ES2262749T3 - Composiciones farmaceuticas orales de liberacion controlada de mesalazina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas orales de liberacion controlada de mesalazina.

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ES2262749T3 ES02026576T ES02026576T ES2262749T3 ES 2262749 T3 ES2262749 T3 ES 2262749T3 ES 02026576 T ES02026576 T ES 02026576T ES 02026576 T ES02026576 T ES 02026576T ES 2262749 T3 ES2262749 T3 ES 2262749T3
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Abstract

Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que contiene como ingrediente activo el ácido 5- aminosalicílico, que comprende: a) una matriz lipófila interna constituida por sustancias con un punto de fusión por debajo de 90ºC en la que el ingrediente activo está al menos parcialmente disperso; b) una matriz hidrófila externa en la que están dispersos la matriz lipófila y el ingrediente activo; en la que la composición libera hasta el 90% del agente activo en 8 horas de inmersión en jugo entérico simulado.

Description

Composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada de mesalazina.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada que contienen como ingrediente activo ácido 5-aminosalicílico, denominado también mesalazina.
Antecedentes de la invención
La mesalazina se usa en el tratamiento de la enfermedad de Chron y colitis ulcerosa debido a su actividad antiinflamatoria sobre las mucosas intestinales. Las formulaciones de liberación controlada de mesalazina se describen en los documentos WO 95/16451, EP 0453001, EP 0377477.
La preparación de una forma de liberación continua, controlada, retardada o modificada de algún modo puede llevarse a cabo de acuerdo con diferentes técnicas conocidas:
1. El uso de matrices inertes, en las que el componente principal de la estructura de la matriz opone cierta resistencia a la penetración del disolvente debido a la mala afinidad hacia los fluidos acuosos, conociéndose dicha propiedad como lipofilia.
2. El uso de matrices hidrófilas, en las que el componente principal de la estructura de la matriz opone una alta resistencia a la progresión del disolvente, en que la presencia de grupos fuertemente hidrófilos en sus cadenas, principalmente ramificadas, aumenta notablemente la viscosidad en el interior de la capa hidratada.
3. El uso de matrices bioerosionables, que son capaces de degradarse mediante enzimas de algún compartimento biológico.
Todos los procedimientos expuestos anteriormente presentan sin embargo, inconvenientes e imperfecciones.
Las matrices inertes, por ejemplo, ocasionan generalmente una liberación no lineal, sino exponencial del ingrediente activo.
Las matrices hidrófilas tienen un comportamiento lineal hasta que una cierta fracción del ingrediente activo se libera, entonces se desvían significativamente de la liberación lineal.
Las matrices bioerosionables son ideales para llevar a cabo la llamada "liberación in situ", pero implican el problema de tener que encontrar la enzima adecuada o reactiva para la degradación. Además frecuentemente liberan in situ metabolitos que no son totalmente toxicológicamente inertes.
Se han descrito numerosas formulaciones basadas en matrices inertes lipófilas: el documento Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (6), 1001-1022 (1987) describe un procedimiento que hace uso de cantidades variables de sílice coloidal como un elemento formador de poros para una matriz lipófila inerte en la que está incorporado el ingrediente activo.
La misma noción de canalización de una matriz inerte se describe en el documento US 4.608.248 en el que se mezcla una pequeña cantidad de un polímero hidrófilo con las sustancias que forman una matriz inerte, en una compenetración no secuencial de los diferentes materiales de la matriz.
El documento EP 375.063 describe una técnica para la preparación de gránulos murtiparticulados para la liberación controlada del ingrediente activo que comprende una codisolución de polímeros o sustancias adecuadas para formar una matriz inerte con el ingrediente activo y la posterior deposición de dicha disolución en un vehículo inerte que actúa como núcleo del dispositivo. Como alternativa, el vehículo inerte se amasa con la solución que contiene el polímero inerte y el ingrediente activo, después el disolvente orgánico usado para su disolución se elimina por evaporación para obtener un residuo sólido. La estructura que resulta es un "depósito", es decir, no es macroscópicamente homogénea a lo largo de todo el eje de simetría de la forma final.
La misma estructura de "depósito" se describe también en el documento Chem. Pharm. Bull. 46 (3), 531-533, (1998) que mejora la solicitud a través de una técnica de recocido de la capa inerte de polímero, que se deposita en la superficie de los gránulos.
A la estructura de "depósito" corresponden también los productos obtenidos de acuerdo con la técnica descrita en el documento WO 93/00889, que describe un procedimiento para la preparación de gránulos en la matriz hidrófila que comprende:
- una disolución del ingrediente activo en disolventes orgánicos con polímeros hidrófilos gastroresistentes;
- secado de dicha suspensión;
- un posterior amasado y formulación de los gránulos en una matriz hidrófila o lipófila sin distinción de eficacia entre los dos tipos de solicitud.
El documento EP 0453001 describe una estructura multiparticulada con "depósito" insertada en una matriz hidrófila. La multipartícula básica usa dos membranas de recubrimiento para disminuir la tasa de liberación del ingrediente activo, una membrana dependiente del pH con el propósito de protección gástrica y una membrana metacrílica independiente del pH con el propósito de frenar la penetración del fluido acuoso.
El documento WO 95/16451 describe una composición formada sólo por una matriz hidrófila recubierta con una película gastroresistente que controla la tasa de disolución de la mesalazina.
Cuando se preparan las formas de dosificación continua, y controlada de un medicamento tópicamente activo en el tracto gastrointestinal, es importante asegurar la liberación controlada desde las primeras fases después de la administración, es decir, cuando las matrices inertes tienen la tasa de liberación máxima dentro de la fase logarítmica, es decir, la mayor desviación respecto a la liberación lineal.
Dicho objeto se ha logrado mediante la presente invención, que también permite preparar composiciones que se caracterizan por su alto contenido en ingrediente activo.
Descripción de la invención
La invención proporciona composiciones farmacéuticas orales de liberación controlada que contienen ácido 5-aminosalicílico como ingrediente activo, que comprenden:
a) una matriz lipófila interna constituida por sustancias con un punto de fusión por debajo de 90ºC, en la que el ingrediente activo está al menos parcialmente englobado;
b) una matriz hidrófila externa en la que está dispersa la matriz lipófila;
en las que la composición libera hasta el 90% del agente activo en 8 horas de inmersión en jugo entérico simulado.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones de la invención pueden obtenerse con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
a) se engloba en primer lugar el ingrediente activo en un excipiente o mezcla de excipientes, mientras se calienta hasta reblandecerlo y/o fundirlo con el mismo excipiente, que de este modo incorpora el ingrediente activo por dispersión simple.
Después de enfriar a temperatura ambiente se forma una matriz inerte, que puede ser de tamaño reducido para obtener gránulos de matriz que contienen partículas del ingrediente activo.
b) los gránulos de la matriz inerte se mezclan posteriormente junto con uno o más excipientes hidrófilos susceptibles de hincharse con agua.
De esta manera, cuando el comprimido entra en contacto con fluidos biológicos, se forma una capa hinchada de alta viscosidad, que coordina las moléculas de disolvente y actúa como barrera para la penetración del mismo fluido acuoso en el interior de la nueva estructura. Dicha barrera antagoniza el comienzo del "efecto reventón" causado por la disolu-
ción del medicamento englobado en el interior de la matriz inerte, que está a su vez en el interior de la matriz hidrófila.
La matriz lipófila está constituida por sustancias seleccionadas entre ácidos grasos insaturados y/o hidrogenados, sales, ésteres, o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos, ceras, ceramidas, derivados de colesterol o mezclas de los mismos que tienen un punto de fusión dentro del intervalo de 40 a 90ºC.
Si se desea, se puede incorporar una sal cálcica de ácido graso a la matriz lipófila que se dispersa posteriormente en una matriz hidrófila preparada con ácido algínico, así se incrementa notablemente la viscosidad de la matriz hidrófila que sigue a la penetración del frente del disolvente hasta que entra en contacto con los gránulos de matriz lipófila dispersos en su interior.
El contenido en peso del ingrediente activo en la matriz lipófila normalmente varía entre 5 y 95%.
La matriz inerte lipófila se reduce a gránulos mediante un procedimiento de extrusión y/o granulación o por otro procedimiento conocido que mantenga la dispersión homogénea y la estructura de la matriz de la mezcla original.
La matriz hidrófila está constituida por excipientes conocidos como hidrogeles, es decir, sustancias que pasan de un estado seco a uno hidratado, presentando la llamada "relajación molecular", es decir, un notable incremento en masa y peso que sigue a la coordinación de un gran número de moléculas de agua por los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas de los propios excipientes.
Son ejemplos de hidrogeles que pueden usarse de acuerdo con la invención compuestos seleccionados entre polímeros y copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas, ácido algínico.
Los gránulos de la matriz lipófila que contienen el ingrediente activo se mezclan con los compuestos hidrófilos citados anteriormente en una proporción en peso que típicamente varía de 100:0,5 a 100:20 (matriz lipófila: matriz hidrófila). Parte de la mesalazina opcionalmente puede mezclarse con sustancias hidrófilas que proporcionan composiciones en las que el ingrediente activo está disperso tanto en la matriz lipófila como en la matriz hidrófila, estando preferiblemente dichas composiciones en forma de comprimidos, cápsulas y/o minicomprimidos.
La compresión de la mezcla de la matriz lipófila, compuestos que forman hidrogeles y, opcionalmente, ingrediente activo no englobado en la matriz lipófila, produce una estructura macroscópicamente homogénea en todo su volumen, es decir, una matriz que contiene una dispersión de los gránulos lipófilos en una matriz hidrófila.
Los comprimidos, cápsulas y/o minicomprimidos obtenidos de acuerdo con la invención pueden opcionalmente someterse a procedimientos conocidos de revestimiento con una película gastroresistente, que está constituida, por ejemplo, por polímeros de ácidos metacrílicos (Eudragit®) o derivados de celulosa, como un acetoftalato de celulosa.
Las composiciones de la invención pueden contener un alto porcentaje de ingrediente activo comparado con el peso total de la composición hasta 95%, una característica ventajosa en el caso de la mesalazina que requiere una dosis unitaria más bien alta.
En términos de características de disolución, las composiciones de la invención proporcionan un perfil de liberación del ingrediente activo más homogéneo que los sistemas tradicionales. De hecho, la penetración inmediata del agua en el interior de la capa superficial de la matriz hidrófila y el posterior hinchamiento debido a la distensión de las cadenas poliméricas de los hidrogeles, dan origen a un frente hidratado de alta viscosidad que previene la ulterior penetración de agua, frenando linealmente el procedimiento de disolución hasta un punto bien determinado que puede situarse hacia la mitad del grosor hasta que la penetración adicional de agua pudiera causar la desintegración de la capa hidrófila y, por lo tanto, la liberación del contenido que, está constituido por los gránulos lipófilos, sin embargo induce el típico mecanismo de difusión de estas estructuras y por lo tanto el frenado adicional del perfil de disolución del ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Ejemplo 1
Se añaden 770 g de ácido 5-aminosalicílico a un amasador con 20 gramos de cera de carnauba y 50 g de ácido esteárico calentándolo hasta una dispersión homogénea, entonces se extruye hasta formar pequeños gránulos mientras se enfría.
Los gránulos de la matriz inerte se cargan en una mezcladora en la que se añaden sucesivamente 30 g de Carbopol 971P® y 65 g de hidroxipropilmetilcelulosa.
Después de una primera etapa de mezcla para dispersar homogéneamente los polvos, se añaden 60 g de celulosa microcristalina y 5 g de estearato de magnesio. Después de mezclar, la mezcla final se divide en comprimidos de un peso unitario de 649 mg/ comprimido o 510 mg/ comprimido para obtener dosis de 500 y 400 mg, respectivamente.
Los comprimidos resultantes se recubren con una película de acetoftalato de celulosa o polimetacrilatos y un agente plastificante para proporcionar resistencia gástrica y prevenir la liberación temprana del producto en el estómago.
El perfil de disolución de estos comprimidos muestra la liberación de una cantidad de ingrediente activo inferior al 30% en la primera hora de permanencia en un jugo entérico simulado, una cantidad inferior al 60% en la cuarta hora y una cantidad inferior al 90% en la octava hora, demostrando de este modo que la doble matriz controla la disolución eficazmente.
Ejemplo 2
Se añaden 1000 g de ácido 5-aminosalicílico en un amasador con 10 g de cera de carnauba y 20 g de ácido esteárico calentándolo hasta una dispersión homogénea, entonces se extruye hasta pequeños gránulos mientras enfría o se granula en una mezcladora de alta velocidad.
Los gránulos resultantes se cargan en una mezcladora en la que se añaden sucesivamente 80 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 12 g de glicolato sódico de almidón. Después de una primera etapa de mezcla, se añaden 11 g de coloide de sílice y 11 g de estearato de magnesio. La mezcla final se homogeneiza, y entonces se divide en comprimidos de un peso unitario de 1144 mg/ comprimido.
Los comprimidos resultantes se revisten entonces de una película de polimetacrilatos o acetoftalato de celulosa y agentes plastificantes para proporcionar resistencia gástrica.
El perfil de disolución de estos comprimidos después de un tiempo de espera de permanencia en el estómago y parcialmente en el intestino proporciona la liberación de no más del 30% en la primera hora, no más del 55% en dos horas, no más del 70% en cuatro horas, no más del 90% en ocho horas.
Ejemplo 3
Se añaden 850 g de ácido 5-aminosalicílico en un amasador/ granulador con 9 g de cera de abeja y 22 gramos de ácido palmítico calentándolo, hasta una dispersión homogénea; entonces se elabora un granulado en un dispositivo de alta cizalla. Los gránulos resultantes se cargan después en una mezcladora en la cual se añaden sucesivamente 45,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 45,5 g de celulosa microcristalina, 20 g de glicolato sódico de almidón, 22 g de sílice coloidal y 22 g de estearato de magnesio. Después de homogeneizarlo, la mezcla final se divide en comprimidos de un peso unitario de 975 mg/ comprimido.
Los comprimidos resultantes se recubren con una película de polimetacrilatos o acetoftalato de celulosa y agentes plastificantes para proporcionar resistencia gástrica.
El perfil de disolución de estos comprimidos después de un tiempo de espera de permanencia en el estómago y parcialmente en el intestino proporciona la liberación de no más del 30% en la primera hora, no más del 50% en dos horas, no más del 70% en cuatro horas, no más del 90% en ocho horas.
Ejemplo 4
Se añaden 1110 g de ácido 5-aminosalicílico en el granulador/ amasador junto con 10 g de cera de carnauba y 20 g de ácido esteárico.
Se cargan por separado 10 g de poliacrilamida, 39,5 de celulosa microcristalina y 22 g de sílice coloidal en el homogeneizador/ amasador para obtener una mezcla sólida y homogénea, que se coloca en la mezcladora en el que el ingrediente activo se ha granulado y homogeneizado. Se mezclan completamente 49,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 12 g de alginato de sodio, entonces se añaden 5 g de carbonato de calcio, 34,5 g de celulosa microcristalina y 11 g de estearato de magnesio. Se homogeneiza la mezcla final, y entonces se divide en comprimidos de un peso final unitario de 1194 mg/ comprimido. Los comprimidos resultantes se revisten de una película de polimetacrilatos o acetoftalato y agentes plastificantes para proporcionar resistencia gástrica.
El perfil de disolución de estos comprimidos después de un tiempo de espera de permanencia en el estómago y parcialmente en el intestino proporciona la liberación de no más del 35% en la primera hora, no más del 50% en dos horas, no más del 70% en cuatro horas, no más del 90% en ocho horas.
Ejemplo 5
Se añaden 1200 g de ácido 5-aminosalicílico en un agitador junto con 10 g de cera de carnauba y 20 g de ácido esteárico, calentándolo hasta una dispersión homogénea, entonces se extruye en frío hasta pequeños gránulos o se granula directamente en la mezcladora de alta velocidad.
Los gránulos resultantes se cargan en una mezcladora, después se añaden sucesivamente 70 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 20 g de glicolato sódico de almidón.
Después de una primera etapa de mezcla, se añaden 80 g de carbonato de sodio y 5 g de estearato de magnesio. La mezcla final se homogeneiza, y entonces se divide en comprimidos de un peso unitario de 1375 mg/ comprimido.
Los comprimidos resultantes se recubren con una película de polimetacrilatos o acetoftalato de celulosa y agentes plastificantes para proporcionar resistencia gástrica.
El perfil de disolución de estos comprimidos después de un tiempo de espera de permanencia en el estómago y parcialmente en el intestino proporciona la liberación de no más del 30% en la primera hora, no más del 50% en dos horas, no más del 70% en cuatro horas, no más del 90% en ocho horas.

Claims (13)

1. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que contiene como ingrediente activo el ácido 5-aminosalicílico, que comprende:
a) una matriz lipófila interna constituida por sustancias con un punto de fusión por debajo de 90ºC en la que el ingrediente activo está al menos parcialmente disperso;
b) una matriz hidrófila externa en la que están dispersos la matriz lipófila y el ingrediente activo;
en la que la composición libera hasta el 90% del agente activo en 8 horas de inmersión en jugo entérico simulado.
2. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que contiene como ingrediente activo el ácido 5-aminosalicílico, que comprende:
a) una matriz lipófila interna constituida por sustancias con un punto de fusión por debajo de 90ºC en la que el ingrediente activo está al menos parcialmente disperso;
b) una matriz hidrófila externa en la que están dispersos la matriz lipófila y el ingrediente activo;
en la que la composición libera no más del 30% en la primera hora de inmersión en jugo entérico simulado.
3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 en la que el punto de fusión de la matriz lipófila está entre 40ºC y 90ºC.
4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 en la que el contenido en peso del ingrediente activo en la matriz lipófila está entre el 5 y el 95%.
5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 en la que la proporción en peso de matriz lipófila a matriz hidrófila está entre 100:0,5 a 100:20.
6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 en la que la matriz hidrófila es un compuesto formador de gel.
7. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2, en la que la matriz lipófila está constituida por compuestos seleccionados entre ácidos grasos insaturados y/o hidrogenados, sales, ésteres o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos, ceras, ceramidas, derivados del colesterol.
8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6 en la que el compuesto formador de hidrogel se selecciona entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, ácido algínico, gomas naturales o sintéticas.
9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende adicionalmente un recubrimiento externo gastroresistente.
10. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que contiene como ingrediente activo ácido 5-aminosalicílico, que comprende:
una matriz lipófila interna constituida por sustancias con punto de fusión por debajo de 90ºC seleccionadas entre ácidos grasos insaturados y/o hidrogenados, sales, ésteres, o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos, ceras, ceramidas, derivados de colesterol en los que el ingrediente activo está disperso al menos parcialmente;
una matriz hidrófila externa seleccionada entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, ácido algínico, gomas naturales o sintéticas en los que la matriz lipófila y el ingrediente activo están dispersos y
un recubrimiento externo gastroresistente
donde el contenido en peso del ingrediente activo en la matriz lipófila está entre el 5 y el 95%, la proporción en peso de matriz lipófila a matriz hidrófila está entre 100:0,5 a 100:20, y la composición libera hasta el 90% del agente activo en 8 horas desde la inmersión en jugo entérico simulado.
11. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada que contiene como ingrediente activo ácido 5-aminosalicílico, que comprende:
una matriz lipófila interna constituida por sustancias con punto de fusión por debajo de 90ºC seleccionadas entre ácidos grasos insaturados y/o hidrogenados, sales, ésteres, o amidas de los mismos, ácidos grasos mono-, di- o triglicéridos, ceras, ceramidas, derivados de colesterol en los que el ingrediente activo está disperso al menos parcialmente;
una matriz hidrófila externa seleccionada entre polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, ácido algínico, gomas naturales o sintéticas en los que la matriz lipófila y el ingrediente activo están dispersos y
un recubrimiento externo gastroresistente
donde el contenido en peso del ingrediente activo en la matriz lipófila está entre el 5 y el 95%, la proporción en peso de matriz lipófila a matriz hidrófila está entre 100:0,5 a 100:20, y la composición no libera más del 30% en la primera hora de inmersión en jugo entérico simulado.
12. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 que contiene un 77% en peso de ácido 5-aminosalicílico, un 2% en peso de cera de carnauba, un 5% en peso de ácido esteárico, un 3% en peso de Carbopol 971 P, un 6,5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, un 6% en peso de celulosa microcristalina y un 0,5% en peso de estearato de magnesio.
13. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 y/o 2 que contiene un 87,41% en peso de ácido 5-aminosalicílico, un 0,87% en peso de cera de carnauba, un 1,74% en peso de ácido esteárico, un 7% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, un 1,05% en peso de almidón glicolato sódico, un 0,96% en peso de sílice coloidal y un 0,96% en peso de estearato de magnesio.
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