ａ４５（ＩＢ、８） ７．３０〜７．６０　　（４Ｈ、ｍ） １４６０　　（ｌＢ、ａ） 参考例　２ ２−（２−ヒドロキシアミノアセトアミド）−３−（Ｏ
−クロロベンゾイル）−５−エチルチオフェン〔式（＊
−２））。

Ｎａ０１１５，２５９．水３０ゴ、硫酸ヒドロキシルア
ミン１ａ１３．Ｆ、エタノール３０−の溶液を７５℃で
攪拌し、２−ヨードアセトアミド−３−＜ｏ−クロロベ
ンゾイル）−５−エテルチオフェン性６フＩｉ、エタノ
ール２０−の溶液を扇下した後３０分攪拌した。冷却後
、ベンゼンで抽出した。

ベンゼンを留去して得られた残分をカラムクロマトゲラ
フイー（シリカゲル、ベンゼン−酢ｅエテル（４：１）
）操作に付して表題化合物３．４２　Ｎを得た。収率５
０．４％。

ベンゼン−酢酸エチル（４：１）から再結晶してｍｐＨ
ｌ〜１１４℃を得た。

ＭＭＲ（ＣＤＣｌ、−ＴＭＳ）δ： １．２０　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７） ２ｈ７０　（２Ｅ、ｑ、Ｊ＝７） １８５（２Ｂ、ａ） ５．６０（ｉＢ、８） ａ３５　（ＩＪ７，８） ７．１０〜７．５０　（ＢＥ　、　ｍ）ＩＬ７０（ＩＨ
，ｔ） 外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１
   ，４−ジアゼピン−２−オン−４−オキシドをメチル化
   剤でメチル化して下記式（II）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（II） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チエノ〔２，
   ３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オン−４−オキシ
   ドを形成し、該式（II）化合物に還元剤を作用させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チエノ〔２，
   ３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オンの製法。 ２、下記式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 但し式中、ＲはＨ又は−ＣＣＨ＿３基を示す、で表わさ
   れる２−置換アミノアセトアミド−３−（ｏ−クロロベ
   ンゾイル）−５−エチルチオフェン誘導体に酸類を作用
   させて環化し、下記式（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（III） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−３Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕−１
   ，４−ジアゼピン−２−オン−４−オキシドを形成し、
   該式（III）化合物をメチル化剤でメチル化して下記式
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チエノ〔２，
   ３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オン−４−オキシ
   ドを形成し、該式（II）化合物に還元剤を作用させるこ
   とを特徴とする下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる５−（ｏ−クロロフェニル）−７−エチル
   −１，２−ジヒドロ−１−メチル−３Ｈ−チエノ〔２，
   ３−ｅ〕−１，４−ジアゼピン−２−オンの製法。