KR20190090835A - 염료를 함유하는 고형 경구 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법 및 결장에서 점막 병변을 플래깅하는 방법에 관한 것이다.

Description

염료를 함유하는 고형 경구 조성물

고형 조성물이 대장내시경 검사를 받는 사람에서의 선종 및 암종의 검출 및 가시화를 위한 보조제로서 사람에게 투여되는 방법에 대한 것이다.

내시경 검사는 위장관의 염증성, 궤양성 및 신생물성 병리의 진단을 위한 매우 중요한 진단학적 기술이다.

실제로, 내시경 검사는 강 내부로부터 위장 공동을 덮고 있는 점막의 보존 및 발달 상태, 및 이의 표면 분포, 기형의 존재 및/또는 신생물 형성, 및/또는 궤양의 존재의 관찰을 가능하게 한다.

보다 강력하고 정교한 내시경 프로브가 이 기술을 상당히 개선시켰다. 사용되는 재료의 진보는 또한 조명 기술 및 분해능 측면에서 성능을 개선시켰다.

보다 최근에, 이미지 배율 및 종래 기술의 해상도 진단능 (diagnostic power)을 증폭시킬 수 있는 대비색을 국소적으로 발색시키기 위해 사용되는 생염료를 포함하는 종래의 진단학적-치료학적 양상이 개선되어 왔다. 진단학적 내시경 과정에서 염료를 사용하는 것은 "색소내시경 검사(chromoendoscopy)"로 설명되며 특히 퇴행성 특징을 나타내는, 의심되는 영역을 동정하는데 유용하다.

색소의 사용은 일반적으로 내시경 분석의 제2 부분에서, 내시경 프로브를 빼내는 단계 동안 및 조사될 점막 관을 정확히 세정한 후에 채택된다. 현재, 염료는 특정 용적의 염료-함유 용액을, 내시경 프로브의 작동 채널에 직접 삽입된 카테터 또는 모세관 파이프를 사용하여 분무시킴에 의해 점막에 적용된다.

세포 표면 상에 염료의 확산 또는 생세포에 의한 흡수 정도는 정상 생존능을 갖는 세포를 진행된 복제 단계에서 신생물 세포와 같은 세포로부터 명백히 구분한다.

일반적으로 사용되는 염료는 전적으로 그런 것은 아니지만 주로 다음과 같다: 메틸렌 블루, 콩고 레드, 카민 인디고, 및/또는 톨루이딘 블루.

메틸렌 블루 및 톨루이딘 블루는 전체 장 점막에 의해 균일하게 흡수되지만 상기 흡수는 특히, 피부염증과 같은 염증 환경, 즉 악화된 염증에서 감소한다. 이러한 특징으로 인해, 2개의 염료는 또한 염증 진행이 차도가 있는지를 확인하는데 유용하고 또한 가성 용종과 진성 용종을 구분하는데 유용하다. 실제로, 염증 발생 또는 악성/예비 악성 결장 상피는 감소된 세포질, 및 양이 감소되거나 부재인 고블릿 (goblet) 세포를 나타낸다. 이들 변화는 메틸렌 블루의 감소된 흡수를 유발하고, 결장 점막이 병리 과정에 의해 영향받지 않는 경우 보다 균일한 염색 패턴과는 대조적으로 초점 광 청색 또는 분홍색 (비염색된) 또는 불균일하게 염색된 (반점) 점막의 내시경 외관을 유도한다. 상기 개념과는 달리, 카민 인디고는 세포에 의해 흡수되지 않고 점막 구조물의 가시성을 증가시키고 정상 및 비정상 결장 패턴의 세부 묘사를 향상시키는 조영제로서 기능한다. 따라서 카민 인디고는 장기간의 염증성 형태로 응용되며 대조 색을 사용하지 않는 통상적인 백색광 내시경 검사를 사용해서는 검출하기 어려운 종양 형태를 함유할 수 있는 편평한 병변을 표시하기 위해 사용될 수 있다.

염색 과정 내에서 이의 사용은 염료를 적용하는 것과 관련된 챌린지로 인해 해결하기 어려울 수 있는 여러 실질적인 문제들을 드러내는 것을 관찰해야 한다. 내시경 검사가 수행되는 기관의 제1 및 주요 약국은 일반적으로 0.1% 내지 1% 범위의 염료 농도를 갖는 용액을 준비할 수 있어야 하며; 이어서 상기 염료는 평가할 점막 표면 대상체를 균질적으로 커버하도록 균일하게 (전용 분무 카테터를 사용하여) 분배되어야 한다.

추가로, 분무된 염료 과량은 세척 및 흡인 작업을 통해 몇분 후에 제거되어야 한다. 과량의 염료의 제거는 대장내시경 검사 동안에 염료 분무 과정을 각각 반복한 후에 추가의 시간을 필요로 한다. 상기 과정은 결과적으로 간호사와 담당의 둘 다에게 시간 소모적이고 내시경 과정의 스케줄의 효율성을 최대화하기 어렵게 한다. 상기 과정은 충분히 드문 경우여서 작동자에 의존하며 수득된 특정 염색 패턴과 그 유의성을 평가할 수 있는 올바른 수준의 전문 지식을 얻기 위해서는 전용 학습 곡선을 필요로 한다.

이러한 정확한 조건의 동시 존재에 대한 필요성은 색소내시경 과정을 수행하는 어려움에 일조한다. 이러한 어려움으로 인해 소화기 전문 병원 및 요양원에서 소수의 내시경 유닛에 의해서만 과정을 수행하도록 하였다.

추가로, 다른 문제들이 발생했다. 점막 벽 상에 용액의 통상적인 국소 분무는 잠복해 있고 검출하기에는 너무 작은 형태를 밝히는데 실패할 수 있고 소화계의 퇴행성 과정을 밝히는데 실패할 수 있다.

더욱이, 용액을 국소적으로 분무하는 것은 염료의 짧은 수행능 시간을 유도할 수 있다. 특히, 염료의 분무와 관찰 사이의 시간은 일반적으로 수초 또는 몇분에 불과하고 이는 염료의 일정한 흡수를 가능하게 하여 양호한 대조 현상 및 또한 양호한 염색 효능의 성취를 제공하기에는 너무 짧은 것으로 공지된 기간이다. 상기 문제점들은 내시경 검사자가 예를 들어, 생검에서와 같이, 양호한 검출 및 평가를 수득하는 것에 개입하기 어렵게할 수 있다.

추가로, 상기 과정을 수행하는 내시경 검사자 각자의 경험은 어느정도 주관적이고 내시경 및 관련 진단학적 평가 둘 다의 수행에서의 문제점을 추가로 발생시킨다. 현실적 어려움으로서, 작동자의 경험 및 편의로부터 비롯된 상기 주관은 바람직하지 못하게, 결과에서 큰 변동을 유발할 수 있다. 그리고, 내시경 검사자의 경험은 중요한 역할을 한다: 보다 경험이 많은 내시경 검사자는 덜 경험을 가진 내시경 검사자에 비해 염료가 현재 색소내시경 검사에 따라 분무되는 경우 의심되는 영역을 인지할 수 있고 시험 결과의 주관성을 추가로 가중시킨다.

시험 결과에서의 상당한 변동성은 또한 진단학적 평가 수행에 대한 특정 환자의 수용능 뿐만 아니라 사용되는 장치로부터 비롯될 수 있다.

따라서, 진단학적 내시경에서 염료의 사용으로부터 단순성 및 안정성 둘 다에서의 추가의 개선이 요구된다. 처리된 영역을 평가하는데 있어서 개선된 효과을 위해 염료의 균질하고 완전한 분포를 제공하기 위해 투여 수단을 개선시키는 것이 요구될 수 있다.

그리고, 상기로부터 자명한 바와 같이, 내시경 평가의 객관성을 증가시켜 개선된 진단학적 평가를 가능하게 하는 개선점의 마련이 요구될 수 있다.

특히, 결장내시경 검사 (대장내시경 검사)의 경우에, 개선된 점막 염색을 제공하고 진단학적 내시경 평가의 효능을 개선할 필요성이 여전히 존재한다.

놀랍게도, 내시경 검사 전 한정된 스케줄에 따라 경구로 투여되는 적어도 하나의 염료 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 정제 형태의 특이적 고형 조성물이, 개선된 점막 염색을 제공할 수 있고 결과적으로 주변의 건강한 점막과 구분되는 병변의 플래깅을 얻는 적절한 상호작용을 보장할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

일부 구현예에서, 고형 조성물이 대장내시경 검사를 받는 사람에서의 선종 및 암종의 검출 및 가시화를 위한 보조제로서 사람에게 투여되는, 본원에 개시된 임의의 방법이 제공된다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 용어 "장 세정 용액"은 사람에 의해 음용되는 임의의 수성 제제 또는 용액을 의미하고, 이는 통상의 수돗물 또는 병에 든 생수, 또는 삼투압 완하제, 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼륨, 피코황산칼륨, 피코황산나트륨 및 향료 중 하나 이상을 포함하는, 본원에 기재된 다른 화합물을 포함하는 수용액을 포함한다.

일부 구현예에서, 고형 조성물이 사람에게 투여되어 이전의 대장내시경 검사에서 용종의 과거 병력이 있는 환자들을 포함하여, 결장직장 암종 (CRC)의 위험이 높은 환자들, 결장직장암을 갖는 환자들 및 가족 병력을 갖는 환자들을 포함하는 스크리닝 대장내시경 검사를 받은 환자들에서 결장 선종을 가시화하기 위해 본원에 개시된 임의의 방법들 중 어느 하나가 제공된다.

하나의 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 4 리터의 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고 상기 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

하나의 구현예에서, 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은 하기의 스케줄에 따라 장 세정 용액의 섭취 동안에 3개의용량으로 경구 투여된다: (a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액의 음용 후 고형 조성물의 3개 정제를 사람에게 투여함을 포함하는 제1 용량; (b) 제1 용량의 고형 조성물을 투여한 후 약 1시간 째에 사람에게 고형 조성물의 3개 정제의 투여를 포함하는 제2 용량; 및 (c) 제2 용량의 고형 조성물을 투여한 후 약 1시간 째에 사람에게 고형 조성물의 2개 정제의 투여를 포함하는 제3 용량. 일부 구현예에서, 적어도 총 1 리터의 장 세정 용액이 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 사람에 의해 음용된다. 일부 구현예에서, 적어도 2 리터의 장 세정 용액이 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 사람에 의해 음용된다. 일부 구현예에서, 적어도 3 리터의 장 세정 용액이 고형 조성물의 8개 정제의 여와 함께 사람에 의해 음용된다. 일부 구현예에서, 총 4 리터의 장 세정 용액이 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 사람에 의해 음용된다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액의 전체 용적은 사람에 대해 수행되는 내시경 과정 적어도 8시간 전에 고형 조성물의 8개 정제와 함께 사람에 의해 음용된다. 일부 구현예에서, 사람은 내시경 과정이 수행되는 하루 전날에 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 총 용적 절반 이하의 장 세정 용액을 음용하고 내시경 과정이 수행되는 날에 장 제제 용액의 나머지 부분을 음용한다. 일부 구현예에서, 장 제제 용액의 전체 용적은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 음용된다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 스케줄에 따라 사람에 의해 음용된다: (a) 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 고형 조성물의 8개 정제와 함께 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용한다.

하나의 구현예에서, 내시경 과정 동안에 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은 하기의 스케줄에 따라 장 세정 용액의 섭취 동안에 경구 투여된다: (a) 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용한다. 일부 구현예에서, 고형 조성물의 8개 정제 모두가 이 내시경 과정 전날에 사람에게 투여된다. 일부 구현예에서, 고형 조성물의 8개 정제의 일부는 내시경 과정 전날에 사람에게 투여되고 고형 조성물의 나머지 정제는 내시경 과정의 날에 사람에게 투여된다. 일부 구현예에서, 장 제제 용액의 전체 용적은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 음용된다. 일부 구현예에서, 고형 조성물의 8개 정제가 내시경 과정 적어도 8시간 전에 사람에게 투여된다.

일부 구현예에서 사람에게 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고 사람은 특정 용적의 장 세정 용액을 음용하는 임의의 기재된 방법이 제공되고, 여기서, 상기 장 세정 용액은 하기의 스케줄에 따라 음용된다: (a) 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용한다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 투여되고 내시경 과정 적어도 8시간 전에 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 이 내시경 과정 전날에 투여되고 사람은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 또는 상기 과정 전 2시간 때까지 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 이 내시경 과정 적어도 8시간 전에 투여되고 사람은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 또는 상기 과정 전 2시간 때까지 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다.

일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고 사람이 특정 용적의 장 세정 용액을 음용하는 임의의 기재된 방법이 제공되고, 여기서, 총 4 리터 용적의 장 세정 용액은 4 리터가 음용될 때까지 또는 직장 삼출물이 투명해질 때까지 10분 마다 240 mL (8 온스)의 비율로 음용된다. 일부 구현예에서, 상기 장 세정 용액이 시간 당 약 1.2 리터 내지 시간 당 약 1.8 리터의 비율로 경비위관 튜브에 의해 사람에게 전달되는 임의의 기재된 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 사람이 4 리터가 음용될 때까지 또는 물변이 투명해지고 고형 물질이 없을 때까지 25 mL/kg/시간의 비율로 특정 용적의 장 세정 용액을 음용하는 임의의 기재된 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 투여되고 내시경 과정 적어도 8시간 전에 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 이 내시경 과정 전날에 적어도 1 리터의 장 세정 용액 음용 후 투여되고 사람은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 또는 상기 과정 전 2시간때 까지 장 세정 용액의 전체 용적의 섭취를 완료하였다. 일부 구현예에서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 모두가 이 내시경 과정 적어도 8시간 전에 적어도 1 리터의 장 세정 용액 음용 후 투여되고 사람은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 또는 상기 과정 전 2시간 때까지 장 세정 용액의 전체 용적의 섭취를 완료하였다.

일부 구현예에서, 상기 장 세정 용액은 삼투압 완하제, 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 중탄산나트륨, 염화칼륨, 피코황산칼륨, 피코황산나트륨 및 향제 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 폴리에틸렌 글리콜 3350과 같은 폴리에틸렌 글리콜, 중탄산나트륨, 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 포스페이트를 함유하지 않는다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 사람에 의한 음용시 사람에서 임의의 임상적으로 유의적인 전해질 전환 (shift)을 생성하지 않는다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 사람에 의한 음용시 사람에서 임의의 임상적으로 유의적인 전해질 전환을 생성하지 않는 양으로 포스페이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 장 세정 용액은 희석을 위해 경구 용액 형태로 있다. 일부 구현예에서, 장 세정 용액은 분말을 물 또는 전해질 용액과 같은 물을 포함하는 조성물로 용해시킴에 의해 제조된다. 일부 구현예에서, 상기 장 제제 용액은 유효량의 황산나트륨, 유효량의 황산마그네슘, 및 유효량의 황산 칼륨을 포함하는 약 100 mL 내지 약 1000 mL의 수성 고장성 용액을 포함하고, 여기서, 상기 조성물은 사람에 의한 음용 후 사람에서 임의의 임상적으로 전해질 전환을 생성하지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 장 제제 용액은 유효량의 황산나트륨, 유효량의 황산마그네슘, 및 유효량의 황산 칼륨을 포함하는 약 100 mL 내지 약 1000 mL의 수성 고장성 용액으로 필수적으로 이루어지고, 여기서, 상기 조성물은 사람에 의한 음용 후 사람에서 임의의 임상적으로 전해질 전환을 생성하지 않는다.

일부 구현예에서, 상기 장 세정 용액이 1개 이상의 용량, 또는 2개 이상의 용량, 또는 3개 이상의 용량, 또는 4개 이상의 용량, 또는 5개 이상의 용량, 또는 6개 이상의 용량, 또는 7개 이상의 용량, 또는 8개 이상의 용량, 9개 이상의 용량, 또는r 10개 이상의 용량, 또는 11개 이상의 용량, 또는 12개 이상의 용량, 또는 13개 이상의 용량, 또는 14개 이상의 용량, 또는 15개 이상의 용량, 또는 16개 이상의 용량, 또는 17개 이상의 용량, 또는 18개 이상의 용량, 또는 19개 이상의 용량, 또는 20개 이상의 용량으로 사람에게 투여될 수 있는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다.

일부 구현예에서 상기 사람이 제1 용량의 고형 조성물의 투여 전 적어도 1 리터, 또는 적어도 2 리터, 또는 적어도 3 리터, 또는 적어도 4 리터의 장 세정 용액을 음용하는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 상기 사람이 제1 용량의 고형 조성물의 투여 전 적어도 1 리터의 장 세정 용액을 음용하는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 상기 사람이 제1 용량의 고형 조성물의 투여 전 적어도 1 리터, 또는 적어도 2 리터, 또는 적어도 3 리터, 또는 적어도 4 리터의 장 세정 용액을 음용하는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공되고, 여기서, 상기 사람에게 내시경 과정 적어도 8시간 전 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고, 상기 사람은 내시경 과정 적어도 8시간 전에 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다. 일부 구현예에서 상기 사람이 제1 용량의 고형 조성물의 투여 전 적어도 1 리터, 또는 적어도 2 리터, 또는 적어도 3 리터, 또는 적어도 4 리터의 장 세정 용액을 음용하는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공되고, 여기서, 상기 사람에게 내시경 과정 적어도 8시간 전 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고, 상기 사람은 내시경 과정 적어도 2시간 전에 장 세정 용액의 전체 용적을 음용한다.

일부 구현예에서 사람에게 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고 사람은 하기의 표에서의 스케줄에 따라 총 4 리터 용적의 장 세정 용액을 음용하는 임의의 기재된 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 사람에게 장 세정 제제의 섭취 동안에 단일 경구 투여 후 고형 조성물의 총 8개 정제가 경구로 투여되는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 8개 정제는 적어도 1 리터의 장 세정 제제의 섭취 후 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 정제는 내시경 과정 적어도 8시간 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 8개 정제는 내시경 과정 전 저녁에 투여된다.

일부 구현예에서, 사람에게 장 세정 제제의 섭취 동안에 분획화된 용량 용법에 따라 고형 조성물의 총 8개 정제가 경구로 투여되는 본원에 기재된 임의의 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 2회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 3회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 4회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 5회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 6회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 7회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 8회 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 경구 투여는 1개 내지 7개 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 각각의 경구 투여는 1개, 또는 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 5개, 또는 6개, 또는 7개 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 용량의 고형 조성물은 적어도 1 리터의 장 세정 제제의 섭취 후 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 용량의 고형 조성물은 적어도 2 리터의 장 세정 제제의 섭취 후 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 용량의 고형 조성물은 적어도 3 리터의 장 세정 제제의 섭취 후 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 용량의 고형 조성물은 장 세정 제제의 전체 용적이 음용된 후 투여된다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 고형 조성물 및 다음 조성물의 경구 투여로부터 약 30분의 시간을 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 고형 조성물 및 다음 조성물의 경구 투여로부터 약 60분의 시간을 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 고형 조성물 및 다음 조성물의 경구 투여로부터 약 90분의 시간을 포함한다. 일부 구현예에서, 분획화된 용량 용법은 고형 조성물 및 다음 조성물의 경구 투여로부터 약 120분의 시간을 포함한다. 하나의 구현예에서, 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은 하기의 스케줄에 따라 장 세정 용액의 섭취 동안에 3개의 용량으로 경구 투여된다: (a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액의 음용 후 고형 조성물의 3개 정제의 투여를 포함하는 제1 용량; (b) 제1 용량의 고형 조성물을 투여한 후 약 1시간 째에 사람에게 고형 조성물의 3개 정제의 투여를 포함하는 제2 용량; 및 (c) 제2 용량의 고형 조성물을 투여한 후 약 1시간 째에 사람에게 고형 조성물의 2개 정제의 투여를 포함하는 제3 용량.

하나의 구현예에서, 선종 검출률은 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%이다. 또 다른 구현예에서, 선종 검출률은 약 56.29%이다. 상기 개선된 선종 검출률 (ADR)은 결장 직장 암 (CRC)을 유의적으로 예방하기 위해 적절하다. CRC는 전세계에서 암으로 인한 사망의 가장 중요한 원인 중 하나이고 (특히 미국에서는 3번째 원인), 따라서, CRC의 발병을 예방하기 위한 개선된 ADR과 관련된 이점은 명백하다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 방법은 선종 검출률 대신 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 한다. 상기 구현예에서, 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률은 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%이다. 또 다른 구현예에서, 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률은 약 43.92%이다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 방법은 선종 검출률 대신 매우 작은 선종을 갖는 대상체의 비율의 검출률을 특징으로 한다. 상기 구현예에서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률은 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률은 약 37.11%이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 4 리터의 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고, 이로써 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 4 리터의 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

d) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 약 2시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

e) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

f) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여된다.

하나의 구현예에서, 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은 하기의 스케줄에 따라 장 세정 용액의 섭취 동안에 3개의용량으로 경구 투여된다: (a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액의 음용; (b) 제1 리터의 장 세정 용액의 음용 1시간 후 고형 조성물의 3개 정제 및 제2 리터의 장 세정 용액을 사람에게 투여함을 포함하는 제1 용량; (c) 제1 용량의 고형 조성물을 투여한지 약 1시간 후 고형 조성물의 3개 정제 및 제3 리터의 장 세정 용액을 사람에게 투여함을 포함하는 제2 용량; 및 (d) 제2 용량의 고체 조성물을 투여한지 약 1시간 후 고형 조성물의 2개 정제 및 제4 리터의 장 세정 용액을 사람에게 투여함을 포함하는 제3 용량.

하나의 구현예에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 4 리터의 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 용량 유닛의 고형 조성물;

b) 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 용량 유닛의 고형 조성물;

c) 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 용량 유닛의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 조성물의 각각의 경구 투여는 장 세정 제제 또는 물을 수반하고, 이로써 고형 조성물의 각각의 유닛 용량은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유한다.

하나의 구현예에서, 가성 양성률은 약 30% 이하, 또는 약 25% 이하이다. 또 다른 구현예에서, 가성 양성률은 약 22.74%이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고, 이로써 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이고, 상기 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

추가의 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 메틸렌 블루를 함유하는 적어도 하나의 정제를 대장내시경을 진행한 대상체에게 적어도 단일 용량으로, 다중 용량으로 또는 본원에 기재된 용량 용법으로 경구 투여함에 의해 결장에서 점막 병변을 플래깅하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 장 세정 용액을 사람에게 경구로 투여함을 추가로 포함한다. 점막 병변의 상기 플래깅은 정상적인 것들과 관련하여 결장 점막의 비정상적 세포들에 의한 염료의 상이한 흡수로 인한 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 플래깅은 주변 점막 보다 높은 강도를 갖는 착색에 의해 병변을 강조한다. 또 다른 구현예에서, 상기 플래깅은 주변 점막 보다 낮은 강도를 갖는 착색에 의해 병변을 강조한다. 일부 구현예에서, 착색은 청색이다. 추가의 구현예에서, 상기 플래깅은 병변이 염색되도록 하면서 주변 점막은 착색되지 않은 상태로 남아있다. 또 다른 구현예에서, 상기 플래깅은 병변이 단지 가장자리만 염색되도록 한다.

본원에 기재된 정제의 특유한 제형으로 인한 상기 차등적 착색은 병변이 결장 점막내 위치하는 구역이 명백히 자각되도록 하여 상기 동일한 구역의 가시화를 보다 용이하게 한다. 점막 병변을 플래깅하는 본 발명의 방법의 능력은 이것이 주변 건강한 점막과 관련하여 점막 병변의 플래깅을 수득할 수 없는 것으로 통상적으로 이해되고 있기 때문에 놀라운 것이다.

특정 구현예에 사용되는 염료가 메틸렌 블루이지만 보여지는 색은 가시적 시야 지점으로부터 상이할 수 있다. 따라서, 상기 착색은 청색 착색일 수 있고 이것은 필수적으로 청색일 필요는 없다. 색은 세포를 플래깅하는, 병변 또는 건강한 점막의 상이한 부분에서 입증되고: 병변의 경우에, 세포의 유형에 의존하여 가장자리, 상부, 전체 병변, 화경이다.

본 발명은 병리학적 병변, 예를 들어, 예비-암성, 암성 형태, 중간 암 (interval cancer), 선종, 암종, 톱니모양 병변 (serrated lesion), 이형성증, 용종, 가성 용종, 예비-용종 (pre-polyp), 증식성 병변 등을 위해 적합하다. 또한 문헌 (WO2014/060199)을 참조한다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 나타낸 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)을 갖는 상기 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 필요한 비용의 청구 및 지불에 의해 사무소에 의해 제공된다. 컬러 도면은 EFS-웹을 통해 전자로 제출됨으로써 단지 1개 세트의 도면이 제출된다.
도 1은 깊은 점막 조직 구조물을 자각하는데 실시예 5에 따른 염료의 대비 증진 효능을 보여주고, 선의 병소가 잘 한정되어 있고 결장 점막의 예비-용종 변화에서 어두워진다.
도 2는 반-연속적 청색 선이 내시경 검사자가 떼어내야만 하는 결장 편평 병변의 경계선을 정확하게 한정하여, 실시예 5에 따른 병변 중재 및 추출 부분에 대한 해상도를 보다 양호하게 한다. 조직 한정은 절대적으로 본원에 기재된 바와 같이 경구 투여된 염료 덕택으로 증진된다. 통상의 분무 기술을 사용해서는, 분무와 관찰 사이에 시간 (수초 또는 수분)이 거의 없기 때문에 동일한 성능이 수득될 수 없다.
도 3은 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 상기 염료가 정상 점막 세포에 의해 흡수됨은 자명하다. 염료는 결장 표면의 특성을 정확하게 강조하여 청색 착색으로 선과 선와를 입증한다. 병변은 컬러 없이 플래깅된다. 결장 점막의 정상 특성은 병변이 위치한 구역에서 중단을 보여준다.
도 4는 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 상기 염료가 병리학적 및 정상 점막 세포에 의해 흡수됨은 자명하다. 점막 병변은 이의 착색이 주변 건강한 점막 보다 더 강하기 때문에 플래깅되는 것으로 주지되어야 한다. 컬러는 병변 및 건강한 점막 내 존재하지만, 병변이 청색 가장자리로 플래깅됨이 명백하다.
도 5는 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 상기 염료가 결장 병변의 병리학적 세포에 의해 흡수됨은 자명하다. 상기 병변은 청색으로 플래깅되고 착색되지 않은 채로 남아 있는 주변의 건강한 점막으로부터 강조된다. 상기 염료는 병변의 불규칙 가장자리를 정확하게 강조한다.
도 6은 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 상기 염료가 결장 병변의 병리학적 세포에 의해 흡수되고 주변 점막은 착색되지 않은 상태로 남아있음은 자명하다. 이것은 상기 병변을 플래깅하고 상기 병변의 즉각적인 자각을 가능하게 한다. 조직병리학적 평가 후, 병변은 검출하기 보다 어려운 결장의 병변 중 하나인 고착된 톱니 모양 선종 (SSA: sessile serrated adenoma)으로서 그리고 또한 결장직장 암 (CRC)의 전구체 중 하나로서 동정되었다.
도 7은 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 상기 염료가 결장 병변의 병리학적 세포 및 주변 점막의 정상 세포 둘 다에 의해 흡수됨은 자명하다. 염료는 결장 표면의 특성을 정확하게 강조하여 청색 착색으로 선 (gland)과 선와 (crypt)를 입증한다. 병변은 반대로 주변 조직 보다 더 강한 청색으로 플래깅된다. 병변에 의해 흡수되는 염료는 이형성 및 혼돈된 구조물을 입증하고 이에 의해 주변 조직과 관련하여 병변을 플래깅한다.
도 8은 실시예 7에서 임상 연구 동안에 수거된 결장 병변의 그림을 보여준다. 염료가 병변의 가장자리에서 유일하게 흡수됨은 자명하다. 병변의 몸체와 주변 건강한 점막은 착색되지 않는다. 색은 가장자리를 따라 농후해지고 병변이 있는 곳을 플래깅한다.

하나의 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고 상기 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

하나의 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

d) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 약 2시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

e) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

f) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여된다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 조성물의 각각의 경구 투여는 장 세정 제제 또는 물을 수반하고, 여기서, 고형 조성물의 각각의 유닛 용량은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고 상기 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

하나의 구현예에서, 선종 검출률은 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%이다. 또 다른 구현예에서, 선종 검출률은 약 56.29%이다. 상기 개선된 선종 검출률 (ADR)은 결장 직장 암 (CRC)을 유의적으로 예방하기 위해 적절하다. CRC는 전세계에서 암으로 인한 사망의 가장 중요한 원인 중 하나이고 (특히 미국에서는 3번째 원인), 따라서, CRC의 발병을 예방하기 위한 개선된 ADR과 관련된 이점은 명백하다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 방법은 선종 검출률 대신 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 한다. 상기 구현예에서, 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률은 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%이다. 또 다른 구현예에서, 비-용종형 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률은 약 43.92%이다.

본 발명의 일부 구현예에서, 상기 방법은 선종 검출률 대신 매우 작은 선종을 갖는 대상체의 비율의 검출률을 특징으로 한다. 상기 구현예에서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률은 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%이다. 또 다른 구현예에서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률은 약 37.11%이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고, 이로써 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 조성물의 각각의 경구 투여는 장 세정 제제 또는 물을 수반하고, 여기서, 고형 조성물의 각각의 유닛 용량은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이다.

하나의 구현예에서, 가성 양성률은 약 30% 이하, 또는 약 25% 이하이다. 또 다른 구현예에서, 가성 양성률은 약 22.74%이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 각각의 유닛 용량의 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고, 이로써 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이고, 상기 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

또 다른 양상에서, 본 발명은 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물은:

a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

b) 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3 유닛 용량의 고형 조성물;

c) 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2 유닛 용량의 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;

여기서, 조성물의 각각의 경구 투여는 장 세정 제제 또는 물을 수반하고, 여기서, 고형 조성물의 각각의 유닛 용량은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고 상기 가성 양성률은 약 35% 이하이고, 선종 검출률은 적어도 약 40%이다.

본 발명에 유용한 고형 조성물은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 적어도 하나의 염료를 포함하고, 다음을 포함한다:

a) 적어도 하나의 친지성 화합물, 바람직하게 90℃ 미만의 융점을 갖는 친지성 화합물, 및 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물을 포함하고, 적어도 하나의 염료가 적어도 부분적으로 혼입되어 있는 매트릭스,

b) 적어도 하나의 친수성 화합물을 포함하는 매트릭스로서, 상기 친지성 매트릭스 및 임의로 양친매성 매트릭스가 분산되어 있는 매트릭스;

c) 임의로 다른 생리학적으로 허용되는 부형제;

d) 임의로 위-내성 코팅물을 포함하는 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제와 연합되어 있고,

2개 이상의 유닛 용량의 고형 조성물이 상기 적어도 하나의 염료의 총 양 100 내지 400 mg이 내시경 진단 전 48시간 내에 사람에게 투여되는 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여됨을 특징으로 하는 내시경 진단에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 염료는 내시경 진단 전 24시간 내에 사람에게 투여된다.

대안적으로, 상기 매트릭스는 적어도 하나의 친지성 화합물, 바람직하게 90℃ 미만의 융점을 갖는 친지성 화합물, 및 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물로 이루어지고, 상기 매트릭스에서 적어도 하나의 염료는 적어도 부분적으로 혼입되어 있고 상기 매트릭스는 적어도 하나의 친수성 화합물로 이루어지고, 여기서, 친지성 매트릭스 및 임의로 양친매성 매트릭스가 분산되어 있다.

상기 2개 이상의 유닛 용량은 예를 들어, 내시경 검사 전 48시간 내에, 예를 들어, 내시경 검사 전 24시간 내에 투여되는 4, 6 또는 8 유닛 용량이다.

본원의 개시내용에 따른 유용한 염료는 예를 들어, 콩고 레드, 카민 인디고, 메틸렌 블루, 톨루이딘 블루 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 염료는 메틸렌 블루이다.

본원의 개시내용에 따라, 메틸렌 블루는 무수 또는 수화된 형태, 예를 들어, 3수화물 형태로 존재할 수 있다.

그러나 개시내용에 따라, 다른 생체적합성 염료 물질이 또한 이들이 이의 경구 시스템 투여에 대한 장애를 나타내지 않는 독성 프로필과 함께 제공되는 한 사용될 수 있다.

본원의 개시내용에 따른 "분획화된 스케줄"은 대장내시경 전에 경구로 투여될 염료의 총량은 2개 이상의 유닛 용량으로 분할하여 예비-한정된 투여 스케줄을 수득하는 것을 의미한다. 상기 용량 분획화는 염색이 원치 않는 이상한 장 운동으로 인해 소실될 가능성을 감소시킬 수 있다. 그리고, 용량 분획화는 청색 염색 매트릭스의 분산을 촉진시킬 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 내시경 진단은 결장 (결장 내시경 또는 대장내시경)과 같은 위장관으로 지시된다. 해부 분류에 따라, 결장을 4개의 목적하는 영역 (regions of interest (ROI)), 즉 (1) 상행 결장(ascending colon (AC)), (2) 횡행 결장 (transverse colon (TC)), (3) 하행 결장 (descending colon (DC)), 및 (4) 직장구불결장 (rectosigmoid (RES))으로 분할된다.

본원에 기재된 바와 같이, 상기 적어도 하나의 염료의 총 투여량은 예를 들어, 50 내지 500 mg, 예를 들어, 100 내지 400 mg, 예를 들어, 100 내지 250 mg, 및 추가로 예를 들어 200 mg이다.

본원에 기재된 바와 같이, 조성물의 유닛 용량은 예를 들어, 적어도 하나의 염료의 20 내지 200 mg 중량을 함유한다. 예를 들어, 상기 유닛 용량은 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 25 mg 또는 약 50 mg, 예를 들어, 25 mg 또는 50 mg이다.

본원에 기재된 구현예에 따라, 각각 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 25 mg, 예를 들어, 25 mg을 함유하는 조성물의 8 유닛 용량은 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다.

본원에 기재된 또 다른 구현예에 따라, 각각 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 25 mg, 예를 들어, 25 mg을 함유하는 조성물의 6 유닛 용량은 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다.

본원에 기재된 여전히 하나의 다른 구현예에 따라, 각각 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 25 mg, 예를 들어, 25 mg을 함유하는 본 발명의 조성물의 4 유닛 용량은 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다.

본원에 기재된 추가의 구현예에 따라, 각각 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 50 mg, 예를 들어, 50 mg을 함유하는 조성물의 4 유닛 용량은 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다.

본원에 기재된 또 다른 구현예에 따라, 각각 상기 적어도 하나의 염료의 중량을 기준으로 약 200 mg, 예를 들어, 200 mg을 함유하는, 본원에 기재된 조성물의 2 유닛 용량은 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다.

본원에 기재된 일부 구현예에서, 상기 고형 조성물을 포함하는 정제는 사람에게 경구로 투여되어야만 하고, 여기서, 상기 사람은 정제를 으깨거나, 부수거나 저작하는 것 없이 정제 전체를 삼킨다.

일부 구현예에서, 상기 고형 조성물을 포함하는 정제의 투여는 메틸렌 블루 또는 임의의 다른 티아진 염료에 대해 과민성을 갖거나 메틸렌 블루 또는 임의의 다른 티아진 염료에 대한 중증 과민성을 갖는 사람 또는 용혈성 빈혈이 발병할 위험에 처한 사람을 포함하는, 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 (G6PD) 결핍을 갖는 사람으로의 투여는 사용 금지되어 있다. 이 경우에, 연구 시험은 하인즈 소체, 상승된 간접적 빌리루빈 및 낮은 하프토글로빈을 보여줄 수 있지만, 콤브스 (Coombs) 시험은 음성이다. 상기 빈혈은 적혈구 세포 수혈이 필요할 수 있다.

메틸렌 블루 부류 생성물에 대한 아나필락틱 반응은 메틸렌 블루를 투여받은 일부 사람에서 보고되었다. 상기 고형 조성물을 포함하는 정제로 처리된 사람은 아나필락시스에 대해 모니터링되어야 한다. 아나필락시스 또는 다른 중증 과민성 반응 (예를 들어, 혈관부종, 두드러기, 기관지경련)이 일어나는 경우, 상기 고형 조성물을 포함하는 정제의 사용은 중단될 수 있다. 고형 조성물을 포함하는 정제는 과거에 메틸렌 블루 부류 생성물에 대해 아나필락시스 또는 다른 중증 과민성 반응을 경험한 사람에서는 사용 금지될 수 있다.

일부 구현예에서, 고형 조성물을 포함하는 정제는 임신하거나, 모유 수유 또는 수유 중인 사람에서는 사용되지 말아야 한다.

일부 구현예에서, 고형 조성물을 포함하는 정제는 중증 신부전증 및/또는 간 손상을 갖는 개체에서 주의깊게 사용되어야만 한다.

일부 구현예에서, 사람에 대한 고형 조성물을 포함하는 정제의 투여는 사람에서 편두통, 현기증, 균형 장애, 비몽사몽, 혼동 및 시야 간섭과 같은 증상을 유발할 수 있다. 고형 조성물을 포함하는 정제를 투여받은 사람은 상기 부작용이 해소될 때까지 운전이나 위험한 직업에서의 종사 또는 중장비 또는 잠재적으로 위험한 기구를 작동하는 것과 같은 활동을 삼가할 것이 권고될 수 있다.

메틸렌 블루는 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 및 3A4/5를 포함하는 특정 범위의 CYP 동종효소를 시험관내 억제한다. 메틸렌 블루는 사람 간세포 배양물에서 CYP 동종효소 1A2 및 2B6을 유도하는 반면 이것은 40 μM 이하의 표준 농도에서 3A4를 유도하지 않는다. 이들 상호작용은 이들 효소 중 하나에 의해 대사되는 좁은 치료학적 지수 약물 (예를 들어, 디곡신, 와파린, 페니토인, 알펜타닐, 사이클로스포린, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스, 및 타크롤리무스)을 사용하여 보다 현저할 수 있다. 그러나, 이들 시험관내 상호작용의 임상적 적절성은 공지되어 있지 않다.

시험관내 연구를 기준으로, 메틸렌 블루는 막 수송체 단백질 P-gp 및 OAT3의 가능한 기질인 것으로 밝혀졌고, 이들 수송체의 억제제인 약물은 메틸렌 블루의 분비 효율을 감소시키는 잠재력을 갖는다. 메틸렌이, 사이클로스포린 A, 리토나비르, 사퀴나비르, 아미오다론, 알렉티닙, 프로베네시드 및 노보비오신과 같은 제제와 동시 투여되는 경우 주의해야만 한다.

시험관내 연구를 기준으로, 메틸렌 블루는 P-gp의 약한 억제제로서 작용할 가능성이 있는 것으로 밝혀졌고, 따라서, 메틸렌 블루는 상기 수송체의 동시 투여된 기질 (디곡신, 토포테칸, 시롤리무스, 에버롤리무스, 닐로티닙 및 라파티닙)의 혈장 농도를 증가시킬 잠재력을 갖기 때문에, 적당한 모니터링이 추천된다.

본원에 기재된 고형 조성물의 용해는 pH 의존성일 수 있고 메틸렌 블루의 방출 성질 및 흡수는 위산 감소제 (예를 들어, PPIs, H2-차단제 및 제산제)의 사람으으로의 투여 후 투여되는 경우 사람에서 변형될 수 있다.

일부 구현예에서, 고형 조성물을 포함하는 정제의 총 용량은 장 세정 제제의 흡수 동안에 경구로 투여받을 수 있고 대장내시경 전날 저녁에 완료되어 정제가 결장에 도달하여 대장내시경 전 메틸렌 블루를 국소적으로 방출시키기에 충분한 시간이 있도록 보장해야 한다.

본원에 기재된 바와 같이, 내시경 검사자에 의한 내시경 검사를 통한 점막 관찰을 촉진시키기 위해, 내시경 진단 전 사람은 정량적으로 배변 및 점액성 잔류물을 정량적으로 제거하기 위해 장 세정 용액의 투여하여 장 세정 제제를 투여할 수 있다. 상기 세정 작업은 일반적으로 늦은 오후, 또한 동일한 날에 대장내시경을 수행하기 위해 실용적인 것으로 밝혀진 바와 같이 내시경 진단 전 48시간 이내, 예를 들어, 내시경 진단 전 24시간 이내에 수행된다.

결장 세정 제제는 하루 전날 동안에 또는 소위 "스플릿" 버젼과 함께 연속으로 세정 용액의 용적 분획물을 음용하거나, 세정 용액 용적의 투여를 2개 부분으로 나누어서 하나는 대장내시경 전날에 투여하고 하나는 대장내시경이 연속으로 수행되어야 하는 날의 아침에 투여받을 수 있다.

장 세정 용액은 내시경 진단 전에 장관 및 점막을 세정하고 세척하기 위해 사용된다. 장 세정 용액은 예를 들어, 식염수 및/또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 수용액, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 수용액이다. 추가의 예로서, 상기 수용액은 물을 제외하고 50 중량% 내지 95 중량%의 폴리에틸렌 글리콜을 함유하고, 때로는 상기 용액 중에는 또한 염 및 향제, 예를 들어, 나트륨 염. 칼륨 염, 아스코르브산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 황산나트륨, 황산나트륨 무수물, 염화나트륨, 나트륨 아스코르베이트, 중탄산나트륨, 아스코르브산의 나트륨 염, 황산칼륨, 염화칼륨 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 추가의 예로서, 장 세정 용액은 Moviprep^® 또는 Golytely^®, Nulytely^®, 또는 Halflytely^®, 또는 Movicol^®, 또는 Macro-P^®, 또는 Colirei^®, 또는 Isocolan^® 또는 Selg 1000^®이라는 상표명하에 시판되어 상업적으로 가용한 제품의 수용액이다.

그러나 본원에 기재된 바와 같이, 또한 다른 장 세정 용액 또는 제제는 이의 경구 시스템 투여에 대한 장애를 나타내지 않는 독성 프로필과 함께 제공되는 한 사용될 수 있다. 예를 들어, 단지 염 또는 PEG가 아닌, 다른 작은 화학적 완하제를 함유하는 장 세정 용액은 Phospho-Lax^® 또는 Picoprep^® 또는 Suprep^®의 상표명하에 시판 중에 있다. 또한 상이한 장 제제 과정들이 사용될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 상기 세정 용액은 4 리터의 총량으로 투여될 수 있고, 이는 하나 이상의 유닛 용량으로, 예를 들어, 각각 약 1 리터의 4개의 유닛 용량으로 분획화될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이 고형 조성물은 따라서 내시경 진단 전에 각각의 유닛 용량의 상기 장 세정 용액의 섭취와 함께 및/또는 이후에 투여될 수 있다. 이후에, 여전히 물은 또한 필요한 경우 추가로 투여될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 4 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 100 mg, 예를 들어 100 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물.

본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물.

예를 들어, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물.

추가의 예로서, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 4개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 4개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물.

여전히 추가의 예로서, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물.

본원에 추가로 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 4 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 100 mg, 예를 들어 100 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물.

본원에 추가로 기재된 바와 같이, 각각 약 200 mg 중량, 예를 들어, 200 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 2 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 400 mg, 예를 들어 100 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물.

본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 4 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 100 mg, 예를 들어 100 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 1개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제3 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물.

본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제3 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물.

예를 들어, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제1 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 3개 고형 경구 조성물.

추가의 예로서, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제1 경구 투여 1시간 후 4개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 4개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 0개 고형 경구 조성물.

여전히 추가의 예로서, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제1 경구 투여 1시간 후 3개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 3개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물.

본원에 추가로 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 4 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 100 mg, 예를 들어 100 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제1 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물.

본원에 추가로 기재된 바와 같이, 각각 약 200 mg 중량, 예를 들어, 200 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 2 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 400 mg, 예를 들어 400 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제1 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 1개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 0개 고형 경구 조성물.

심지어 추가로 본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 6 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 150 mg, 예를 들어 150 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 전 장 제제의 개시에서 2개 고형 경구 조성물;

- 1번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제1 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제2 경구 투여 1시간 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 고형 조성물의 제2 경구 투여 1시간 후 0개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후, 바람직하게 장 세정 용액의 제3 투여 1시간 후 0개 고형 경구 조성물.

심지어 추가로 본원에 기재된 바와 같이, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 조성물의 6 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 150 mg, 예를 들어 150 mg의 총량은 하기의 조성물로 내시경 진단 전 48시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 전 장 제제의 개시에서 2개 고형 경구 조성물;

- 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물;

- 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물; 및

- 4번째 (및 마지막) 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물.

여전히 또 다른 추가의 예로서, 상기 지정된 투여 스케줄은 또한 "스플릿" 장 세정 과정을 적용하여 수행될 수 있다. 상기 경우에, 정제 투여는 본원에 기재된 관련 스케줄을 유지하면서 장 세정 제제의 2일 이상 스플릿된다. 본원에 기재된 추가의 예에 따라 스플릿 제제의 예는 여기 하기에서 상세히 기재된다:

- 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 스플릿 제제 과정에서 내시경 진단 전 24시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 대장내시경 전날에 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물;

- 대장내시경 전날에 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 3개 고형 경구 조성물;

- 대장내시경 당일에 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물; 및

- 대장내시경 당일에 4번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물.

대안적으로 추가의 예로서, 각각 약 25 mg 중량, 예를 들어, 25 mg 중량의 적어도 하나의 염료를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 8 유닛 용량은 분획화된 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되고, 여기서, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200 mg, 예를 들어 200 mg의 총량은 하기의 스플릿 제제 과정에서 내시경 진단 전 24시간 내에 상기 사람에게 투여된다:

- 대장내시경 전날에 1번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물;

- 대장내시경 전날에 2번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 동안에 6개 고형 경구 조성물;

- 대장내시경 당일에 3번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 2개 고형 경구 조성물; 및

- 대장내시경 당일에 4번째 리터의 장 세정 용액의 섭취 후 0개 고형 경구 조성물.

추가의 양상에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 메틸렌 블루를 함유하는 하나 이상의 정제를 대장내시경을 받은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 적어도 단일 용량으로, 다중 용량으로 또는 본원에 기재된 용량 용법으로 경구 투여함에 의해 결장에서 점막 병변을 플래깅하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 장 세정 용액을 사람에게 경구로 투여함을 추가로 포함한다. 점막 병변의 상기 플래깅은 정상적인 것들과 관련하여 결장 점막의 비정상적 세포들에 의한 염료의 상이한 흡수로 인한 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 플래깅은 주변 점막 보다 높은 강도를 갖는 착색에 의해 병변을 강조한다. 또 다른 구현예에서, 상기 플래깅은 주변 점막 보다 낮은 강도를 갖는 착색에 의해 병변을 강조한다. 일부 구현예에서, 착색은 청색이다. 추가의 구현예에서, 상기 플래깅은 병변이 염색되도록 하면서 주변 점막은 착색되지 않은 상태로 남아있다. 또 다른 구현예에서, 상기 플래깅은 병변이 단지 가장자리만 염색되도록 한다.

본원에 기재된 정제의 특유한 제형으로 인한 상기 차등적 착색은 병변이 결장 점막내 위치하는 구역이 명백히 자각되도록 하여 상기 동일한 구역의 가시화를 보다 용이하게 한다.

본 발명의 방법에 의해 제공된 상기 차등적 착색은 염료와 점막 간의 접촉 시간의 증가에 의해 보장된다. 상기 제형 덕택으로, 염료는 결장에서 국소적으로 작용하고 점막의 세포에 의해 흡수되기에 충분한 시간을 갖고, 이는 내시경 검사 동안에 염료를 분무하는 것 (당업계에서 "색상내시경 검사"로서 공지된)과 같이 염료가 세포에 의해 흡수되도록 하기에 충분한 시간을 제공하지 않는 선행 기술과 본 발명을 구분한다. 상기 불충분한 접촉 시간은 상기 선행 기술에 따르면 염료가 정상 세포에 의해서와 같이 동일한 정도로 비정상 세포에 의해 흡수될 가능성이 있기 때문에 내시경 검사자가 일부 결장 병변을 간과할 수 있게 한다. 상기 결과는 염료와 점막 간의 적당한 상호작용을 가능하게 하는 시간이 충분하지 않기때문에 일어날 수 있다. 점막 병변을 플래깅하는 본 발명의 방법의 능력은 이것이 주변 건강한 점막과 관련하여 점막 병변의 플래깅을 수득할 수 없는 것으로 통상적으로 이해되고 있기 때문에 놀라운 것이다.

임의의 이론 또는 가정에 의해 국한되는 것 없이, 본 발명의 플래깅 양상이 메틸렌 블루가 생염료이고 따라서 이것이 상이한 세포 유형에 따라 상이한 흡수 시간을 갖는다는 사실로 인한 것일 수 있다. 필수적으로, 이것은 세포에 의해 능동적으로 흡수될 가능성을 갖고, 여기서, 병리학적 세포의 흡수/탈-흡수 시간은 상이할 수 있고, 예를 들어, 예비-신생물 및 신생물 세포 간에 상이할 수 있다.

본원에 기재된 고형 조성물은 제어 방출 조성물일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 "제어 방출"이란 표현은 선택적 부위-시간 방식, 즉 목적하는 영역에서 점진적으로 염료를 방출할 수 있는 조성물을 지적하기 위해 사용된다. 따라서, 상기 표현은 "연기된, 지속적, 연장된, 지연된 또는 변형된" 방출 정의를 포함한다.

본원에 기재된 제어 방출 조성물의 제형을 위해 적합한 기술은 확산, 팽윤 및 거대분자 완화와 같은 당업계에 공지된 기전 및 기술을 제어하는 용해를 사용하여, 시스템으로서 매트릭스 구조 및 저장소 구조와 함께 사용되는 결장 특이적 방출 기술로부터 선택될 수 있다.

본원에 기재된 경구 조성물은 이의 개시내용이 본원에 참조로 구체적으로 인용되는 국제 특허 출원 WO 2011/107945, WO 00/76481 및 WO 00/76478 및 미국 특허 제8,545,811호에 기재된 상표명 MMX^®하에 상업적으로 공지된 다중매트릭스 기술에 따라 제형화될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 적합한 친지성 화합물은 40 내지 90℃와 같고 추가로 60 내지 70℃와 같이 90℃ 미만의 융점을 갖는, 포화, 불포화 및 수소화된 장쇄 알콜, 포화, 불포화 및 수소화된 지방산, 이의 염, 에스테르 및 아미드, 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 이의 폴리에톡실화된 유도체, 왁스, 세라미드, 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이 적합한 양친매성 화합물은 I형 및 II형의 극성 지질 (렉시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 및 이들의 혼합물), 세라미드, 글리콜 알킬 에테르 (예를 들어, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 같은), 알킬 설페이트 및 설포숙시네이트 염 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 적합한 친수성 화합물은 하이드로겔을 형성화는 화합물 (즉, 수성 용매와 접촉시 하이드로겔을 형성하는 화합물), 예를 들어, 아크릴산의 중합체 및 공중합체, 메타크릴산의 공중합체, 알킬 비닐중합체, 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 카복시알킬 셀룰로스, 변형되고/되거나 다중치환된 셀룰로스, 폴리사카라이드, 덱스트린, 펙틴, 전분, 복합체 전분 및 전분 유도체, 알긴산, 합성 고무, 천연 고무, 다가알콜 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것들로부터 선택될 수 있다.

하이드로겔은 건조된 상태에서 수화된 상태로 전환되는 경우, 소위 "분자 완화" 즉, 부형제 자체의 중합체 쇄에 존재하는 극성 말단 그룹에 의한 다수의 물 분자의 결합 후 질량 및 중량에서의 현저한 증가를 진행하는 화합물이다.

본원에 기재된 바와 같은 적합한 위-내성 코팅물은 아크릴산의 중합체, 메타크릴산의 중합체, 아크릴산의 공중합체, 메타크릴산의 공중합체, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 같은) 하이드록시부티레이트-기반 중합체, 쉘락 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 상기 위-내성 코팅물은 또한 가소제, 혼탁제, 염료 및 이들의 혼합물과 조합될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 제어 방출 조성물의 투여는 내시경 평가를 받고자 하는 위장 부분, 예를 들어, 장 영역에서 및 심지어 추가로 예를 들어, 결장 영역에서 정확하게 개시하는 조성물에 함유된 염료의 방출을 가능하게 한다.

본원에 기재된 바와 같은 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 미세과립, 및 펠렛으로부터 선택되는 형태, 예를 들어, 코팅된 정제 형태, 추가로 예를 들어, 위-보호된 정제 형태로 제형화된다.

본원에 기재된 캡슐 형태는 이어서 과립, 미세과립 및/또는 펠렛을 함유할 수 있다.

예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 위-내성 정제 형태 또는 위-내성 과립, 위-내성 미세과립 및/또는 위-내성 펠렛을 함유하는 캡슐 형태로 제형화될 수 있다.

추가로, 본원에 기재된 조성물은 이중층 형태, 예를 들어, 이중 층 정제로 제형화될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 대장내시경의 경우에, 본원에 기재된 조성물의 2개 이상의 유닛 용량은 염료가 대장내시경에 대상으로 의도되지 않은 영역, 예를 들어, 위, 십이지장 및 공장과 같은 영역으로 분산되는 것을 방지하기 위해 제어 방출 정제와 같이 본원에 기재된 조성물의 2개 이상의 유닛 용량의 경구 투여를 위해 제공될 수 있다.

제어 방출 조성물의 제조를 위해, 하나 이상의 염료는 점진적 또는 대량으로 또는 제어 또는 연기된 용해 성질을 제형에 부여할 수 있는 물질과 함께 제형화될 수 있다. 추가로, 상기 제형은 일반적으로 장 내시경 평가를 받고자 하는 부분에 전형적인 pH인 일반적으로 pH 5 내지 pH 7로 진행하는 특정 pH에 도달시 유일하게 용해될 수 있는 물질로 코팅된다.

위-보호 코팅물이 용해되기 시작하는 특정 pH 값을 특징으로 하는 목적하는 장 부분에 도달 시, 염료의 용해는 속도 측면에서 제어되어 이것이 장 통과에 의해 요구되는 시간, 예를 들어, 결장에 도달하는 시간, 일반적으로 4 내지 24시간 내에 일어나도록 보장할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 염료는 예를 들어, 계면활성제 성질을 갖는 하나 이상의 양친매성 물질의 존재하에 친지성 매트릭스를 형성할 수 있는 물질과 먼저 혼합되거나 과립화되고, 마지막으로 임의의 응집 정도에서 분말의 상기 매트릭스는 무수 상태 또는 일부 잔여 수분 값을 갖는 하이드로겔로서 또한 공지된 친수성 유형의 중합체 또는 공중합체에 의해 형성되는 주요 구조물에 삽입된다.

대안적으로, 여전히 상기 기술의 전형적 적용에 따라, 염료는 먼저 친지성 매트릭스를 형성할 수 있는 물질과 혼합되거나 과립화되어야만 하고, 과립화 후, 상기 매트릭스 구조물은 임의의 정도의 응집에서, 예를 들어, 계면활성제 성질을 갖는 하나 이상의 양친매성 물질의 존재하에 무수 상태 또는 일부 잔여 수분 값을 갖는 친수성 유형의 중합체 또는 공중합체에 의해 형성되는 주요 구조물에 삽입된다. 후속적으로 최종 혼합물은 압착시킨다.

강산 환경에서 조성물의 용해를 방지할 수 있는 위-보호 코팅 필름은 마지막으로 조성물의 표면에 적용될 수 있다.

삼킬 때에, 상기 다중매트릭스 코팅된 조성물은 적합한 pH, 예를 들어, 위-보호 코팅물이 가용화되고 용해 프로그램 (이것이 소화관 내 통과 과정과 동시에 제형 중에 삽입된 염료를 점진적으로 분배하도록 하는)이 개시되는 5 또는 7 초과의 환경에 도달할 때까지 위 및 장 산과의 접촉으로부터 보호될 수 있다.

본원에 기재된 내시경 진단은 위장관의 변형, 예를 들어, 결장의 및 추가로 결장의 우측 부분의 염증성, 궤양성, 예비-신생물, 이형성 및/또는 신생물 병리의 진단을 목적으로 한다.

예를 들어, 본원에 기재된 내시경 진단학적 평가는 암 형태, 전암 형태, 중간 암, 선종, 암종, 톱니모양 병변, 이형성, 용종, 가성 용종, 예비-용종 과증식성 병변 및 상이한 염증 병리 및/또는 위장관의 병변, 예를 들어, 결장의 및 추가로 예를 들어 결장의 우측 부분의 병변의 진단을 목적으로 할 수 있다.

결장의 우측 부분의 내시경 진단은 우측 결장 선종, 우측 결장 용종, 톱니 모양 선종 및 우측 톱니모양 병변 또는 중간 암의 진단을 목적으로 할 수 있다.

중간 암은 2개의 연속 결장 내시경 검사 (대장내시경 검사) 사이의 시간에서 암 (종양)이 될 수 있는 병변에 대한 것이다. 상기 시간은 일반적으로 2 내지 5년 시기에 상응한다.

본원에 기재된 경구 조성물은 백색광 대장내시경 검사 동안에 대부분 소실되는 작은 크기의 병변 및 편평한 병변의 진단을 증가시키고 개선시키는 것을 목적으로 할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "작은 크기"는 10 mm 이하, 예를 들어, 5 mm 이하의 크기이다. 예를 들어, 직경 5 mm 이하의 크기의 우측 결장의 용종, 선종 및 톱니모양 병변은 "작은 크기"인 것으로 고려된다.

상기 크기는 표준 외래 몸체 포셉 (forcep)을 사용함에 의해 평가되거나 측정되는 병변의 직경으로서 결정된다.

이들 우측 결장 병변은 실제로 상기 영역에서 나타나고 검출되기 어려운 것으로 고려되는데, 그 이유는 결장 점막 조직의 해부학적 형태 및 불명확한 점막 표면을 가질 가능성 때문이고 이는 표준 백색광 대장내시경 수행에서 병변의 검출을 매우 어렵게 한다.

또한, 보다 작은 결장 병변은 보다 작은 병변을 숨기고 있는 불명확한 점막 표면을 가질 가능성 뿐만 아니라 결장 주름과 혼동할 가능성이 있어서 보다 작은 병변의 검출을 어렵게 하여 선택되는 것이 보다 어렵다.

본원에 기재된 바와 같이, 내시경 진단은 또한 예를 들어, 염증성 장 질환 (IBD), 울혈성 대장염 또는 크론 질환으로서 적어도 또 다른 염증성 병리를 이미 앓고 있는 사람에서 상기 언급된 병리 및/또는 병변의 진단을 목적으로 할 수 있다.

상기 경우에, 상기 사람은 "보다 위험한 환자"인 것으로 지적된다. 상기 종류의 환자에서, 사실, 장 및 결장 점막의 후속적 병리 및/또는 병변의 위험은 상기 점막이 장기적으로 비제어된 세포 증식과 신생물 발병과 연관될 수 있는 만성 플로지스틱 과정에 의해 영향을 받기 때문에 정상 보다 더 높다. 특히, 상기 위험은 예를 들어, 결장 암종 및/또는 결장 이형성 및/또는 상피내 신생물이 장기적 궤양성 대장염 및 크론 질환을 갖는 환자에서 발생할 가능성이 높을 수 있는 결장 수준에서 상당히 증가한다.

본원에 기재된 경구 조성물의 첫번째 이점은 내시경 진단학적 평가에 의해 조사될 영역, 예를 들어, 결장 영역 (상행 결장, 하행 결장, 직장구불결장 및 횡행 결장) 및 심지어 추가로 예를 들어, 결장의 우측 부분에서 개선된 염색 품질 및 염색 효능을 제공하는 것이다.

개선된 염색 품질은 다수의 상이한 인자와 관련된다. 첫번째로, 염료는 착색 물질의 오래 지속적이고 해부학적으로 일정한 가용성을 보장하는 다중-매트릭스 전달 시스템 및 염료 투여의 특이적 스케줄에 따라 장의 전체 길이 전반에 걸쳐 매우 균일하게 전달된다. 두번째로 가장 중요하게, 본원에 개시된 내용은 처음으로 결장 점막의 염료 접촉과 내시경 과정 간에 특정 간격의 시간을 허용한다. 상기 간격 시간은 적절하여 청색 물질의 세포로의 혼입 덕택으로 일정하게 착색이 되는 점막에서의 적당한 염료 흡수를 가능하게 한다. 선택적 염료 흡수는 메틸렌 블루와 같은 생염료의 중요 작용 기전인 것으로 고려된다.

실제로, 상기 흡수 및 이에 따라 증진된 대비는 염료가 내시경 과정 동안에 분무되는 경우 최소로 수득된다. 상기 흡수는 특정 간격이 염료 전달과 내시경 과정 사이에서 일어나는 경우 최대화된다.

개선된 염색을 유도하는 제3 인자는 엄격히 결장 해부학적 구조와 관련된다. 실제로, 우측 결장은 다른 결장 부분과 비교하여 보다 큰 루멘 및 보다 큰 점막 표면을 갖는다.

이들 사실에 따라서 및 염료가 내시경 과정시에 분무되는 경우 중력 문제 (환자가 반듯하게 누워있는 내시경 과정 동안에) 때문에, 염료는 고르지 못한 방식으로, 예를 들어, 점막의 최저 하향 부분 (중력 때문에)에 분포하는 경향이 있다.

상기 상황과는 상이하게, MMX 기전과 함께 염료의 표적화된 경구 전달의 조건에서, 상기 과정 적어도 5시간 전에, 우측 결장의 연동운동과 함께 취해지는 상당한 용량의 염료 가용성 및 풍부한 수성 물질 (장 프렙 용액)의 존재는 염료의 확산 및 염료와 우측 결장의 상이한 점막 부분과의 접촉을 최적화한다.

일단 결장 점막이 일정하게 및 지속적으로 메틸렌 블루로 착색되면 수득한 진단학적 이점은 염료와 특이적으로 관련된 상이한 작용에 따른 점막 비정상 부분을 검출하는 능력의 증가이다. 첫번째로 및 가장 중요하게, 염증성 또는 신생물성 변화를 갖는 점막 영역은 염료의 흡수를 감소시킴에 따라서 염색되지 않은 영역을 유도하여 이들은 균일한 염색 패턴을 나타내는 정상 점막과 용이하게 구분 (내시경 과정 동안에)된다는 것이다.

본원에 기재된 경구 조성물의 또 다른 이점은 내시경 진단에 의해 조사될 영역에서, 예를 들어, 모든 이의 해부학적 구조 부분에서의 결장 영역 (상행 결장, 하행 결장, 직장구불결장 및 횡행 결장)에서 병리학적 및/또는 비-병리학적 병변의 개선된 검출을 제공하는 것이다. 예를 들어, 결장의 우측 부분은 보다 정확하게 염색된 영역일 수 있다.

본원에 기재된 경구 조성물은 세포간 및 세포내 공간에서 염료의 상이한 흡수 덕택으로 동공 (cripta) 및 선관 (gland duct)을 갖는 깊은 점막 조직 구조물을 감지함에 따라서 내시경 검사자가 동정하고 밝혀야 하는 병변 및/또는 병변의 경계선의 정확한 한정을 개선시키는데 있어서 염료의 대비 증진 효능을 가능하게 한다. 점막 조직 구조물 및 병변의 구성의 개선된 한정이 보장되고 병변의 조기 검출을 가능하게 한다.

본원에 기재된 경구 조성물 및 투여 스케줄에 의해 제공되는 병변의 보다 양호한 한정은 병변의 검출의 증가된 특이성 및 민감성을 촉진시킴에 따라서 가성 음성 및 가성 양성의 발생을 감소시키고 병리학적 또는 악성 영역이 보다 정확하게 동정되고 검출되도록 한다. 즉, 본원에 기재된 특정 경구 고형 조성물 및 본원에 한정된 고형 조성물의 투여 스케줄은 점막 조직 구조물에 대한 염료의 개선된 대비를 제공한다.

특히, 본원에 기재된 경구 고형 조성물 및 투여 스케줄은 선종, 결장 이형성 및 결장 암종, 특히 이전의 궤양성 대장염 또는 크론 질환으로부터 비롯된 것들의 조기 검출을 가능하게 한다.

본원에 기재된 경구 고형 조성물 및 투여 스케줄의 추가의 이점은 염료의 최대화된 국소 생물가용성 및 이의 최적화된 생물학적 효과를 제공하는 것이다.

사실, 본원의 개시내용에 따른 염료는 내시경 진단을 받아야 하는 위치에서 정확하게 균일한 확산과 함께 국소적으로 방출되도록 해야함을 주지해야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 염료는 또한 결장의 우측 부분을 포함하는 결장에서 방출된다.

본원에 기재된 특이적 경구 고형 조성물 및 한정된 투여 스케줄 덕택으로, 경구로 투여되는 염료는 국소적으로 방출되고 또한 장관에서, 예를 들어, 결장에서 및 추가로 예를 들어, 결장의 우측 부분에서 완전하게 흡수된다. 상기 방식으로, 본원에 개시된 것은 내시경 진단에서 목적하는 바가 아닌 위 또는 소장과 같은 해부학적 구조 트랙에서 임의의 목적하지 않는 조기 방출 또는 조기 흡수를 회피한다.

장 점막 상에 염료의 국소 흡수는 염료가 세포에 침투하도록 하고, 상기 세포에 보유되어 개선된 염색 효과, 증가된 대비 및 보다 양호한 검출 및 관련 진단을 유도한다.

염료의 개선된 흡수는 특히 메틸렌 블루가 내시경 진단을 위해 염료로서 사용되는 경우 적절하다. 그 이유는 메틸렌 블루가 세포외 공간에 의한 것과는 상이한 방식으로 세포에 의해 흡수될 수 있는 "생염료"이기 때문이다.

더욱이, 본원에 기재된 투여 스케줄에 따른 본원에 한정된 조성물의 경구 투여는 보다 작은 크기의 카테고리에서 보다 큰 수의 병변의 검출을 유도함에 따라서 내시경 진단을 개선시킬 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이 경구로 투여되는 본원에 기재된 고형 조성물은 유리하게 추가로 결장 점막을 광범위하게 염색시킬 수 있어 내시경 진단에 관여하는 내시경 검사자 또는 작동자로 인한 대장내시경 주관성을 감소시키고 결과적으로 진단학적 평가 자체의 효능을 개선시킬 수 있다.

본원에 기재된 경구 조성물은 또한 염료를 분무시키고 이를 조사될 점막으로부터 세척 제거하는 것과 관련된 데드 타임 (dead time)을 회피함에 의해 내시경 진단에 관여하는 시간을 감소시킬 수 있다.

하기의 실시예는 또한 본원에 기재된 경구 조성물 및 투여 스케줄을 명확히 하고 이는 이와 관련하여 그 무엇도 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1: 내시경 검사 (결장)를 위한 제어-방출 코팅된 정제

적용되는 공정은 염료를 레시틴 계면활성제, 스테아르산, 만니톨 및 요구되는 양의 절반의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하기 위해 제공한다. 상기 혼합물을 압축시킴에 이어서 과립화 한 후, 이어서 셀룰로스, 나트륨 전분, 콜로이드성 실리카 및 나머지 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 추가로 혼합한 후, 이어서 최종 압축을 수행하여 250 mg의 정제를 수득한다. 상기 정제는 이어서 A형 및 B형의 메타크릴산 공중합체의 혼합물로 코팅시켜 회맹부 및 결장 환경의 특징인 pH ≥7이 될때 까지 시험관내 용해에 대한 내성을 연장시킨다.

실시예 2 : 내시경 검사 (결장)에 대한 제어 방출 코팅된 정제

상기 제조 공정은 염료를 레시틴, 스테아르산 및 이염기성 인산나트륨과 혼합하고, 웨이퍼로 압축함에 이어서 건조 과립화하고, 핵의 나머지 성분들과 혼합하고 235 mg/정제로의 최종 압축을 위해 제공된다. 상기 코팅은 기제로서 메타크릴산 유도체 및 적용 단계를 촉진시키기 위해 알콜 용매를 사용한다.

이와 같이 수득된 정제는 시험관내 용해 시험에 적용하여 산 환경에 대해 양호한 내성이고 7.2의 pH를 갖는 중성 환경 내 염료가 점진적으로 전달됨을 나타낸다.

실시예 3: 내시경 검사(결장)에 대한 제어 방출 코팅된 정제

상기 조성물은 염료, 양친매성 성분으로서 레시틴, 친지성 매트릭스의 성분으로서 스테아르산, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트의 일부의 사전 혼합 및 과립화를 통해 수득한다. 예비적으로 수득된 과립을 스크리닝한 후, 친수성 매트릭스 구조물 생성할 수 있는 나머지 성분들 및 특히 셀룰로스를 첨가한다. 분말 및 과립의 혼합물을 압축하고 약 720 mg을 칭량함에 의해 수득된 최종 약제학적 형태는 용매로서 에틸 알콜을 사용하여, 가소제, 즉, 트리에틸 시트레이트에 의해, 염료 안료, 즉 이산화티탄 및 탈크와 같은 점착 방지제에 의해 지지되는, A형 및 B형의 메타크릴산 유도체의 공중합체 혼합물을 사용한 코팅에 적용한다.

이와 같이 수득된 정제는 pH < 2의 완충액에서 시험관내 용해에 내성이고 하기 상세히 기재된 바와 같은 pH > 7의 완충액에서 염료 물질을 점진적으로 방출시킨다:

- pH 1 용해 매질에서 2시간 후 용해 %: 0% (spec ≤10%)

- pH 7.2 용해 매질에서 4시간 후 용해 %: 27%

- pH 7.2 용해 매질에서 8시간 후 용해 %: 84% (spec >80%)

상기 실시예 3의 동일한 정제는 PK 단계 I 시험을 위해 사용되었고, 여기서 200 및 400 mg의 단일 용량이 비교되었고 여기서, 주요 PK 파라미터의 하기의 평균 값이 기록되었다:

200 mg 용량에 대해

- 평균 t_lag ≥ 3 시간

- 평균 t_max (시간) 16.10 ± 4.01

- 주사된 용량과 비교되는 생물유용성 (F_abs %): 139.19 ± 52.0

- 평균 C_max (ng/ml) 1662.2 ± 501.93

- 뇨 배설 (용량의 평균 %) = 39.67 ± 19.19

- 평균 t_1/2 (시간) 20.19 ± 4.68,

반면, 400 mg 용량에 대해, 기록된 주요 파라미터는 다음과 같다:

- 평균 t_lag ≥ 3 시간

- 평균 t_max (시간) 17.67 ± 3.60

- 평균 C_max (ng/ml) 1635.67 ± 729.57

- 뇨 배설 (용량의 평균 %) = 22.99 ± 14.92

- 평균 t_1/2 (시간) 17.25 ± 7.43

실시예 4: 내시경 검사 (결장)에 대한 제어 방출 코팅된 정제

상기 공정은 층 1의 성분들을 혼합하고 이를 압축시킴에 이어서 나머지 보조-제형제와 함께, 층 2의 일부 성분들, 정확하게 염료, 레시틴, 스테아르산, 미세결정 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트가 절반인 만니톨로부터 수득된 분말 및 과립의 혼합물을 압축시키기 위해 제공된다.

약 250 mg 중량인 정제는 위 부위 및 후속적 장 부위 둘 다에서 염료를 차등적으로 방출시키기 위해 제형화된 2개의 차등적으로 착색된 별개의 층을 갖는다.

실시예 5: 내시경 검사 (결장)에 대한 제어 방출 코팅된 정제

상기 조성물은 염료, 양친매성 성분으로서 레시틴, 친지성 매트릭스의 성분으로서 스테아르산을 순서대로 혼합하여 수득되고; 이어서, 나머지 성분들이 첨가되고 특히 제형화가 완료될 때까지 친수성 매트릭스 구조를 생성할 수 있는 셀룰로스가 첨가된다. 약 320 mg의 단일 중량의 분말 및 과립의 혼합물을 압축함에 의해 수득된 최종 약제학적 형태는 용매로서 에틸 알콜 또는 물 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 가소제, 즉, 트리에틸 시트레이트에 의해, 염료 안료, 즉 이산화티탄 및 탈크와 같은 점착 방지제에 의해 지지되는, A형 및 B형의 메타크릴산 유도체의 공중합체 혼합물을 사용한 코팅에 적용한다.

이와 같이 수득된 정제는 pH 1에서 2시간 동안 실질적 시험관내에서 실질적인 비-용해(<10%) 및 pH 7.2를 갖는 시뮬레이션된 장 배지에서 점진적으로 용해되는 것으로 밝혀졌고, 이는 다음과 같이 방출한다:

- 1시간 후 약 10% (규격 한계 ≤30%를 가짐)

- 4시간 후 약 44% 및

- 8번째 시간에 90% 초과 (규격 한계 ≥80%를 가짐).

정제는 또한 장 제제 용액 (Selg^® Esse 1000으로서 상업적으로 공지됨)을 함유하는 4-리터 PEG의 투여를 통해 표준 장 세정 과정에 적용되는 사람 지원자에서 25 mg의 염료를 개별적으로 함유하는 분할된 용량으로서 투여되는 2개 용량의 메틸렌 블루의 PK 특징을 결정하기 위해 사용되어 왔다.

동일한 정제는 PK 단계 I 시험을 위해 사용되었고, 여기서 100 및 200 mg의 단일 용량이 비교되었고 여기서, 주요 PK 파라미터의 하기의 평균 값이 기록되었다:

100 mg 용량에 대해

- 평균 t_lag ≥ 3시간

- 평균 t_max (시간) 12.0 (개별 값 9 - 16)

- 평균 C_max (ng/ml) 573.60 ± 175.83

- 0 내지 60시간에서 뇨 누적 분비 (용량의 평균 %) = 28.02 ± 11.71

- 평균 t_1/2 (시간) 13.87 ± 5.09

반면, 200 mg 용량에 대한, 기록된 주요 파라미터는 다음과 같다:

- 평균 t_lag ≥ 3시간

- 평균 t_max (시간) 16.0 (개별 값 10 - 24)

- 평균 C_max (ng/ml) 1149.12 ± 261.95

- 0 내지 60시간에서 뇨 누적 분비(용량의 평균 %) = 38.67 ± 15.8

- 평균 t_1/2 (시간) 15.08 ± 5.85

점막 염색 결과의 함수로서 정제를 투여하기 위한 방식을 최적화하기 위해, 임상 시험은 상기된 정제와 함께 수행되었고, 이는 식별 파라미터로서 본래에 생성되고 0 내지 20의 수로 구성된 스코어링 시스템 (TSC)을 사용하여 이는 0 내지 5 범위의 각각의 개별 염색 스코어의 합으로서 계산되고 (여기서, 0은 전혀 염색 되지 않음이고, 1은 "미량", 즉, 결장 점막에서 불량한 미량의 염료이고, 2는 "검출가능한", 즉 영역의 적어도 25%의 염색과 관련되고, 3은 "허용되는", 즉, 영역의 적어도 50%의 염색과 관련되고, 4는 "양호한", 즉, 영역의 적어도 75%의 염색과 관련되고, 5는 "과염색된", 즉, 내시경 검사자가 영역의 100%에서 합당한 정확도로 점막 표면을 볼 수 없는 과염색과 관련된다), 결장 트랙의 4개 부분에서 측정되고 우측 또는 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 시그마-직장으로서 지적되고; 상기 스코어링 시스템을 사용하여 대장내시경 과정 동안에 정제 투여 및 병변 검출 가능성을 최적화할 목적으로 염료의 가장 신뢰할 수 있는 투여 스케줄을 선택하였다.

따라서, 기재된 바와 같이 제형화된 정제를 사용하여, 투여 스케줄은 소그룹의 환자에 대해 변화되었고 상응하는 염색 스코어가 결정되었다. 결장 점막 염색의 중요성은 잘 염색된 양상이 단일 결장 구역에만 집중되는 것이 아니고 모든 결장 부분으로 연장되어야만 하기 때문에, 추가의 파라미터가 고려되어야 한다: 염색 스코어 ≥2인 NSA 또는 염색된 영역의 수. 이들 2개의 파라미터 (TSC 및 NSA)의 적용과 함께, 내시경 검사자가 결장 점막 내 모든 병변의 검출을 증진시키기 위한 최상의 조건을 수득하기 위한 정제 투여 스케줄의 결정이 수행되었다.

하기의 정제에서, 시험된 2개 용량의 상이한 투여 스케줄은 상응하는 측정된 염색 스코어와 함께 보고된다:

A) 150 mg의 용량에 대해,

- 장 제제를 음용하기 전 2개 정제 (tbs.), 제1 리터 (L) 후 2 tbs., 제2 L 후 2 tbs.를 포함하는 투여 스케줄 A와 함께, 평균 염색 스코어는 6.8± 4.0이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 1.3이었다.

- 장 제제를 음용하기 전 6개 정제 (tbs.)를 포함하는 투여 스케줄 B와 함께, 평균 염색 스코어는 2.3±2.4였고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 0.4였다.

- 장 제제의 말기에 6개 정제 (tbs.)를 포함하는 투여 스케줄 C와 함께, 평균 염색 스코어는 8.1±3.6이었고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 1.5였다.

B) 200 mg 용량에 대해,

- 장 제제를 음용하기 전 4개 정제 (tbs.), 제1 L 후 2 tbs. 제2 L 후 2 tbs.를 포함하는 투여 스케줄 D와 함께, 평균 염색 스코어는 7.0± 5.0이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 1.3이었다.

- 장 제제 용액의 말기에 8개 정제 (tbs.)를 포함하는 투여 스케줄 E와 함께, 평균 염색 스코어는 9.8±4.4였고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 2.3이었다.

- 장 제제를 음용하기 전 2개 정제 (tbs.), 제1 L 후 2 tbs., 제2 L 후 2 tbs., 및 장 제제의 말기에 2tbs를 포함하는 투여 스케줄 F와 함께, 평균 염색 스코어는 9.3± 4.1이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 2.2이었다.

- 장 제제를 음용하기 전 2개 정제 (tbs.), 제1 L 후 2 tbs., 제2 L 후 2 tbs., 및 장 제제의 말기에 2tbs를 포함하는 투여 스케줄 G와 함께, 평균 염색 스코어 (TSC)는 10.5± 7.8이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 1.5이었다.

- 제3 L 후 4 tbs 및 장 제제 용액의 말기에 4 tbs를 포함하는 투여 스케줄 H와 함께, 평균 염색 스코어 (TSC)는 10.0±3.2이었고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 2.1이었다.

- 제2 L 후 4 tbs 및 장 제제의 제3 L 후 4 tbs를 포함하는 투여 스케줄 I와 함께, 평균 염색 스코어 (TSC)는 11.4± 3.8이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 2.8이었다.

- 제2 L 후 2 정제 (tbs.), 제3 L 후 3 tbs 및 장 제제의 말기에 3 tbs를 포함하는 투여 스케줄 J와 함께, 평균 염색 스코어 (TSC)는 11.6± 3.5이고 평균 염색된 결장 부분 (NSA)은 2.6이었다.

메틸렌 블루 총 용량 200 mg 및 제2 L 후 2 tbs, 제3 L 후 3 tbs. 및 장 제제의 말기에 3 tbs.의 투여 스케줄과 함께 실시예 5에 기재된 바와 동일한 정제를 사용하여, 2개의 단계 II 임상 시험을 수행하였다: A) 암 스크리닝 및 감시를 위해 96명의 완료된 환자 및 B) 고위험 집단에 속하는 추가의 52명의 환자들, 즉, 장기적 궤양성 대장염을 갖는 환자들.

A) 암 스크리닝 및 감시 시험은 메틸렌 블루 MMX^® 정제로 수득된 결장 점막 염색 후 완전한 대장내시경을 진행한 환자에서 용종 및 선종 검출률을 평가하기 위한 것이다. 따라서, 1차 종결점은 결장 점막 염색 후 용종 검출률 및 선종 검출률을 평가하는 것이고,

다른 2차 종결점(들)은 정확하게 하기에 기재된 것을 위해 설정되었다:

- 결장 점막 염색 후 검출된 용종 및 선종을 분류하는 것

- 톱니모양 병변 검출률을 평가하는 것

- 메틸렌 블루 MMX^® 정제의 점막 염색 효능을 평가하는 것

- 장 세정 품질은 또한 확증된 보스톤 장 제제 스케일 (validated Boston Bowel Preparation Scale) (BBPS)에 따른 평가.

- 200 mg의 단일 용량의 투여 후 메틸렌 블루 MMX® 정제의 안전성 및 관용성에 대한 데이터를 수집하는 것

대상체는 대장내시경 전날 오후에 정제 섭취를 개시하였고 장 제제 섭취가 4시간 후 완료될 수 있도록 15분 마다 적어도 250 mL의 제제를 음용하였다.

측정된 시험 변수:

- 용종을 갖는 환자의 빈도.

- 선종을 갖는 환자의 빈도.

- 각각의 환자에 대한 우측 결장에서 선종의 수.

- 각각의 환자에 대해 검출된 톱니모양 병변의 수.

- 각각의 영역에 대한 점막 염색 스코어; 총 염색 스코어.

- 장 세정 제제 품질에 대한 보스톤 장 제제 스코어.

- 맹장에 도달하는 시간.

- 맹장으로부터 인출되어 배출되는 시간.

- 부작용

- 활력 징후(혈압, 심박수, 말초 혈액 중 포화도), 체중.

수득된 결과는 하기에 요약된다.

1) 환자 (A) 당 및 총 수 (B)로서 각각의 결장 영역에서 점막 비정상(용종, 선종 및 톱니모양 병변)

모든 내시경 결과는 조직병리학자에 의해 분류되었다. 검출된 병변은 주로 저등급 관상 선종, 증식성 톱니모양 병변, 저등급 톱니 모양 선종, 저등급 관상-융모 선종이지만 또한 관상-융모, 융모 및 관상 병변을 포함하는, 원위치에 암종을 갖는 고등급 선종이다. 메틸렌 블루 MMX® 정제의 점막 염색 효능은 평균적으로 "허용되는"이었고 점막의 50%가 모든 4개의 조사된 결장 영역에서 염색되었다. 장 세정 품질은 평균적으로 총 BBPS 스코어에 따라 "양호한"이었다.

결론:

전체 결장에서 용종 검출률 및 선종 검출률은 평균적으로 용종은 1.8±2.9로 검출되고 선종은 0.9±1.7로 검출된다. 용종 검출률은 대상체 당 0 내지 20개 용종 범위이고 직장에서 최대 10개 용종으로 보다 높았고 우측 결장에서는 최대 9개 병변이었다. 선종 검출률은 대상체 당 0 내지 14개 선종 범위이고 직장에서 최대 5개 선종으로 보다 높았다. 우측 결장에서, 최대 검출률은 선종이 8개 검출되었다. 톱니 모양의 병변은 0 내지 10의 범위이고, 직장에서 최대 9개 병변으로 최고로 만연되어 있다.

하기 표에 요약된 바와 같이, 용종은 64%의 빈도, 선종은 47%의 빈도로 그리고 톱니 모양의 병변은 27.1% (우측 결장에서 대상체의 9%, 선종과 동일한 중증 수준인 것으로 고려됨)로 검출되었다.

피트 패턴 스코어와 조직학적 분류 간의 일관성이 양호하였다.

용종에 대해 가장 빈번한 환부 영역은 S자 결장 및 직장 (각각 21.9% 및 19.8%)이고 톱니 모양의 병변은 직장에서 가장 빈번하게 나타난다 (12.5%). 3개 영역, 우측 결장, 횡행 결장 및 하행 결장을 고려하여, 횡행 결장은 최저 검출률을 나타냈고 이어서 우측 결장 및 하행 결장 순이었다.

분석은 또한 상피내 신생물을 크기로 세분함에 의해 수행하였다. 병변 크기에 의한 검출률은 하기의 표에 요약한다. 검출된 용종, 선종 및 톱니 모양의 병변의 수 < 5 mm; 평균 (±SD) 및 메디안 (범위)이 보고된다.

보다 작은 병변 (≤5 mm)이 빈도에 있어서 우세하였고 이것은 통상의 백색 광 대장내시경으로는 상기 보다 작은 병변을 검출하기가 가장 어렵기 때문에 현저한 결과이다. 용종 ≤5 mm는 최대 15개의 비정상이 나타났다. 검출된 선종 ≤5 mm의 최대 수는 9개이고 톱니모양 병변 ≤5 mm는 10개이다.

크기 별 검출된 용종, 검출된 선종 및 검출된 톱니 모양의 병변을 갖는 환자들의 비율은 또한 하기의 요약 표에 나타낸다. 결장 영역 별 검출된 용종, 선종 및 톱니 모양의 병변을 갖는 대상체들의 비율; 대상체의 수 (%)를 보고한다.

결론:

메틸렌 블루 MMX^® 25 mg 변형된 방출 정제의 효능을 조사하였고 모든 결장 구역에서 점막 병변의 검출, 특히 병변 < 5 mm의 검출에서 입증되었다. 문헌에서의 데이터와 비교하여 환자의 대다수는 특히 S자 결장-직장 구역에서 및 또한 우측 결장에서 용종 및 선종의 존재에 의해 영향받은 것으로 밝혀졌다.

B) 메틸렌 블루 MMX® 25 mg 변형된 방출 정제의 효능은 ≥8 년의 진단 및 <8의 대장염 활성 지수를 갖는 궤양성 대장염을 갖는 환자에서 조사되었다. 상기 집단은 장기 궤양성 대장염을 갖는 환자들이 대장염 연관된 결장직장 암의 발병에 대해 상당히 보다 높은 위험을 갖기 때문에 선택되었다.

상피내 신생물 검출률은 16% (PP 집단에 속하는 50명 대상체 중 8명)이었고, 8명의 대상체에서 총 10개의 상피내 신생물이었다. 상피내 신생물은 직장-S자 결장 분절 (RES)에서 가장 빈번하게 발견되었고, 이어서 동일한 빈도로 하행 결장 (DC) 및 횡행 결장 (TC)이었고 최종으로는 하행 결장 (AC)이었다. 대상체 당 상피내 신생물의 수는 0.2 ± 0.5였다.

하기 요약된 바와 같이, 가성 양성 결과는 8%였고 (50명의 대상체 중 4명), 가성 음성 결과는 6%였다 (50명의 대상체 중 3명). 상기 방법은 50% (정확하게 57.1%) 초과의 민감성 및 90% 초과 (정확하게 90.7%)의 특이성을 가졌다.

연구 결과는 본원에 기재된 바와 같은 장 제제 동안에 염료의 경구 투여 대신 염료의 색소-내시경 기술을 사용하여 수득된 문헌의 데이터의 보다 높은 범위와 일치한다. 염료 분무 기술은 무작위 생검과 비교하여 조사 시간을 급격히 감소시킬 수 있었고: 언급된 분무 색소-내시경 시험에서, 상피내 신생물은 0.1%의 메틸렌 블루 용액이 카테터를 사용하여 분무되어, 동일한 집단에서 15.48%의 비율로 검출되었다.

상피내 신생물의 검출률 및 진성 및 가성 양성 및 음성 결과 분석 집단 (N=52).

메틸렌 블루 MMX® 정제의 점막 염색 효능은 평균적으로 "허용되는"으로 확인되었고 점막의 50%가 모든 4개의 조사된 결장 영역에서 염색되었고, 이형성 병변을 발견하기가 보다 어려운 영역인 상행 결장을 유도하는 결장 분절이 최상으로 염색되었다. 대다수의 대상체는 모든 4개의 영역에서 NSA를 가졌다. 장 세정 품질은 평균적으로 총 BBPS 스코어에 따라 "양호한"이었다.

결장 내시경 검사의 2개의 이미지는 또한 본 발명을 보다 명확하게 하기 위해 보고된 것이다. 도 1은 깊은 점막 조직 구조물을 자각하는데 본 발명에 따른 염료의 대비 증진 효능을 보여주고, 선의 병소가 잘 한정되어 있고 결장 점막의 예비-용종 변화에서 어두워진다.

도 2는 반-연속적 청색 선이 내시경 검사자가 떼어내야만 하는 결장 편평 병변의 경계선을 정확하게 한정하여, 병변 중재 및 추출 부분에 대한 해상도를 보다 양호하게 한다. 조직 한정은 절대적으로 본원에 기재된 바와 같이 경구 투여된 염료 덕택으로 증진된다. 통상의 분무 기술을 사용해서는, 분무와 관찰 사이에 시간 (수초 또는 수분)이 거의 없기 때문에 수득될 수 없다.

실시예 6: 단계 III 임상 연구를 위한 메틸렌 블루 (MB) 정제 및 위약 정제

A. 단계 III 임상 연구에 사용되는 메틸렌 블루 정제

* 만니톨은 메틸티오늄 클로라이드 (메틸렌 블루) 물 함량 및 순도를 보완해야만 한다.

상기 조성물은 염료, 양친매성 성분으로서 레시틴, 친지성 매트릭스의 성분으로서 스테아르산을 순서대로 혼합하여 수득되고; 이어서, 나머지 성분들이 첨가되고 특히 제형화가 완료될 때까지 친수성 매트릭스 구조를 생성할 수 있는 셀룰로스가 첨가된다. 약 320 mg의 단일 중량의 분말 및 과립의 혼합물을 압축함에 의해 수득된 최종 약제학적 형태는 용매로서 에틸 알콜 또는 물 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 가소제, 즉, 트리에틸 시트레이트에 의해, 염료 안료, 즉 이산화티탄 및 탈크와 같은 점착 방지제에 의해 지지되는, A형 및 B형의 메타크릴산 유도체의 공중합체 혼합물을 사용한 코팅에 적용한다. 최종 필름 코팅된 정제는 건조 물질의 25 mg과 동등한 약 350 mg의 이론적 중량 (활성 성분 메틸렌 블루를 함유하는)의 양을 갖는다.

B. 단계 III 임상 연구에 사용되는 위약 정제

정제는 메틸렌 블루 정제와 유사한 방식으로 제조한다.

실시예 7: 단계 III 임상 시험

실시예 6의 메틸렌 블루 (MB) 정제 (또한 단순히 본 실시예에서 "MB 정제"로 언급됨)는 대상체 스크리닝 또는 감시 대장내시경 검사에서 다중센터, 이중-맹검, 무작위화된, 위약-제어 단계 III 임상 연구에서 연구하였다. 상기 연구의 목적은 실시예 6의 위약 정제 (본 실시예에서 단순히 "위약 정제"로서 언급됨)와 비교하여 실시예 6의 MB 정제를 사용하여 수득된 점막 염색 후 완전한 대장내시경 검사를 진행한 환자에서 선종 또는 암종 검출률을 평가하는 것이다. 검출률은 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 환자의 비율로서 정의되었다.

상기 연구는 위약 제어 시험으로서 수행되었고: 실제로, 환자의 하나의 그룹에 대해서는 실시예 6에 따른 위약 정제를 투여하고, 환자들은 실시예 6의 MB 정제가 투여된 환자와 동일한 조건하에서 대장내시경 검사를 진행하였다. 상기 방식에서, 위약 정제 내 염료의 부재로 인해, 비염색된 결장을 갖는 환자 (위약 정제를 투여받은 환자) 및 메틸렌 블루로 염색된 결장을 갖는 환자 (MB 정제를 투여받은 환자)에서 선종 또는 암종 검출률 간의 즉각적인 비교를 수득하였다. 다른 말로, 상기 연구에서, 케어의 표준 (백색광 내시경)과 MB 정제의 경구 투여에 의한 색소내시경을 비교하였다. 색소내시경의 습득 및 기록에서, 가장 최근 및 보다 기술적으로 진보된 고화질 (HD) 내시경을 사용하였다. 따라서, 상기 연구는 현재 최적 표준 대장내시경, 즉, 고화질(HD) 백색광 대장내시경과 선종 또는 암종 검출률에 대한 MB 정제 효과의 직접적인 비교를 가능하게 하였다. 상기 이유 때문에, 본 실시예와 관련하여, 용어 "위약", "백색광의 고화질 내시경" (WLHD) 및 "백색광 내시경"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 한정적으로 결장의 내시경 검사를 위한 케어의 현재 표준을 지적한다. 임상 연구에 대한 이중-맹검을 수득하기에는 회피할 수 없는 불가능으로 인해, 내시경 검사자는 결장이 청색으로 착색되거나 염색되지 않는지를 알 수 있기 때문에, 추가의 덜 강력한 차폐 그룹이 도입되었다. 차폐 그룹의 환자는 실시예 6의 감소된 용량 (표준 용량의 100 mg 대 200 mg)의 MB 정제를 투여받았다. 이들 환자들은 청색으로 염색된 결장을 가졌지만 연구 파라미터의 계산에 고려되지 않았다. 상기 방식으로, 대장내시경 검사를 수행하면서, 내시경 검사자는 환자가 완전한 용량 (이의 환자들은 통계적 계산의 일부였다)의 그룹에 속하는지 또는 "차폐" 그룹 (이의 환자들은 보다 낮은 용량의 조성물을 투여받고 통계학적 분석의 일부가 아니다)에 속하는지를 알지 못했다.

목적

상기 연구의 목적은 메틸렌 블루 총 200 mg의 용량까지 실시예 6의 MB 정제의 투여를 통해 수득된, 점막 대비 증진의 유무에 상관없이 완전한 대장내시경 검사를 진행한 환자에서 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종 검출률을 평가하는 것이다. 위약 정제를 사용하여 수득된 점막 대비의 부재는 케어의 현재 표준인 표준 백색광 대장내시경 과정과 동등하였다.

연구 대상체

결장직장 암의 스크리닝 또는 감시를 위해 완전한 대장내시경 검사를 진행한 50 내지 75세의 대상체를 동원하였다.

식이, 장 세정 제제 및 투여 용법

식이 : 대장내시경 검사의 준비 과정에서 환자들은 대장내시경 검사 전 3일 동안 낮은 잔류 식이를 섭취하였다. 낮은 잔류 식이의 3일 째에, 환자들은 장 제제 및 연구 약물의 섭취를 개시하기 전 적어도 3시간 동안 단식해야만 한다.

장 세정 제제 : 모든 대상체에게 대장내시경 검사일 전 오후 늦게 (오후 6시 이후) 개시하는 4 리터 PEG-기반 장 세정 제제의 완전한 투여 용법을 적용하였다. 상기 대상체는 15분 마다 적어도 250 mL의 용액을 음용하고 연구 약물은 4시간 이내 완료하였다.

투여 용법 : 상기 대상체를 2:2:1의 3개의 그룹으로 무작위화하였다.

그룹 1 (메틸렌 블루 완전한 용량 - 200 mg)에 실시예 6의 8 MB 정제 (총 200 mg 용량의 메틸렌 블루)를 투여하였다: 제1 2 리터의 장 제제 후 3 MB 정제 (75 mg의 메틸렌 블루), 총 3 리터의 장 제제 후 3 MB 정제 (75 mg의 메틸렌 블루) 및 최종적으로, 총 4 리터의 장 제제 후 2 MB 정제 (50 mg의 메틸렌 블루)가 복용되었다.

그룹 2 (위약)에 정제의 수 및 섭취 스케줄과 관련하여 그룹 1과 동일한 실시예 6의 경구 용량의 위약 정제를 투여하였다: 제1 2 리터의 장 제제 후 3 위약 정제 총 3 리터의 장 제제 후 3 위약 정제 및 최종적으로, 총 4 리터의 장 제제 후 2 위약 정제가 복용되었다.

그룹 3 (메틸렌 블루 저용량 - 100 mg)은 위약과 메틸렌 블루 (MB) 정제 200 mg 그룹 간에 조사자 및 대상체 맹검의 부재로 인한 획득 편견을 감소시키기 위한 차폐 목적으로만 포함되었다. 상기 가동되지 않은 차폐 그룹은 메틸렌 블루의 총 100 mg의 용량까지 실시예 6의 MB 정제 (4 MB 정제, 즉 그룹 1과 관련하여 메틸렌 블루의 용량 절반)로 치료하였다. 그룹 1 및 2와 관련하여 변화되지 않은 정제의 수를 유지하기 위해 (이의 대상체는 총 8 정제를 투여받았다), 4 위약 정제를 메틸렌 블루 정제에 추가로 투여하였다: 제1 2 리터의 장 제제 후 1 MB 정제 (25 mg의 메틸렌 블루) 및 2 위약 정제, 총 3 리터의 장 제제 후 추가의 2 MB 정제 (50 mg의 메틸렌 블루) 및 1 위약 정제, 및 최종적으로, 총 4 리터의 장 제제 용액 후 1 MB 정제 (25 mg의 메틸렌 블루) 및 1 위약 정제가 복용되었다.

상기 연구에 참여한 모든 환자들은 이들이 그룹 1, 그룹 2 또는 그룹 3에 속하는지 여부에 상관 없이 장 세정 제제의 용적 및 요망되는 시간을 상세히 기재한 시간표를 받았다:

상기 대상체는 15분 마다 약 250 mL의 장 세정 제제를 음용해야만 하고 이는 매시간 장 세정 제제의 1 리터와 동등하다. 정제의 경구 투여와 다음 투여 사이의 기간은 1시간이어야 한다.

연구 종결점

1차 종결점 : 상기 연구의 1차 종결점은 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종 (즉, 선종 검출률)을 갖는 대상체의 비율 측면에서 실시예 6에 따른 위약 정제 (백색광 내시경)에 대한 실시예 6에 따른 메틸렌 블루 25 mg 정제를 사용하여 수행된 색소내시경의 검출 효능을 평가하는 것이다. 선종은 조직학적으로 입증된 비엔나 등급 3 내지 4.2 또는 조직학적으로 입증된 통상적인 톱니 모양의 선종 (TSA), 또는 조직학적으로 입증된 착생 톱니 모양 선종 (SSA)으로서 정의되었다. 조직학적으로 입증된 암종은 비엔나 등급 4.3 내지 5b로서 정의되었다.

2차 종결점 :

● 치료와 위약 대조군 아암 간의 가성 양성률; 상기 비율은 병변이 절제된 임의의 대상체 및 적어도 하나의 절제를 진행한 대상체 내에서 어떠한 조직학적으로 확인된 선종 또는 암종을 갖지 않는 환자의 비율로서 정의됨.

연구 스케줄

스크리닝 방문 01 : 스크리닝 방문 동안에, 상기 환자로부터 신장 및 간 기능을 조사하기 위해 혈액을 샘플링하였다. 출산 가능 여성은 혈청 임신 시험을 진행하였다.

무작위화 방문 01A : 상기 방문 동안에, 조사자는 환자의 혈액 결과가 적격 기준을 충족하는지를 입증하였고 이 경우 상기 연구 약물 치료를 할당하고 환자들을 무작위 분류하였다. 조사자는 환자에게 대장내시경 검사를 하는 날까지에 이르는 수일동안 추천된 식이를 지시하였고 장 세정 제제는 지시에 따라 한다.

대장내시경 검사의 준비 과정에서 환자들은 대장내시경 검사 전 3일 동안 낮은 잔류 식이를 섭취하였다.

대장내시경 검사 전날 : 환자는 실시예 6의 메틸렌 블루 정제 (그룹 1: 치료 아암) 또는 실시예 6의 상응하는 위약 정제 (그룹 2: 백색광 내시경 아암) 또는 둘 다 (그룹 3: 감소된 용량 아암)로 이루어진 연구 제품을 소정의 지시에 따른 장 세정 제제의 섭취 동안에 가정에서 자가 투여하였다.

대장내시경 검사 날 02 : 환자들은 대장내시경 검사를 위해 임상으로 복귀하였다. 대장내시경 검사는 고화질 (HD) 대장내시경을 사용하여 수행하였다. 좁은-밴드-이미지화 (Narrow-Band-Imaging) (NBI) 및 모든 다른 전기 색소내시경 및 대비 증진 기술 및 줌 내시경 또는 확대는 허용되지 않았다. 내시경 검사자는 완전한 대장내시경 검사를 수행하였고 모든 검출된 선종 및/또는 암종을 기록하고 제거하였다. 내시경 검사자는 형태 및 크기를 기록하고 발견된 용종, 선종 및 암종을 분류하고 파리 및 쿠도의 분류 (Paris and Kudo's classification)와 내시경 헌장에 따라 피트 패턴을 기록하였다.

제거를 위한 기준은 확대 없이 하기의 3개의 요소들 중 어느 하나를 가진 임의의 비정상적 영역이었다: (1) 명확한 융기부 또는 함몰, (2) 점막 결절성 불규칙, (3) 피상 혈관 네트워크의 코스의 차단. 모든 선종 및 암종은 표준 용종 절제 기술을 사용하여 제거하였다. 선종 또는 암종이 이들의 크기 또는 형태 때문에 제거될 수 없을때 마다 여러 생검을 취하여 조직병리학적으로 평가하였다. 각각의 내시경 검사는 디지탈 매체 상에 기록하였다. 내시경 검사의 종료 후, 혈액 샘플은 환자의 간 및 신장 기능의 평가를 위해 채취하고 대상체는 치료소를 떠나도록 허용되었다.

후속 방문 03 : 후속 방문은 대장내시경 검사로부터 3 내지 7일 이내 예정되었다. 추가의 혈액 시험은 확인을 위해서 그리고 회복을 평가하기 위해 취하였다.

조직병리학적 평가

수집되고 포르말린에 고정된 조직 생체 표본은 슬라이드가 현지 중앙 조직병리학자에게 선적을 위해 준비된 현장의 조직 병리학 실험실로 선적되었다. 현지 조직병리학 연구소에서 수행된 조직학적 진단은 환자에게 및 상기 환자를 올바르게 관리하기 위해 담당의에게 제공되었다. 추가의 분절을 각각의 파라핀 블록으로부터 취하고 염색시키고 탑재하고 시험 분석을 위해 현지 연구소로부터 중앙 연구소로 선적되었다. 중앙 조직병리학자는 적응된 개정된 비엔나 분류 (Vienna classification) 및 톱니 모양의 분류에 따라 제거된 모든 선종 및 암종을 등급화하였다: 특히, 중앙 조직병리학자는 모든 통상적인 톱니 모양의 선종 또는 착생의 톱니 모양의 선종을 등급화하였다. 중앙 연구소 조직병리학자는 연구 종결점을 위해 고려되는 현미경 평가를 제공하였다.

변형된 비엔나 기준의 등급 3-5 및 조직학적으로 입증된 통상의 톱니 모양의 선종 (TSA), 및 톱니모양 병변 분류의 조직학적으로 입증된 착생 톱니 모양 선종 (SSA)은 선종 또는 암종의 조직학적 증거로서 포함되었다.

위장 신생물에 대한 비엔나 기준

톱니모양 병변 분류

내시경 과정 중앙 판독

점막 표면 피트 패턴 및 병변의 특성은 내시경 검사 동안에 실시간으로 생체내 전자적으로 측정하고 기록하였다. 기록된 비디오의 제2 판독은 중앙 검토자에 의해 수행하였다. 중앙 검토자는 절제된 병변, 절제의 필요성, 절제의 부재 및 절제가 염색된 또는 염색되지 않은 영역으로부터 취한 것인지에 관한 의견을 제공하였다.

데이터 분석

1차 분석은 대장내시경 검사 동안에 발견되는 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 환자의 비율에 대한 로지스틱 회귀분석이다. 치료, 센터, 연령, 성별, 대장내시경에 대한 이유 (스크리닝, 이전의 대장내시경 검사로부터 2년 내 감시, 및 이전의 대장내시경 검사로부터 2년 초과 후 감시) 및 절제 수 ("≤ 3", "4 - 6" 및 "> 6"인 것으로서 카테고리화된)는 고정된 효과로서 회귀분석 모델에 포함시켰다.

다른 2차 종결점은 서술적 통계에 의해 요약하였다. 가성 양성률은 조직학적으로 확인된 선종 또는 암종을 갖지 않거나 적어도 하나의 절제를 갖는 대상체의 비율로서 평가하였다.

분석 세트

시험 종결시에, 총 1346명의 대상체들을 입회시키고; 이들 중에서 97명의 대상체들은 스크리닝 실패로 제외시켰다. 나머지는 하기의 분석 세트에서 세분하였다:

완전한 분석 세트 (FAS) : 연구 의약 제품 중 적어도 하나의 용량을 투여받고 대장내시경 검사를 진행한 (종결 상태와는 상관없이) 모든 무작위화된 대상체. 상기 분석 세트는 1차 효능 분석을 위해 사용하였다. FAS 집단은 하기와 같이 세분되는 1205명의 대상체들을 포함하였다: 메틸렌 블루 완전한 용량 그룹에서 485명의 대상체, 위약 그룹에서 479명의 대상체 및 메틸렌 블루 저용량 그룹에서 241명의 대상체.

프로토콜 세트 당(PP) : 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 어떠한 주요 편차 없이 연구 프로토콜 요건을 충족하는 모든 무작위화된 대상체. 상기 분석 세트는 민감성 분석을 위해 사용하였다. PP 집단은 하기와 같이 세분되는 1137명의 대상체들을 포함하였다: 메틸렌 블루 완전한 용량 그룹에서 455명의 대상체, 위약 그룹에서 457명의 대상체 및 메틸렌 블루 저용량 그룹에서 225명의 대상체.

연구 결과

연구 종료에서, 하기의 표에 보고된 결과들을 수득하였다.

적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율 (완전한 분석 세트).

	위약 (N=479) n (%)	메틸렌 블루 저용량 (100 mg) (N=241) n (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485) n (%)
적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종 (즉, 선종 검출률)을 갖는 대상체	229 (47.81)	124 (51.45)		273 (56.29)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승산비 및 95% CI			1.41 [1.09, 1.81]
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이			8.48 [2.20, 14.77]
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값			0.0099
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 승반비 및 95% CI			1.16 [0.85, 1.58]
메틸렌 저용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이			3.64 [-4.09, 11.38]
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값			0.3851
메틸렌 블루 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 승산비 및 95% CI			1.22 [0.89, 1.66]
메틸렌 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 비율 및 95% CI에서 차이			4.84 [-2.86, 12.54]
메틸렌 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 피셔 정확 시험의 p-값			0.2353

적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율(프로토콜 당).

	위약 (N=457) n (%)	메틸렌 블루 저용량 (100 mg) (N=225) n (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=455) n (%)
적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종 (즉, 선종 검출률)을 갖는 대상체	219 (47.92)	121 (53.78)		265 (58.24)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승반비 및 95% CI			1.52 [1.17, 1.97]
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이			10.32 [3.88, 16.76]
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값			0.0018
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 승산비 및 95% CI			1.26 [0.92, 1.74]
메틸렌 저용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이			5.86 [-2.11, 13.82]
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값			0.1663
메틸렌 블루 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 승산비 및 95% CI			1.20 [0.87, 1.65]
메틸렌 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 비율 및 95% CI에서 차이			4.46 [-3.47, 12.40]
메틸렌 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 피셔 정확 시험의 p-값			0.2854

절제 수에 의해 세분되는, 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종 (즉: 선종 검출률)을 갖는 대상체의 비율 (완전한 분석 세트).

	위약 n (%)	메틸렌 블루 저용량(100 mg) n (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) n (%)
절제 수 0 - 1	50 (18.94)	25 (20.83)		61 (26.18)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승산비 및 95% CI: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이:			1.52 [0.99, 2.32] 7.24 [-0.12, 14.60] 0.0663
절제 수 ≤ 3	135 (35.90)	69 (38.12)		164 (45.30)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승산비 및 95% CI: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이:			1.48 [1.10, 1.99] 9.40 [2.34, 16.46] 0.0107
절개 수 4 - 6	61 (88.41)	36 (87.80)		74 (85.06)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승산비 및 95% CI: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이:			0.75 [0.29, 1.92] -3.35 [-13.99, 7.29] 0.6399
절제 수 > 6	33 (97.06)	19 (100.00)		35 (97.22)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 승산비 및 95% CI: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 피셔 정확 시험의 p-값: 메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 비율 및 95% CI에서 차이:			1.06 [0.06, 17.66] 0.16 [-7.65, 7.98] 1.0000

가성 양성률 (완전한 분석 세트).

	위약 (N=479) n (%)	메틸렌 블루 저용량 (100 mg) (N=241) n (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485) n (%)
절제를 갖는 대상체	326 (68.06)	168 (69.71)		356 (73.40)
절제를 갖고 임의의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종이 없는 대상체	97 (29.75)	44 (26.19)		83 (23.31)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-6.44 [-13.07, 0.19]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-3.56 [-11.86, 4.73]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001
메틸렌 블루 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-2.88 [-10.84, 5.09]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001

가성 양성률(프로토콜 당).

	위약 (N=457) n (%)	메틸렌 블루 저용량(100 mg) (N=225) n (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=455) n (%)
절개를 갖는 대상체	314 (68.71)	163 (72.44)		343 (75.38)
절개를 갖고 임의의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종이 없는 대상체	95 (30.25)	42 (25.77)		78 (22.74)
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-7.51 [-14.26, -0.77]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001
메틸렌 블루 저용량 대 위약의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-4.49 [-12.91, 3.93]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001
메틸렌 블루 완전 용량 대 메틸렌 블루 저용량의 가성 양성률 및 95% CI에서 차이			-3.03 [-11.07, 5.02]
가성 양성률에서 차이의 p-값			<0.0001

적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율 (완전한 분석 세트)- 로지스틱 회귀분석 모델.

효과	효과의 유형 3 분석			비교	비교 p-값	조정된 승산비
	자유도	왈드 카이 제곱 (Wald Chi-Square)	p-값			포인트 평가	95% 왈드 CI
치료	1	6.3255	0.0119	메틸렌 블루 완전 용량 대 위약	0.0119	1.45	[1.09, 1.94]
분석 센터	18	24.3675	0.1434
연령	1	6.1448	0.0132
성별	1	18.3570	<0.0001
대장내시경에 대한 이유	2	5.0276	0.0810
절제 수	2	97.4150	<0.0001

논의

상기 연구는 현재 최적 표준 대장내시경, 즉, 백색광 대장내시경과 선종 또는 암종 검출률에 대한 실시예 6의 MB 정제 효과의 직접적인 비교를 가능하게 하였다. 실시예 6의 위약 정제는 결합 목적을 위해 사용되고 대조군 그룹의 환자에게 투여되었고; 비염색된 (위약 정제 중 염료의 부재로 인해) 결장을 갖는 상기 그룹의 대상체는 현재 케어 표준, 즉 백색광 대장내시경을 사용한 결장의 내시경 검사를 진행하는 대상체를 나타낸다. 대상체 및 내시경 검사자 둘 다를 맹검으로 유지하기 위해, "차폐" 그룹을 부가하였고: 본 그룹의 대상체는 저용량(200 mg 대신 100 mg)의 메틸렌 블루를 투여받았다.

임상 연구의 고품질은 여러 측정에 의해 확신되었다:

- 내시경 검사자 각자는 맞춤형 입회 시험과 함께 내시경 헌장의 요건을 충족해야만 한다;

- 각각의 대장내시경 검사는 새로운 고화질 시스템으로 기록하였고 편견을 차단하기 위해 중앙 판독기 (총 5)에 의해 리모트 앤 맹검 방식 (remote & blind mode)으로 검토하였다.

- 각각의 병변은 현지의 조직학적 실험실에 의해 분석되었고 맹검으로 중앙 조직학적 판독기 (총 2)로 재분석하여 편견을 회피하고 병변 분류를 특정하는 합의된 조직학 헌장에 따라 진단을 확인하였다.

200 mg 용량의 메틸렌 블루 (실시예 6의 25 mg 정제 형태로 투여됨, 대상체 당 총 8개 정제)는 위약 정제, 즉 케어 표준 (백색광 HD 내시경-WLHD)에 비해 선종 검출률 (적어도 하나의 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율)에 대해 통계학적으로 유의적인 개선을 보여주었다. 사실, 메틸렌 블루 완전 용량의 선종 검출률은 FAS 집단에서 위약 (WLHD) 47.81%에 비해 56.29%였고: 즉, 실시예 6의 MB 정제의 사용은 표 7에 보여지는 바와 같이 케어 표준에 비해 선종 검출률 (ADR)에서 17.7%의 증가를 수득할 수 있게 하였다.

메틸렌 완전 용량 (200 mg)과 위약 (케어 표준, 즉 WLHD에 상응하는) 간의 선종 검출률 (적어도 하나의 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율로서 정의되는) 비교 - (완전 분석 세트).

	위약 (WLHD) (N=479)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485)
선종 검출률 (ADR)	47.81%	56.29%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	8.48%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	17.7%
p-값	0.0099
승산비	1.41

이들 결과는 심지어 PP 집단에서 계산되는 경우 보다 양호하고 상기 PP 집단은 사실 주요 편차 없이 연구 (예를 들어, 연구 정제에 대한 순응도 부재, 완전 대장내시경 검사가 완전하게 수행되지 않음, 적당한 장 세정의 부재 등과 같은)를 완료한 대상체의 서브세트를 나타낸다. 따라서 상기 PP는 연구 프로토콜 과정이 엄격히 준수되는 경우 200 mg의 완전 용량의 메틸렌 블루의 실제 효과를 보여주는 서브세트를 나타낸다. 즉, 상기 서브세트는 연구 약물의 실제 효능을 보여준다. 상기 서브세트에서, 메틸렌 블루 완전 용량의 선종 검출률은 위약 (WLHD) 47.92%에 비해 58.24%였고: 즉, 실시에 6의 MB 정제의 사용은 표 8에 보여지는 바와 같이 케어 표준에 비해 선종 검출률 (ADR)에서 21.5%의 증가를 수득할 수 있게 하였다.

메틸렌 완전 용량 (200 mg)과 위약 (케어 표준, 즉 WLHD에 상응하는) 간의 선종 검출률 (적어도 하나의 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 비율로서 정의되는) 비교 - (프로토콜 당).

	위약 (WLHD) (N=457) (%)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=455) (%)
선종 검출률 (ADR)	47.92%	58.24%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	10.32%
메틸렌 블루 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	21.5%
p-값	0.0018
승산비	1.52

실제로 중요한 것은 위약에 비해 메틸렌 블루 완전 용량에 대한 ADR에서의 증가가 가성 양성률 (FPR)의 증가를 수반하지 않았다는 것이다. 반대로, FAS 및 PP 서브세트 둘 다에서, 메틸렌 블루 완전 용량의 FPR은 위약의 (즉, WLHD의) FPR 보다 매우 낮았다: 메틸렌 블루 완전 용량에 대한 23.31% 대 위약 (FAS)에 대한 29.75% (Δ=6.44%) 및 메틸렌 블루 완전 용량에 대한 22.74% 대 위약(PP)에 대한 30.25% (Δ=6.44%). 이것은 메틸렌 블루 완전 용량이 위약 (즉, WLHD)과 비교하여 FPR에서 21.6% (FAS) 및 24.8% (PP)의 감소를 유도함을 의미한다. FPR은 메틸렌 블루 완전 용량 그룹 대 위약에서 보다 높은 선종 검출률이 절제된 보다 높은 수의 병변에 의해 조건화되지 않았고 (절제된 병변의 수가 높을 수록 선종 또는 암종의 발견 가능성은 높아진다), 이는 결장 병변을 "플래그"하고 이들이 내시경 검사자에 의해 보다 용이하게 인지될 수 있도록 하는 메틸렌 블루의 능력 때문임을 입증한다. 즉, 본 발명의 제형 덕택으로, 내시경 검사자는 현재 케어 표준 (WLHD)와 비교하여 보다 많은 선종 또는 암종 병변을 동정 (및 따라서 제거)할 수 있었다. 메틸렌 블루 완전 용량 및 위약에 대한 FPR 간의 비교는 표 9 (FAS) 및 10 (PP)에서 보고한다.

메틸렌 완전 용량 (200 mg) 및 위약 (케어 표준, 즉 WLHD에 상응하는) 간의 비교 - (FAS).

	위약 (WLHD) (N=479) n	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485) n
절제를 갖는 환자의 총 수	326	356
절제를 갖지만 선종 또는 암종이 없는 환자의 수	97	83
가성 양성률	29.75%	23.31%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 FPR에서 절대적 차이	-6.44%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 FPR에서의 퍼센트 감소	21.6%
p-값	<0.0001

메틸렌 완전 용량 (200 mg) 및 위약 (케어 표준, 즉 WLHD에 상응하는) 간의 비교 - (PP).

	위약 (WLHD) (N=457)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=455)
절제를 갖는 환자의 총 수	314	343
절제를 갖지만 선종 또는 암종이 없는 환자의 수	95	78
가성 양성률	30.25%	22.74%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 FPR에서 절대적 차이	-7.51%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 FPR에서의 퍼센트 감소	24.8%
p-값	<0.0001

메틸렌 블루의 효과는 낮은 수의 제거된 병변을 갖는 환자에서 명백하였다. 사실, 높은 수의 병변을 갖는 환자에 대해, 전암성 (선종) 또는 암성 병변을 발견할 가능성이 보다 낮은 수의 병변을 갖는 환자에서 보다 높다는 것은 널리 공지되어 있다. 절제 수가 낮을 수록 전암성 병변이 환자에서 검출될 수 있는 어려움은 보다 높다. 이것은 또한 본 연구에서 명백하였고, 여기서, 위약과 비교하여 ADR에 대한 메틸렌 블루의 효과는 FAS 및 PP 둘 다에서 ≤ 3의 절제수를 갖는 대상체의 서브세트에서 보다 명백하였고, 이는 표 11 및 12로부터 명백하다.

0-1 또는 ≤ 3 절제를 갖는 환자에서 ADR 간의 비교 (FAS).

	위약 (WLHD) (N=479) (%)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485) (%)
절제 0-1의 수를 갖는 환자에서 ADR	18.94%		26.18%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	7.24%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	38.2%
p-값	0.0663
≤ 3 절제 수를 갖는 환자에서 ADR	35.90%	45.30%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	9.40%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	26.2%
p-값	0.0107

0-1 또는 ≤ 3 절제를 갖는 환자에서 ADR 간의 비교 (PP).

	위약 (WLHD) (N=479)		메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485)
절제 0-1의 수를 갖는 환자에서 ADR	17.42%		25.32%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	9.15%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	45.4%
p-값	0.0256
≤ 3 절제 수를 갖는 환자에서 ADR	48.48%	68.24%
메틸렌 블루 완전 용량과 위약 간의 ADR에서 절대적 차이	11.47%
메틸렌 완전 용량 대 위약에 대한 ADR에서의 퍼센트 증가	40.8%
p-값	0.00026

로지스틱 회귀 모델은 시험 결과의 전체 통계학적 유의성에 대한 주요 파라미터 중 각각의 하나의 영향을 분석하였다. 상기 상기 모델을 사용하여 계산된 포인트 평가 및 한계는 시험 결과의 주요 지표이다. 로지스틱 회귀 모델은 위약 (WLHD)와 비교하여 메틸렌 블루 완전 용량을 사용하여 수득된 보다 높은 선종 검출률이 연구가 수행된 임상 센터와 같은 외부 인자 때문이 아닌 치료의 효능 때문임을 확인시켜 주었다.

추가의 분석에서 (표 13 참조), 조직학적으로 입증된 선종 만을 갖는 대상체 (따라서 암종을 갖는 대상체를 제외한)에서의 선종 검출률이 계산되었다: 상기 데이터는 상기 메틸렌 블루 완전 용량이 위약 45.93%와 비교하여 55.26%의 조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 서브세트에 대한 선종 검출률을 가짐을 보여주었다 (FAS 집단). 이것은 메틸렌 블루 완전 용량이 위약과 비교하여 선종 만을 갖는 대상체에서 20.3%의 선종 검출률에서의 퍼센트 증가를 유도하였음을 의미한다(표 13). 상기 선종이 결장직장 암의 전구체로서 인지됨을 고려하여, 메틸렌 블루 200 mg이 내시경 검사자가 이들 전구체를 확인하고 제거하는 능력 및 진행된 암에서의 이들의 형질전환을 예방하는 능력을 증가시킴이 자명하다.

조직학적으로 입증된 선종 (암종을 제외한)을 갖는 대상체의 비율 - FAS.

	위약 (WLHD) (N=479)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485)
조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 총 수	220	268
조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 퍼센트	45.93%	55.26%
메틸렌 블루 완전한 용량 및 위약 간에 조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 절대적 차이	9.33%
위약에 비해, 메틸렌 블루 완전 용량에 대해 조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 퍼센트 증가	20.3%
p-값	0.046
승산비	1.45 [1.13, 1.87]

비-용종성 병변을 갖는 대상체의 비율 - FAS.

	위약 (WLHD) (N=479)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485)
비-용종성 병변을 갖는 대상체의 총 수	168	213
비-용종성 병변을 갖는 대상체의 퍼센트	35.09%	43.92%
메틸렌 블루 완전한 용량과 위약 간에 조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 절대적 차이	8.83%
위약에 비해, 메틸렌 블루 완전 용량에 대해 조직학적으로 입증된 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 퍼센트 증가	25.2%
p-값	0.0056
승산비	1.45 [1.12, 1.88]

매우 작은 선종을 갖는 대상체의 비율 - FAS.

	위약 (WLHD) (N=479)	메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg) (N=485)
매우 작은 선종을 갖는 대상체의 총 수	148	180
매우 작은 선종을 갖는 대상체의 퍼센트	30.9%	37.11%
메틸렌 블루 완전한 용량과 위약 간에 매우 작은 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 절대적 차이	6.21%
위약에 비해, 메틸렌 블루 완전 용량에 대해 매우 작은 선종을 갖는 대상체의 비율에서의 퍼센트 증가	20.1%
p-값	0.0486
승산비	1.32 [1.01, 1.72]

메틸렌 블루 저용량 그룹 (총 100 mg의 용량)이 위약으로부터 어떠한 통계학적 유의적 차이를 보여주도록 가동되지 않았고 차폐 목적만을 위해 임상 시험에 부가되지 않았지만 그럼에도 불구하고 메틸렌 블루 완전한 용량 (200 mg)과 위약 간의 중간 정도의 선종 검출률을 보여주었음은 아무 가치가 없다. 이것은 메틸렌 블루 및 ADR 및 FPR의 용량 간의 용량 반응 관계를 보여준다.

본원에 기재된 구현예에 따른 메틸렌 블루를 포함하는 정제의 안전성은 6개 임상 시험에서 대장내시경 검사 전 경구 장 세정 제제와 연계된 임의의 용량의 정제를 투여받은 1087명의 성인에서 평가하였다. 이들 대상체의 메디안 연령은 60세(범위, 21 내지 80세)이고 58%는 남성이었다. 총 798명의 대상체는 상업화를 위한 완전 용량 및 제형을 투여받았다 (200 mg = 8 × 25 mg 정제). 부작용으로 인한 투여 중단은 200 mg의 용량을 투여받은 대상체의 0.5%에서 일어났다. 투여 중단을 유도하는 가장 흔한 사건은 구토였다 (0.4%). 생성물에 대한 1차 안전성 데이터베이스는 무작위화된 위약-제어된 시험 (연구 CB-17-01/06)으로부터 유래하고, 여기서, 488명의 대상체는 총 200 mg의 메틸렌 블루를 갖는 고형 조성물을 포함하는 정제를 투여받았다. 241명의 대상체는 대장내시경 검사 전 경구 장 세정 제제와 연계하여 총 100 mg 용량의 메틸렌 블루를 투여받았고 479명의 대상체는 위약을 투여받았다.

연구 CB-17-01/06에서 임의의 중증의 가장 흔한 치료 신생 부작용은 200 mg 용량 그룹에서 적어도 1%의 대상체에서 일어났고 발병율은 위약 그룹에서 보다 높았고 이는 표 16에 나타낸다.

위약 보다 보다 큰 발병율과 함께 연구 CB-17-01/06에서 200 mg 메틸렌 블루를 투여받은 대상체 ≥1%에서 일어나는 치료 신생 부작용

부작용	8 정제, 각각 25 mg 메틸렌 블루를 포함함 (총 용량 = 200 mg 메틸렌 블루) (N=488) n (%)	위약 (N=479) n (%)
색뇨증*	234 (48.0)	7 (1.5)
탈색된 변*	95 (19.5)	0
구역질	29 (5.9)	17 (3.5)
구토	23 (4.7)	13 (2.7)
두통	13 (2.7)	8 (1.7)
복통	6 (1.2)	2 (0.4)
저혈압	5 (1.0)	3 (0.6)

위약 보다 더 빈번하게 보고된 덜 흔한 부작용 (<1%)이 포함된다: 신장 및 뇨 장애 (다뇨증, 배뇨장애); 신경계 장애 (편두통); 위장 장애 (복부 불쾨감, 설사, 토혈); 호흡 장애, 흉부 장애 및 종격동 장애 (기침); 혈액 및 림프계 장애 (빈혈); 일반 장애 및 투여 부위 병태 (통증, 냉기); 및 눈 장애 (청색 공막 탈색).

본원에 기재된 일부 구현예에서는 정제 형태의 지연되고 연장된 방출 고형 조성물이 있고, 상기 정제 형태 각각은 건조된 물질로서 25 mg의 메틸렌 블루를 함유한다. 정제는 산성 pH에서 (위에서) 안정하지만 정상적으로 말단 회정에서 성취되는 pH 7 이상에서 분해되는 장용피로 코팅한다. 일단 필름 코팅이 용해되면, 연장된 방출 제형은 메틸렌 블루 염료의 느린 방출을 제공하고, 이는 정제가 투여된 사람의 결장 점막의 표면 상에 이의 균일하고 지속적인 분산을 유도한다. 메틸렌 블루는 고특이성으로 장의 특정 원주 상피를 염색시키고 결장 신생물을 스크리닝하고, 융모 위축을 진단하고 이형성 및 암종 영역을 스크리닝하기 위해 사용되었다. 비정상적 염색은 이형성 및/또는 조기 단계 암의 우수한 마커이다. 메틸렌 블루는 생염료이고, 이는 장의 상피 세포에 의해 흡수된다. 위장 상피에서, 이형성 상피 영역 및 암은 주변 건강한 점막과 관련하여 상이한 염료 흡수를 갖는다. 메틸렌 블루를 사용하여 염색시킨 후, 이들 비정상은 변화된 염색 영역으로서 또는 주변 점막에 대한 이종성 염색 패턴으로서 나타난다. 본원에 기재된 고형 조성물 일부의 제형으로 인해, 결장에서 메틸렌 블루의 최대 국소 생물유용성이 성취되고 결과적으로 대비 증진 효과가 최적화된다.

일부 구현예에서, 메틸렌 블루를 포함하는 지연되고 연장된 정제는 중합체 필름으로 장 코팅하고, 상기 필름은 pH 7 이상에서 분해되고 결장에서 메틸렌 블루의 방출을 가능하게 한다. 정제 코어는 결장의 전체 길이에 걸쳐 활성 성분의 연장된 방출을 제공하는 부형제와 함께 메틸렌 블루를 함유한다. 각각의 정제는 또한 스테아르산, 레시틴, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1), 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:2), 트리에틸시트레이트, 탈크, 및 이산화티탄을 포함할 수 있다.

건강한 대상체에서 총 200 mg의 용량 (각각 25 mg을 함유하는 8 연장된 방출 정제)의 경구 투여 후, 피크 혈장 농도 (Cmax)는 1.15 ± 0.26 μg/mL이고, 피크 농도 (tmax)까지의 메디안 시간은 16.00 시간 (10.00 - 24.00 시간), 및 곡선 이하 면적 (AUC0-∞)은 28.56 ± 9.76 μg/mL×h이다.

200 mg의 용량으로 실시예 6의 정제의 임상 연구에서, 대상체는 투여 후 60시간 (마지막 평가) 동안 뇨에서 정량가능한 양의 염색되지 않은 메틸렌 블루를 분비하였다. 투여 후 60시간에서 변화되지 않는 메틸렌 블루의 누적 분비 (Xu0-t)는 77.34 ± 31.61 mg이고, 투여된 용량의 38.67 ± 15.80%에 상응한다. 동일한 연구에서, 200 mg의 용량에서 평균 반감기(t1/2)는 투여 이후 대략 15시간인 것으로 결정되었다.

고화질 백색광 (HDWL)을 갖는 대장내시경 검사를 진행하는 환자에서 선종 또는 암종의 검출을 위한 실시예 6의 정제 효능은 멀티센터, 다중국가, 무작위화된 이중 맹검 위약 제어된 시험에서 평가하였다. 대장내시경 검사를 위해 스케줄된 50 내지 75세 연령의 환자들은 총 200 mg의 용량의 메틸렌 블루, 총 100 mg 용량의 메틸렌 블루 또는 위약으로 무작위화한다. 환자들은 대장내시경 검사 전 저녁 시간에 가정에서 장 세정 제제의 섭취 동안에 실시예 6의 정제 및/또는 위약을 자가 투여하였다. 총 1249명의 환자들은 상기 연구에 무작위화하였다. 총체적으로, 메이안 연령은 62세(범위: 50-75세)이고, 대략적으로 대상체의 60%는 남성이고 90% 초과는 백인/코카시안이다. 대다수의 환자들은 스크리닝을 위해 (47.9%) 또는 이전의 대장내시경 검사로부터 2년 초과 후 감시를 위해 (45.9%) 대장내시경 검사를 진행한다. 1차 종결점은 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종이 검출된 환자의 비율이었다. 조직학적으로 입증된 선종은 비엔나 등급 3, 4.1, 또는 4.2, 또는 통상적인 톱니 모양 선종 (TSA), 또는 착생 톱니 모양 선종 (SSA)으로서 정의되었다. 조직학적으로 입증된 암종은 비엔나 등급 4.3, 4.4, 5.a, 또는 5b로서 정의되었다. 실시예 6의 정제를 사용한 총 200 mg 용량의 메틸렌 블루와 함께 HDWL은 선종 또는 암종의 검출 (승산비 1.41 [1.09, 1.81]의 [95% CI]; 피셔 정확 시험 p 값=0.0099)에 있어서 위약을 사용한 HDWL 보다 우수하였다.

추가로, 실시예 6의 정제를 사용한 HDWL 대장내시경 검사에 대한 가성 양성률(임의의 절제된 병변 내 어떠한 조직학적으로 확인된 선종 또는 암종이 없는 절개된 적어도 하나의 병변을 갖는 환자의 비율로서 정의된)은 위약을 사용한 HDWL 보다 열등하지 않았다. 비-용종성 (편평한) 병변 및 작은 (<5 mm) 병변과 같은 검출하기 어려운 병변의 검출은 또한 위약 보다 실시예 6의 정제를 사용하여 보다 높았다. 1차 및 선택된 2차 종결점의 결과는 표 17에 요약한다.

종결점	HDWL + 실시예 6의 정제 200 mg (N=485)	HDWL + 위약 (N=479)	상대적 개선
1차 효능 종결점: 적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체의 퍼센트 위약에 대한 승산비 [95% CI]1	56.3% 1.41 [1.09, 1.81]*	47.8%	18%
가성 양성: 절제되고 임의의 조직학적으로 입증된 선종 또는 암종을 갖지 않는 대상체 위약과의 차이[95% CI] 2	23.3% -6.44% [-13.07,　0.19]**	29.8%	22%
적어도 하나의 조직학적으로 입증된 선종을 갖고 암종을 갖지 않는 대상체 위약에 대한 승산비[95% CI]	55.3% 1.45 [1.13,　1.87]*	45.9%	20%
적어도 하나의 비-용종성 병변을 갖는 대상체 위약에 대한 승산비[95% CI]	43.9% 1.45 [1.12,　1.88]*	35.1%	25%
<5 mm의 적어도 하나의 입증된 선종 또는 암종을 갖는 대상체 위약에 대한 승산비[95% CI]	37.1% 1.32 [1.01,　1.72]*	30.9%	20%

FPR = 가성 양성률; HDWL = 고화질 백색광 대장내시경;

1. 메틸렌 블루 MMX 200 mg 대 위약의 피셔 정확 시험

2. 비-열등성 시험. 거절된 H0에 대한 귀무가설: FPR메틸렌 블루 200 mg - FPR위약 ≥15%

* p < 0.05, ** p < 0.0001

실시예 6의 정제 (연장된 방출 정제 25 mg)를 포함하는, 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함하는 정제는 회색 내지 담청색의 둥근 양철 필름 피복된 정제로서 공급될 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함하는 정제는 판지 상자에 들어있는 8 정제의 블리스터 카드에 팩키징될 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 임의의 조성물을 포함하는 정제는 20 내지 25℃ (68 내지 77°F)에서 저장될 수 있고; 야외에서는 15° 내지 30℃ (59° 내지 86°F)로 허용된다 (USP 제어된 실온 (Controlled Room Temperature)을 참조한다).

실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 하기와 같은 과민성의 임의의 징후 또는 증상이 일어나는 경우 정제의 투여를 중단하고 즉각적인 의학적 주의를 기울이도록 지시받을 수 있다: 천명, 호흡 곤란, 연하곤란, 하이브, 발진 또는 피부 홍조와 같은 피부 반응, 가려움 또는 손발 저림, 현기증 또는 광-두통, 약한 맥박 또는 빠른 맥박, 혈압 하강, 발작, 또는 의식 상실. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 여성 사람은 이들이 임신 또는 수유중인 경우 이들의 담당의에게 말하도록 지시받을 수 있다.

실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 편두통, 현기증, 전실신, 균형 장애, 졸림, 혼돈 및 시야 장애가 일어날 수 있기 때문에 상기 조성물로 치료하는 동안 운전 및 기계의 사용을 회피하도록 지시받을 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 광독성이 메틸렌 블루를 포함하는 조성물의 투여 후 일어날 수 있기 때문에 광 노출에 대한 보호 대책을 세우도록 지시받을 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 이들이 신장 또는 간 질환을 갖는 경우 이들의 담당의에게 고지하도록 지시받을 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 대장내시경 검사 전 저녁에 지시된 바와 같은 모든 8 정제를 복용하고 또한 이들의 담당의에 의해 지시된 바와 같이 전체 장 제제를 완료하도록 지시받을 수 있다. 실시예 6의 정제를 포함하는, 본원에 기재된 조성물을 투여받은 사람은 장 제제 용액, 물 또는 다른 투명 액체를 통체로 삼켜야 하고 씹거나, 짓누르거나 으깨지 않도록 지시받을 수 있다.

Claims (59)

1. 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법이 사람에게 장 세정 용액 및 8 유닛 용량의 고형 조성물을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 장 세정 용액 및 상기 8 유닛 용량의 고형 조성물이:
   a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
   b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
   c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 상기 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 투여되고;
   여기서, 각각의 유닛 용량의 상기 고형 조성물은 25 mg의 메틸렌 블루를 함유하고, 상기 방법이 하기 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
   i) 적어도 약 40%의 선종 검출률,
   ii) 약 35% 이하의 가성 양성률,
   iii) 적어도 약 30%의 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률, 및
   iv) 적어도 약 25%의 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률.
2. 제1항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 선종 검출률을 특징으로 하는, 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 선종 검출률이 약 56.29%인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하 또는 약 25% 이하의 가성 양성률(false positive rate)을 특징으로 하는, 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 가성 양성률이 약 22.74%인, 방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%의 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 하는, 방법.
7. 제6항에 있어서, 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률이 약 43.92%인, 방법.
8. 제1항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%의 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 하는, 방법.
9. 제8항에 있어서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률이 약 37.11%인, 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 용량 유닛의 상기 고형 조성물이 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 25 mg의 메틸렌 블루;
    (b) 적어도 하나의 친지성 화합물(lipophilic compound);
    (c) 적어도 하나의 친수성 화합물(hydrophilic compound);
    (d) 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물(amphiphilic compound);
    (e) 임의로 다른 생리학적으로 허용되는 부형제(physiologically acceptable excipient); 및
    (f) 임의로 위-내성 코팅물(gastro-resistant coating).
11. 제10항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친지성 화합물이 90℃ 미만의 융점을 갖는, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 암성 병리, 전암성 병리, 중간 암 (interval cancer), 선종, 암종, 톱니모양 병변 (serrated lesion), 이형성, 용종, 가용종, 예비-용종 (pre-polyp), 증식성 병변 및 염증성 병리의 진단에서 결장 점막 병변 검출을 증진시키는, 방법.
13. 사람의 결장에서 플래깅 점막 병변을 개선시키는 방법으로서, 상기 방법이 하나 이상의 용량 유닛의 고형 조성물을 사람에게 경구로 투여함을 포함하고, 각각의 용량 유닛이 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 25 mg의 메틸렌 블루;
    (b) 적어도 하나의 친지성 화합물;
    (c) 적어도 하나의 친수성 화합물;
    (d) 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물;
    (e) 임의로 다른 생리학적으로 허용되는 부형제; 및
    (f) 임의로 위-내성 코팅물.
14. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친지성 화합물이 90℃ 미만의 융점을 갖는, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 방법이 장 세정 용액을 사람에게 경구로 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 용량의 상기 고형 조성물이 사람에게 투여되는, 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 용량이 상기 장 세정 용액의 투여와 관련된 스케줄에 따라 투여되는, 방법.
18. 제17항에 있어서, 8 유닛 용량의 상기 고형 조성물이:
    a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
    b) 3 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
    c) 4 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 상기 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여되는, 방법.
19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 암성 병리, 전암성 병리, 중간 암, 선종, 암종, 톱니모양 병변, 이형성, 용종, 가용종, 예비-용종, 증식성 병변 및 염증성 병리의 진단에서 결장 점막 병변 플래깅을 증진시키는, 방법.
20. 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 적어도 하나의 염료를 함유하는 고형 조성물로서, 상기 고형 조성물이:
    (a) 25 mg의 메틸렌 블루;
    (b) 적어도 하나의 친지성 화합물;
    (c) 적어도 하나의 친수성 화합물;
    (d) 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물;
    (e) 임의로 다른 생리학적으로 허용되는 부형제; 및
    (f) 임의로 위-내성 코팅물을 포함하고,
    결장에서 병리의 검출을 개선시키는데 사용하기 위한 것이고, 이의 8 유닛 용량이:
    a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
    b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물; 및
    c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 상기 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여됨을 특징으로 하고,
    여기서, 상기 결장에서 병리의 개선된 검출이:
    i) 적어도 약 40%의 선종 검출률,
    ii) 약 35% 이하의 가성 양성률,
    iii) 적어도 약 30%의 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률, 및
    iv) 적어도 약 25%의 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률 중 하나 이상을 특징으로 하는, 고형 조성물.
21. 제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친지성 화합물이 90℃ 미만의 융점을 갖는, 고형 조성물.
22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%의 선종 검출률을 특징으로 하는, 고형 조성물.
23. 제22항에 있어서, 상기 선종 검출률이 약 56.29%인, 고형 조성물.
24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하 또는 약 25% 이하의 가성 양성률을 특징으로 하는, 고형 조성물.
25. 제24항에 있어서, 상기 가성 양성률이 약 22.74%인, 고형 조성물.
26. 제 20항 또는 제21항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%의 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 하는, 고형 조성물.
27. 제26항에 있어서, 비-용종성 병변을 갖는 대상체 비율의 검출률이 약 43.92%인, 고형 조성물.
28. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 방법이 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%의 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률을 특징으로 하는, 고형 조성물.
29. 제28항에 있어서, 매우 작은 선종을 갖는 대상체 비율의 검출률이 약 37.11%인, 고형 조성물.
30. 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 암성 병리, 전암성 병리, 중간 암, 선종, 암종, 톱니모양 병변, 이형성, 용종, 가용종, 예비-용종, 증식성 병변 및 염증성 병리의 진단에서 결장 점막 병변 검출을 증진시키는, 고형 조성물.
31. 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 적어도 하나의 염료를 함유하는 고형 조성물로서, 상기 고형 조성물이:
    (a) 25 mg의 메틸렌 블루;
    (b) 적어도 하나의 친지성 화합물;
    (c) 적어도 하나의 친수성 화합물;
    (d) 임의로 적어도 하나의 양친매성 화합물;
    (e) 임의로 다른 생리학적으로 허용되는 부형제; 및
    (f) 임의로 위-내성 코팅물을 포함하고,
    사람의 결장에서 점막 병변의 플래깅을 개선시키는데 사용하기 위한 것인, 고형 조성물.
32. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 친지성 화합물이 90℃ 미만의 융점을 갖는, 고형 조성물.
33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 다중 용량의 상기 고형 조성물이 사람에게 투여되는, 고형 조성물.
34. 제33항에 있어서, 상기 용량이 장 세정 용액의 투여와 관련된 스케줄에 따라 투여되는, 고형 조성물.
35. 제34항에 있어서, 8 유닛 용량의 상기 고형 조성물이:
    a) 2 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물;
    b) 3번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 3 유닛 용량의 상기 고형 조성물; 및
    c) 4번째 리터의 장 세정 용액을 섭취한 후 2 유닛 용량의 상기 고형 조성물을 포함하는 스케줄에 따라 사람에게 경구로 투여됨을 특징으로 하는, 고형 조성물.
36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 암성 병리, 전암성 병리, 중간 암, 선종, 암종, 톱니모양 병변, 이형성, 용종, 가용종, 예비-용종, 증식성 병변 및 염증성 병리의 진단에서 결장 점막 병변 플래깅을 증진시키는, 고형 조성물.
37. 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은 하기를 포함하는 스케줄에 따라 장 세정 용액의 섭취 동안에 3개의 용량으로 경구 투여되는, 방법:
    (a) 적어도 1 리터의 장 세정 용액의 음용 후 고형 조성물의 3개 정제를 사람에게 투여함을 포함하는 제1 용량;
    (b) 상기 고형 조성물의 제1 용량의 투여 약 1시간 후 고형 조성물의 3개 정제를 사람에게 투여함을 포함하는 제2 용량; 및
    (c) 상기 고형 조성물의 제2 용량의 투여 약 1시간 후 고형 조성물의 2개 정제를 사람에게 투여함을 포함하는 제3 용량.
38. 제37항에 있어서, 적어도 총 3 리터의 장 세정 용액이 상기 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 사람에 의해 음용되는, 방법.
39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 장 세정 용액의 전체 용적이 사람에 대해 수행되는 내시경 과정 적어도 8시간 전에 상기 고형 조성물의 8개 정제와 함께 사람에 의해 음용되는, 방법.
40. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 사람이 내시경 과정이 수행되는 하루 전 날에 상기 고형 조성물의 8개 정제의 투여와 함께 총 용적 절반 이하의 장 세정 용액을 음용하고 상기 내시경 과정이 수행되는 날에 장 제제 용액의 나머지 부분이 사람에 의해 음용되는, 방법.
41. 제1항 내지 제19항 및 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 장 제제 용액의 전체 용적이 상기 내시경 과정 적어도 2시간 전에 음용되는, 방법.
42. 제1항 내지 제19항 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장 세정 용액이: (a) 상기 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 상기 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용함을 포함하는 스케줄에 따라 사람에 의해 음용되는, 방법.
43. 내시경 과정 동안에 사람의 결장에서 병리의 검출을 개선시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 사람에게 고형 조성물의 8개 정제 및 특정 용적의 장 세정 용액을 경구로 투여함을 포함하고, 상기 고형 조성물은: (a) 상기 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 상기 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용함을 포함하는 스케줄에 따라 상기 장 세정 용액의 섭취 동안에 경구 투여되는, 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제가 내시경 과정 전날에 사람에게 투여되는, 방법.
45. 제43항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제 중 일부가 상기 내시경 과정 전날에 사람에게 투여되고 상기 고형 조성물의 나머지 정제가 상기 내시경 과정의 날에 사람에게 투여되는, 방법.
46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 장 제제 용액의 전체 용적이 상기 내시경 과정의 수행 적어도 2시간 전에 사람에 의해 음용되는, 방법.
47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제가 상기 내시경 과정 적어도 8시간 전에 사람에게 투여되는, 방법.
48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 사람에게 고형 조성물의 8개 정제가 투여되고 사람은 특정 용적의 장 세정 용액을 음용하고, 여기서, 상기 장 세정 용액은: (a) 상기 내시경 과정 전날에, 사람은 적어도 16 온스 용적의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용하고; (b) 상기 내시경 과정의 날에, 사람은 적어도 16 온스의 장 제제 용액을 음용함에 이어서 다음 시간에 걸쳐 적어도 32 온스의 물을 음용함을 포함하는 스케줄에 따라 음용되는, 방법.
49. 제43항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제가 사람에게 투여되고 장 세정 용액의 전체 용적이 내시경 과정 적어도 8시간 전에 사람에 의해 음용되는, 방법.
50. 제43항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제가 사람에게 투여되고 장 세정 용액의 전체 용적이 내시경 과정 적어도 2시간 전에 사람에 의해 음용되는, 방법.
51. 제43항에 있어서, 상기 고형 조성물의 8개 정제가 내시경 과정 적어도 8시간 전에 사람에게 투여되고, 장 세정 용액의 전체 용적이 내시경 과정 적어도 2시간 전에 사람에 의해 음용되는, 방법.
52. 제37항 내지 제51항 중 어느 하나에 있어서, 상기 사람이 4 리터의 장 세정 용액이 음용될 때까지 또는 사람의 직장 삼출물이 투명해질 때까지, 10분 마다 240 mL (8온스)의 속도로 총 4 리터 용적의 장 세정 용액을 음용하는, 방법.
53. 제1항 내지 제19항 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장 세정 용액이 시간 당 약 1.2 리터 내지 시간 당 약 1.8 리터의 비율로 경비위관 튜브에 의해 사람에게 전달되는, 방법.
54. 제1항 내지 제19항 및 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 4 리터의 장 세정 용액이 음용될 때까지 또는 물변이 투명해지고 고형 물질이 없을 때까지 25 mL/kg/시간의 비율로 특정 용적의 장 세정 용액을 음용하는, 방법.
55. 제1항 내지 제19항, 제37항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 조성물이 변형된 방출 조성물, 연장된 방출 조성물, 지연된 방출 조성물 또는 연장되고 지연된 방출 조성물인, 방법.
56. 제37항 또는 제43항에 있어서, 선종 검출률이 적어도 약 40% 또는 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 또는 적어도 약 55%인, 방법.
57. 제37항 또는 제43항에 있어서, 선종 검출률이 약 56.29%인, 방법.
58. 제37항 또는 제43항에 있어서, 가성 양성률이 약 35% 이하, 또는 약 30% 이하 또는 약 25% 이하인, 방법.
59. 제37항 또는 제43항에 있어서, 가성 양성률이 약 22.74%인, 방법.

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