PT98211B

PT98211B - Processo de producao de corpos moldados de dimensoes pequenas com elevado teor em etofibrato e de preparados orais

Info

Publication number: PT98211B
Application number: PT98211A
Authority: PT
Inventors: Eberhard Nurnberg; Erhard Seiller; Eckart Toms
Original assignee: Merz & Co Gmbh & Co
Priority date: 1990-07-07
Filing date: 1991-07-04
Publication date: 1998-12-31
Also published as: PT98210B; PT98210A; EP0468247A1; EP0469328A1; ES2054402T3; EP0468247B1; PT98211A; DE4021678C2; ES2054403T3; EP0469328B1; DE59101776D1; DE59101774D1; DE4021678A1

Description

presente invento refere-se ao processo para a produção de corpos moldados de dimensões pequenas com alto teor de etofibrato e com libertação controlada da substância activa, o qual compreende a mistura da substância activa com um colóide insolúvel em água e um capaz de ser dissolvido ou inchado em água, fisiologicamente inertes, eventualmente com adição de substâncias auxiliares para a extrusão, e ajuste do teor em água para 0-50%, extrusão de modo a obter corpos cilíndricos com um diâmetro de 0,5 a 3 mm, dividindo eventualmente os corpos extrudidos em comprimentos de 1 a 3 mm e, se for desejado, arredondamento e secagem subsequentes. Estes corpos moldados podem ser incluídos em cápsulas duras ou ser transformados em comprimidos, e apresentam uma excelente constância de libertação da substância activa durante um período de tempo de 4 a 7 horas, sem provocarem efeitos secundários causados pelo aumento da concentração da substância activa no sangue.

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MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo para a produção de corpos moldados de etofibrato de acordo com o termo genérico da reivindicação 1, de produtos farmacêuticos que os contêm e a formas de aplicação resultantes.

etofibrato (nicotinato de 2-[(4-clorofenoxi)-2-metilpropionil-oxi]-etilo) é aplicado para a terapia de doenças que são acompanhadas por um aumentD do teor em triglicéridos e em colesterol no sangue. A aplicação realiza-se em doses individuais de 300 a 500 mg. Há efeitos secundários não desejados da substância activa, os chamados fenómenos de rubor (flush), causados por níveis relativamente altos da substância activa no plasma. Por isso, é terapeuticamente desejável uma libertação retardada da substância activa. Formas de aplicação conhecidas para etofibrato são, por exemplo, cápsulas duras ou cápsulas moles resistentes ao suco gástrico, cujo conteúdo consiste em pelotas de retardamento. No entanto, estas formas de aplicação continuam a apresentar inconvenientes consideráveis. Ou seja, no caso de não se proteger a própria substância activa na cápsula, tal como é possível fazer através de pelotas de retardamento, a substância activa da cápsula, resistente ao suco gástrico, é libertada apenas após um período de latência, mas então actua a dose inteira, podendo como consequência ocorrer, a curto prazo, níveis relativamente altos da substância activa no plasma. No caso das cápsulas conterem a substância activa sob a forma de pelotas de retardamento, a libertação da substância activa é ainda mais retardada, e será difícil atingir o teor desejado em substância activa no plasma. Em suma, existe um interesse considerável na criação de preparados sólidos bem assimiláveis, para aplicação oral e dosagem individual, que libertem a substância activa, etofibrato, tão constantemente quando possível e que, além disso, não a libertem apenas preferencialmente no aparelho intestinal.

Perante os inconvenientes conhecidos, o problema a ser resolvido de acordo com o presente invento consistia em conceber uma forma fixa de medicamento de etofibrato de elevada dosagem,

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-3em que a libertação da substância activa começasse imediatamente após a aplicação, e que continuasse a fornecê-la constantemente ao longo de um período prolongado de tempo, por exemplo durante 5 horas. Era preciso exigir, por um lado, uma elevada ressorção da substância activa logo no aparelho gástrico e, a seguir, no aparelho intestinal e, por outro lado, que nao ocorressem fenómenos de rubor. Além disso era preciso garantir que um nível terapeuticamente eficaz da substância activa no sangue fosse ajustado imediatamente após se ter tomado o medicamento, e que se evitassem grandes oscilações da concentração no plasma.

| Na literatura técnica descrevem-se numerosas possibilidades de retardamento de substâncias activas. 0 problema que o presente invento se propôs resolver não tinha resolução com os processos até à data conhecidos para a inibição da libertação das substâncias activas a partir de medicamentos sólidos. 0 perito podia concluir da literatura que se podia conseguir um retardamento da libertação por um tratamento das substâncias activas e também por uma preparação das formas de medicamento, com utilização de substâncias auxiliares fracamente solúveis, sem que se pudessem, no entanto, conseguir informações mais detalhadas sobre a aplicabilidade, no que diz respeito à substância activa, etofibrato, em formas de aplicação de . dimensões reduzidas.

Ao considerar-se o etofibrato relativamente à sua capacidade de tratamento galénico, sobressai o baixo ponto de fusão de 48 a 50°C. Por isso é necessário considerar todos os processos de tratamento farmacêutico-tecnológicos do ponto de vista desse ponto de fusão relativamente baixo. Desta maneira, todos os processos de fabrico que impliquem um aumento da temperatura devem ser considerados, em princípio, como problemáticos, dado que os processos de fusão podem ter como consequência transformações estruturais, e com isso outras condições de libertação da substância activa. Esta reserva é válida, também, em relação aos processos para a produção de pelotas com cobertura, aplicados até agora com frequência, na medida em que é necessário fazer sair o solvente através do calor.

Para a produção de pelotas com cobertura, que são corpos moldados de dimensões pequenas, na maioria dos casos esféricos, que se revestem com um invólucro, há necessidade de recursos técnicos relativamente elevados, sendo bastante difícil obter uma reprodutibi1 idade do seu comportamento de libertação da substância activa.

Uma outra possibilidade para inibir a libertação consiste em produzir corpos de matriz, moldados, com utilização de substâncias auxiliares apropriadas capazes de serem inchadas ou que são fracamente solúveis em água. Uma desvantagem deste processo consiste, entre outras, no facto de quando se trincam corpos moldados deste tipo, ocorre um aumento da superfície difusora e, consequentemente, uma aceleração da libertação, o que pode ter como consequência, no caso de etofibrato, o aumento do perigo de rubor.

Este aspecto da deficiente assimilabilidade, tendo como consequência uma aplicação nao satisfatória do etofibrato, é ainda mais característico de um outro método (de produção): os comprimidos providos de um invólucro de verniz fracamente solúvel em água, para regular a libertação, devem ser considerados como particularmente problemáticos no que diz respeito à assimilabilídade (Rubor). Por exemplo, neste caso, estaria disponível imediatamente, depois de se trincar um comprimido apropríadamente preparado, uma dose individual completa de etofibrato de 300 a 500 mg. Isto pode provocar fenómenos de rubor.

processo de acordo com o invento assenta na observação surpreendente de que a assimilabilidade do etofibrato, em doses de 300 a 500 mg, pode ser essencialmente melhorada, mantendo a mesma disponibilidade biológica, ao ser misturado com determinados colóides e ao serem utilizados processos específicos de produção. Para uma boa distribuição da substância activa no quimo preferem-se corpos moldados de dimensões pequenas (pelotas, micro-comprimidos, grânulos ou semelhantes). Estes devem conter a substância activa numa matriz que garanta uma libertação contro72 763

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lada da substância activa durante um periodo de 4 a 6 horas. A condição necessária para uma terapia razoável é uma alta concentração de etofibrato no medicamento, e deste facto pode concluir-se a necessidade de a percentagem da substância activa se ter que encontrar, se for possível, entre 70 e 95%. No entanto, sendo o teor em substância activa tão elevado, as substâncias de retardamento usuais não conseguem garantir, como a experiência ensina, uma inibição suficiente da libertação. Também não foi possível prever se as misturas de colóides descritas de acordo com o invento estavam em condições de satisfazer de maneira suficiente a exigência de uma libertação retardada. É certo que Lehmann et al. (Acta Pharm. Technol. 34 (4), página 189 f. 1988)) descrevem a utilização de poli(ésteres do ácido metacrílico) fracamente solúveis em água, a fim de formar uma matriz para a libertação retardada da substância activa, mas no que diz respeito ao etofibrato não foi possível obter, pela simples adição dessa substância auxiliar, corpos moldados com as pequenas dimensões desejadas que fossem capazes de ser extrudidos. A regulação da velocidade de libertação dos corpos moldados, de dimensões pequenas, requeridos, também foi pouco satisfatória.

Mas agora verificou-se, surpreendentemente, que podem ser produzidos os corpos moldados desejados com um alto teor na substância activa, etofibrato, em percentagens em peso de 70 a 95% em relação ao corpo sólido acabado, e com um excelente modo de libertação por mistura dessa substância activa com determinados colóides não solúveis em água e com outros solúveis ou capazes de serem inchados em água. A extrusão desta mistura, que pode ser, eventualmente, aperfeiçoada pela adição de substâncias auxiliares, em fios ou partículas com um diâmetro de 0,5 a 3 mm não apresenta qualquer dificuldade. Seguidamente os fios obtidos podem ser divididos em corpos cilíndricos de 1 a 3 mm de comprimento, podendo estes ser, eventualmente, arredondados e os corpos moldados secos. Após a secagem, os corpos moldados podem ser colocados em cápsulas duras ou prensados em comprimidos.

Os colóides não solúveis em água utilizáveis de acordo com o invento são, entre outros, poli(ésteres de ácido metacrílico)

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fracamente solúveis em água, poli(acetato de vinilo), acetato de celulose ou etil-celulose, e os colóides solúveis em água são galactomananas, derivados de amido solúveis em água, derivados de celulose solúveis em água, goma arábica, goma-adraganta, gelatina ou poli(álcool vinílico). Também é possível utilizar misturas dos colóides nao solúveis e/ou solúveis em água. Prefere-se sobretudo uma combinação de poli(ésteres do ácido metacrílico) com grupos amino catiónicos, disponíveis comercialmente, por exemplo, sob a marca comercial Eudragit RS 30 D, e galactoma- nana. A proporção entre colóides não solúveis em água e outros solúveis ou capazes de serem inchados em água pode encontrai—se na gama de 1:10 a 90:1. Pela adição de água, numa percentagem em peso de 0 a 50, de preferência de 15 a 30, e sobretudo de 23 a 30% e, eventualmente, de substâncias auxiliares usuais para a extrusão, essa mistura pode ser extrudída facilmente.

No caso do extrusor produzir corpos extrudidos na forma de fios, estes são divididos, de preferência depois de sairem do extrusor, em comprimentos de 1 a 3 mm. Como substâncias auxiliares da extrusão é possível utilizar substâncias lipoides como, por exemplo, triacetina, triglicéridos de cadeia média, miristato de isopropilo, oleato de oleilo, óleo de rícino, azeite ou fluido de silicone. Estas substâncias auxiliares são adicionadas, de preferência, em quantidades de 0,5 a 5%, em relação ao corpo moldado acabado. Um aperfeiçoamento da reacção à extrusão pode também ser obtido se o extrudido apresentar, durante a extrusão, uma temperatura de 30 a 40, de preferência de 35°C.

Os corpos moldados podem ser colocados em cápsulas duras ou transformados em comprimidos, sempre com o teor desejado em substância activa.

A produção da substância a extrudir realiza-se por mistura, em primeiro lugar, dos corpos sólidos e por adição, a seguir, de água até se atingir o teor em humidade total ou por adição dos componentes existentes sob a forma de dispersão, ajustando a seguir o teor em humidade total. A mistura é amassada num misturadoí—amassador até se atingir uma massa homogénea e, eventual72 763

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-7&s,

mente, é aquecida e extrudida por meio de extrusores apropriados. Se se utilizam meios auxiliares de extrusão, estes são adicionados, de preferência, juntamente com a dispersão ou com a água da mistura. Os corpos extrudidos são divididos, se for necessário, em corpos moldados com um diâmetro de 1 a 3 mm, eventualmente arredondados e depois secos.

Nas formulações descritas a seguir realizou-se a extrusão através de uma placa com orifícios de 1,5 mm. Em todos os casos foi fácil extrudir a massa, não ficando os corpos extrudidos pegados uns aos outros ou ficando-o apenas de maneira insignificanI te.

Exemplo 1:

Uma mistura dos componentes mencionados a seguir é amassada durante 10 minutos, depois é extrudida, sendo os corpos extrudidos divididos em porções com um comprimento de 2 mm, e a seguir secos ao ar.

g % (substância seca)

Etofibrato Eudragit RS 30 D¹^	67,2	84
(calculado como substância sólida)	8,0	10
T riacetina	0,8	1
Carboximetilcelulose de sódio Teor em humidade total da mistura	4,0	5
húmida acabada	18,64	18,9 (em relação à mistura húmida)

1) poli(ésteres do ácido metacrílico) com grupos de amónio catiónícos.

Exemplo 2:

A carboximetilcelulose de sódio utilizada no exemplo 1 foi substituída por uma quantidade igual de gelatina A 250 Bloom.

Ί7. 763 26 913

-8Exemplo 3:

De acordo com o processo descrito acima foi produzida uma mistura composta pelos componentes mencionados a seguir, e foi transformada de acordo com o processo que foi descrito.

Etofibrato	g 67,2	% (substância
84	seca)
Eudragit RS 30 D
(calculado como	substância sólida)	8,0	10
T riacetina		0,8	1
Galactomanana		4,0	5
Água pur.		5,34
Teor em humidade	total da mistura
húmida acabada		24	23,	1 (em relação
				à mistura
				húmida)

Exemplo 4:

processo descrito no exemplo 3 foi repetido com aquecimento da mistura a 35’C antes da extrusão. A capacidade de extrusão da mistura foi aumentada adicionalmente através desta medida.

Exemplo 5:

De acordo com o processo descrito acima foi produzida uma mistura composta pelos componentes seguintes, sendo o teor em água ajustado a 7,5, 15, 25 e 33%. 0 resultado foi, em todos os casos, uma boa capacidade de extrusão.

Etofibrato 80 Eudragit RS 30 D (calculado como substância sólida) 10 Triacetina 1 Galactomanana 9

Exemplo 6:

Na mistura descrita no exemplo 5, a galactomanana foi subs~Τ2 763

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-9tituída por uma quantidade igual de goma-adraganta e a humidade total ajustada a 3%. Depois de ser amassada durante 10 minutos, a massa foi aquecida a 30 - 31°C. Pôde ser facilmente extrudida.

Exemplo 7:

Foi produzida uma mistura dos componentes seguintes:

Etofibrato

Galactomanana

Eudragit RS 30 D (calculado como substância seca)

Eudragit RS em pó

T riacetina

Teor em humidade total da mistura húmida acabada

2.5

7.5 1 correspondem a 5,5% (em relação à mistura húmida)

A extrusão da mistura realizou-se num granulador de cilindros. Ao aquecei—se o material a pouco mais de 35°C, a mistura pôde ser facilmente extrudida apesar da humidade total reduzida.

Os corpos extrudidos, eventualmente divididos, e a seguir secos foram colocados em cápsulas de gelatina dura numa quantidade em que se atingiu um teor em substância activa de 300 a 500 mg por cápsula. A substância activa estava disponível no corpo dos pacientes relativamente pouco tempo após a aplicação. A libertação da substância activa efectuou-se ao longo de um período de tempo de 4 a 7 horas, sem que se pudessem observar a qualquer momento fenómenos de rubor devidos a concentrações excessivas.

Ao prensarem-se os corpos moldados arredondados, obtidos de acordo com o invento, em comprimidos com teores em substância activa de 300 a 500 mg também foi observada uma disponibilidade muito rápida da substância activa, sem a concentração elevada não desejada da substância activa no plasma.

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-10* ......

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para a produção de corpos moldados de dimensões pequenas, de possível aplicação oral e boa assimilabilidade, com elevado teor em etofibrato e libertação controlada da substância activa, caracterizado por se produzir uma mistura de etofibrato com um ou vários colóides insolúveis em água e fisiologicamente inertes e um ou vários colóides fisiologicamente inertes capazes de serem dissolvidos ou inchados em água, eventualmente com adição de substâncias auxiliares para a extrusão, por se ajustar o teor em água da mistura para 0-50%, de preferência 15-30%, por se extrudir a mistura, para formar corpos cilíndricos com um diâmetro de 0,5 a 3 mm, dividindo, eventualmente, pedaços mais compridos em corpos com comprimento de 1 a 3 mm e, se for desejado, por se arredondarem e secarem.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizarem, como colóides insolúveis em água, poli(ésteres de ácido metilmetacrílico) fracamente solúveis, poli(acetato de vinilo), acetato de celulose ou etil-celulose e, como colóides solúveis em ãgua, galactomananas, derivados de amido solúveis em água, derivados de celulose solúveis em água, goma arábica, goma-adraganta, gelatina ou poli(álcool vinílíco).
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizarem, como colóide insolúvel em água, poli(ésteres de ácido metilmetacrílico) com grupos amónio catiónicos e, como colóide solúvel em água, galactomanana.
4 - Processo de acordo com uma das reivindicação 1 a 3, caracterizado por se utilizarem os colóides insolúveis em água e os solúveis /incháveis em água numa proporção de 1:10 a 90:1.

Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5
5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se ajustar o teor em água da mistura a extrudir para 23 a 30%.

72 763 26 913

-11caracterizado por se utilizar a substância activa, etofibrato, numa percentagem, em peso, de 70 a 95, de preferência 80 a 90%, em relação ao corpo moldado acabado.
7 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se adicionar à mistura, como substâncias auxiliares para a extrusão, substâncias lípófilas como, por exemplo, triacetina, triglicéridos de cadeia média, isopropilmiristato, oleiloleato, óleo de rícino, azeite ou fluido de silicone.
8 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, ) caracterizado por as substâncias auxiliares para a extrusão serem adicionadas numa percentagem, em peso, de 0,5 a 5%.
9 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o extrudido ter uma temperatura de 30 a 40*0, de preferência de 35^eC.
10 - Processo de preparação de cápsulas para administração oral com distribuição controlada de etofibrato, caracterizado por se encherem cápsulas de gelatina dura com corpos produzidos de acordo com as reivindicações 1 a 9.
11- Processo de preparação de comprimidos para administração oral com libertação controlada de etofibrato, caracterizado por se comprimirem os corpos produzidos de acordo com as reivindicações 1 a 9 em comprimidos, eventualmente com adição de materiais auxiliares usuais.