NO329402B1 - Orale farmasoytiske sammensetninger med mesalazin-kontrollert frigivelse og fremgangsmate ved fremstillingen derav. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører orale farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse inneholdende som aktiv ingrediens 5-aminosalisylsyre, også kalt mesalazin. Foreliggende oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av sammensetningene.

Oppfinnelsens bakgrunn

Mesalazin anvendes i behandlingen av Chrons sykdom og

ulcerøs kolitt takket være dens anti-inflammatoriske aktivitet på den intestinale mukosa. Kontrollerte frigivelsesformuleringer av mesalazin er brakt for dagen i WO 95/16451, EP 0 453 001, EP 0 377 477.

Fremstillingen av en vedvarende, kontrollert, forsinket

eller på annen måte modifisert frigivelsesform kan utføres i henhold til forskjellige kjente teknikker:

1. Anvendelsen av inerte matrikser, hvor hovedkomponenten i matriksstrukturen motsetter seg noe resistens overfor penetrasjonen av løsningsmidlet på grunn av den dårlige affinitet ovenfor vandige fluid; en slik egenskap er kjent som lipofili. 2. Anvendelsen av hydrofile matrikser, hvor hovedkomponenten i matriksstrukturen motsetter seg høy resistens mot utbredelsen av løsningsmidlet ved at nærværet av sterkt hydrofile grupper i dens kjeder, hovedsakelig forgrenede, bemerkelsesverdig øker viskositet inne i det hydratiserte lag. 3. Anvendelsen av bioeroderbare matrikser, som er i stand til å bli degradert av enzymene i noen biologiske deler.

Alle prosedyrene listet over lider imidlertid av ulemper og defekter.

Inerte matrikser medfører for eksempel generelt ikke-lineær, men eksponensiell, frigivelse av den aktive ingrediens.

Hydrofile matrikser har en lineær oppførsel inntil en viss fraksjon aktiv ingrediens har blitt frigjort, deretter

avviker de betydelig fra lineær frigivelse.

Bioeroderbare matrikser er ideelle for å utføre den såkalte "steds-frigivelse", men de involverer problemet med å finne det passende enzym eller reaktiv til degradering. Videre frigir de hyppig in situ metabolitter som ikke er fullstendig toksisologisk inerte.

Flere formuleringer basert på inerte lipoflle matrikser har blitt beskrevet: Drug Dev. Ind. Pharm. 13 (6), 1001-1022, (1987) bringer for dagen en prosess for å gjøre anvendelse av varierende mengder kolloidal silika som et porisasjons (porization)-element for en lipofil inert matriks hvor den aktive ingrediens er inkorporert.

Den samme oppfatning av kanalisering av en inert matriks er beskrevet i US 4 608 248 hvor en liten mengde av en hydrofil polymer blandes med substansene som danner en inert

matriks, i en ikke-sekvensiell kompenetrasjon (compenetration) av forskjellige matriksmaterialer.

EP 0 375 063 bringer for dagen en teknikk for fremstillingen av multipartikulære granuler for den kontrollerte frigivelse av den aktive ingrediens som omfatter samtidig oppløsning av polymerer eller passende substanser for å danne en inert matriks med den aktive ingrediens og den etterfølgende felling av løsningen på en inert bærer hvilken virker som kjernen i hovedkomponenten. Alternativt gjennom-arbeides den inerte bærer med løsningen inneholdende den inerte polymer og den aktive ingrediens, deretter dampes det organiske løsningsmiddel anvendt for deres oppløsning av for å oppnå et fast residu. Den resulterende struktur er et "re-servoar", dvs. er ikke makroskopisk homogent langs alle symmetriaksene i sluttformen.

Den samme "reservoar"-strukturen er også beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 46 (3),531-533, (1998) som forbedrer applikasjonen gjennom en tempereringsteknikk av det inerte polymerlag som avleires på overflaten av pelletene.

Til denne "reservoar"-struktur tilhører også produktene oppnådd i henhold til teknikken beskrevet i WO 93/00889 som bringer for dagen en fremgangsmåte ved fremstillingen av pelleter i hydrofil matriks som omfatter: oppløsning av den aktive ingrediens med gastroresistente hydrofile polymerer i organiske løsningsmidler;

tørking av suspensjonen;

etterfølgende gjennomarbeiding og formulering av pelletene i en hydrofil eller lipofil matriks uten distinksjon av effektivitet mellom de to applikasjonstyper.

EP 0 453 001 bringer for dagen et multipartikulært materiale med "reservoar"-struktur innsatt i en hydrofil matriks. De grunnleggende multipartikulære materialene gjør bruk av to beleggmembraner for å nedsette frigivelseshastigheten av den aktive ingrediens, en pH-avhengig membran i den hensikt å gi gastrisk beskyttelse og en pH-uavhengig meta kryl membran i den hensikt å bremse ned penetrasjonen av det vandige fluid.

WO 95/16451 bringer for dagen en sammensetning bare dannet av en hydrofil matriks belagt med en gastroresistent film for å kontrollere oppløsningshastigheten av mesalazin.

Når det fremstilles vedvarende, kontrollerte frigivelsedoseringsformer av et medikament topisk aktivt i det gastrointestinale system, er det viktig å sikre en kontrollert frigivelse fra de første faser etter administrasjon, dvs. når de inerte matrikser har den maksimale frigivelseshastighet inne i den logaritmiske fase, nemlig det høyere avvik fra lineær frigivelse.

Målet har blitt oppnådd av den foreliggende oppfinnelse, som også tillater å fremstille sammensetninger karakterisert ved et høyt innhold av aktiv ingrediens.

Redegjørelse for oppfinnelsen

Oppfinnelsen tilveiebringer orale farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse inneholdende som aktiv ingrediens 5-amino-salisylsyre, som er kjennetegnet ved at den omfatter: a) en indre lipofil matriks bestående av substanser med smeltepunkt under 90°C hvor den aktive ingrediens i det minste er delvis inkorporert; b) en ytre hydrofil matriks hvor den lipoflle matriks er dispergert;

c) eventuelt andre eksipienter.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte ved fremstillingen av

sammensetningene, som er kjennetegnet ved at den omfatter:

a) smeltegranulering av minst en del av den aktive ingrediens med lipofile eksipienter med smeltepunkt lavere enn 90°C; b) blanding av granulene fra trinn a) med de hydrofile eksipienter og etterfølgende tablettering eller sammenpressing.

Detaljert redegjørelse for oppfinnelsen

Sammensetningene av oppfinnelsen kan oppnås med en fremgangsmåte omfattende de følgende trinn: a) den aktive ingrediens inkorporeres først i en lavt-smeltende eksipient eller blanding av eksipienter, under oppvarming for å mykne og/eller smelte eksipienten

selv, som derved inkorporerer den aktive ingrediens ved enkel dispersjon.

Etter avkjøling ved romtemperatur dannes en inert matriks, som kan reduseres i størrelse for å oppnå matriksgranuler inneholdende partiklene med den aktive ingrediens. b) de inerte matriksgranuler blandes deretter sammen med en eller flere hydrofile vann-svellbare eksipienter.

På denne måte, når tabletten kontaktes med biologiske fluid, dannes et svellet lag med høy viskositet, som koordinerer løsningsmiddel-molekylene og virker som en barriere for penetrasjon av det vandige fluid selv inne i den nye struktur. Barrieren antagoniserer den igangsettende "lekkasje-effekt" forårsaket av oppløsningen av medikamentet inkorporert inne i den inerte matriks, som i sin tur er inne i den hydrofile matriks.

Den lipofile matriks består av substanser valgt fra umettede og/eller hydrogenerte fettsyrer, salter, estere eller amider derav, fettsyrer mono-, di- eller triglyserider, vokser, ceramider, kolesterolderivater eller blandinger derav som har smeltepunkt innenfor området 40 til 90°C.

Om ønsket kan et fettsyre-kalsiumsalt inkorporeres i den lipofile matriks som deretter dispergeres i en hydrofil

matriks fremstilt med alginsyre, som således bemerkelsesverdig øker den hydrofile matriksviskositet etter penetrasjon av løsningsmiddelfronten helt til kontakt med de lipofile matriksgranuler dispergert innvendig.

Vektinnholdet av den aktive ingrediens i den lipofile

matriks strekker seg vanligvis fra 5 til 95%.

Den inerte lipofile matriks reduseres til granuler ved en ekstrusjons- og/eller granuleringsprosess, eller alle andre kjente prosesser som beholder den homogene dispersjon og matriksstruktur i startblandingen.

Den hydrofile matriks består av eksipienter kjent som hydrogeler, dvs. substanser som passerer fra den tørre tilstand til den hydrerte, undergår den såkalte "molekylære relaksasjon", nemlig en bemerkelsesverdig økning i masse og vekt etter koordinasjonen av et stort antall vannmolekyler ved de polare grupper tilstede i de polymere kjeder i eksipientene selv.

Eksempler på hydrogeler som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen er forbindelser valgt fra polymerer eller kopolymerer av akryl- eller metakrylsyre, alkylvinylpolymerer, hydroksyalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser, polysakkarider, dekstriner, pektriner, stivelser og derivater,

naturlige eller syntetiske gummier, algininsyre.

De lipofile matriksgranuler som inneholder den aktive

ingrediens blandes med de hydrofile forbindelser nevnt over i et vektforhold som typisk strekker seg fra 100:0,5 til 100:20 (lipofil matriks:hydrofil matriks). En del av mesalazin kan eventuelt blandes med hydrofile substanser for å gi sammensetninger hvor den aktive ingrediens er dispergert både i den lipofile og den hydrofile matriks, sammensetningene er fortrinnsvis i form av tabletter, kapsler og/eller minitabletter.

Sammenpressingen av blandingen med lipofil matriks, hydrogeldannende forbindelser og, eventuelt, aktiv ingrediens ikke-inkorporert i den lipofile matriks, gir en makroskopisk homogen struktur i hele dens volum, nemlig en matriks inneholdende en dispersjon av de lipofile granuler i en hydrofil matriks.

Tablettene, kapslene og/eller minitablettene oppnåelige i henhold til oppfinnelsen kan eventuelt underkastes kjente beleggingsprosesser med en gastroresistent film, bestående av for eksempel polymerer av metakrylsyrer (Eudragit(<R>))

eller cellulosederivater, slik som celluloseacetoftalat.

Sammensetningene av oppfinnelsen kan inneholde en høy prosent aktiv ingrediens sammenlignet med den totale sammensetningsvekt opp til 95%, en fordelaktig karakteristikk i tilfellet med mesalazin som krever ganske høye enhetsdoser.

Hva angår oppløsningskarakteristikker gir sammensetningene av oppfinnelsen en frigivelsesprofil for den aktive ingrediens som er mer homogen enn de tradisjonelle systemer. Faktisk gir den umiddelbare penetrasjon av vann inne i overflatelaget av den hydrofile matriks og den etterfølgende svelling som skyldes utvidelsen av de polymere kjeder i hydrogeler, opphav til en hydratisert front med høy viskositet som forhindrer den videre penetrasjon av vann, som lineært bremser ned oppløsningsprosessen til et godt bestemt punkt som kan lokaliseres ved ca halve tykkelsen inntil den videre penetrasjon av vann ville forårsake desintegrasjonen av det hydrofile lag og derfor frigivelsen av innholdet som, bestående av lipofile granuler, imidlertid induserer den diffusjonene mekanisme som er typisk for disse strukturer og derfor ytterligere bremser ned oppløsningsprofilen til den aktive ingrediens.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større

detalj.

Eksempel 1

770 g 5-aminosalisylsyre tilsettes i en kneter med 20 g karnaubavoks og 50 g stearinsyre med oppvarming inntil

homogen dispersjon, ekstruderes deretter kald til små granuler.

De inerte matriksgranuler lastes i en blander hvor 30 g Carbopol 971P(<R>) og 65 g hydroksypropylmetylcellulose tilsettes sekvensielt.

Etter et første blandetrinn for å homogent dispergere pulverne, tilsettes 60 g mikrokrystaMinsk cellulose og 5 g magnesiumstearat. Etter blanding tabletteres sluttblandingen til enhetsvekt på 649 mg/tablett eller 510 mg/tablett for å oppnå henholdsvis 500 og 400 mg doseringer.

De resulterende tabletter filmbelegges med celluloseaceto-ftalat eller polymetakrylater og en mykner for å gi gastrisk motstand og forhindre den tidlige frigivelse av produktet i magesekken.

Oppløsningsprofilen til disse tabletter viser frigivelsen av en aktiv ingrediensmengde lavere enn 30% innenfor den første timens varighet i simulert enterisk saft, en mengde lavere enn 60% ved den fjerde timen og en mengde lavere enn 90% ved den åttende timen, og viser således at den dobbelte matriks effektivt kontrollerer oppløsning.

Eksempel 2

1000 g 5-aminosalisylsyre tilsettes i en kneter med 10 g karnaubavoks og 20 g stearinsyre med oppvarming inntil homogen dispersjon, ekstruderes deretter kald til små granuler eller granuleres direkte i en høyhastighetsblander.

De resulterende granuler lastes i en blander hvor 80 g hydroksypropylmetylcellulose og 12 g natriumstivelseglykolat tilsettes sekvensielt. Etter et første blandetrinn tilsettes 11 g silikakolloidal og 11 g magnesiumstearat. Sluttblandingen homogeniseres, tabletteres deretter til en enhetsvekt på 1144 mg/tablett.

De resulterende tabletter filmbelegges deretter med polymetakrylater eller celluloseacetoftalat og myknere for å gi gastrisk motstand.

Oppløsningsprofilen til disse tabletter gir etter en forsinkelsestid av varighet i magesekken og delvis i tarmen frigivelsen av ikke mer enn 30% innenfor den første timen, ikke mer enn 55% innenfor to timer, ikke mer enn 70% innenfor fire timer og ikke mer enn 90% innenfor åtte timer.

Eksempel 3

850 g 5-aminosalisylsyre tilsettes i granulator/kneter med 9 g bivoks og 22 g palmitinsyre med oppvarming, inntil homogen dispersjon; bearbeides deretter til et granulat i en granuleringsanordning med høy skjærkraft. De resulterende granuler lastes deretter i en blander som i rekkefølge tilsettes med 45,5 g hydroksypropylmetylcellulose, 45,5 g

mikrokrysta Minsk cellulose, 20 g natriumstivelseglykolat, 22 g kolloidal silika og 22 g magnesiumstearat. Etter hom-ogenisering tabletteres sluttblandingen til en enhetsvekt på 975 mg/tablett.

De resulterende tabletter filmbelegges deretter med polymetakrylater eller celluloseacetoftalat og myknere for å gi gastrisk motstand.

Oppløsningsprofilen til disse tabletter gir etter en forsinkelsestid av varighet i magesekken og delvis i tarmen frigivelsen av ikke mer enn 30% innenfor den første timen, ikke mer enn 50% innenfor to timer, ikke mer enn 70% innenfor fire timer og ikke mer enn 90% innen åtte timer.

Eksempel 4

1100 g 5-aminosalisylsyre tilsettes i granulator/kneter med 10 g karnaubavoks og 20 g stearinsyre.

10 g polyakrylamid, 39,5 mikrokrystallinsk cellulose og 22 g kolloidal silika fylles separat i homogenisatoren/granulatoren for å oppnå en homogen fast blanding som plasseres i blanderen hvor den aktive ingrediens har blitt granulert og homogenisert. 49,5 g hydroksypropylmetylcellulose og 12 g natriumalginat blandes grundig, deretter tilsettes 5 g kalsiumkarbonat, 34,5 g mikrokrystallinsk cellulose og 11 g magnesiumstearat. Blandingen homogeniseres, tabletteres deretter til en sluttenhetsvekt på 1194 mg/tablett. De

resulterende tabletter filmbelegges deretter med polymetakrylater eller celluloseacetoftalat og myknere for å gi gastrisk motstand.

Oppløsningsprofilen til disse tabletter gir etter en forsinkelsestid av varighet i magesekken og delvis i tarmen frigivelsen av ikke mer enn 35% innenfor den første timen, ikke mer enn 50% innenfor to timer, ikke mer enn 70% innenfor fire timer og ikke mer enn 90% innenfor åtte timer.

Eksempel 5

1200 g 5-aminosalisylsyre tilsettes i blander med 10 g karnaubavoks og 20 g stearinsyre, med oppvarming inntil homogen dispersjon, ekstruderes deretter kald til små granuler eller direktegranulering i høyhastighetsblanderen.

De resulterende granuler lastes i en blander, deretter tilsettes 70 g hydroksypropylmetylcellulose og 20 g natriumstivelseglykat sekvensielt.

Etter et første blandetrinn tilsettes 80 g natrium karbonat og 5 g magnesiumstearat. Sluttblandingen homogeniseres, og tabletteres deretter til enhetsvekt på 1375 mg/tablett.

De resulterende tabletter filmbelegges deretter med polymetakrylater eller celluloseacetoftalat og myknere for å gi gastrisk motstand.

Oppløsningsprofilen til disse tabletter gir etter en forsinkelsestid av varighet i magesekken og delvis i tarmen frigivelsen av ikke mer enn 30% innenfor den første timen, ikke mer enn 50% innenfor to timer, ikke mer enn 70% innenfor fire timer og ikke mer enn 90% innenfor åtte timer.

Claims (11)

1. Orale farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse inneholdende som aktiv ingrediens 5-aminosalisylsyre, karakterisert ved at den omfatter: a) en indre lipofil matriks bestående av substanser med smeltepunkt under 90°C hvor den aktive ingrediens er i det minste delvis inkorporert; b) en ytre hydrofil matriks hvor den lipofile matriks er dispergert; c) eventuelt andre eksipienter.

2. Sammensetninger ifølge krav 1, hvori den lipofile matriks består av forbindelser valgt fra umettede og/eller hydrogenerte fettsyrer, salter, estere og amider derav, fettsyre-mono-, di- eller triglyserider, vokser, ceramider, kolesterolderivater.

3. Sammensetninger ifølge krav 1 eller 2, hvori 5-aminosalisylsyre inkorporeres i den smeltede lipofile matriks ved knaing, ekstrusjon og/eller granulering.

4. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvori den hydrofile matriks består av hydrogeldannende forbindelser.

5. Sammensetninger ifølge krav 4, hvori den hydrofile matriks består av forbindelser valgt fra polymerer eller kopolymerer av akryl- eller metakrylsyre, a I kylvinyl polymerer, hydroksyalkylcelluloser, karboksyalkylcelluloser, polysakkarider, dekstriner, pektriner, stivelser og derivater, alginsyre, naturlige eller syntetiske gummier.

6. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvori de omfatter et gastroresistent ytre belegg.

7. Sammensetninger ifølge krav 6, hvori det gastroresistente belegg består av metakrylsyrepolymerer eller cellulosederivater.

8. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene over, i form av tabletter, kapsler, minitabletter, hvori den aktive ingrediens er fullstendig innbefattet inne i den lipofile matriks.

9. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7, i form av tabletter, kapsler, minitabletter, hvori den aktive ingrediens er dispergert både i den hydrofile matrisk og den lipofile matriks.

10. Sammensetninger ifølge et hvilket som helst av kravene over, hvori prosenten av den aktive ingrediens av den totale sammensetningsvekt strekker seg fra 80 til 95%.

11. Fremgangsmåte ved fremstillingen av sammensetningene ifølge krav 1 - 10, karakterisert ved at den omfatter: a) smeltegranulering av minst en del av den aktive ingrediens med lipofile eksipienter med smeltepunkt lavere enn 90°C; b) blanding av granulene fra trinn a) med de hydrofile eksipienter og etterfølgende tablettering eller sammenpressing.