BR112019010691A2

BR112019010691A2 - composição oral sólida contendo corantes

Info

Publication number: BR112019010691A2
Application number: BR112019010691A
Authority: BR
Inventors: Moro Luigi
Original assignee: Cosmo Technologies Ltd
Priority date: 2016-11-28
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2019-10-01
Also published as: RU2019118459A3; EP3544638A1; MX2019006216A; CA3043451A1; AU2017364274A1; WO2018096161A1; JP2019535794A; CN110234359A; KR20190090835A; RU2019118459A; US20180147301A1; IL266859A; US20200061212A1

Abstract

a presente invenção se refere a métodos para melhorar a detecção de patologias do cólon e do método de sinalização as lesões da mucosa no cólon.

Description

“COMPOSIÇÃO ORAL SÓLIDA CONTENDO CORANTES” ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0001] A endoscopia é uma técnica diagnostica excepcionalmente importante para o diagnóstico de patologias inflamatórias, ulcerativas e neoplásicas do trato gastrointestinal.

[0002] Na verdade, a endoscopia permite observar - a partir do interior do lúmen o estado de preservação e desenvolvimento da mucosa que reveste a cavidade gastrointestinal, bem como a sua pulverização superficial, a presença de deformações e / ou neoformações e / ou ulcerações.

[0003] Sondas de endoscópios cada vez mais poderosas e sofisticadas melhoraram consideravelmente esta técnica. O progresso dos materiais empregados também melhorou o desempenho em termos de tecnologias de iluminação e poder de resolução.

[0004] Mais recentemente, houve uma melhora dos aspectos diagnósticoterapêuticos convencionais envolvendo a ampliação de imagem e corantes vitais, usados para desenvolver localmente uma cor contrastante capaz de amplificar o poder de diagnóstico da resolução da técnica convencional. O uso de corantes em procedimentos endoscópicos diagnósticos é descrito por “cromoendoscopia”, particularmente útil para identificar áreas suspeitas com características degenerativas. [0005] O uso de coloração é geralmente adotado na segunda parte da análise endoscópica, durante a etapa de retirada da sonda endoscópica, e após limpeza acurada do trato mucoso a ser examinado. Atualmente, o corante é aplicado à mucosa pulverizando-se um certo volume de uma solução contendo corante, utilizando um cateter ou tubo capilar diretamente inserido no canal de trabalho da sonda endoscópica.

[0006] A difusão do corante na superfície celular ou a extensão da absorção pelas células vitais diferenciam marcadamente as células com vitalidade normal das células, como as células neoplásicas, num estágio avançado de replicação.

[0007] Os corantes usualmente utilizados são principalmente, mas não exclusivamente, os seguintes: azul de metileno, vermelho do Congo, carmim-índigo e

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I ou azul de toluidina.

[0008] Azul de metileno e azul de toluidina são uniformemente absorvidos por toda a mucosa intestinal, mas essa absorção é reduzida em um ambiente inflamatório, particularmente quando a flogose, ou seja, a inflamação, piora. Devido a essa característica, estes dois corantes também são úteis para verificar se os processos inflamatórios estão em remissão, e também são úteis para distinguir entre pseudopolipses e pólipos verdadeiros. De fato, o epitélio do cólon inflamado ou maligno / pré-maligno exibe diminuição do citoplasma e células caliciformes que são reduzidas em quantidade ou ausentes. Essas alterações resultam em diminuição da captação de azul de metileno e aparência endoscópica de mucosa focal azul claro ou rosa (não corado) ou corada de forma heterogênea (pontilhado) em contraste com um padrão de coloração mais uniforme quando a mucosa colônica não é afetada por processos patológicos. Diferentemente deste conceito, o carmim-índigo não é absorvido pelas células e funciona como um agente de contraste, aumentando a visibilidade das estruturas da mucosa e aprimorando os detalhes dos padrões normais e anormais do cólon. O carmim-índigo, portanto, encontra aplicação em formas inflamatórias de longa duração e pode ser usado para destacar lesões planas, que podem conter formas tumorais, que são difíceis de detectar com a endoscopia convencional de luz branca, que não emprega cores contrastantes.

[0009] Dentro do procedimento de tingimento, deve ser observado que o seu uso revela vários problemas práticos que podem ser difíceis de resolver devido aos desafios envolvidos na aplicação do corante. Em primeiro lugar, a farmácia do instituto onde a endoscopia é realizada deve ser capaz de preparar soluções com concentrações de corantes geralmente variando de 0,1% a 1%; então o corante deve ser distribuído uniformemente (usando um cateter de pulverização dedicado) de modo a cobrir homogeneamente a superfície da mucosa sujeita à avaliação.

[0010] Além disso, o excesso de corante pulverizado deve ser removido após alguns minutos através de operações de lavagem e sucção. Essa remoção do excesso de corante requer tempo adicional após cada repetição do processo de pulverização de tingimento durante a colonoscopia. O processo, consequentemente,

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3/101 consome tempo tanto para enfermeiros quanto para médicos e dificulta a maximização da eficiência do cronograma de procedimentos endoscópicos. O procedimento é bastante raro, pois tende a ser dependente do operador, exigindo uma curva de aprendizado dedicada para obter o nível certo de especialização, a fim de avaliar os padrões de coloração específicos obtidos e sua significância.

[0011] A necessidade da presença simultânea dessas condições precisas contribui para a dificuldade de execução do procedimento de cromoscopia. Essas dificuldades resultaram no procedimento sendo realizado por apenas uma minoria de unidades de endoscopia em hospitais e casas de repouso especializadas em gastroenterologia.

[0012] Além disso, outros problemas foram notados. A pulverização local convencional de uma solução na parede da mucosa pode falhar em revelar formas latentes, mas ainda pequenas demais para serem detectadas, podendo não revelar os processos degenerativos do sistema digestivo.

[0013] Além disso, a pulverização local de uma solução pode resultar em um tempo de desempenho curto do corante. Em particular, o tempo entre a pulverização do corante e a observação é geralmente de apenas alguns segundos ou alguns minutos, um período conhecido por ser demasiado curto para permitir uma absorção consistente do corante para proporcionar um bom desenvolvimento de contraste e também conseguir uma boa coloração eficácia. Estas questões podem dificultar a intervenção do endoscopista para obter uma boa detecção e avaliação, como por exemplo, em uma biópsia.

[0014] Além disso, a experiência de cada endoscopista que realiza o procedimento é um tanto subjetiva, além de gerar problemas na execução de avaliações endoscópicas e diagnosticas relacionadas. Como uma dificuldade prática, tal subjetividade resultante da experiência e conveniência do operador pode indiscutivelmente levar a uma grande variabilidade nos resultados. E a experiência do endoscopista desempenha um papel importante: o endoscopista mais experiente, comparado ao endoscopista menos experiente, pode identificar áreas suspeitas quando o corante é pulverizado de acordo com a cromoendoscopia atual,

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4/101 exacerbando ainda mais a subjetividade dos resultados do teste.

[0015] A variabilidade significativa nos resultados dos testes também pode resultar do aparelho utilizado, bem como da aceitabilidade de um paciente em particular à prática de avaliação diagnostica.

[0016] Assim, surge a necessidade de fornecer melhorias adicionais tanto na simplicidade quanto na segurança do uso de um corante em endoscopias de diagnóstico. É desejável melhorar os meios de administração para proporcionar uma distribuição homogênea e completa do corante para um efeito melhorado na avaliação de uma área tratada.

[0017] E, como fica evidente a partir das considerações acima, é desejável se obter melhorias que aumentem a objetividade da avaliação endoscópica para permitir uma melhor avaliação diagnostica.

[0018] Particularmente, no caso da endoscopia do cólon (colonoscopia), ainda existe a necessidade de proporcionar uma coloração da mucosa melhorada e melhorar a eficácia da avaliação diagnostica da endoscopia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0019] Foi surpreendentemente determinado que uma composição sólida específica na forma de comprimidos contendo pelo menos um corante e pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, administrada oralmente de acordo com um esquema definido antes da endoscopia, pode proporcionar uma coloração da mucosa melhorada e pode assegurar uma adequada interação entre o corante e a mucosa do cólon, obtendo a sinalização das lesões, que são consequentemente diferenciadas da mucosa saudável envolvente.

[0020] Em algumas formas de realização são proporcionados quaisquer dos métodos aqui divulgados em que uma composição sólida é administrada a um humano como auxiliar para a detecção e visualização de adenomas e carcinomas em seres humanos submetidos a colonoscopia. Em qualquer das formas de realização aqui descritas, o termo solução de limpeza intestinal significa qualquer preparação ou solução aquosa que consumida pelo humano, incluindo a água de torneira ou engarrafada ou uma solução aquosa compreendendo outros compostos aqui

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5/101 descritos, incluindo um ou mais dentre um laxative osmótico, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de magnésio, polietilenoglicol, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de potássio, picosulfato de potássio, picossulfato de sódio e aromatizantes.

[0021] Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos aqui divulgados em que uma composição sólida é administrada a um humano para visualizar adenoma do cólon em pacientes submetidos a colonoscopia de triagem, incluindo pacientes com alto risco de carcinoma colorretal (CCR), incluindo aqueles com história prévia de pólipos em colonoscopia prévia, pacientes com câncer colorretal e pacientes com histórico familiar.

[0022] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar a detecção de patologias do cólon, compreendendo oralmente administrar a um ser humano 4 litros de uma solução de limpeza intestinal e 8 doses unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 unidades de dosagem da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal;

b) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal;

c) 2 doses unitárias da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal;

[0023] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de detecção de adenoma é pelo menos cerca de 40%.

[0024] Em uma modalidade é fornecida um método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um humano, compreendendo administração oral ao paciente humano de 8 comprimidos de uma composição sólida e um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a composição sólida é administrada oralmente em três doses durante a ingestão de a solução de limpeza intestinal de acordo com o seguinte esquema: (a) uma primeira dose compreendendo a administração de 3 comprimidos

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6/101 da composição sólida ao consumo humano subsequente de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal; (b) uma segunda dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora a seguir administração a primeira dose da composição sólida; e (c) uma terceira dose compreendendo a administração de 2 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora após a administração da segunda dose da composição sólida. Em algumas formas de realização, pelo menos um total de 1 litro de solução de limpeza intestinal é consumido pelo humano em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida. Em algumas formas de realização, pelo menos 2 litros de solução de limpeza intestinal são consumidos pelo humano em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida. Em algumas formas de realização, pelo menos 3 litros de solução de limpeza intestinal são consumidos pelo humano em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida. Em algumas formas de realização, um total de 4 litros de solução de limpeza intestinal é consumido pelo humano em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida. Em algumas formas de realização, todo o volume da solução de limpeza intestinal é consumido pelo humano em combinação com os 8 comprimidos da composição sólida pelo menos 8 horas antes de um procedimento endoscópico ser realizado no humano. Em algumas formas de realização, o humano consome metade ou menos do volume total de solução de limpeza intestinal em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida no dia anterior ao procedimento endoscópico e consome a porção restante da solução de preparação intestinal o dia em que o procedimento endoscópico é realizado. Em algumas formas de realização, todo o volume da solução de preparação intestinal é consumido pelo menos duas horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal é consumida pelo humano de acordo com o esquema: (a) no dia antes do procedimento endoscópico, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a hora seguinte, em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida; e (b) no

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7/101 dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora.

[0025] Numa forma de realização é proporcionado um método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um humano durante um procedimento endoscópico, compreendendo administrar oralmente aos 8 comprimidos humanos de uma composição sólida e um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a composição sólida é administrada por via oral durante a ingestão da solução de limpeza intestinal de acordo com o seguinte esquema: (a) no dia anterior ao procedimento endoscópico, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparo intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora; e (b) no dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora. Em algumas formas de realização, todos os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao humano no dia anterior ao procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, uma porção dos 8 comprimidos da composição sólida é administrada ao humano no dia anterior ao procedimento endoscópico e os restantes comprimidos da composição sólida são administrados ao humano no dia do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, todo o volume da solução de preparação intestinal é consumido pelo menos duas horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao humano pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico.

[0026] Em algumas formas de realização são proporcionados quaisquer dos métodos divulgados em que o humano é recebe 8 comprimidos de uma composição sólida e consome um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a limpeza intestinal é consumida de acordo com o seguinte esquema: (a) no dia anterior ao procedimento endoscópico, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças

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8/101 de água durante a próxima hora; e (b) no dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora. Em algumas formas de realização, o humano recebeu todos os 8 comprimidos da composição sólida e consumiu todo o volume da solução de limpeza intestinal pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, o humano recebe todos os 8 comprimidos da composição sólida do dia antes do procedimento endoscópico e consumir s todo o volume de solução de limpeza intestinal, pelo menos, 2 horas antes da, ou até 2 horas antes, do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, o humano recebe todos os 8 comprimidos da composição sólida, pelo menos, 8 horas antes do procedimento endoscópico e consumir s todo o volume de solução de limpeza intestinal, pelo menos, 2 horas antes, ou até 2 horas antes, do procedimento endoscópica.

[0027] Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos divulgados em que o humano recebe 8 comprimidos de uma composição sólida e consome um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que um volume total de 4 litros de limpeza intestinal é consumido a uma taxa de 240 mL (8 onças) a cada 10 minutos, até 4 litros são consumidos ou até que o efluente retal esteja claro. Em algumas formas de realização são fornecidos qualquer um dos métodos divulgados, em que a solução de limpeza intestinal é entregue ao humano por sonda nasogástrica a uma taxa de cerca de 1,2 litros por hora a cerca de 1,8 litros por hora. Em algumas formas de realização são proporcionados quaisquer dos métodos divulgados, em que o humano bebe um volume de solução de limpeza intestinal a uma taxa de 25 mL / kg / hora até 4 litros serem consumidos ou até as fezes líquidas estarem límpidas e isentas de matéria sólida. Em algumas formas de realização, o humano recebeu todos os 8 comprimidos da composição sólida e consumido todo o volume de solução de limpeza intestinal, pelo menos, 8 horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, o humano recebeu todos os 8 comprimidos da composição sólida depois de pelo menos um litro da solução de limpeza intestinal no dia antes do procedimento endoscópico, e completou o consumo de todo o volume de

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9/101 solução de limpeza intestinal, pelo menos, 2 horas antes até, ou até 2 horas antes, do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, o humano recebeu todos os 8 comprimidos da composição sólida após pelo menos um litro da solução de limpeza intestinal pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico e completou a ingestão de todo o volume de solução de limpeza intestinal pelo menos 2 horas antes, ou até 2 horas antes, do procedimento endoscópico.

[0028] Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal compreende um ou mais de um laxante osmótico, sulfato de sódio, sulfato de potássio, sulfato de magnésio, polietilenoglicol, cloreto de sódio, bicarbonate de sódio, cloreto de potássio, picossulfato de potássio, picossulfato de sódio e aromatizantes. Em algumas formas de realização, as soluções de limpeza intestinal compreendem polietilenoglicol, tal como polietilenoglicol 3350, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio e cloreto de potássio. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal não contém fosfato. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal não produz quaisquer alterações eletrolíticas clinicamente significativas no humano após consumo pelo humano. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal pode compreender fosfato numa quantidade que não produz quaisquer alterações eletrolíticas clinicamente significativas no ser humano após consumo pelo humano. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal está na forma de uma solução oral para diluição. Em algumas formas de realização, a solução de limpeza intestinal preparada por dissolução de um pó com água ou uma composição compreendendo água, tal como uma solução eletrolítica. Em algumas formas de realização, a solução de preparação intestinal compreende de cerca de 100 mL a cerca de 1000 mL de soluções hipoertônicas aquosas compreendendo uma quantidade eficaz de sulfato de sódio, uma quantidade eficaz de sulfato de magnésio e uma quantidade eficaz de sulfato de potássio, em que a composição n faz produzir quaisquer alterações clinicamente eletrolíticas no consumo humano subsequente pelo humano. Em algumas formas de realização, a solução de preparação intestinal consiste essencialmente de cerca de 100 mL a cerca de 1000 mL de soluções hipoertônicas aquosas compreendendo uma quantidade eficaz de

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10/101 sulfato de sódio, uma quantidade eficaz de sulfato de magnésio e uma quantidade eficaz de sulfato de potássio, em que a composição não produz quaisquer alterações clinicamente eletrolíticas no consumo humano subsequente pelo humano.

[0029] Em algumas formas de realização, são proporcionados quaisquer dos métodos aqui divulgados, em que a solução de limpeza intestinal pode ser administrada ao humano numa ou mais doses, ou duas ou mais doses, ou três ou mais doses, ou quatro ou mais doses, ou cinco ou mais doses, ou 6 ou mais doses, ou 7 ou mais doses, ou de mais de 8 doses, de 9 ou mais doses, ou 10 ou mais doses, ou 11 ou mais doses, ou 12 ou mais doses, ou 13 ou mais mais doses, ou 14 ou mais doses, ou 15 ou mais doses, ou 16 ou mais doses, ou 17 ou mais doses, ou 18 ou mais doses, ou 19 ou mais doses, ou 20 ou mais doses.

[0030] Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos aqui divulgados, em que o humano consome pelo menos um litro, ou pelo menos dois litros, ou pelo menos três litros, ou pelo menos 4 litros de solução de limpeza intestinal antes da administração da primeira dose da composição sólida. Em algumas formas de realização são proporcionados quaisquer dos métodos aqui revelados, em que o humano consome pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal antes da administração da primeira dose da composição sólida. Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos aqui divulgados, em que o humano consome pelo menos um litro, ou pelo menos dois litros, ou pelo menos três litros, ou pelo menos 4 litros de solução de limpeza intestinal antes da administração da primeira dose da composição sólida, em que o humano recebe 8 comprimidos da composição sólida pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico, e em que o humano consome todo o volume da solução de limpeza bow el pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos aqui divulgados, em que o humano consome pelo menos um litro, ou pelo menos dois litros, ou pelo menos três litros, ou pelo menos 4 litros de solução de limpeza intestinal antes da administração da primeira dose da composição sólida, em que o humano recebe 8 comprimidos da composição sólida pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico e em que o humano consome

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11/101 todo o volume da solução de limpeza intestinal pelo menos 2 horas antes do procedimento endoscópico.

[0031] Em algumas formas de realização são fornecidos quaisquer dos métodos divulgados em que o humano recebe 8 comprimidos de uma composição sólida e consome um volume total de 4 litros de uma solução de limpeza intestinal de acordo com o esquema na tabela abaixo.

Tempo de consumo do primeiro volume de solução de limpeza de intestino (minutos)	Volume de solução de limpeza intestinal (mL) a ser consumido pelo humano	Número de comprimidos de composição sólida compreendendo 25 mg de azul de metileno para administração ao humano
0	250	0
15	250	0
30	250	0
45	250	0
60	250	0
75	250	0
90	250	0
105	250	0
120	250	3
135	250	0
150	250	0
165	250	0
180	250	3
195	250	0
210	250	0
225	250	0
240	Consumir água	2

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12/101 [0032] Em algumas formas de realização, são proporcionados quaisquer dos métodos aqui divulgados em que o humano recebe oralmente um total de 8 comprimidos de uma composição sólida numa única administração oral durante a ingestão de uma preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, os 8 comprimidos são administrados após a ingestão de pelo menos um litro da preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, os 8 comprimidos são administrados pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico. Em algumas formas de realização, os 8 comprimidos são administrados à noite antes do procedimento endoscópico.

[0033] Em algumas formas de realização, são proporcionados quaisquer dos métodos aqui divulgados em que o humano é oralmente administrado num total de 8 comprimidos de uma composição sólida de acordo com um esquema de dose fracionada durante a ingestão de uma preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende duas administrações orais. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende três administrações orais. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende quatro administrações orais s. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende cinco administrações orais. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende seis administrações orais. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende sete administrações orais. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende oito administrações orais. Em algumas formas de realização, cada administração oral compreende de um a sete comprimidos. Em algumas formas de realização, cada administração oral compreende um, ou dois, ou três, ou quatro, ou cinco, ou seis ou sete comprimidos. Em algumas formas de realização, a primeira dose da composição sólida é administrada após pelo menos um litro da preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, a primeira dose da composição sólida é administrada após pelo menos dois litros da preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, a primeira dose da composição sólida é administrada após pelo menos

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13/101 três litros da preparação de limpeza intestinal. Em algumas formas de realização, a primeira dose da composição sólida é administrada, o volume total da preparação intestinal foi consumido. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende um período de tempo de cerca de 30 minutos a partir de uma administração oral da composição sólida e a seguinte. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende um período de tempo de cerca de 60 minutos a partir de uma administração oral da composição sólida e a seguinte. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende um período de tempo de cerca de 90 minutos a partir de uma administração oral da composição sólida e a seguinte. Em algumas formas de realização, o esquema de dose fracionada compreende um período de tempo de cerca de 120 minutos a partir de uma administração oral da composição sólida e a seguinte. Em uma modalidade é fornecida um método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um humano, compreendendo administração oral aos 8 comprimidos humanos de uma composição sólida e um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a composição sólida é administrada oralmente em três doses durante a ingestão de a solução de limpeza intestinal de acordo com o seguinte esquema: (a) uma primeira dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida ao consumo humano subsequente de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal; (b) uma segunda dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora após a administração da primeira dose da composição sólida; e (c) uma terceira dose compreendendo a administração de 2 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora após a administração da segunda dose da composição sólida.

[0034] Numa forma de realização, a taxa de detecção de adenoma é pelo menos cerca de 4 0 %, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%. Noutra forma de realização, a taxa de detecção de adenoma é de cerca de 56,29 %. Uma tal taxa de detecção de adenoma melhorada (ADR) é relevante para prevenir significativamente o câncer do cólon retal (CCR). CCR é uma das causas mais importantes de morte por câncer em todo o mundo (a terceira causa

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14/101 dos EUA, especificamente), portanto, é claro que as vantagens relativas a uma ADR melhorada para prevenir a ocorrência de CCR.

[0035] Em algumas formas de realização da presente invenção, o método é caracterizado por uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide em vez da taxa de detecção de adenoma. Em tais formas de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide é de pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%, ou pelo menos cerca de 40%. Noutra forma de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide é de cerca de 43,92 %.

[0036] Em algumas formas de realização da presente invenção, o método é caracterizado por uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive em vez da taxa de detecção de adenoma. Em tais formas de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutivo é de pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%. Noutra forma de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutivo é de cerca de 37,11 %.

[0037] Noutro aspecto, a presente invenção proporciona um modo para melhorar a detecção de patologias no cólon, compreendendo administrar oralmente a um 4 litros de uma solução de limpeza intestinal humana e 8 dosagens unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e a 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

b) 3 doses unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal;

[0038] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos não é superior a cerca de 35%.

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15/101 [0039] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um modo para melhorar a detecção de patologias no con, compreendendo administrar oralmente a um 4 litros de uma solução de limpeza intestinal humana e 8 dosagens unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e a 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

d) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal, preferencialmente em cerca de duas horas;

e) 3 doses unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

f) 2 doses unitárias da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0040] Em uma modalidade é fornecido um método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um humano, compreendendo administração oral a humanos de 8 comprimidos de uma composição sólida e um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a composição sólida é administrada oralmente em três doses durante a ingestão de a solução de limpeza intestinal de acordo com o seguinte esquema: (a) consumo de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal, (b) uma primeira dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida e um segundo litro de solução de limpeza intestinal ao humano uma hora após o consumo do primeiro litro de solução de limpeza intestinal; (c) uma segunda dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida e um terceiro litro de solução de limpeza intestinal ao humano, cerca de 1 hora após a administração da primeira dose da composição sólida; e (c) uma terceira dose compreendendo a administração de 2 comprimidos da composição sólida e um quarto litro de solução de limpeza intestinal ao humano, cerca de 1 hora após a administração da segunda dose da composição sólida.

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16/101 [0041] Numa modalidade é proporcionado um método para melhorar a detecção de patologias no cólon, compreendendo administrar oralmente a um humano 4 litros de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 unidades de dosagem da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal;

b) 3 unidades de dosagem da composição sólida 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

c) 2 unidades de dosagem da composição sólida 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida;

[0042] em que cada administração oral da composição acompanhada de preparação de limpeza intestinal ou água, e em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno.

[0043] Numa forma de realização, a taxa de falsos positivos não é mais do que cerca de 30%, ou não mais do que cerca de 25%. Noutra forma de realização, a taxa de falsos positivos é de cerca de 22,74%.

[0044] Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para melhorar a detecção de patologias no cólon compreendendo administrar oralmente, a um humano, uma solução de limpeza intestinal e 8 dosagens unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

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17/101 [0045] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos não é superior a cerca de 35% e a taxa de detecção de adenoma é de pelo menos cerca de 40%.

[0046] Num aspecto adicional, a presente invenção também proporciona um método de sinalização lesões da mucosa no cólon, por administração oral de pelo menos um comprimido contendo azul de metileno, tal como aqui descrito a um indivíduo submetido a colonoscopia e em pelo menos uma única dose, uma dose múltipla ou num esquema de dosagem que é aqui descrito. Em algumas formas de realização, o método compreende ainda administrar oralmente a um humano uma solução de limpeza intestinal. Essa sinalização das lesões da mucosa é devida a uma captação diferencial do corante pelas células anormais da mucosa do cólon, em relação às normais. Numa forma de realização, a sinalização destaca as lesões por uma coloração com uma intensidade que é maior do que a mucosa circundante. Em outra modalidade, a sinalização destaca as lesões por uma coloração com intensidade menor que a mucosa circundante. Em algumas formas de realização, a coloração é azul. Numa outra forma de realização, a marcação permite que a lesão seja corada enquanto a mucosa circundante permanece sem cor. Em outra forma de realização, a sinalização permite a lesão a ser corado apenas nas margens.

[0047] Tal coloração diferencial, devido à formulação peculiar do comprimido descrito neste documento, permite uma clara percepção das zonas em que as lesões são localizadas na mucosa colônica, conduzindo a uma mais fácil visualização da mesma. A capacidade dos métodos da presente invenção para marcar as lesões da mucosa é surpreendente porque era um entendimento comum que não era possível obter a marcação das lesões da mucosa em relação à mucosa saudável envolvente. [0048] Muito embora o corante utilizado em certas formas de realização seja o azul de metileno, a cor que é vista pode ser diferente a partir de um ponto de vista visual. Assim, a coloração pode ser uma coloração azul, mas não necessariamente precisa ser azul. A cor é evidenciada em diferentes partes das lesões ou da mucosa saudável, sinalizando as células; em caso de lesões: margens, topos, lesão completa, pedúnculo dependendo do tipo de células.

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18/101 [0049] A presente invenção é adequada para a detecção de lesões patológicas, tais como pré-cancerosas, formas cancerosas, câncer de intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudopólipos, pré-pólipos, lesões hiperplásticas, e outros semelhantes. Ver também o documento WO2014 / 060199.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0050] O presente pedido de patente contém pelo menos um desenho executado em cores. Cópias desta publicação de patente ou pedido de patente com desenho colorido serão fornecidas pelo requerente mediante solicitação e pagamento da taxa necessária. Como os desenhos coloridos estão sendo depositados eletronicamente via EFS-Web, apenas um conjunto de desenhos foi submetido.

[0051] A Fig. 1 mostra a eficácia potenciadora do contraste do corante de acordo com o Exemplo 5 na percepção da estrutura profunda do tecido da mucosa, com os focos das glândulas bem definidos e escurecidos numa alteração pré-pólipo da mucosa do cólon.

[0052] A Fig. 2 mostra a linha azul meia-contínua define exatamente as bordas da lesão plana do cólon que o endoscopista deve tirar, permitindo uma melhor resolução da intervenção da lesão e extração de acordo com o exemplo 5. A definição de tecido é absolutamente melhorada devido ao corante administrado oralmente como aqui divulgado. Com as técnicas convencionais de pulverização, o mesmo desempenho não pode ser obtido, pois há pouco tempo disponível entre o spray e a observação (segundos ou alguns minutos).

[0053] A Fig. 3 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. É evidente que o corante foi absorvido pelas células normais da mucosa. O corante destaca precisamente as características da superfície do cólon, evidenciando as linhas e as criptas com uma coloração azul. A lesão é sinalizada sem cor. As características normais da mucosa colônica mostram uma interrupção na zona onde a lesão está localizada.

[0054] A Fig. 4 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. É evidente que o corante foi absorvido tanto pelas células

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19/101 da mucosa patológicas como pelas normais. Deve-se observar que a lesão da mucosa foi sinalizada, pois sua coloração é mais intensa do que a mucosa saudável circundante. Embora a cor esteja presente tanto na lesão quanto na mucosa saudável, fica claro onde a lesão está (marcada com margens azuis).

[0055] A Fig. 5 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. É evidente que o corante foi absorvido pelas células patológicas da lesão colônica. A lesão é marcada na cor azul e é destacada da mucosa saudável circundante, que permanece sem cor. O corante destaca com precisão as margens irregulares da lesão.

[0056] A Fig. 6 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. É evidente que o corante foi absorvido pelas células patológicas da lesão colônica enquanto a mucosa circundante permanece sem cor. Isso sinaliza a lesão e permite uma percepção imediata do mesmo. Após avaliação histopatológica, a lesão foi identificada como um adenoma séssil serrilhado (SSA), uma das lesões do cólon mais difícil de detectar, e também um dos precursores do câncer colorretal (CCR).

[0057] A Fig. 7 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. É evidente que o corante foi absorvido tanto pelas células patológicas da lesão colônica quanto pelas células normais da mucosa circundante.. O corante destaca precisamente as características da superfície do cólon, evidenciando as linhas e as criptas com uma coloração azul. A lesão, ao contrário, é marcada com uma cor azul mais intensa que os tecidos circundantes. O corante absorvido pela lesão evidencia a estrutura displásica e desorganizada, marcando assim a lesão em relação aos tecidos circundantes.

[0058] A Fig. 8 mostra uma imagem de uma lesão colônica coletada durante o estudo clínico no Exemplo 7. Resta claro que o corante foi absorvido apenas nas margens da lesão. O corpo da lesão é descolorido, assim como a mucosa saudável circundante. A cor é concentrada ao longo das margens, sinalizando onde está a lesão.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

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20/101 [0059] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar a detecção de patologias do cólon que compreende a administração oral, a um humano, de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

[0060] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de detecção de adenoma é pelo menos cerca de 40%.

[0061] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar a detecção de patologias no cólon compreendendo administrar oralmente, a um humano, uma solução de limpeza intestinal e 8 doses unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

f) 2 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal, de preferência, uma hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0062] Em outro aspecto, é fornecido um método para melhorar a detecção de

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21/101 patologias do cólon que compreende a administração oral, a um humano, de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 doses unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal;

b) 3 doses unitárias da composição sólida 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

c) 2 doses unitárias da composição sólida 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida;

[0063] em que cada administração oral da composição acompanhada de preparação de limpeza intestinal ou água, em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de detecção de adenoma pelo menos cerca de 40%.

[0064] Em uma modalidade, a taxa de detecção de adenoma é pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%. Numa outra forma de realização, a taxa de detecção de adenoma é de cerca de 56,29 %. Uma tal taxa de detecção de adenoma melhorada (ADR) é relevante para prevenir significativamente o câncer do cólon retal (CCR). O CCR é uma das causas mais importantes de morte por câncer em todo o mundo (a terceira causa nos EUA, especificamente), portanto, está clara as vantagens relacionadas a uma melhora na ADR para prevenir a ocorrência de CCR.

[0065] Em algumas formas de realização da presente invenção, o método é caracterizado em uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide em vez da taxa de detecção de adenoma. Em tais formas de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide é pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%, ou pelo menos cerca de 40%. Numa outra forma de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não poli-polipóide é de cerca de 43,92 %.

[0066] Em algumas formas de realização da presente invenção, o método é

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22/101 caracterizado por uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive em vez da taxa de detecção de adenoma. Em tais formas de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive é de pelo menos cerca de 25 %, ou pelo menos cerca de 30 %, ou pelo menos cerca de 35 %. Noutra forma de realização, a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive é de cerca de 37,11 %.

[0067] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar a detecção de patologias do cólon, que compreende a administração oral a um humano de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

c) 2 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal;

[0068] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos não é superior a cerca de 35%.

[0069] Em outra modalidade é fornecido um método para melhorar a detecção de patologias no cólon compreendendo administrar oralmente, a um humano, uma solução de limpeza intestinal e 8 dosagens unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 unidades de dosagem a composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

c) 2 doses unitárias da composição sólida 1 hora após a segunda

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23/101 administração oral da composição sólida;

[0070] em que cada administração oral da composição acompanhada de preparação de limpeza intestinal ou água, em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos n superior a cerca de 35%.

[0071] Numa forma de realização, a taxa de falsos positivos não é mais do que cerca de 30%, ou não mais do que cerca de 25%. Numa outra forma de realização, a taxa de falsos positivos é de cerca de 22,74%.

[0072] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para melhorar a detecção de patologias do cólon que compreende a administração oral, a um humano, de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

[0073] em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos não é superior a cerca de 35% e a taxa de detecção de adenoma é de pelo menos cerca de 40%.

[0074] Em outro aspecto é fornecer um método para melhorar a detecção de patologias no cólon compreendendo administrar oralmente, a um humano, uma solução de limpeza intestinal e 8 doses unitárias de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 unidades de dosagem da composição sólida são administradas ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

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[0075] em que cada administração oral da composição acompanhada de preparação de limpeza intestinal ou água, em que cada dosagem unitária da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que a taxa de falsos positivos n superior a cerca de 35% e a taxa de detecção de adenoma a menos cerca de 40%.

[0076] Uma composição sólida útil na presente invenção compreende pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável que compreende:

a) uma matriz que compreende pelo menos um composto lipofílico, de um modo preferido, um composto lipofílico com um ponto de fusão abaixo de 90 ^QC e, opcionalmente, pelo menos um composto anfifílico, em cuja matriz pelo menos um corante pelo menos parcialmente incorporado,

b) uma matriz que compreende pelo menos um composto hidrofílico, no qual a matriz lipofílica e, opcionalmente, a matriz anfifílica são dispersas;

c) opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceiteis;

d) opcionalmente um revestimento gastrorresistente [0077] para utilização em diagnóstico endoscópico caracterizado por duas ou mais dosagens unitárias da composição sólida serem administradas oralmente a um humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de 100 a 400 mg do referido pelo menos um corante administrada a um humano em 48 horas antes do diagnóstico endoscópico. Por exemplo, o dito pelo menos um corante é administrado a um humano nas 24 horas anteriores ao diagnóstico endoscópico.

[0078] Em alternativa, a matriz é constituída por, pelo menos, um composto lipofílico, de preferência, um composto lipofílico com um ponto de fusão abaixo de 90 °C, e, opcionalmente, pelo menos um composto anfifílico, em que a matriz de pelo

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25/101 menos um corante é, pelo menos parcialmente incorporado e a matriz consiste em pelo menos um composto hidrofílico, no qual a matriz lipofílica e, opcionalmente, a matriz anfifílica são dispersas.

[0079] As referidas duas ou mais unidades de dosagem são, por exemplo, quatro, seis ou oito unidades de dosagem administrada nas 48 horas anteriores à endoscopia, tais como nas 24 horas antes da endoscopia.

[0080] Os corantes úteis de acordo com a presente descrição podem ser, por exemplo, selecionados de entre o vermelho do Congo, o carmim-índigo, o azul de metileno, o azul de toluidina ou suas misturas. Em algumas formas de realização, o corante é azul de metileno.

[0081] De acordo com a divulgação aqui, o azul de metileno pode estar em formas anidras ou hidratadas, tal como a forma tri-hidratada.

[0082] No entanto, de acordo com a invenção, outras substâncias de coloração biocompatível podem também ser utilizadas, contanto que estas sejam fornecidas com um perfil de toxicidade que não representa um obstáculo à administração sistêmica por via oral dos mesmos.

[0083] Um cronograma fracionado de acordo com a divulgação significa que a quantidade total do corante a ser administrada por via oral antes da colonoscopia é dividida em duas ou mais dosagens unitárias para obter um cronograma de administração pré-definido. O fracionamento da dose pode reduzir a possibilidade de a coloração se perder devido a uma estranha motilidade intestinal indesejada. E o fracionamento da dose pode facilitar o espalhamento das matrizes de coloração azul.

[0084] O diagnóstico endoscópico tal como aqui divulgado é dirigido para o trato gastro-intestinal, tais como o cólon (endoscopia do cólon ou colonoscopia). De acordo com a classificação anatômica, o cólon é dividido em quatro (4) regiões de interesse (ROI), a saber: (1) cólon ascendente (AC), (2) cólon transverso (TC), (3) cólon descendente (DC), e (4) retossigmóide (RES).

[0085] Tal como aqui descrito, a quantidade de dose total do referido, pelo menos um corante é, por exemplo, de 50 a 500 mg, tal como de 100 a 400 mg, por exemplo

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26/101 entre 100 e 250 mg, e ainda mais, tal como 200 mg.

[0086] Como aqui divulgado, a dosagem unitária da composição contém, por exemplo, de 20 a 200 mg em peso de pelo menos um corante. Por exemplo, a referida dosagem unitária contém cerca de 25 mg ou cerca de 50 mg, tal como 25 mg ou 50 mg, em peso do referido pelo menos um corante.

[0087] De acordo com uma modalidade aqui divulgada, oito doses unitárias da composição, cada contendo cerca de 25 mg, tais como 25 mg, em peso do referido pelo menos um corante, são administrados ao ser humano no período de 48 horas antes endoscópica diagnóstico.

[0088] De acordo com outra modalidade aqui descrita, seis dosagens unitárias da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso do referido pelo menos um corante, são administradas ao referido humano no período de 48 horas antes da endoscopia. diagnóstico.

[0089] De acordo com uma outra forma de realização ainda um aqui descrita, de quatro unidades de dosagem da composição do invento, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administrados ao referido ser humano no Período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico.

[0090] De acordo com uma outra forma de realização aqui descrita, de quatro unidades de dosagem da composição, cada um contendo cerca de 50 mg, tal como 50 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administrados ao referido ser humano, no período de 48 horas antes de diagnóstico endoscópico.

[0091] De acordo com ainda outra forma de realização aqui divulgada, duas unidades de dosagem da composição aqui descrito, contendo cada um cerca de 200 mg, tal como 200 mg, em peso do referido pelo menos um corante, são administrados ao referido humano num 48 período de uma hora antes do diagnóstico endoscópico.

[0092] Em algumas formas de realização aqui divulgadas, os comprimidos compreendendo a composição sólida devem ser administrados por via oral ao humano, em que o ser humano engole os comprimidos inteiros, sem esmagar, quebrar

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27/101 ou mastigar os comprimidos.

[0093] Em algumas formas de realização, a administração dos comprimidos compreendendo a composição sólida é contra-indicada para administração a seres humanos que têm uma hipersensibilidade ao azul de metileno ou qualquer outro corante tiazina, ou uma hipersensibilidade grave ao azul de metileno ou qualquer outro corante tiazina, ou humanos com deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD), incluindo humanos em risco de desenvolver anemia hemolítica. Neste caso, os testes laboratoriais podem mostrar corpos de Heinz, bilirrubina indireta elevada e haptoglobina baixa, mas o teste de Coombs é negativo. A anemia pode exigir transfusões de glóbulos vermelhos [0094] As reações anafiláticas para a class de produtos com azul de metileno têm sido relatadas em alguns seres humanos que receberam azul de metileno. Os seres humanos tratados com comprimidos que compreendem a composição sólida devem ser monitorados quanto à anafilaxia. Se ocorrer anafilaxia ou outras reações graves de hipersensibilidade (por exemplo, angioedema, urticária, broncospasmo), a utilização dos comprimidos que contêm a composição sólida pode ser descontinuada. Comprimidos compreendendo a composição sólida podem ser contra-indicados em humanos que experimentaram anafilaxia ou outras reações de hipersensibilidade graves a um produto de classe azul de metileno no passado.

[0095] Em algumas formas de realização, os comprimidos compreendendo a composição sólida não devem ser utilizados em seres humanos que estão grávidas, amamentando ou lactantes.

[0096] Em algumas formas de realização, os comprimidos que compreendem a composição sólida devem ser usados com cuidado em indivíduos com insuficiência renal grave e / ou insuficiência hepática.

[0097] Em algumas formas de realização, a administração dos comprimidos que compreendem a composição sólida para seres humanos pode causar sintomas nos seres humanos, tais como enxaqueca, vertigem, perturbação do equilíbrio, sonolência, confusão e perturbações na visão. Os seres humanos administrados nos comprimidos que compreendem a composição sólida podem ser aconselhados a

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28/101 abster-se de conduzir ou se engajar em ocupações ou atividades perigosas, tais como a operação de máquinas pesadas ou potencialmente perigosas, até que tais reações adversas tenham sido resolvidas.

[0098] O azul de metileno inibe uma variedade de isozimas de CYP in vitro, incluindo a 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 / 5. O azul de metileno induz as isoenzimas 1A2 e 2B6 do CYP na cultura de hepatócitos humanos, enquanto não induz ο 3A4 em concentrações nominais de até 40 μΜ. Essas interações podem ser mais pronunciadas com drogas de índice terapêutico estreitas que são metabolizadas por uma dessas enzimas (por exemplo, digoxina, varfarina, fenitoína, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus). No entanto, a relevância clínica dessas interações in vitro é desconhecida.

[0099] Com base em estudos in vitro, azul metileno foi determinado como sendo um possível substrato das proteínas transportadoras de membrana de P-gp e OAT3 e drogas que são inibidores destes transportadores têm o potencial para diminuir a eficiência da excreção de azul de metileno. Deve ter-se precaução quando o metileno é co-administrado com agentes como a ciclosporina A, ritonavir, saquinavir, amiodarona, alectinib, probenecida e novobiocina.

[0100] Com base em estudos in vitro, o azul de metileno foi determinado como tendo provável ação como um fraco inibidor de P-gp, sendo assim, como o azul de metileno tem o potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de substratos de co-administrado deste transportador (digoxina, topotecano, sirolimus, everolimo, nilotinib e lapatinib), recomenda-se o monitoramento apropriado.

[0101] A dissolução das composições sólidas aqui divulgadas podem ser dependentes do pH, e as propriedades de liberação e absorção de azul de metileno podem ser alteradas em humanos quando este é administrado após a administração de agentes redutores ácido gástrico ao humano (por exemplo, PPIs, bloqueadores H2 e antiácidos).

[0102] Em algumas formas de realização, a dose total dos comprimidos compreendendo a composição sólida pode ser tomado por via oral durante a ingestão

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29/101 da preparação de limpeza intestinal e deve ser concluída na noite anterior à colonoscopia para garantir que haja tempo suficiente para os comprimidos chegarem o cólon e localmente liberar o azul de metileno antes da colonoscopia.

[0103] Tal como aqui descrito, para facilitar a observação da mucosa através do endoscopic pelo endoscopista, referido ser humano, antes do diagnóstico endoscópico, pode ser submetido a uma preparação de limpeza intestinal pela administração da solução de limpeza intestinal para remover quantitativamente as fezes e resíduos mucosas. Esta operação de limpeza é realizada geralmente no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico, como no período de 24 horas antes do diagnóstico endoscópico ou, como considerado prático para a realização de uma colonoscopia no final da tarde, também no mesmo dia.

[0104] A preparação de limpeza do cólon pode ser administrado por beber as frações de volume da solução de limpeza consecutivamente durante o dia antes ou, com o assim chamado versão “split”, dividindo-se a administração do volume de solução de limpeza em duas partes, uma para ser administrada no dia anterior à colonoscopia e outra para ser administrada na manhã do dia em que a colonoscopia será realizada, posteriormente.

[0105] A solução de limpeza intestinal é utilizada para a limpeza e lavagem do trato intestinal e mucosa antes do diagnóstico endoscópico. A solução de limpeza intestinal é, por exemplo, uma solução aquosa de solução salina e / ou polietilenoglicol (PEG), tal como uma solução aquosa de polietilenoglicol. Como outro exemplo, a referida solução aquosa contém, excluindo água, de 50% a 95% em peso de polietilenoglicol, por vezes a solução incluindo também, sais e aromatizantes, tais como sais de sódio, sais de potássio, ácido ascórbico e misturas, disso. Por exemplo, podem ser utilizados sulfato de sódio, sulfato de sódio anidro, cloreto de sódio, ascorbate de sódio, bicarbonate de sódio, sal de sódio de ácido ascórbico, sulfato de potássio, cloreto de potássio e suas misturas. Como um exemplo adicional, a solução de limpeza intestinal é uma solução aquosa de produtos disponíveis comercialmente vendidos sob nomes tais como MoviPrep® ou GoLYTELY®, NuLYTELY® ou Halflytely®· ou Movicol® ou macro-P® ou Colirei® ou Isocolan® ou Selg

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1000®.

[0106] No entanto, como aqui se descreve, também outras soluções ou preparações de limpeza intestinal podem ser utilizadas, contanto que estas sejam fornecidas com um perfil de toxicidade que não representa um obstáculo à administração sistêmica por via oral dos mesmos. Por exemplo, a solução de limpeza intestinal contendo apenas sais ou outros laxantes químicos pequenos, mas não PEG, estão disponíveis no mercado sob as marcas Phospho-Lax® ou Picoprep® ou Suprep®. Diferentes procedimentos de preparo intestinal também podem ser usados.

[0107] Tal como aqui divulgado, a solução de limpeza pode ser administrada em uma quantidade total de quatro litros, que pode ser fracionada em uma ou mais doses unitárias, por exemplo, em quatro dosagens unitárias de cerca de um litro cada.

[0108] A composição sólida, tal como aqui revelado, pode ser, portanto, administrados em conjunto e / ou após a ingestão de cada unidade de dosagem da referida solução de limpeza intestinal, antes do diagnóstico endoscópico. Depois, a água parada também pode ser administrada adicionalmente, se necessário.

[0109] Tal como aqui descrito, de quatro unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de de cerca de 100 mg, tal como 100 mg, do referido pelo menos um corante é administrado ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 1 composição oral sólida após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal;

- 1 composição oral sólida após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal;

- 1 composição oral sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

- 1 composição oral sólida após a ingestão do quarto (e último) litro de

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31/101 solução de limpeza intestinal.

[0110] Tal como aqui descrito, oito unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrado ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal.

[0111] Por exemplo, oito unidades de dosagem da composição, como aqui reveladas, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado na qual um quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal.

[0112] Como mais um exemplo, oito unidades de dosagem da composição aqui

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32/101 revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 4 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal;

- 4 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal.

[0113] Como ainda um outro exemplo, oito unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal.

[0114] Tal como ainda descrito no presente relatório, quatro unidades de dosagem da composição, como aqui reveladas, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a

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33/101 um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 100 mg, tal como 100 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 0 composição oral sólida após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal;

-1 composição oral sólida após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal;

- 1 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

[0115] Tal como ainda descrito no presente relatório, duas unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 200 mg, tal como 200 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 400 mg, tal como 400 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal.

[0116] Tal como aqui descrito, de quatro unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um

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34/101 esquema fracionado em que uma quantidade total de de cerca de 100 mg, tal como 100 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

-1 composição oral sólida após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, de preferência 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

- 1 composição oral sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida; e

- 1 composição oral sólida após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a terceira administração oral da composição sólida.

[0117] Tal como aqui descrito, oito unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, de preferência 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida; e

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a

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35/101 terceira administração oral da composição sólida.

[0118] Por exemplo, oito unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado na qual um quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a primeira administração oral da solução de limpeza intestinal;

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida; e

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0119] Como mais um exemplo, oito unidades de dosagem da composição aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 4 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a primeira administração oral da solução de limpeza intestinal;

- 4 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução

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36/101 de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida; e

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal, de preferência 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0120] Como ainda um outro exemplo, oito unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a primeira administração oral da solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal, de preferência 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0121 ] Tal como ainda descrito no presente relatório, quatro unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 100 mg, tal como 100 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 0 composição oral sólida após a ingestão do primeiro litro de solução de

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37/101 limpeza intestinal;

-1 composição oral sólida após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a primeira administração oral da solução de limpeza intestinal;

- 1 composição oral sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida; e

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0122] Tal como ainda descrito no presente relatório, duas unidades de dosagem da composição, como aqui revelada, cada uma contendo cerca de 200 mg, tal como 200 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 400 mg, tal como 400 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida.

[0123] Ainda de acordo com o aqui divulgado, seis unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do

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38/101 referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado na qual um quantidade total de cerca de 150 mg, tal como 150 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

- 2 composição oral sólida no início da preparação intestinal, antes da ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal, de preferência 1 hora após a primeira administração oral da composição sólida;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente 1 hora após a segunda administração oral da solução de limpeza intestinal;

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a segunda administração oral da composição sólida; e

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto (e último) litro de solução de limpeza intestinal, preferencialmente de 1 hora após a terceira administração da solução de limpeza intestinal.

[0124] Como até aqui adicionalmente descrito, seis unidades de dosagem da composição, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado na qual um quantidade total de cerca de 150 mg, tal como 150 mg, do referido pelo menos um corante é administrada ao referido humano no período de 48 horas antes do diagnóstico endoscópico em:

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39/101

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

[0125] Ainda como outro exemplo adicional, o horário de administração indicado acima pode ser também realizado aplicando-se o procedimento de limpeza intestinal “split”. Nesse caso, a administração do comprimido é dividida ao longo dos dois dias de preparação de limpeza intestinal, mantendo o cronograma relevante aqui descrito. Exemplos da preparação dividida, de acordo com o exemplo adicional aqui divulgado são detalhados aqui abaixo:

- oito doses unitárias da composição aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso do referido pelo menos um corante, são administradas oralmente a um humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrado ao referido humano no período de 24 horas antes do diagnóstico endoscópico num procedimento de preparação dividido, em que:

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal no dia anterior à colonoscopia;

- 3 composições orais sólidas após a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal o dia antes de colonoscopia;

- 2 composições orais sólidas após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal no mesmo dia da colonoscopia; e

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal no mesmo dia da colonoscopia.

[0126] Em alternativa, como um exemplo adicional, oito unidades de dosagem da composição aqui revelada, cada uma contendo cerca de 25 mg, tal como 25 mg, em peso, do referido pelo menos um corante, são administradas por via oral a um ser humano de acordo com um esquema fracionado em que uma quantidade total de cerca de 200 mg, tal como 200 mg, do referido pelo menos um corante é administrada

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40/101 ao referido humano no período de 24 horas antes do diagnóstico endoscópico num procedimento de preparação dividido, em que:

- 0 composições orais sólidas após a ingestão do primeiro litro de solução de limpeza intestinal no dia anterior à colonoscopia;

- 6 composições orais sólidas durante a ingestão do segundo litro de solução de limpeza intestinal o dia antes de colonoscopia;

[0127] Num aspecto adicional, a presente invenção também fornece um método de sinalização de lesões da mucosa no cólon por administração oral de uma ou mais comprimidos contendo azul de metileno como descrito aqui em, pelo menos, uma dose única, uma dose múltipla ou em um esquema de dosagem aqui descrito para um sujeito submetido a colonoscopia. Em algumas formas de realização, o método compreende ainda administrar oralmente a um humano uma solução de limpeza intestinal. Essa sinalização das lesões da mucosa é devida a uma captação diferencial do corante pelas células anormais da mucosa do cólon, em relação às normais. Numa forma de realização, a sinalização destaca as lesões por uma coloração com uma intensidade que é maior do que a mucosa circundante. Em outra modalidade, a sinalização destaca as lesões por uma coloração com intensidade menor que a mucosa circundante. Em algumas formas de realização, a coloração é azul. Numa outra forma de realização, a marcação permite que a lesão seja corada enquanto a mucosa circundante permanece sem cor. Numa outra forma de realização, a sinalização permite que a lesão seja manchada apenas nas margens.

[0128] Tal coloração diferencial, devido à formulação peculiar dos comprimidos aqui descritos, permite uma clara percepção das zonas em que as lesões são localizadas na mucosa colônica, conduzindo a uma mais fácil visualização da mesma.

[0129] Tal coloração diferencial fornecida pelos métodos da invenção é

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41/101 assegurada por um aumento do tempo de contato entre o corante e a mucosa. Graças à formulação, o corante atua localmente no cólon e tem um tempo suficiente para ser absorvido pelas células da mucosa, o que diferencia a presente invenção das técnicas anteriores, tais como a pulverização do corante durante o exame endoscópico (conhecido no estado da arte como “cromoendoscopia”), que não fornece tempo suficiente para que o corante seja absorvido pelas células. Este tempo insuficiente de contato pode levar ao endoscopista a perder algumas lesões do cólon, porque de acordo com esta técnica da técnica anterior é possível que o corante seja absorvido na mesma extensão pelas células anormais como pelas células normais. Esse resultado pode ocorrer porque o tempo não é suficiente para permitir a interação adequada entre o corante e a mucosa. A capacidade dos métodos da presente invenção para marcar as lesões da mucosa é surpreendente porque era um entendimento comum que não era possível obter a marcação das lesões da mucosa em relação à mucosa saudável envolvente.

[0130] Sem estar vinculado por qualquer teoria ou hipótese, acredita-se que o aspecto de sinalização da presente invenção pode ser devido ao fato de que o azul de metileno é um corante vital e, portanto, tem diferentes tempos de absorção dependendo dos diferentes tipos de células. Sendo vital, tem a possibilidade de ser ativamente absorvido pelas células, onde o tempo de absorção / desabsorção das células patológicas pode ser diferente, por exemplo, diferente entre células préneoplásicas e neoplásicas.

[0131] A composição sólida aqui divulgada pode ser uma composição de liberação controlada. A express liberação controlada da composição aqui divulgada utilizada para indicar uma composição capaz de libertar o corante de um modo seletivo no tempo do local, isto progressivo nas áreas de interesse. Assim, tal expressão compreende a definição de liberação “prolongada, prolongada, retardada ou modificada”.

[0132] A tecnologia apropriada para a formulação da composição de liberação controlada aqui descrito pode ser selecionado de entre as tecnologias de liberação específicas do cólon, utilizadas com estruturas de matriz, e a estrutura do reservatório

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42/101 como sistemas, utilizando mecanismos e tecnologias de dissolução controlo conhecidos na arte, tal como difusão, inchaço e relaxamento macromolecular.

[0133] A composição oral aqui descrita pode ser formulada de acordo com a tecnologia multimatrix comercialmente conhecida sob a marca MMX®, descrita nos pedidos de patente internacionais WO 2011/107945, WO 00/76481 e WO 00/76478 e na patente US No. 8 545 811, cujas divulgações relevantes para a tecnologia multimatrix são especificamente incorporadas por referência no presente pedido.

[0134] Os compostos lipofílicos adequados, tal como aqui descrito, podem ser selecionados a partir de álcoois de cadeia longa saturados, insaturados e hidrogenados, saturados e insaturados e ácidos gordos hidrogenados, os seus sais, ésteres e amidas, mono-, di- e triglicerídeos de ácidos gordos, os derivados polietoxilados destes, ceras, ceramidas, colesterol, derivados do colesterol e suas misturas tendo um ponto de fusão inferior a 90 ^QC, tal como de 40 a 90 ^QC, e ainda tal como de 60 a 70 ^QC.

[0135] Os compostos anfifílicos adequados, como aqui descrito, podem ser selecionados de entre os lipídeos polares do tipo I e II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, e misturas dos mesmos), ceramidas, glicolalquiléteres (tais como, por exemplo, dietileno glicol éter monometílico), sais de sulfato de alquilo e sulfossuccinato, e suas misturas.

[0136] Os compostos hidrofilicos adequados tal como aqui revelados podem ser escolhidos a partir de compostos que formam um hidrogel (ou seja, compostos que formam um hidrogel em contato com solventes aquosos), tais como os selecionados de entre os polímeros e copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, alquil vinilpolímeros, alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, carboxialquilcelulose, celuloses modificadas e / ou plurisubstituídas, polissacáridos, dextrinas, pectinas, amidos, amidos complexos e derivados de amido, ácido algínico, borracha sintética, borracha natural, poliálcoois e suas misturas.

[0137] Hidrogéis são compostos que, ao passar do estado seco ao hidratado, sofrem o chamado “relaxamento molecular”, a saber, um notável aumento de massa

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43/101 e peso seguindo a coordenação de um grande número de moléculas de água pelos grupos terminais polares presentes, nas cadeias poliméricas dos próprios excipientes.

[0138] Um revestimento gastro-resistente adequado, tal como aqui revelado, pode ser escolhido entre os polímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido metacrílico, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, derivados de celulose (tais como, por exemplo acetato ftalato de celulose) polímeros com base em hidroxibutirato, goma-laca e suas misturas. Tais revestimentos gastro-resistentes da invenção também podem ser combinados com plastificantes, opacificantes, corantes e suas misturas.

[0139] A administração de uma composição de liberação controlada tal como aqui divulgada, na verdade, permite libertar o corante contido na composição precisamente a partir do segmento gastrointestinal destina-se a ser submetidos a avaliação endoscópica, tal como nas regiões intestinais e ainda mais longe, tal como no cólon regiões.

[0140] A composição tal como aqui divulgada é formulada em formas escolhidas a partir de comprimidos, cápsulas, granulados, microgrânulos e grânulos, tal como sob a forma de um comprimido revestido, adicionalmente, tal como na forma de comprimidos com protecção gástrica.

[0141] A forma de cápsula aqui divulgada pode, por sua vez conter grânulos, microgrânulos e / ou peletes.

[0142] Por exemplo, a composição aqui descrita pode ser formulada sob a forma de comprimidos gastro-resistentes ou sob a forma de uma cápsula contendo grânulos gastro-resistentes, microgrânulos gastro-resistentes e / ou peletes gastroresistentes.

[0143] Além disso, a composição aqui revelada pode ser formulada numa forma de camada dupla, tal como um comprimido de dupla camada.

[0144] Tal como aqui divulgado, no caso de colonoscopia, duas ou mais dosagens unitárias das composições aqui descritas podem ser fornecidas para a administração oral de duas ou mais dosagens unitárias das composições aqui descritas, tais como

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44/101 um comprimido de liberação controlada, assim de forma a evitar que o corante seja disperso em áreas do trato digestivo que não se destinam a ser submetidas a colonoscopia, como por exemplo, o estômago, o duodeno e o jejune.

[0145] Para a preparação de composições de liberação controlada, um ou mais corantes pode ser formulado juntamente com substeias capazes de conferir propriedades de dissolução progressiva ou maciça ou controlada ou prolongada para a formulação. Além disso, a formulação é revestida com substâncias capazes de se dissolver apenas ao atingir um pH específico, geralmente variando de pH 5 a pH 7, sendo o pH típico da seção destinada a ser submetida à avaliação endoscópica intestinal.

[0146] Ao chegar a seção intestinal de interesse, caracterizada por um valor de pH específico em que o revestimento gastro-protetor começa a dissolver, a dissolução do corante pode ser controlada em termos de velocidade, de modo a assegurar que ocorre dentro do tempo necessário pelo trânsito intestinal, como o tempo para atingir o cólon, geralmente de 4 a 24 horas.

[0147] Tal como aqui divulgado, o corante é primeiramente misturado ou granulado com o material capaz de formar uma matriz lipofilica, tal como na presença de um ou mais anfifílicos substâncias com propriedades tensoativas e, finalmente, esta matriz de pós, em qualquer grau de agregação, é inserido em uma estrutura dominante formada por polímeros ou copolímeros do tipo hidrofílico, também conhecidos como hidrogéis, no estado anidro ou com algum valor de umidade residual.

[0148] Em alternativa, ainda de acordo com uma aplicação típica da presente tecnologia, o corante deve ser primeiro misturado ou granulado com o material capaz de formar uma matriz lipofilica, e depois granulação esta estrutura de matriz, em qualquer grau de agregação, é inserido numa estrutura dominante formada por polímeros ou copolímeros do tipo hidrofílico no estado anidro ou com algum valor de humidade residual na presença, por exemplo, de uma ou mais substâncias anfifílicas com propriedades tensoativas. Subsequentemente, a mistura final é submetida a compressão.

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45/101 [0149] A película de revestimento gastro-protetor, capaz de prevenir a dissolução da composição num ambiente fortemente ácido, pode ser aplicada por último na superfície das composições.

[0150] Após a ingestão, uma tal composição multimatriz revestida pode ser protegida do contato com os ácidos gástricos e intestinais, até se chegar a um ambiente com pH adequado, tal como superior a 5 ou 7, onde o revestimento gastroprotetor é solubilizado e em que o programa de dissolução - que irá levá-lo a distribuir progressivamente o corante inserido na formulação simultaneamente com o progresso do trânsito dentro da cavidade digestiva - começa.

[0151] O diagnóstico endoscópico aqui divulgado destina-se ao diagnóstico de doenças inflamatórias, ulcerativa, pré-neoplásico, displásico e / ou patologias e / ou alterações do trato gastrintestinal neoplásicas, tais como do cólon e mais, tais como a parte direita o cólon.

[0152] Por exemplo, a avaliação de diagnóstico endoscópico aqui divulgada pode ser voltada para o diagnóstico das formas cancerosas, formas pré-cancerosas, cânceres do intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudopólipos, pré-pólipos lesões hiperplásicas e diferentes patologias inflamatórias e / ou lesões do trato gastrointestinal, tais como do cólon e outras, como da parte direita do cólon.

[0153] O diagnóstico endoscópico da parte direita do cólon também pode ser voltado para o diagnóstico de certas adenomas do cólon, os pólipos do cólon direito, adenomas serrilhados e lesões serrilhadas de certos cânceres ou de intervalo.

[0154] Um câncer de intervalo refere-se a lesões que tornam-se capazes de evoluir em cânceres (tumores) no tempo entre duas endoscopia do cólon consecutivas (colonoscopias). Esse tempo geralmente corresponde a um período de 2-5 anos.

[0155] A composição oral aqui divulgada pode ser destinada para aumentar e para melhorar o diagnóstico das referidas pequenas lesões de tamanho e lesões planas que são na sua maioria perdidas durante a colonoscopia luz branca. Como aqui utilizado, o termo “tamanho pequeno” é um tamanho igual ou inferior a 10 mm, tal

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46/101 como igual ou inferior a 5 mm. Por exemplo, pólipos, adenomas e lesões serrilhadas do cólon direito de tamanho inferior a 5 mm de diâmetro são considerados de “tamanho pequeno”.

[0156] O tamanho é determinado como o diâmetro da lesão estimado ou medido usando uma pinça de corpo estranho padrão.

[0157] Estas lesões no cólon direito são de fato consideradas difíceis de serem vistas e detectadas neste campo, por causa da conformação anatômica dos tecidos da mucosa do cólon e da possibilidade de ter uma superfície mucosa impura, que faria a detecção da lesão muito difícil em prática de colonoscopia de luz branca padrão.

[0158] Além disso, as lesões no cólon menores são as mais difíceis de serem selecionadas por causa da possibilidade de ser confundida com as plicas do cólon, bem como a possibilidade de ter uma superfície mucosa impura que esconde tais lesões mais pequenas, tornando assim as lesões mais pequenas difícil de detectar.

[0159] Tal como aqui descrito, o diagnóstico endoscópico pode também destinarse ao diagnóstico das patologias acima mencionadas e / ou lesões em um humano que previamente sofria de pelo menos uma outra patologia inflamatória como, por exemplo, doença inflamatória do intestino (IBD), oolite Colite ou doença de Crohn.

[0160] Nesse caso, o dito humano é indicado para ser um paciente mais arriscado. Neste tipo de pacientes, de fato, o risco de patologias subseqüentes e / ou lesões da mucosa intestinal e colônica é muito maior do que o normal porque a mucosa é afetada por processos flogísticos crônicos que, a longo prazo, podem estar associados a células não controladas, proliferação e desenvolvimento neoplásico. Particularmente, o risco aumenta significativamente ao nível do cólon onde, por exemplo, o carcinoma do cólon e / ou a displasia do cólon e / ou neoplasias intraepiteliais podem surgir mais provavelmente em pacientes com colite ulcerativa de longa duração e doença de Crohn.

[0161] Uma primeira vantagem da composição oral aqui divulgada é a de

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47/101 proporcionar uma qualidade de coloração melhorada e a eficácia de coloração na área a ser investigado pela avaliação de diagnóstico endoscópico, tais como as regiões do cólon (ascendente, descendente, retossigmóides e cólon transverso) e ainda mais, como a parte direita do cólon.

[0162] Esta qualidade de coloração melhorada é relacionada a vários fatores diferentes. Em primeiro lugar, o corante é distribuído de forma bastante homogênea ao longo de todo o comprimento do intestino de acordo com o sistema de entrega de múltiplas matrizes e o programa específico de administração de corante que assegura uma disponibilidade duradoura e anatomicamente consistente da substância corante. Em segundo lugar e acima de tudo, a presente invenção permite pela primeira vez um certo intervalo de tempo entre o contato do corante com a mucosa do cólon e o procedimento endoscópico. Este intervalo de tempo é relevante, permitindo a absorção adequada do corante na mucosa, que se torna consistentemente colorido graças à incorporação da substância azul nas células. A absorção seletiva do corante é considerada o mecanismo de acção crucial dos corantes vitais como o azul de metileno.

[0163] De fato, esta absorção e o consequente contraste aumentado são minimamente obtidos quando o corante é pulverizado durante os procedimentos endoscópicos. A absorção é maximizada quando ocorre um certo intervalo entre o fornecimento de corante e o procedimento endoscópico.

[0164] O terceiro fator que conduz a uma coloração melhorada é estritamente relacionado com a anatomia do cólon. De fato, o cólon direito tem um lúmen maior e uma superfície mucosa maior em comparação com outros segmentos colônicos.

[0165] De acordo com estes fatos e por causa de um problema de gravidade (durante o procedimento endoscópico os pacientes se deitam em posição supina) quando o corante é pulverizado no momento do procedimento endoscópico, o corante tende a distribuir em um modo desigual, por exemplo, na parte mais baixa da mucosa (por causa da gravidade).

[0166] Ao contrário desta situação, na condição de uma distribuição oral

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48/101 direccionada do corante com um mecanismo MMX, pelo menos 5 horas antes do procedimento, a disponibilidade de uma dosagem significativa do corante e pela presença de material aquoso abundante (o solução intestinal preparada), juntamente com os movimentos peristálticos do cólon direito, otimizam a difusão do corante e o contato do corante com os diferentes segmentos da mucosa do cólon direito.

[0167] Uma vez que a mucosa do cólon é consistente e persistentemente colorida com azul de metileno, a vantagem de diagnóstico resultante é um aumento da capacidade de detectar alterações da mucosa de acordo com diferentes acções especificamente relacionadas com o corante. Em primeiro lugar, áreas da mucosa com alterações inflamatórias ou neoplásicas tendem a diminuir a absorção do corante, resultando assim em áreas não coradas que são facilmente distinguidas (durante os procedimentos endoscópicos) da mucosa normal que exibe um padrão de coloração homogêneo.

[0168] Uma outra vantagem da composição oral aqui divulgada é a de proporcionar uma detecção melhorada das lesões patológicas patológicas e / ou não na área a ser investigados pelo diagnóstico endoscópico, tais como as regiões do cólon em todos os seus segmentos anatômicas (ascendente, cólon descendente, retossigmoide e transverso). Por exemplo, a parte direita do cólon pode ser a área mais precisamente corada.

[0169] A composição oral aqui divulgada permite, graças a uma absorção diferente do corante nos espaços intercelular e intracelulares, um contraste melhorar a eficácia do corante em perceber a estrutura do tecido da mucosa profunda com a cripta e os dutos de glândulas, assim, melhorar a definição exata das lesões e / ou das bordas das lesões que o endoscopista deve identificar e remover. Uma melhor definição da estrutura do tecido da mucosa e organização das lesões é assegurada, permitindo a detecção precoce das lesões.

[0170] A melhor definição das lesões fornecida pela composição e pelo esquema de administração por via oral aqui divulgado facilita o aumento da especificidade e sensibilidade de detecção das lesões, reduzindo assim a ocorrência de falsosnegativos e falsos-positivos e permitindo que as áreas patológicas ou malignas para

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49/101 ser mais corretamente identificado e detectado. Por outras palavras, a composição sólida oral específica aqui divulgada e o esquema de administração da composição sólida aqui definida proporcionam o contraste melhorado do corante nas estruturas de tecido da mucosa.

[0171] Em particular, a composição sólida oral e o esquema de administração aqui divulgado permitem uma detecção muito precoce de adenomas, displasias do cólon e de carcinogênese do cólon e particularmente daqueles resultantes de oolite ulcerativa anterior ou doença de Crohn.

[0172] Uma outra vantagem da composição e do esquema de administração por via oral sólida aqui divulgado é o de proporcionar um local de biodisponibilidade maximizada do corante e um efeito biológico otimizado do mesmo.

[0173] De fato, deve-se notar que o corante de acordo com a presente invenção pode ser localmente liberado com um espalhamento homogêneo exatamente no local submetido ao diagnóstico endoscópico. Por exemplo, como aqui divulgado, o corante é liberado no cólon, incluindo também a parte direita do cólon.

[0174] Graças à composição sólida oral específica e ao horário de administração definido aqui divulgado, o corante administrado por via oral é liberado localmente e também completamente absorvido no trato intestinal, tal como no cólon e sua vizinhança, tais como na parte direita da cólon. Deste modo, o invento que é aqui descrito evita qualquer liberação antecipada indesejável ou absorção precoce em tratos anatômicos tais como o estômago ou intestino delgado que não sejam de interesse no diagnóstico endoscópico.

[0175] A absorção localizada do corante sobre a mucosa intestinal permite que o corante penetre nas células onde é retido levando a um efeito de coloração melhorada, maior contraste e uma melhor detecção e o diagnóstico relacionado.

[0176] A melhorada de absorção do corante é de particular relevância quando o azul de metileno é utilizado como o corante para o diagnóstico endoscópico. Isso segue porque o azul de metileno é um “corante vital” capaz de ser absorvido pelas células de uma maneira diferente do que pelo espaço extracelular.

[0177] Além disso, a administração oral da composição aqui definida e de acordo

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50/101 com o esquema de administração aqui divulgado pode levar a detecção de um maior número de lesões na categoria de tamanho menor, melhorando assim o diagnóstico endoscópico.

[0178] A composição sólida aqui divulgada, administrada por via oral, como aqui revelado, pode vantajosamente manchar mais extensivamente as mucosas do cólon, reduzindo a subjectividade da colonoscopia devido ao endoscopista ou operador envolvido no diagnóstico endoscópico, e, consequentemente, melhorando a eficácia da própria avaliação de diagnóstico.

[0179] A composição oral aqui descrita pode também reduzir o tempo envolvido no diagnóstico endoscópico, evitando os tempos mortos envolvidas com a pulverização do corante e, em seguida, lavando-o para fora a partir da mucosa a ser examinada.

[0180] Os exemplos a seguir também esclarecem a composição oral e o esquema de administração aqui divulgado, sem que isso acarrete quaisquer restrições qualquer com respeito à mesma.

EXEMPLOS

Exemplo 1: comprimido revestido de liberação controlada para endoscopia (cólon)

Descrição	UOM	Qt. por comprimido
Componentes
carmim-índigo	mg	50,0
Lecitina	mg	5,0
Ácido esteárico	mg	10,0
Manitol	mg	100,0
Lactose	mg	50,0
Hidroxietil celulose	mg	25,0
Glicolato de amido de sódio	mg	6,0
Silica coloidal hidratada	mg	3,0
Estearato de magnésio	mg	2,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit L)	mg	6,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit S)	mg	6,0
Citrato de trietila	mg	1,2
talco	mg	5,8

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Dióxido de titânio

mg

3,0

[0181] O processo aplicado fornece uma mistura do corante com o tensoativo lecitina, ácido esteárico, manitol e metade da quantidade necessária de estearato de magnésio. Depois de compactar a mistura, seguida por granulação, então celulose, amidoglicolato de sódio, silica coloidal e o restante do estearato de magnésio são adicionados e, após mistura adicional, a compressão final é então realizada para se obter comprimidos de 250 mg. O comprimido é então revestido com uma mistura de copolímeros metacrílicos de tipo A e B, de modo a prolongar a resistência a dissolução in vitro a um pH > 7, característico do ambiente ileocecal e do cólon.

Exemplo 2: comprimido revestido de liberação controlada para endoscopia (cólon)

Descrição	UOM	Qt. por comprimido
Componentes
Azul de metileno	mg	50,0
Lecitina	mg	5,0
Ácido esteárico	mg	10,0
Manitol	mg	100,0
Fosfato de sódio dibásico	mg	25,0
Hidroxietil celulose	mg	35,0
Glicolato de amido de sódio	mg	6,0
Silica coloidal hidratada	mg	2,0
Estearato de magnésio	mg	2,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit L)	mg	6,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit S)	mg	6,0
Citrato de trietila	mg	1,2
talco	mg	5,8
Dióxido de titânio	mg	3,0

[0182] O processo de preparação proporciona uma mistura do corante com lecitina, ácido esteárico e o fosfato de sódio dibásico, compactação dos mesmos em

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52/101 discos, seguida por granulação a seco, misturando-se com os componentes restantes do núcleo com compressão final com o peso de 235 mg / comprimido. O revestimento utiliza derivados metacrílicos como base e um solvente alcoólico para facilitar a fase de aplicação.

[0183] Os comprimidos assim obtidos foram submetidos ao teste de dissolução in vitro, revelando uma boa resistência ao meio ambiente ácido e uma transferência progressiva do corante no ambiente neutro com um pH de 7,2.

Exemplo 3: comprimido revestido de liberação controlada para endoscopia (cólon)

Descrição	UOM	Qt. por comprimido
Componentes
Azul de metileno	mg	200,0
Lecitina	mg	5,0
Ácido esteárico	mg	14,0
Metil-Hidroxipropil celulose	mg	180,0
Manitol	mg	140,0
Celulose microcristalina	mg	140,0
talco	mg	10,0
Silica coloidal hidratada	mg	5,0
Estearato de magnésio	mg	6,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit L)	mg	16,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit S)	mg	16,0
Citrato de trietila	mg	6,4
talco	mg	15,6
Dióxido de titânio	mg	6,0

[0184] A composição é obtida através de mistura estendida e granulação do corante, a lecitina como o componente anfifílico, o ácido esteárico como um componente da matriz lipofílica, manitol e parte do estearato de magnésio. Após a triagem dos grânulos obtidos preliminarmente, os componentes remanescentes, e em particular a celulose, capaz de produzir a estrutura da matriz hidrofílica, são adicionados. A forma farmacêutica final, obtida por compressão da mistura de pós e

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53/101 grânulos, e pesando cerca de 720 mg, é submetida a revestimento com uma mistura de copolímeros de derivados metacrílicos de tipo A e B, suportados por um plastificante, i.e. citrato de trietila, por um pigmento corante, isto é, dióxido de titânio, e por um agente antiaderente, tal como talco, usando álcool etílico como solvente.

[0185] O comprimido assim obtido resiste à dissolução in vitro em soluções tampão com pH < 2 e permite uma liberação progressiva das substâncias de corantes em soluções tampão com um pH > 7, tal como detalhado a seguir:

- % De dissolução após 2 horas em meio de dissolução de pH 1: 0 % (especificação < 10%)

- % De dissolução após 4 horas em meio de dissolução a pH 7,2: 27%

- % De dissolução após 8 horas em pH 7,2: meio de dissolução: 84% (spec>

80%) [0186] Os mesmos comprimidos deste Exemplo 3 foram utilizados para um ensaio de PK de Fase I, em que 200 e 400 mg de doses individuais foram comparadas e onde foram registados os seguintes valores médios dos principais parâmetros farmacocinéticos:

[0187] para a dose de 200 mg

- média de atraso > 3 horas

- média t max (horas) 16,10 ±4,01

- biodisponibilidade em comparação com a dose injetada (% Fabs): 139,19 ±52,0

- C max média (ng / ml) 1662,2 ± 501,93

- excreção de urina (% média da dose) = 39,67 ±19,19

- média 11/2 (horas) 20,19 ± 4,68, [0188] enquanto para a dose de 400 mg os principais parâmetros registrados foram:

- média t atraso > 3 horas

- média t max (horas) 17,67 ±3,60

- C max média (ng / ml) 1635,67 ± 729,57

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- excreção de urina (% média da dose) = 22,99 ± 14,92

- média 11/2 (horas) 17,25 ± 7,43

Exemplo 4: comprimido revestido de liberação controlada para endoscopia (cólon)

Descrição	UOM	Qt. comprimido	por
Comprimido
carmim-índigo	mg	100,0
Laurilsulfato de sódio	mg	3,0
Ácido esteárico	mg	12,0
Lactose	mg	130,0
Celulose microcristalina	mg	80,0
Glicolato de amido de sódio	mg	10,0
Silica hidratada coloidal	mg	12,0
Estearato de magnésio	mg	3,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A	mg	10,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B	mg	10,0
Citrato de trietila	mg	8,0
Talco	mg	6,0
Dióxido de titânio	mg	3,8

[0189] O processo fornece uma mistura dos componentes da camada 1 e a compressão da mesma, seguindo-se a compressão de uma mistura de pós e grânulos, obtidos a partir de uma compactação prévia de alguns componentes da camada 2, precisamente 0 corante, lecitina, ácido esteárico, a celulose microcristalina e 0 manitol com metade do estearato de magnésio, com os restantes coformulantes.

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55/101 [0190] O comprimido, pesando cerca de 250 mg, tem duas camadas distintas de cores diferentes para formuladas diferencialmente liberando o corante tanto no setor gástrico quanto no subsequente setor intestinal.

Exemplo 5: comprimido revestido de liberação controlada para endoscopia (cólon)

Descrição	UOM	Qt. por comprimido
Azul de metileno	mg	25,0
Lecitina	mg	3,0
Ácido esteárico	mg	10,0
Metil-Hidroxipropil celulose	mg	90,0
Manitol	mg	121,0
Celulose microcristalina	mg	60,0
talco	mg	3,0
Silica hidratada coloidal	mg	5,0
Estearato de magnésio	mg	3,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit L)	mg	8,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit S)	mg	8,0
Citrato de trietila	mg	3,2
talco	mg	7,8
Dióxido de titânio	mg	3,0

[0191 ] A composição é obtida por meio de mistura ordenada do corante, da lecitina como o componente anfifílico, o ácido esteárico como um componente da matriz

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56/101 lipofílica; depois, os componentes remanescentes foram adicionados e, em particular, as celuloses, capazes de produzir a estrutura da matriz hidrofílica, até à conclusão da fórmula. A forma farmacêutica final, que é obtida por compressão da mistura de pós e grânulos, pesando-se unitariamente cerca de 320 mg, é sujeita a revestimento com uma mistura de copolímeros de derivados metacrílicos de tipo A e B, suportados por um plastificante, citrato de trietila, por um pigmento corante, dióxido de titânio e por um agente antiaderente, tal como talco, utilizando álcool etílico ou água ou suas misturas como solvente.

[0192] O comprimido assim obtido revelou, in vitro, um não-dissolução substancial (< 10%) a pH 1 durante 2 horas e uma dissolução progressiva num meio intestinal simulado com um pH de 7,2 com liberação de:

- cerca de 10% após 1 hora (com limite de especificação < 30%)

- cerca de 44% após 4 horas e

- mais de 90% na oitava hora (com limite de especificação > 80%).

[0193] Os comprimidos foram usados também para determinação em voluntários humanos, submetidos a um procedimento de limpeza intestinal padrão através da administração de 4 litros de solução PEG contendo solução de preparação do intestino (comercialmente conhecido como Selg® Esse 1000), com as características farmacocinéticas de 2 doses de azul de metileno administradas em doses divididas contendo individualmente 25 mg do corante.

[0194] Os comprimidos foram utilizados para um ensaio de PK de Fase I, em que 100 e 200 mg de doses individuais foram comparadas e onde foram registados os seguintes valores médios dos principais parâmetros farmacocinéticos:

[0195] para a dose de 100 mg

- média t atraso > 3 horas

- média t max (horas) 12,0 (valores individuais 9-16)

- C max média (ng / ml) 573,60 ± 175,83

- excreção cumulativa de urina (% média da dose) em 0 a 60 horas = 28,02 ±11,71

- média 11/2 (horas) 13,87 ± 5,09

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57/101 [0196] enquanto para a dose de 200 mg os principais parâmetros registrados foram

- média t atraso > 3 horas

- média t max (horas) 16,0 (valores individuais 10-24)

- C max média (ng / ml) 1149,12 ± 261,95

- excreção cumulativa de urina (% média da dose) em 0 - 60 horas = 38,67 ±15,8

- média 11/2 (horas) 15,08 ± 5,85 [0197] A fim de otimizar a maneira de administrar os comprimidos como uma função dos resultados da coloração da mucosa, um ensaio clínico foi realizado com os comprimidos acima descritos, utilizando-se como um parâmetro de discriminação de um sistema de pontuação (TSC) originalmente criado e composta de um número entre 0 e 20, calculado como a soma de cada pontuação de coloração individual variando de 0 a 5 (onde 0 não é corado de todo, 1 é traços, ou seja, pobres traços de corante na mucosa do cólon, 2 detectável, ou seja relevante para uma coloração de pelo menos 25% da área, 3 é “aceitável”, ou seja, relevante para uma coloração de pelo menos 50% da área, 4 é “bom”, ou seja, relevante para uma coloração de pelo menos 75% da área a área, e 5 é “superestimada”, ou seja, relevante para uma sobreestimação que não permite que um endoscopista veja a superfície da mucosa com a devida precisão em 100% da área), medida nos 4 segmentos do trato colônico e indicada como direita ou cólon ascendente, cólon transverso, cólon descendente e sigma-reto; Este sistema de pontuação foi utilizado para selecionar 0 esquema de administração mais confiável do corante com 0 objetivo de otimizar a administração dos comprimidos e as possibilidades de detecção de lesões durante 0 procedimento de colonoscopia.

[0198] Assim, utilizando os comprimidos formulados como descrito, os esquemas de administração foram alterados em pequenos grupos de pacientes e a contagem de coloração correspondente foi determinada. Uma vez que a importância da coloração da mucosa colônica é a de que um aspecto bem corado deve ser estendido a todos os segmentos colônicos, não apenas focado em um único distrito colônico, um

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58/101 parâmetro adicional foi levado em consideração: a NSA ou Número de área manchada com coloração pontuação > 2. Com a aplicação destes dois parâmetros (TSC e NSA) foi realizada a determinação do horário de administração dos comprimidos, a fim de obter as melhores condições para o endoscopista melhorar a detecção de todas as lesões na mucosa do cólon.

[0199] Na tabela abaixo, os diferentes esquemas de administração das duas doses testadas são relatados com a pontuação de coloração medida correspondente:

[0200] para dose de 150 mg,

- com o esquema de administração A incluindo 2 comprimidos (tbs.) antes de beber a preparação intestinal, 2 colheres de sopa (tbs.) depois do primeiro litro (L), 2 colheres de sopa após o segundo L e a média do escore de coloração foi de 6,8 ±4,0 e a média do segmento colônico corado (NSA) foi de 1,3.

- com o esquema de administração B incluindo 6 comprimidos (tbs.) antes de beber a preparação intestinal, a pontuação média de coloração foi de 2,3 ±2. 4ea média dos segmentos colônicos manchados (NSA) foi 0. 4.

- com o esquema de administração C incluindo 6 comprimidos (tbs.) no final da preparação intestinal, a pontuação média de coloração foi de 8,1 ±

3. 6 e os segmentos colicos corados mios (NSA) foram 1,5.

[0201] para dose de 200 mg

- com o esquema de administração D incluindo 4 comprimidos (tbs.) antes de beber a preparação intestinal, 2 colheres de sopa depois do primeiro L, 2 colheres de sopa após o segundo L e a média do escore de coloração foi de 7,0 ± 5,0 e a média do segmento colônico corado (NSA) foi de 1,3.

- com o esquema de administração E incluindo 8 comprimidos (tbs.) no final da solução de preparação intestinal, a pontuação da coloração média foi de 9,8 até 4,4 e a média dos segmentos colônicos corados (NSA) foi

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59/101 de 2,3.

- com o esquema de administração F incluindo 2 comprimidos (tbs.) antes de beber a preparação intestinal, 2 colheres de sopa, depois do primeiro L, 2 colheres de sopa depois do segundo L e 2 tbs no final do prepare intestinal, o escore de coloração médio foi de 9,3 ± 4,1 e a média dos segmentos colônicos corados (NSA) foi de 2,2.

- com o esquema de administração G incluindo 2 comprimidos (tbs.) antes de beber a preparação intestinal, 2 colheres de sopa depois do primeiro L, 2 colheres de sopa depois do segundo L e 2 tbs. no final do prepare intestinal, o escore de coloração médio (CET) foi de 10,5 ± 7,8 e o segmento colônico médio (NSA) foi de 1,5.

- com o horário de administração H incluindo 4 tbs. depois do terceiro L e 4 tbs. no final do preparo intestinal, a média do escore de coloração (TSC) foi de 10,0 ± 3,2 e a média do segmento colônico corado (NSA) foi de 2,1.

- com o horário de administração I incluindo 4 colheres de sopa depois do segundo L e 4 tbs. após o terceiro L de preparo intestinal, o escore médio de coloração (TSC) foi de 11,4 ± 3,8 e o segmento colônico médio (NSA) foi de 2,8.

- com o esquema de administração J incluindo 2 comprimidos (tbs.) após o segundo L 3 tbs: após o terceiro L e 3 tbs. no final do preparo intestinal, a média do escore de coloração (CET) foi de 11,6 ± 3,5 e a média do segmento colônico corado (NSA) foi de 2,6.

[0202] Utilizando os mesmos comprimidos descritos no Exemplo 5, com uma dose total de 200 mg de ácido de azul de metileno e um esquema de administração de 2 colheres de sopa após o segundo L, 3 após o terceiro L e 3 no final do preparo intestinal, dois ensaios clínicos de Fase II foram realizados: A) em 96 pacientes concluídos para triagem e vigilância do câncer, e B) outros 52 pacientes pertencentes a uma população de alto risco, ou seja, os pacientes com oolite ulcerativa de longa duração.

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A) O estudo de rastreamento e vigilância do câncer teve como objetivo avaliar a taxa de detecção de pólipos e adenomas em pacientes submetidos à colonoscopia completa após a coloração da mucosa colônica obtida com os comprimidos de azul de metileno MMX®. Portanto, o ponto final primário era avaliar a taxa de detecção de pólipos e a taxa de detecção de adenoma após a coloração da mucosa do cólon, [0203] Outro ponto final secundário foi definido, precisamente:

- classificar os pólipos e adenomas detectados após a coloração da mucosa colônica,

- avaliar a taxa de detecção de lesões serrilhadas.

- avaliar a eficácia da coloração da mucosa dos comprimidos de azul de metileno MMX®

- a qualidade de limpeza intestinal também foi avaliada de acordo com a validada Boston Bowel Preparation Scale (BBPS).

- recolher dados sobre a segurança e tolerabilidade dos comprimidos de azul de metileno MMX® após a administração de uma dose única de 200 mg.

[0204] Os indivíduos começaram a ingestão de comprimidos à tarde antes da colonoscopia dia e teve de beber, pelo menos, 250 mL de preparação a cada 15 min, de modo que a ingestão de preparação do intestino pudesse ser completada após 4 h.

[0205] Variáveis experimentais medidas:

- Frequência de pacientes com pólipos.

- Frequência de pacientes com adenomas.

- Número de adenomas no cólon direito para cada paciente.

- Número de lesões serrilhadas detectadas para cada paciente.

- Pontuação de coloração da mucosa para cada área; pontuação total de coloração.

- Pontuação de preparação para o intestino de Boston para a qualidade da preparação de limpeza intestinal.

- Hora de chegar ao ceco.

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- Hora de se retirar do ceco para sair.

- Eventos adversos

- Sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, saturação em sangue periférico), de peso do corpo.

[0206] Os resultados obtidos estão abaixo resumidos.

1) Anormalidades mucosais (pólipos, adenomas e lesões serrilhadas) em cada região do cólon por paciente (A) e como o número total (B)

Região do cólon	Comprimidos MMX azul de metileno
Número de pólipos	Número de adenomas	No.de lesões serrilhadas
(A)
Todas as regiões	1,8±2,9	1,0 (0-20)	0,9±1,7	0 (0-14)	0,7±1,8	0 (0-10)
Cólon direito	0,6±1,2	0 (0-9)	0,4±1,1	0 (0-8)	0,1 ±0,4	0 (0-2)
Ceco	0,2±0,5	0 (0-3)	0,2±0,4	0 (0-3)	0±0,2	0 (0-2)
Cólon ascendente	0,3±0,6	0 (0-3)	0,2±0,6	0 (0-3)	0,1 ±0,3	0 (0-2)
Flexão hepática	0,2±0,6	0 (0-5)	0,1±0,5	0 (0-4)	0±0,1	0(0-1)
Cólon transverso	0,1 ±0,4	0 (0-2)	0,1±0,3	0(0-1)	0±0,2	0(0-1)
Flexura esplênica	0,1 ±0,3	0 (0-2)	0,1±0,3	0 (0-2)	0±0	0 (0-0)
Cólon descendente	0,1 ±0,3	0(0-1)	0,1 ±0,2	0(0-1)	0±0,2	0(0-1)
Sigmóide	0,4±0,8	0 (0-4)	0,1 ±0,4	0 (0-2)	0,2±0,6	0 (0-3)
Reto	0,5±1,6	0 (0-10)	0,1±0,6	0 (0-5)	0,4±1,3	0 (0-9)
(B)
Todas as regiões	61 (63,5)	45 (46,9)	26 (27,1)
Cólon direito	32 (33,3)	24 (25,0)	9 (9,4)
Ceco	14 (14,6)	13 (13,5)	2(2,1)
Cólon ascendente	16 (16,7)	10 (10,4)	5 (5,2)
Flexão hepática	9 (9,4)	7 (7,3)	2(2,1)
Cólon transverso	12 (12,5)	8 (8,3)	4 (4,2)
Flexura esplênica	6 (6,3)	5 (5,2)	0 (0,0)
Cólon descendente	7 (7,3)	4 (4,2)	3(3,1)
Sigmóide	21 (21,9)	12 (12,5)	8 (8,3)
Reto	19 (19,8)	9 (9,4)	12 (12,5)

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62/101 [0207] Todos os achados endoscópicos foram classificados por um histopathologista. As lesões detectadas foram predominantemente adenomas tubulares de baixo grau, lesões serrilhadas hiperplásicas, adenomas serrilhados de baixo grau, adenomas tubulares-vilosos de baixo grau, mas também adenomas de alto grau com carcinoma in situ, incluindo lesões tubulares-vilosas, vilosas e tubulares. A eficácia da coloração da mucosa dos comprimidos de Metileno Azul MMX® foi, em média, “aceitável”, com os 50% da mucosa corados em todas as 4 regiões do cólon examinadas. A qualidade da limpeza intestinal foi, em média, “boa” de acordo com a pontuação total do BBPS.

Conclusões [0208] A taxa de detecção de pólipos e a taxa de detecção de adenoma / paciente em todo o cólon foram em média de 1,8 ± 2,9 pólipos detectados e 0,9 ± 1,7 adenomas detectados. A taxa de detecção de pólipos variou de 0 a 20 pólipos por indivíduo e foi maior no reto com um máximo de 10 pólipos e no cólon direito com um máximo de 9 lesões. A taxa de detecção do adenoma variou de 0 a 14 adenomas por indivíduo e foi maior no reto com um máximo de 5 adenomas. No cólon direito, a taxa máxima de detecção foi de 8 adenomas detectados. As lesões serrilhadas variaram de 0 a 10, com a maior prevalência no reto com um máximo de 9 lesões.

[0209] Como resumido na tabela a seguir, pólipos foram detectadas a uma frequência de 64%, adenomas, com uma frequência de 47% e lesões serrilhadas com uma frequência de 27,1% (9% de indivíduos do cólon direito, considerado no mesmo nível de severidade do que os adenomas).

Número de pacientes com pólipos (%)	Número de pacientes com adenomas (%)	Número de pacientes com serrilhado (%)
61 (63,5)	45 (46,9)	26 (27,1)

[0210] Houve uma boa consistência entre os escores dos padrões de cova e a classificação histológica.

[0211] A região mais frequentemente afectadas por pólipos foi sigmóide e reto

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63/101 (21,9% e 19,8%, respectivamente) e lesões serrilhados mais frequentemente no reto (12,5%). Considerando as 3 áreas de direita, transversa e descendente, o cólon transverso é aquele com menor taxa de detecção, seguido pelo cólon direito e descendente.

[0212] A análise foi também efectuada mediante a subdivisão das neoplasiae intraepitelial por tamanho. A taxa de detecção pelo tamanho da lesão é resumida na tabela a seguir. O número de pólipos detectados, adenomas e lesões serrilhadas < 5mm; média (± DP) e mediana (variação) são relatadas.

Tamanho da lesão	Comprimidos MMX azul de metileno
No. de pólipos	No. de adenomas	No. de lesões serrilhadas
< 5 mm	1,3 ±2,3	0,5 ±1,1	0,6 ±1,7

[0213] As lesões menores (< 5 mm) foram predominantes em frequência, e que é notável na medida em que na colonoscopia luz branca convencional tais lesões mais pequenas são as mais difíceis de detectar. Os pólipos < 5 mm apresentaram um número máximo de 15 anormalidades detectadas. O número máximo de adenomas detectados < 5 mm foi 9 e 10 para as lesões serrilhadas < 5 mm.

[0214] A proporção de sujeitos com pólipos detectados por tamanho, com adenomas e detectados com lesões detectadas serrilhados são apresentados também na Tabela de resumo a seguir. A proporção de indivíduos com pólipos detectados, adenomas e lesões serrilhadas por região do cólon; número (%) de sujeitos é relatado.

População	Tamanho da lesão	Comprimidos MMX azul de metileno
Sujeitos com pelo menos um pólipo n (%)	Sujeitos com pelo menos um adenoma n (%)	Sujeitos com pelo menos uma lesão serrilhada n (%
FAS	< 5 mm	50 (52,1)	30 (31,3)	23 (24,0)

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64/101

(N=96)	6-9 mm	12 (12,5)	10 (10,4)	3(3,1)
>10 mm	24 (25,0)	22 (22,9)	3(3,1)

Conclusões [0215] A eficácia de azul de metileno MMX® 25 mg em comprimidos de liberação modificada foi investigada e provada na detecção das lesões das mucosas em todos os distritos do cólon, particularmente com as lesões < 5 mm. Uma grande proporção de pacientes, comparada com os dados da literatura, foi encontrada afetada pela presença de pólipos e adenomas, particularmente no distrito sigmoide-reto e também no cólon direito.

B) A eficácia de azul de metileno MMX® 25 mg em comprimidos de liberação modificada foi investigada em pacientes com colite ulcerativa com diagnóstico de > 8 anos e índice de atividade de colite < 8, Esta população foi escolhida porque pacientes com colite ulcerativa prolongada têm um risco significativamente maior de o desenvolvimento de cânceres colorretais associados à colite.

[0216] A taxa de detecção de neoplasia intraepitelial foi de 16% (8 de 50 indivíduos pertencentes a população PP) com um total de 10 neoplasiae intraepitelial detectados nas 8 indivíduos. As neoplasias intraepiteliais foram mais freqüentemente encontradas no segmento reto-sigma (RES), seguido pelo cólon descendente (DC) e cólon tansverso (TC) na mesma frequência e, finalmente, pelo cólon ascendente (CA). O número de neoplasias intraepiteliais / sujeito foi de 0,2 ± 0,5.

[0217] Como resumido abaixo, os resultados positivos falsos representaram 8% (4 de 50 sujeitos), enquanto os resultados falso-negativos foram de 6% (3 de 50). O método apresentou sensibilidade maior que 50% (precisamente 57,1%) e especificidade maior que 90% (precisamente 90,7%).

[0218] Os resultados do estudo são consistentes com a gama mais alta dos dados da literatura obtidos com a pulverização de tecnologia cromo-endoscópica do corante em vez da administração oral do corante durante a preparação intestinal como aqui divulgado. A tecnologia de dye spray foi capaz de reduzir drasticamente o tempo de exame em comparação com as biópsias aleatórias: no citado ensaio de cromo

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65/101 endoscopia com spray, as neoplasias intraepiteliais foram detectadas a uma taxa de 15,48% na mesma população, com uma solução de 0,1 % de metileno azul pulverizado usando um cateter.

[0219] A taxa de detecção de neoplasias intraepiteliais e resultados positivos e negativos verdadeiros e falsos na população em análise (N = 52).

[0220] A eficácia coloração da mucosa de comprimidos azul de metileno MMX®

Proporção de indivíduos com neoplasia intraepitelial	Resultados positivos verdadeiros	Resultados falso-positivos	Resultados negativos verdadeiros	Resultados negativos falsos
8 (15,4)	4 (7,7)	4 (7,7)	41 (78,8)	3 (5,8)

foi confirmada em média “aceitável” com 50% da mucosa manchado em todos os 4 examinadas regiões do cólon, com o melhor segmento do cólon corada resultante no cólon ascendente, a região onde é mais difícil encontrar as lesões displásicas. A maioria dos indivíduos tinha NSA nas 4 regiões. A qualidade da limpeza intestinal foi, em média, “boa” de acordo com a pontuação total do BBPS.

[0221] Duas imagens de endoscopia do cólon são a seguir comentadas, e estas também esclarecem melhor a invenção. A Figura 1 mostra a eficácia de aumento de contraste do corante de acordo com a presente invenção na percepção da estrutura profunda do tecido da mucosa, com os focos das glândulas bem definidos e escurecidos numa alteração pré-pólipo da mucosa do cólon.

[0222] A figura 2 mostra que a linha azul meia-contínua define exatamente as bordas da lesão plana do cólon que o endoscopista deve retirar, permitindo uma melhor resolução da intervenção e extração da lesão. A definição de tecido é absolutamente melhorada devido ao corante administrado oralmente como aqui revelado. Com as técnicas convencionais de pulverização, o mesmo desempenho não pode ser obtido, pois há pouco tempo disponível entre o spray e a observação (segundos ou alguns minutos).

Exemplo 6: comprimido de azul de metileno (MB) e comprimido de placebo para a

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66/101 fase III do estudo clínico

A. Comprimido de azul de metileno (MB) utilizado para a fase III do estudo clínico

Componentes	Quant./Comprimido (mg)
Núcleo do comprimido
Cloreto de Metiltionínio (Azul de Metileno) (como substância anidra)	25,0
Ácido esteárico	10,0
Lecitina	3,0
Celulose microcristalina	60,0
Hidroxipropilmetilcelulose	90,0
Manitol	121,0
Talco	3,0
Silica Coloidal Anidra	5,0
Estearato de magnésio	3,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A	8,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B	8,0
Talco	7,8
Dióxido de titânio	3,0
citrato de trietila	3,2

O manitol deve compensar o teor de água e a pureza do cloreto de metiltionínio (azul de metileno).

[0223] A composição é obtida por meio de mistura ordenada do corante, a lecitina

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67/101 como componente anfifílico, o ácido esteárico como um componente da matriz lipofílica; depois, os componentes remanescentes foram adicionados e, em particular, as celuloses, capazes de produzir a estrutura da matriz hidrofílica até à conclusão da fórmula. A forma farmacêutica final, obtida por compressão da mistura de pós e grânulos, pesando-se unitariamente cerca de 320 mg, é sujeita a revestimento com uma mistura de copolímeros de derivados metacrílicos de tipo A e B, suportados por um plastificante, citrato de trietila, por um pigmento corante, dióxido de titânio e por um agente antiaderente, tal como talco, utilizando álcool etílco ou água ou suas misturas como solvente. O comprimido revestido por película final tem um peso teórico de cerca de 350 mg contendo uma substância ativa azul de metileno) quantidade equivalente a 25 mg de substância seca.

B. Comprimido de placebo usado no estudo clínico de fase III

Componentes	Quant. / Comprimido (mg)
Núcleo do comprimido
Ácido esteárico	10,0
Lecitina	3,0
Celulose Microcristalina	85,0
Hidroxipropilmetilcelulose	90,0
Manitol	121,0*
Talco	3,0
Silica Coloidal Anidra	5,0
Estearato de magnésio	3,0
Revestimento
Copolímero de ácido metacrílico tipo A (Eudragit® L)	8,0
Copolímero de ácido metacrílico tipo B (Eudragit® S)	8,0
Talco	7,8
Dióxido de titânio	3,0
Citrato de tetraetila	3,2

[0224] Os comprimidos foram preparados de um modo semelhante ao dos comprimidos de azul de metileno.

Exemplo 7: Ensaio clínico de fase III

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68/101 [0225] Os comprimidos de azul de metileno (MB) do Exemplo 6 (também simplesmente referidos como “comprimidos MB” neste exemplo) foram estudados em num estudo multicêntrico, um estudo clínico com fase controlada por placebo, duplocego randomizado III em indivíduos submetidos a rastreio ou vigilância de colonoscopia. O objetivo do estudo foi a avaliação da taxa de detecção de adenoma ou carcinoma em pacientes submetidos a uma colonoscopia completa após a coloração da mucosa obtida com os comprimidos de MB do Exemplo 6 comparados aos comprimidos de placebo do Exemplo 6 (também conhecidos simplesmente como “comprimidos placebo” neste exemplo). A taxa de detecção foi definida como a proporção de pacientes com pelo menos um adenoma ou carcinoma histologicamente comprovado.

[0226] O estudo foi conduzido como um placebo controlled trial: de fato, para um grupo de pacientes, os comprimidos de placebo de acordo com o Exemplo 6 foram administrados, e os pacientes foram submetidos a colonoscopia nas mesmas condições que os pacientes administrados com os comprimidos MB do Exemplo 6. Desta forma, devido à falta do corante nos comprimidos de placebo, uma comparação imediata entre a taxa de detecção adenoma ou carcinoma em pacientes com cólon não corado (pacientes administrados com comprimidos placebo) e em pacientes com cólon corado com um metileno azul (pacientes administrados com comprimidos MB) foi obtida. Em outras palavras, no estudo, o padrão de tratamento (endoscopia por luz branca) e a cromoendoscopia por administração oral dos comprimidos MB foram comparados. Na aquisição e registro das colonoscopias, foram utilizados os endoscópios de alta definição (HD) mais avançados e tecnologicamente mais avançados. Assim, o estudo permitiu a comparação direta do efeito dos comprimidos de MB sobre a taxa de detecção de adenoma ou carcinoma à colonoscopia padrão atual, ou seja, a colonoscopia de alta definição (HD) de luz branca. Por esta razão, no contexto do presente exemplo, os termos “placebo”, “endoscopia de alta definição de luz branca” (WLHD) e “endoscopia de luz branca” podem ser usados indistintamente, e definitivamente indicam o padrão atual de tratamento endoscópico. exame do cólon. Devido à impossibilidade inevitável de obter dupla ocultação para o estudo clínico,

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69/101 uma vez que o endoscopista que realizou a colonoscopia foi capaz de ver se o cólon era de cor azul ou não corado, foi introduzido um grupo de mascaramento adicional e pouco potente. Os pacientes do grupo de mascaramento receberam uma dose reduzida de comprimidos MB do Exemplo 6 (100 mg versus 200 mg da dose padrão). Os pacientes tiveram o cólon corado em azul, mas não foram levados em consideração no cálculo dos parâmetros de estudo. Desta forma, enquanto se realizava a colonoscopia, o endoscopista não tinha conhecimento se um paciente pertencia ao grupo da dose total (cujos pacientes faziam parte do cálculo estatístico) ou ao grupo “mascarado” (cujos pacientes recebiam uma dose menor de a composição e não faziam parte da análise estatística).

Objetivo [0227] O objetivo do estudo foi a avaliação da histologicamente provado adenomas ou carcinomas taxa de detecção em pacientes submetidos a uma colonoscopia completa com e sem aumento de contraste da mucosa, obtido por meio da administração dos MB comprimidos do Exemplo 6 até uma dose total de 200 mg de azul de etileno. A falta de contraste nas mucosas, obtida com placebo, foi equivalente a um procedimento endoscópico de colonoscopia de luz branca padrão, o padrão atual de tratamento.

Sujeitos do estudo [0228] Sujeitos com idade entre 50 e 75 anos, submetidos a colonoscopia completa para o rastreio ou a vigilância de câncer colorretal foram recrutados.

Dieta, preparo de limpeza intestinal e esquema posológico [0229] Dieta: Na preparação para os pacientes colonoscopia adoptou uma dieta de baixo resíduo para três dias antes da colonoscopia. No terceiro dia da dieta de baixo resíduo, os pacientes devem jejuar por pelo menos 3 horas antes de iniciar a ingestão da preparação intestinal e do medicamento do estudo.

[0230] Preparação limpeza intestinal: todos os sujeitos receberam um esquema de dose total de 4 litros de preparação de limpeza intestinal à base de PEG de partida no final da tarde (após seis horas) antes do dia colonoscopia. Os sujeitos beberam pelo menos 250 mL de solução a cada 15 minutos, de modo que a ingestão da

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70/101 preparação de limpeza e do medicamento em estudo foram completados em 4 horas.

[0231] Esquema de dose: Os sujeitos foram randomizados 2: 2: 1 em três grupos.

[0232] O Grupo Um (dose total de azul de metileno - 200 mg) recebeu 8 MB de comprimidos do Exemplo 6 (com uma dose total de 200 mg de azul de metileno): 3 MB comprimidos (75 mg de azul de metileno) após os primeiros 2 litros de preparação intestinal, 3 MB comprimidos (75 mg de azul de metileno) após um total de 3 litros de preparação intestinal e, finalmente, 2 MB comprimidos (50 mg de azul de metileno) após um total de 4 litros de preparação intestinal terem sido consumidos.

[0233] O Grupo Dois (Placebo) recebeu uma dose oral de comprimidos placebo do Exemplo 6 idêntico ao do Grupo 1 em relação ao número de comprimidos e ao esquema de ingestão: 3 comprimidos placebo após os primeiros 2 litros de preparação intestinal, 3 comprimidos placebo após um total de 3 litros de preparo intestinal e, finalmente, 2 comprimidos placebo após um total de 4 litros de preparo intestinal foram consumidos.

[0234] O Grupo Três (dose baixa de azul de metileno -100 mg) foi incluído apenas para fins de mascaramento, a fim de reduzir o viés de aquisição devido à falta de investigador e ocultação do sujeito entre o placebo e os grupos de 200 mg do comprimido de azul de metileno (MB). Tratou-se este grupo mascarado não compreendendo com os comprimidos MB do Exemplo 6 até uma dose total de 100 mg de azul de metileno (comprimidos de 4 MB, isto é, metade da dose de azul de metileno em relação ao Grupo 1). De modo a manter o número de comprimidos inalterados em relação aos Grupos 1 e 2 (cujos sujeitos receberam 8 comprimidos no total), 4 comprimidos placebo foram administrados em adição aos comprimidos de azul de metileno: comprimido de 1 MB (25 mg de azul de metileno)) e dois comprimidos placebo após os primeiros 2 litros de preparação intestinal, 2 MB adicionais de comprimidos (50 mg de azul de metileno) e um comprimido de placebo após um total de 3 litros de preparação intestinal e, finalmente, 1 MB de comprimidos (25 mg de azul de metileno), e um comprimido placebo após um total de 4 litros de solução de

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71/101 preparação intestinal foram consumidos.

[0235] Todos os pacientes participando com o estudo, independentemente de eles pertenciam ao Grupo um, ou Grupo dois ou Grupo três, recebeu um esquema detalhando os volumes de preparo intestinal limpeza para ser consumido, e os tempos a serem respeitadas:

[0236] Os indivíduos tiveram que beber cerca de 250 mL de preparação de

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72/101 limpeza intestinal a cada 15 minutos, o equivalente a 1 litro de preparação de limpeza intestinal a cada hora. O intervalo de tempo entre uma administração oral de comprimidos e a seguinte deveria ser de 1 hora.

Pontos finais do estudo [0237] Extremidade ponto-primário: o ponto final primário do estudo foi avaliar a eficácia de detecção de cromoendoscopia realizada com azul de metileno 25 mg comprimidos de acordo com o Exemplo 6 contra comprimidos de placebo de acordo com o Exemplo 6 (luz endoscopia branco) em termos de a proporção de indivíduos com pelo menos um adenoma ou carcinoma histologicamente comprovado (isto é, Taxa de Detecção de Adenoma). O adenoma foi definido como um Grau 3 a 4,2 histologicamente comprovado de Viena ou um adenoma serrilhado tradicional (TSA) histologicamente comprovado, ou um adenoma serrilhado séssil (SSA) histologicamente comprovado. Carcinoma histologicamente comprovado foi definido como Grau de Viena 4,3 a 5b.

Pontos finais secundários:

[0238] Taxa de falsos positivos entre o tratamento e os braços de controle com placebo; sendo a taxa definida como a proporção de doentes sem adenoma ou carcinoma confirmado histologicamente dentro de qualquer dos sujeitos excisou as lesões e o indivíduo foi submetido a pelo menos uma excisão.

Horário de estudo [0239] Triagem - Visita 01: durante a visita de triagem, os pacientes foram submetidos a uma amostragem de sangue para verificar renal e função hepática. As mulheres com potencial para engravidar foram submetidas a um teste de gravidez no soro.

[0240] Randomização - Visita 01 A: durante a visita, o investigador verificou se os resultados do sangue dos pacientes preencheram os critérios de elegibilidade e, em caso afirmativo, ele atribuiu a medicação do estudo e os pacientes foram randomizados. O investigador instruiu os pacientes sobre a dieta recomendada para os dias que antecederam a colonoscopia e preparação de limpeza intestinal como por instruções.

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73/101 [0241] Na preparação para a colonoscopia, os pacientes adotaram uma dieta de baixo resíduo por três dias antes da colonoscopia.

[0242] Dia antes da colonoscopia: pacientes auto-administrados com o produto da investigação, que consiste de comprimidos de azul de metileno do Exemplo 6 (Grupo I: grupo de tratamento) ou combinação dos comprimidos placebo do Exemplo 6 (Grupo II: braço de endoscopia de luz branca) ou ambos (Grupo Três: braço de dose reduzida), em casa durante a ingestão da preparação de limpeza intestinal de acordo com as instruções dadas.

[0243] Dia da colonoscopia 02: pacientes retornaram à clínica para a colonoscopia. A colonoscopia foi realizada usando colonoscopic de alta definição (HD). O NBI (Narrow-Band-lmaging - Imagens de Banda Estreita) e todas as outras técnicas de aprimoramento de contraste e cromoendoscopia eletrônica, bem como a endoscopia de zoom ou a ampliação não foram permitidas. O endoscopista realizou uma colonoscopia completa e gravou e removeu todo o adenoma e / ou carcinoma detectado. O endoscopista registrou a morfologia e tamanho e classificou os pólipos, adenomas e carcinomas encontrados, e registrou o padrão das cavidades de acordo com a classificação de Paris e Kudo e seguindo o protocolo de endoscopia.

[0244] Os critérios para remoção foram qualquer área anormal que sem ampliação ha d qualquer um dos três elementos a seguir (1) elevação óbvia ou depressão, (2) irregularidade da mucosa nodular, (3) interrupção do curso da rede vascular superficial. Todos os adenoma e carcinoma foram removidos com técnicas padrão de ressecção de pólipo. Sempre que o adenoma ou carcinoma não pôde ser removido devido ao seu tamanho ou morfologia, várias biópsias foram realizadas para avaliação histopatológica. Cada endoscopia foi gravada em mídia digital. Após a conclusão do exame endoscópico, amostras de sangue foram coletadas para a avaliação da função hepática e renal dos pacientes, e os indivíduos foram autorizados a deixar a clínica.

[0245] Acompanhamento - Visita 03: A visita de acompanhamento foi programada dentro de 3-7 dias de colonoscopia. Exames de sangue adicionais foram feitos para confirmação e para avaliar a recuperação.

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Avaliação histopatológica [0246] Espécimes de tecido de biópsia recolhidos e fixados em formalina foram enviadas para o laboratório de histopatologia dos sites locais, em que as lâminas foram preparadas para a transferência para os histopathologists centrais. O diagnóstico histológico realizado no laboratório de histopatologia local foi fornecido ao paciente e ao médico para o manejo correto do paciente. Uma seção adicional foi retirada de cada bloco de parafina, corada, montada e enviada do laboratório local para um laboratório central para a análise do estudo. O histopatologista central classificou todos os adenomas e carcinomas removidos de acordo com a classificação revista de Viena adaptada) e a classificação serrilhada: em particular, o histopatologista central classificou todos os adenoma serrilhado tradicional ou adenomas serrilhados sésseis. O histopatologista de laboratório central forneceu a avaliação microscópica que foi considerada para os pontos finais do estudo.

[0247] Os graus 3-5 dos critérios de Viena modificados e o adenoma serrilhado tradicional (TSA) histologicamente comprovado e o adenoma serrilhado séssil (SSA) histologicamente comprovado da classificação das lesões serradas foram incluídos como evidência histológica de adenoma ou carcinoma.

Critérios de Viena para neoplasia gastrointestinal

Categoria	Descrição
SSA	Adenomas serrilhados sésseis
TSA	Adenomas serrilhados tradicionais
HP	Pólipos Hiperplásticos
FP	Pólipos fibroblásticos
MP	Pólipos mistos

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Categoria de Viena	Descrição
1	Negativo para Neoplasia / Displasia
2	Indefinido para Neoplasia / Displasia
3	Neoplasia não invasiva de baixo grau (Adenoma de baixo grau / displasia)
4,1	Neoplasia Mucosa de Alto Grau
4,2	Adenoma / Displasia de alto grau
4,3	Carcinoma Não-invasivo (Carcinoma in situ)
4,4	Suspeita de carcinoma invasive
5.a	Cacinoma Intramucoso
5.b	Carcinoma Submucoso ou além

Classificação das lesões serrilhadas

Leitura central do procedimento endoscópico

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76/101 [0248] O padrão das fossas superficiais da mucosa e a natureza das lesões foram medidos e registrados eletronicamente in vivo, em tempo real, durante a endoscopia. Uma segunda leitura do vídeo gravado foi realizada pelo revisor central. O revisor central deu uma opinião sobre as lesões ressecadas, quanto à necessidade de excisão, falta de excisão e se a excisão foi retirada de uma área corada ou não corada.

Análise de dados [0249] A análise primária foi uma regressão logística na proporção de doentes com, pelo menos, um histologicamente provado como sendo adenoma ou carcinoma encontrados durante a colonoscopia. Tratamento, centro, idade, sexo, motivo da colonoscopia (triagem, vigilância dentro de 2 anos da colonoscopia anterior e vigilância após mais de 2 anos da colonoscopia anterior) e número de excisões (categorizadas como sendo < 3, 4 - 6“ e > 6 ) foram incluídos no modelo de regressão como efeitos fixos.

[0250] Os outros pontos finais secundários foram resumidos por estatística descritiva. A taxa de falsos positivos foi avaliada como a proporção de indivíduos que não confirmaram histologicamente adenoma ou carcinoma, mas terão pelo menos uma excisão.

Conjunto de análise [0251] No final do julgamento, um total de 1346 indivíduos foram inscritos; entre eles, 97 indivíduos foram excluídos por serem falhas de triagem. Os demais foram subdivididos nos seguintes conjuntos de análise:

[0252] Análise do conjunto completo (FAS): todos os sujeitos randomizados que receberam pelo menos uma dose do medicamento experimental e submetidos a colonoscopia (independentemente do estado de conclusão). Este conjunto de análise foi utilizado para a análise primária de eficácia. A população FAS incluiu 1205 indivíduos, subdivididos como se segue: 485 indivíduos no grupo da dose total de azul de metileno, 479 indivíduos no grupo do placebo e 241 indivíduos no grupo da dose baixa do azul de metileno.

[0253] Conjunto Por Protocolo (PP): todos os pacientes randomizados que

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77/101 preencheram os requisitos do protocolo de estudo sem desvios importantes que podem afetar os resultados do estudo. Este conjunto de análise foi utilizado para análises de sensibilidade. A população PP compreendia 1137 indivíduos, subdivididos como se segue: 455 indivíduos no grupo da dose total de azul de metileno, 457 indivíduos no grupo placebo e 225 indivíduos no grupo da dose baixa azul de metileno.

Resultados do estudo [0254] Ao final do estudo, os resultados reportados nas tabelas a seguir foram obtidos.

Tabela 1. Proporção de sujeitos com pelo menos um adenoma ou carcinoma histologicamente comprovado (Conjunto de análise completa).

	Placebo (N=479) n (%)	Dose baixa de azul de metileno (100 mg) (N=241) n (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485) n (%)
Indivíduos com pelo menos um adenoma ou carcinoma comprovado histologicamente (isto é: taxa de detecção de adenoma)	229 (47,81)	124 (51,45)	273 (56,29)
Razão de probabilidade e IC de 95% de Dose Completa de Azul de Metileno vs. Placebo Diferença de Proporções e IC de 95% de Dose Completa de Azul de Metileno vs. Placebo valor-p do teste exato de Fisher da dose completa de azul de metileno vs. placebo	1,41 [1,09, 1,81] 8,48 [2,20, 14,77] 0,0099
Razão de probabilidade e IC 95% de dose baixa de azul de metileno vs. placebo Diferença de Proporções e IC de 95% de Baixo Dose de Metileno vs. Placebo valor-p do teste exato de Fisher de Methylene Blue Low Dose vs. Placebo	1,16 [0,85, 1,58] 3,64 [-4,09, 11,38] 0,3851

Razão de probabilidade e IC 95% da dose completa de azul de metileno vs. baixa dose de azul de metileno

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Diferença de Proporções e IC 95% de Dose Total de Metileno vs. Dose Baixa de Azul de Metileno valor-p do teste exato de Fisher de dose completa de metileno versus dose baixa de azul de metileno	4,84 [-2,86, 12,54] 0,2353

Tabela 2. Proporção de indivíduos com pelo menos um Adenoma ou Carcinoma histologicamente comprovado (por protocolo).

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	Placebo (N=457) n (%)	Dose baixa de azul de metileno (100 mg) (N=225) n (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=455) n (%)
Indivíduos com pelo menos um adenoma ou carcinoma comprovado histologicamente (isto é: taxa de detecção de adenoma)	219 (47,92)	121 (53,78)	265 (58,24)
Razão de probabilidade e IC 95% da dose completa de azul de metileno vs. placebo Diferença de Proporções e IC de 95% de Dose Completa de Azul de Metileno vs. Placebo valor-p do teste exato de Fisher da dose completa de azul de metileno vs. placebo	1,52 [1,17, 1,97] 10,32 [3,88, 16,76] 0,0018
Razão de probabilidade e IC 95% de dose baixa de azul de metileno vs. placebo Diferença de Proporções e IC de 95% de dose baixa de Metileno vs. Placebo valor-p do teste exato de Fisher de Methylene Blue Low Dose vs. Placebo	1,26 [0,92, 1,74] 5,86 [-2,11, 13,82] 0,1663
Razão de probabilidade e IC 95% da dose completa de azul de metileno vs. baixa dose de azul de metileno Diferença de Proporções e IC 95% de Dose Total de Metileno vs. Dose Baixa de Azul de Metileno valor-p do teste exato de Fisher de dose completa de metileno versus dose baixa de azul de metileno	1,20 [0,87, 1,65] 4,46 [-3,47, 12,40] 0,2854

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Tabela 3. Proporção de sujeitos com pelo menos um Adenoma ou Carcinoma histologicamente comprovado (isto é: Taxa de Detecção de Adenoma), subdividido pelo número de excisões (Conjunto de análise completa).

Placebo

Dose baixa de azul de metileno (100 mg)

Dose completa de azul de metileno (200 mg) n (%) n (%) n (%)

Número de excisões 0 -1 (18,94) (20,83) (26,18)

Razão de probabilidade e IC 95% de azul de metileno completa Dose vs. Placebo: valor-p do teste exato de Fisher de Methy Iene Blue Full Dose vs. Placebo:

Diferença nas proporções e IC de 95% da dose total de azul de metileno vs. Placebo:

1,52 [0,99, 2,32]

7,24 [-0,12, 14,60]

0,0663

—
Número de excisões < 3	135 (35,90)	69 (38,12)	164 (45,30)

1,48 [1,10, 1,99]

9,40 [2,34, 16,46]

0,0107


Número de excisões 4 - 6	61 (88,41)	36 (87,80)	74 (85,06)

0,75 [0,29, 1,92]

-3,35 [-13,99, 7,29] 0,6399


Número de excisões> 6	33 (97,06)	19 (100,00)	35 (97,22)

1,06 [0,06, 17,66] 0,16 [-7,65, 7,98] 1,0000

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Tabela 4. Taxa positiva falsa (conjunto de análise completa).

	Placebo (N=479) n (%)	Dose baixa de azul de metileno (100 mg) (N=241) n (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485) n (%)
Sujeitos com excisão	326 (68,06)	168 (69,71)	356 (73,40)
Sujeitos com excisões e sem adenoma ou carcinoma histologicamente comprovado	97 (29,75)	44 (26,19)	83 (23,31)
Diferença nas taxas de falso positivo e IC de 95% da dose completa de azul de metileno vs. Placebo valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-6,44 [-13,07, 0,19] <0,0001
Diferença em taxas positivas falsas e IC 95% de dose baixa de azul de metileno vs. placebo valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-3,56 [-11,86, 4,73] <0,0001
Diferença nas taxas de falso positivo e IC de 95% da dose completa de azul de metileno vs. baixa dose de azul de metileno valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-2,88 [-10,84, 5,09] <0,0001

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Tabela 5. Taxa positiva falsa (por protocolo).

	Placebo (N=457) n (%)	Dose baixa de azul de metileno (100 mg) (N=225) n (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=455) n (%)
Sujeitos com excisão	314(68,71)	163 (72,44)	343 (75,38)
Sujeitos com excisões e sem adenoma ou carcinoma histologicamente comprovado	95 (30,25)	42 (25,77)	78 (22,74)
Diferença nas taxas de falso positivo e IC de 95% da dose completa de azul de metileno vs. Placebo valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-7,51 [-14,26, -0,77] <0,0001
Diferença em taxas positivas falsas e IC 95% de dose baixa de azul de metileno vs. placebo valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-4,49 [-12,91,3,93] <0,0001
Diferença nas taxas de falso positivo e IC de 95% da dose completa de azul de metileno vs. baixa dose de azul de metileno valor-p da diferença na taxa positiva falsa	-3,03 [-11,07, 5,02] <0,0001

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Tabela 6. Proporção de sujeitos com pelo menos um Adenoma ou Carcinoma histologicamente comprovado (Conjunto de análise completo) - Modelo de regressão logística.

Efeito	Análise de efeitos do tipo 3	Comparação	Comp, valor-p	Razão de probabilidade ajustado
Grau de liberd.	Quiquadr. de Wald	valor p	Ponto estimad o	95% de Wald Cl
Tratamento	1	6,3255	0,0119	Dose total de azul de metileno vs placebo	0,0119	1,45	[1,09, 1,94]
Centro de Análise	18	24,3675	0,1434
Idade	1	6,1448	0,0132
Sexo	1	18,3570	<0,0001
Razão para Colonscopia	2	5,0276	0,0810
Número de Excisões	2	97,4150	<0,0001

[0255] Discussão [0256] O estudo permitiu comparar diretamente o efeito dos comprimidos MB do Exemplo 6 sobre a taxa de detecção de adenomas ou carcinomas da colonoscopia atual padrão de ouro, ou seja, a colonoscopia de luz branca. Os comprimidos placebo do Exemplo 6 foram usados para fins de mascaramento e foram administrados a pacientes do grupo de controlo; Os indivíduos deste grupo, tendo o cólon não corado (devido à falta de corante nos comprimidos placebo), representam indivíduos submetidos ao exame endoscópico do cólon com o padrão atual de tratamento, ou seja, a colonoscopia de luz branca. Para manter tanto os sujeitos quanto o cego endoscopista, um grupo de “mascaramento” foi adicionado: os indivíduos deste grupo foram administrados com uma dose baixa (100 mg em vez de 200 mg) de azul de metileno.

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84/101 [0257] A alta qualidade do estudo clínico foi assegurada por várias medidas:

- Cada endoscopista tinha para satisfazer as exigências de um esquema de endoscopia com um teste de admissão sob medida;

- Cada colonoscopia foi gravada com um novo sistema de alta definição e rrevisada no modo remoto & cego por um leitor central (5 no total) para impedir polarização;

- Cada lesão foi analisada pelo laboratório histológico do local e re- analisada em ocultação por um leitor histológico central (2 no total) para evitar a polarização e confirmar o diagnóstico de um um esquema de histologia de classificação de lesões com especificação acordada.

[0258] O azul de metileno a uma dose de 200 mg (administradas sob a forma dos comprimidos de 25 mg do Exemplo 6, com um total de 8 comprimidos por objecto) mostrou uma melhoria estatisticamente significativa da taxa de detecção de adenoma (proporção de indivíduos com pelo menos um adenoma ou carcinoma comprovado) em relação aos comprimidos placebo, ou seja, o padrão de tratamento (luz branca HD endoscopia - WLHD). De fato, a taxa de detecção de adenomas da dose completa de azul de metileno foi de 56,29% contra 47,81 % do placebo (WLHD) na população FAS: em outras palavras, o uso dos comprimidos de MB do Exemplo 6 permitiu obter um aumento de 17,7% na taxa de detecção de adenomas (ADR) em relação ao padrão de atendimento, como mostra a Tabela 7.

[0259]

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85/101

Tabela 7. Taxas de detecção de adenomas (definidas como proporção de indivíduos com pelo menos um adenoma comprovado ou carcinoma) comparação entre dose completa de metileno (200 mg) e placebo (correspondente ao padrão de tratamento, ou seja, WLHD) - (Conjunto de Análise Completa).

	Placebo (WLHD) (N=479)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485)
Taxa de detecção de adenoma (ADR)	47,81%	56,29%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo	8,48%
Porcentagem de aumento de ADR para dose completa de metileno em comparação ao placebo	17,7%
valor p	0,0099
Razão de probabilidade	1,41

[0260] Esses resultados são ainda melhores quando calculados na população de PP: a população de PP, na verdade, representa um subconjunto de indivíduos que completaram o estudo sem grandes desvios (como, por exemplo, falta de conformidade com os tablets em investigação, colonoscopia completa não totalmente executada, falta de limpeza intestinal adequada, etc.). O PP, portanto, representa um subconjunto que mostra os efeitos reais da dose total de 200 mg de azul de metileno quando os procedimentos do protocolo de estudo são rigorosamente seguidos. Em outras palavras, este subconjunto mostra a eficácia real do medicamento do estudo. Neste subconjunto, a taxa de detecção de adenomas da dose total de azul de metileno

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86/101 foi 58,24% contra 47,92% do placebo (WLHD): em outras palavras, o uso dos comprimidos MB do Exemplo 6 permitiu obter um aumento de 21,5% na detecção de adenoma (ADR) em relação ao padrão de cuidados, como mostrado na Tabela

8.

Tabela 8. Taxas de detecção de adenomas (definidas como proporção de indivíduos com pelo menos um adenoma comprovado ou carcinoma) comparação entre a dose total de metileno (200 mg) e placebo (correspondente ao padrão de cuidados, ou seja, WLHD) - (por protocolo).

	Placebo (WLHD) (N=457) (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=455) (%)
A Taxa de detecção de adenoma (ADR)	47,92%	58,24%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo	10,32%
Aumento percentual da ADR para dose total de azul de metileno vs. placebo	21,5%
valor p	0,0018
Razão de probabilidade	1,52

[0261] O que é realmente importante é que esse aumento na ADR para a dose completa de azul de metileno vs placebo não foi acompanhado por um aumento da taxa positiva falsa (FPR). Pelo contrário, tanto no FAS como nos subconjuntos de PP, o FPR da dose total de azul de metileno foi significativamente menor do que o FPR do placebo (ie de WLHD): 23,31 % para dose total de azul de metileno vs 29,75% para placebo (FAS) (Δ = 6,44%) e 22,74% para a dose total de azul de metileno vs 30,25% para o placebo (PP) (Δ = 6,44%). Isso significa que a dose total do azul de metileno

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87/101 resultou em uma diminuição de 21,6% (FAS) e de 24,8% (PP) no FPR em comparação ao placebo (ou seja, WLHD). O FPR demonstra que a maior taxa de detecção de adenoma no grupo da dose total de azul de metileno versus placebo não foi condicionada pelo maior número de lesões ressecadas (quanto maior o número de lesões ressecadas, maior a probabilidade de encontrar um adenoma ou carcinoma), foi devido à capacidade do azul de metileno de “flagelar” as lesões do cólon e tornálas mais facilmente reconhecíveis pelo endoscopista. Em outras palavras, graças à formulação da presente invenção, os endoscopistas foram capazes de identificar (e, portanto, remover) mais lesões adenomatosas ou cancerígenas em comparação com o padrão atual de tratamento (WLHD). A comparação entre o FPR para a dose total de azul de metileno e o placebo é relatada na Tabela 9 (FAS) e 10 (PP).

Tabela 9. Comparação entre as taxas positivas falsas de dose completa de metileno (200 mg) e placebo (correspondente ao padrão de tratamento, ou seja, WLHD) (FAS).

	Placebo (WLHD) (N=479) n	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485) n
Número total de pacientes com excisões	326	356
Número de pacientes com excisões, mas sem adenoma ou carcinoma	97	83
Taxa positiva falsa	29,75%	23,31%
Diferença absoluta em FPR entre dose total de azul de metileno e placebo	-6,44%
Diminuição percentual em FPR para dose completa de metileno em comparação ao placebo	21,6%
valor p	<0,0001

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Tabela 10. Comparação entre as taxas positivas falsas de dose completa de metileno (200 mg) e placebo (correspondente ao padrão de tratamento, ou seja, WLHD) - (PP).

	Placebo (WLHD) (N=457)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=455)
Número total de pacientes com excisões	314	343
Número de pacientes com excisões, mas sem adenoma ou carcinoma	95	78
Taxa positiva falsa	30,25%	22,74%
Diferença absoluta em FPR entre dose total de azul de metileno e placebo	-7,51%
Diminuição percentual em FPR para dose completa de metileno em comparação ao placebo	24,8%
valor p	<0,0001

[0262] O efeito do azul de metileno foi mais evidente nos pacientes com um baixo número de lesões removidas. De fato, é bem conhecido que, para pacientes com um número elevado de lesões, a probabilidade de encontrar uma lesão pré-cancerosa (adenoma) ou cancerosa é maior do que em pacientes com menor número de lesões. Quanto menor o número de excisões, maior a dificuldade que uma lesão précancerosa pode ser detectada em um paciente. Isso ficou evidente também no presente estudo, onde o efeito do azul de metileno na ADR, comparado ao placebo, foi mais evidente nos subconjuntos de sujeitos com um número de excisões < 3 tanto na SAF quanto na PP, como é evidente na T 11 e 12.

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Tabela 11. Comparação entre ADR em pacientes com 0-1 ou < 3 excisões (FAS).

	Placebo (WLHD) (N=479) (%)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485) (%)
ADR em pacientes com número de excisões 0-1	18,94%	26,18%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo Porcentagem de aumento de ADR para dose completa de metileno em comparação ao placebo valor p	7,24% 38,2% 0,0663
ADR em pacientes com número de excisões < 3	35,90% 45,30%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo	9,40%
Porcentagem de aumento de ADR para dose completa de metileno em comparação ao placebo	26,2%
valor p	0,0107

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Tabela 12. Comparação entre ADR em pacientes com 0-1 ou < 3 excisões (PP).

	Placebo (WLHD) (N=479)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485)
ADR em pacientes com número de excisões 0-1	17,42%	25,32%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo Porcentagem de aumento de ADR para dose completa de metileno em comparação ao placebo valor p	9,15% 45,4% 0,0256
ADR em pacientes com número de excisões < 3	48,48%	68,24%
Diferença absoluta na ADR entre dose total de azul de metileno e placebo	11,47%
Porcentagem de aumento de ADR para dose completa de metileno em comparação ao placebo	40,8%
valor p	0,00026

[0263] O modelo de regressão logística analisado o impacto de cada um dos parâmetros chave em toda a significância estatística dos resultados do ensaio. A estimativa pontual e os limites calculados com este modelo são indicadores-chave dos resultados da pesquisa. O modelo de regressão logística confirmou que a maior taxa de detecção de adenoma obtida com a dose total de azul de metileno em comparação

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91/101 ao placebo (WLHD) deveu-se à eficácia do tratamento e não a fatores externos, como o centro clínico onde o estudo foi realizado.

[0264] Em uma análise adicional (ver Tabela 13), a taxa de detecção de adenoma em indivíduos com histologicamente adenomas comprovada única (assim, excluindo os sujeitos com carcinomas) foram calculados: os dados mostraram que a dose completa de azul de metileno tem uma taxa de detecção de adenoma no subconjunto de indivíduos com adenoma histologicamente comprovado de 55,26% em comparação com 45,93% do placebo (população FAS). Isto significa que a dose total de azul de metileno resultou num aumento percentual na taxa de detecção de adenoma em indivíduos com apenas adenoma de 20,3% comparado com placebo (Tabela 13). Considerando-se que os adenomas são reconhecidos como precursores de câncer colo-retal, é evidente que o azul de metileno de 200 mg de aumento da capacidade da endoscopista para ver e remover esses precursores, e, portanto, para impedir a sua transformação em câncer avançado.

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Tabela 13. Proporção de indivíduos com adenoma histologicamente comprovado (excluindo carcinoma) - FAS.

	Placebo (WLHD) (N=479)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485)
Número total de sujeitos com um adenoma histologicamente comprovado	220	268
Porcentagem de sujeitos com um adenoma histologicamente comprovado	45,93%	55,26%
Diferença absoluta na proporção de indivíduos com um adenoma histologicamente comprovado entre dose total de azul de metileno e placebo	9,33%
Aumento percentual na proporção de indivíduos com adenoma histologicamente comprovado para dose completa de azul de metileno vs. placebo	20,3%
valor p	0,046
Razão de probabilidade	1,45 [1,13, 1,87]

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Tabela 14. Proporção de sujeitos com lesões não polipoides - SAF.

	Placebo (WLHD) (N=479)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485)
Número total de sujeitos com lesões não polipoides	168	213
Porcentagem de sujeitos com lesões não polipoides	35,09%	43,92%
Diferença absoluta na proporção de indivíduos com um adenoma histologicamente comprovado entre dose total de azul de metileno e placebo	8,83%
Aumento percentual na proporção de indivíduos com adenoma histologicamente comprovado para dose completa de azul de metileno vs. placebo	25,2%
valor p	0,0056
Razão de probabilidade	1,45 [1,12, 1,88]

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Tabela 15. Proporção de sujeitos com adenomas diminutives - FAS.

	Placebo (WLHD) (N=479)	Dose completa de azul de metileno (200 mg) (N=485)
Número total de indivíduos com adenomas diminutos	148	180
Porcentagem de sujeitos com adenomas diminutos	30,9%	37,11%
Diferença absoluta na proporção de indivíduos com adenomas diminutos entre dose total de azul de metileno e placebo	6,21%
Aumento percentual na proporção de indivíduos com adenomas diminutos para dose completa de azul de metileno vs. placebo	20,1%
valor p	0,0486
Razão de probabilidade	1,32 [1,01, 1,72]

[0265] Deve-se notar que o grupo de dose baixa de azul de metileno (100 mg de dose total), embora não ligado a mostrar quaisquer diferenças estatisticamente significativas em relação ao placebo e adicionado ao ensaio clínico para fins de máscara única, mostrou, no entanto, as taxas de detecção de adenoma e taxas de falso positivo intermediárias entre a dose total de azul de metileno (200 mg) e placebo. Esta mostra é uma correlação de resposta à dose entre a dose de azul de metileno e a ADR e FPR.

[0266] segurança de comprimidos compreendendo azul de metileno de acordo com as formas de realização aqui divulgadas foi avaliada em 1087 adultos que receberam qualquer dose dos comprimidos em conjunto com uma preparação oral de

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95/101 limpeza intestinal antes da colonoscopia em 6 ensaios clínicos. A idade mediana desses sujeitos foi de 60 anos (variação de 21 a 80 anos) e 58% eram do sexo masculino. Um total de 798 indivíduos recebeu a dose total e formulação destinada à comercialização (200 mg = 8 χ 25 mg comprimidos). A descontinuação da dose devido a um evento adverso ocorreu em 0,5% dos indivíduos que receberam a dose de 200 mg. O evento mais comum que levou à interrupção da dosagem foi o vômito (0,4%). A principal base de dados de segurança para o produto deriva de um ensaio aleatório controlado por placebo (Estudo CB-17-01 / 06) no qual 488 sub-conjuntos receberam os comprimidos compreendendo a composição sólida tendo uma dose total de 200 mg de azul de metileno. 241 indivíduos receberam uma dose total de 100 mg de azul de metileno e 479 indivíduos receberam placebo em conjunção com uma preparação oral de limpeza intestinal antes da colonoscopia.

[0267] As reações adversas mais comus resultantes d tratamento de qualquer gravidade no Estudo CB-17-01 / 06 que ocorreram em pelo menos 1 % dos sujeitos no grupo da dose de 200 mg e com uma incidência maior do que no grupo placebo são mostradas na Tabela 16.

Tabela 16. Reações adversas emergentes do tratamento que ocorrem em >1% dos indivíduos que receberam 200 mg de azul de metileno no Estudo CB-17-01 /06 com incidência maior que o placebo

Reação adversa	8 comprimidos, cada um contendo 25 mg de azul de metileno (dose total = 200 mg de azul de metileno) (N=488) n (%)	Placebo (N=479) n (%)
Cromatúria *	234 (48,0)	7(1,5)
Fezes descoloridas *	95 (19,5)	0
Náusea	29 (5,9)	17 (3,5)
Vômito	23 (4,7)	13 (2,7)
Dor de cabeça	13 (2,7)	8(1,7)
Dor abdominal	6(1,2)	2 (0,4)
Hipotensão	5(1,0)	3 (0,6)

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96/101 [0268] As reações adversas menos comuns (<1 %) relataram mais frequentemente do que o placebo foram: desordens renais e urinárias (poliúria, disúria); perturbações do sistema nervoso (enxaqueca); desordens gastrintestinais (um desconforto abdominal, diarréia, hematemese); distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos (cego); distúrbios do sangue e do sistema linfático (anemia); perturbações gerais e condições do local de administração (dor, calafrios); e distúrbios oculares (descoloração esclerótica).

[0269] Em algumas formas de realização aqui divulgadas são retardada e liberação prolongada de composições sólidas na forma de comprimidos, cada um contendo 25 mg de azul de metileno como substância seca. Os comprimidos são revestidos com um revestimento entérico que é estável em pH ácido (no estômago), mas quebra a um pH igual ou superior a 7, normalmente conseguido no íleo terminal. Uma vez dissolvido o revestimento do filme, a formulação de liberação prolongada proporciona uma liberação lenta do corante azul de metileno, resultando na sua dispersão homogênea e prolongada na superfície da mucosa do cólon de um ser humano ao qual os comprimidos são administrados. O azul de metileno cora o epitélio colunar especializado do intestino com alta especificidade e tem sido utilizado para rastrear neoplasia do cólon, para diagnosticar atrofia das vilosidades e para pesquisar áreas de displasia e carcinoma. A coloração anormal é um excelente marcador de displasia e / ou câncer em estágio inicial. O azul de metileno é um corante vital, que é absorvido pelas células epiteliais do intestino. No epitélio gastrointestinal, as áreas do epitélio displásico e os cânceres têm um consumo de corante diferente em relação à mucosa saudável envolvente. Após a coloração com azul de metileno, essas anormalidades aparecem como áreas de coloração alterada ou como um padrão de coloração heterogênea contra a mucosa ao redor. Devido à formulação de algumas das composições sólidas aqui descritas, a biodisponibilidade local máxima do azul de metileno no cólon é alcançada e, consequentemente, o efeito de melhoria do contraste é otimizado.

[0270] Em algumas formas de realização, o retardada e estendido comprimido que compreende azul de metileno, é revestida entericamente com uma película de

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97/101 polímero, que se decompõe em ou acima de pH 7, permitindo a liberação de azul de metileno no cólon. O núcleo do comprimido contém azul de metileno com excipientes que proporcionam a liberação prolongada do ingrediente ativo ao longo de todo o comprimento do cólon. Cada comprimido pode também compreender ácido esteárico, lecitina, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, manitol, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, ácido metacrílico e copolímero de metacrilato de metila (1:1), ácido metacrílico e copolímero de metilmetacrilato (1:2), citrato de trietila, talco e óxido de titânio.

[0271] Após a administração oral de administração do comprimido do Exemplo 6 com uma dose total de 200 mg (8 comprimidos de liberação prolongada contendo 25 mg de cada) em indivíduos saudáveis, a concentração de pico no plasma (Cmax) foi de 1,15 ± 0,26 pg / mL, com um tempo médio para o pico de concentração (tmax) de 16,00 horas (10,00 - 24,00 horas) e uma área sob a curva (AUC0-°°) de 28,56 ± 9,76 pg / mL x h.

[0272] Num estudo clínico com o comprimido do Exemplo 6, a uma dose de 200 mg, os sujeitos excretaram quantidades mensuráveis de azul de metileno inalterada na urina por meio de 60 horas pós-dose (última avaliação). A excreção cumulativa (XuO-t) do azul de metileno inalterado às 60 horas pós-dose foi de 77,34 ± 31,61 mg, correspondendo a 38,67 ± 15,80% da dose administrada. No mesmo estudo, a meiavida média (t1 / 2) na dose de 200 mg foi determinada como sendo aproximadamente 15 horas desde a administração.

[0273] A eficácia da pastilha do Exemplo 6, para a detecção do adenoma ou carcinoma em pacientes submetidos a colonoscopia com alta definição luz branca (HDWL) foi avaliada num estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, duplocego, controlado por placebo. Pacientes entre 50 e 75 anos de idade programados para colonoscopia foram randomizados para uma dose total de 200 mg de azul de metileno, uma dose total de 100 mg de azul de metileno, ou placebo. Os pacientes auto-administraram o comprimido do Exemplo 6 e / ou placebo durante a toma da preparação de limpeza intestinal em casa na noite anterior à colonoscopia. Um total de 1249 pacientes foram randomizados para o estudo. No geral, a idade mediana foi

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98/101 de 62 anos (intervalo: 50-75 anos), aproximadamente 60% dos indivíduos eram do sexo masculino e mais de 90% eram brancos / caucasianos. A maioria dos pacientes estava sendo submetida a uma colonoscopia para triagem (47,9%) ou para vigilância após mais de dois anos de colonoscopia prévia (45,9%). O desfecho primário foi a proporção de pacientes com pelo menos um adenoma histologicamente comprovado ou carcinoma detectado. Adenoma histologicamente comprovado foi definido como Grau 3, 4,1 ou 4,2 de Viena, ou um Adenoma Tradicional Serrilhado (TSA) ou Adenoma Serrilhado Sessile (SSA). Carcinoma histologicamente comprovado foi definido como Viena Grau 4,3, 4,4, 5.a ou 5b. O HDWL com uma dose total de 200 mg de azul de metileno utilizando os comprimidos do Exemplo 6 foi superior ao HDWL com placebo para a detecção de adenoma ou carcinoma (razão de probabilidade [95% Cl] de 1,41 [1,09, 1,81]; teste exato de Fisher p valor = 0,0099).

[0274] Além disso, a taxa de falsos positivos (definida como a proporção de pacientes que tiveram pelo menos uma lesão excisada com adenoma ou carcinoma não histologicamente confirmada dentro de qualquer das lesões excisadas) para HDWL colonoscopia com o comprimido do Exemplo 6 foi não - inferior ao HDWL com placebo. A detecção de lesões de difícil detecção, como lesões não-polipoides (planas) e pequenas (<5 mm), também foi maior com o comprimido do Exemplo 6 do que com placebo. Os resultados dos endpoints secundários primário e selecionado estão resumidos na Tabela 17.

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Tabela 17

Ponto final	Comprimidos HDWL + do Exemplo 6 200 mg (N=485)	HDWL + Placebo (N=479)	Melhoria Relativa
PONTO FINAL DA EFICÁCIA PRIMÁRIA: Percentual de indivíduos com pelo menos um Adenoma ou Carcinoma histologicamente comprovado Razão de probabilidade versus Placebo [IC 95%]¹	56,3% 1,41 [1,09, 1,81]*	47,8%	18%
Falsos positivos: Sujeitos com excisões e sem adenoma ou carcinoma histologicamente comprovados Diferença de Placebo [IC 95%]²	23,3% -6,44% [13,07, 0,19]**	29,8%	22%
Sujeitos com pelo menos um Adenoma histologicamente comprovado sem Carcinoma Razão de probabilidade versus Placebo [IC 95%]	55,3% 1,45 [1,13, 1,87]*	45,9%	20%
Sujeitos com pelo menos uma lesão não polipóide Odds Ratio versus Placebo [95% Cl]	43,9% 1,45 [1,12, 1,88]*	35,1%	25%
Indivíduos com pelo menos um adenoma comprovado ou carcinoma <5 mm Razão de probabilidade versus Placebo [IC 95%]	37,1% 1,32 [1,01, 1,72]*	30,9%	20%

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FPR = taxa positiva falsa; HDWL = Colonoscopia de Luz Branca de Alta Definição;

Teste exato de Fisher de Methylene Blue MMX 200 mg vs. Placebo

Teste de Inferioridade. Hipótese nula a ser rejeitada HO: FPRMetileno Azul 200 mg - FPRPIacebo > 15% • p <0,05, ** p <0,0001 [0275] Os comprimidos que compreendem qualquer uma das composições aqui reveladas, incluindo o comprimido do Exemplo 6 (estendido comprimidos de liberação 25 mg), pode ser fornecido como fora do branco para azul claro, redondos, biconvexos comprimidos revestidos com película. Os comprimidos compreendendo qualquer das composições aqui divulgadas, incluindo o comprimido do Exemplo 6, podem ser embalados em cartões de blister de 8 comprimidos contidos numa caixa de cartão. Os comprimidos compreendendo qualquer das composições aqui divulgadas, incluindo o comprimido do Exemplo 6, podem ser armazenados a 20 a 25 °C (68 a 77 °F); com variações permitidas de 15 °a 30 °C (consulte a temperatura ambiente controlada da USP).

[0276] Seres humanos que receberam as composições aqui reveladas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos para interromper a administração dos comprimidos e procurar assistência médica imediata, se ocorrer quaisquer sinais ou sintomas de uma reação de hipersensibilidade: respiração ruidosa, dificuldade em respirar, dificuldade de engolir, reações da pele tais como urticária, prurido ou pele corada, prurido ou sensação de formigueiro, tonturas ou luz - atordoamento, pulso fraco ou pulso rápido, queda da pressão sanguínea, convulsões, ou perda de consciência. Os seres humanos do sexo feminino aos quais as composições aqui divulgadas são administradas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos a informar o seu médico se eles são gestantes ou amamentam.

[0277] Seres humanos que receberam as composições aqui reveladas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos para evitar a condução e utilização de máquinas durante o tratamento com as composições como enxaqueca, vertigem, pré-síncope, perturbação do equilíbrio, sonolência, confusão e perturbações da visão pode ocorrer. Os seres humanos administrados com as composições aqui

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101/101 descritas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos a tomar medidas de protecção contra a exposição à luz, porque a fototoxicidade pode ocorrer após a administração de composições compreendendo azul de metileno. Os seres humanos administrados com as composições aqui divulgadas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos para que o seu médico saiba se eles têm doença renal ou hepática. Os seres humanos administrados com as composições reveladas no presente documento, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos a tomar todos os 8 comprimidos conforme indicado na noite anterior à colonoscopia e a também completar a preparação intestinal completa conforme indicado pelos seus médicos. Os seres humanos administrados com as composições aqui divulgadas, incluindo os comprimidos do Exemplo 6, podem ser instruídos para serem engolidos inteiros com solução de preparação intestinal, água ou outro líquido claro e não mastigados, esmagados ou quebrados.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para melhorar a detecção de patologias do cólon compreendendo a administração oral a um humano de uma solução de limpeza intestinal e 8 unidades de dosagem de uma composição sólida, em que a solução de limpeza intestinal e as 8 doses unitárias da composição sólida são administradas ao ser humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal;

b) 3 doses unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal;

c) 2 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal;

em que cada unidade de dosagem da composição sólida contém 25 mg de azul de metileno, e em que o método é caracterizado por uma ou mais das seguintes características:

i) uma taxa de detecção de adenoma de pelo menos 40%, ii) uma taxa de falsos positivos não superior a cerca de 35%, iii) taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não polipídica de pelo menos cerca de 30%, e iv) taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive de pelo menos cerca de 25%.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o método é caracterizado por uma taxa de detecção de adenoma de pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a taxa de detecção de adenoma é de cerca de 56,29 %.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o método tem taxa de falsos positivos não superior a cerca de 35%, ou não superior a cerca de 30% ou não superior a cerca de 25%.

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5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a taxa de falsos positivos é de cerca de 22,74%.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método tem uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com não lesão polipolipóide de pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%, ou pelo menos cerca de 40%.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a taxa de detecção da proporção de indivíduos com não lesão poli-polipóide é de cerca de 43,92 %.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método tem uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutive de, pelo menos, cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutivo é de cerca de 37,11 %.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que cada unidade de dosagem da composição sólida compreende:

(a) 25 mg de azul de metileno;

(b) pelo menos um composto lipofílico;

(c) pelo menos um composto hidrofílico;

(d) opcionalmente pelo menos um composto anfifílico;

(e) opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceiteis; e (f) opcionalmente um revestimento gastrorresistente.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto lipofílico tem um ponto de fusão abaixo de 90 ^QC.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 11, caracterizado pelo fato de que o método aumenta a detecção de lesões da mucosa do cólon no diagnóstico de patologias cancerosas, patologias pré-cancerosas,

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3/11 cânceres de intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudopólipos, pré-pólipos, lesões hiperplásicas e patologias inflamatórias.
13. Método de melhorar a sinalização lesões da mucosa no cólon de um ser humano compreendendo a administração por via oral a um ser humano uma ou mais unidades de dosagem de uma composição sólida, caracterizado pelo fato de que cada unidade de dosagem compreende:

(a) 25 mg de azul de metileno;

(b) pelo menos um composto lipofílico;

(c) pelo menos um composto hidrofílico;

(d) opcionalmente pelo menos um composto anfifílico;

(e) opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceiteis; e (f) opcionalmente um revestimento gastrorresistente.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um composto lipofílico tem um ponto de fusão abaixo de 90 ^QC.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o método compreende ainda a administração oral de uma solução de limpeza intestinal ao humano.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que dosagens múltiplas da composição sólida são administradas ao humano.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que as dosagens são administradas de acordo com um esquema em relação à administração da solução de limpeza intestinal.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas oralmente ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal;

b) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 3 litros de solução de limpeza intestinal; e

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c) 2 doses unitárias da composição sólida após a ingestão de 4 litros de solução de limpeza intestinal.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizado pelo fato de que o método melhora a marcação da lesão da mucosa do cólon no diagnóstico de patologias cancerosas, patologias pré-cancerosas, cânceres de intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudopólipos, pré-pólipos, lesões hiperplásicas e patologias inflamatórias.
20. Composição sólida contendo pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende:

(a) 25 mg de azul de metileno;

(b) pelo menos um composto lipofílico;

(c) pelo menos um composto hidrofílico;

(d) opcionalmente pelo menos um composto anfifílico;

(e) opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceiteis; e (f) opcionalmente, um revestimento gastrorresistente para uso na melhoria da detecção de patologias no cólon, em que 8 dosagens unitárias são administradas oralmente a um humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal;

b) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

c) 2 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal, em que a detecção melhorada de patologias no cólon apresenta um ou mais dos seguintes:

i) uma taxa de detecção de adenoma de pelo menos 40%, ii) uma taxa de falsos positivos não superior a cerca de 35%, iii) taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não polipídica

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5/11 de pelo menos cerca de 30%, e iv) taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminutivo de pelo menos cerca de 25%.
21. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um composto lipofílico tem um ponto de fusão inferior a 90 ^SC.
22. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que o método apresenta uma taxa de adenoma a detecção de pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%.
23. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a taxa de detecção de adenoma é de cerca de 56,29 %.
24. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-23, caracterizada pelo fato de que o método apresenta uma taxa de falsos positivos de não mais do que cerca de 35%, ou não mais do que cerca de 30% ou não mais do que cerca de 25%.
25. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a taxa de falsos positivos é de cerca de 22,74%.
26. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que o método apresenta uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com não poli-polipóide lesão de pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%, ou pelo menos cerca de 40%.
27. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que a taxa de detecção da proporção de indivíduos com lesão não polipolipóide é de cerca de 43,92 %.
28. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 2 1, caracterizada pelo fato de que o método apresenta uma taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminuto de pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%.
29. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada

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6/11 pelo fato de que a taxa de detecção da proporção de indivíduos com adenoma diminuto é de cerca de 37,11 %.
30. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-29, caracterizada pelo fato de que o método aumenta a detecção de lesão da mucosa do cólon no diagnóstico de patologias cancerosas, patologias précancerosas, cânceres de intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudo-pólipos, pré-pólipos, lesões hiperplásicas e patologias inflamatórias.
31. Composição sólida contendo pelo menos um corante em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável caracterizada pelo fato de que compreende:

(a) 25 mg de azul de metileno;

(b) pelo menos um composto lipofílico;

(c) pelo menos um composto hidrofílico;

(d) opcionalmente pelo menos um composto anfifílico;

(e) opcionalmente outros excipientes fisiologicamente aceiteis; e (f) opcionalmente, um revestimento gastrorresistente para uso na melhoria da sinalização de lesões de mucosas no cólon de um ser humano.
32. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que pelo menos um composto lipofílico possui um ponto de fusão inferior a 90 ^SC.
33. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 ou 32, caracterizada pelo fato de que múltiplas dosagens da composição sólida são administradas ao humano.
34. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que as dosagens são administradas de acordo com um esquema em relação à administração da solução de limpeza intestinal.
35. Composição sólida, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que 8 dosagens unitárias da composição sólida são administradas

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7/11 oralmente ao humano de acordo com o esquema compreendendo:

a) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão de 2 litros de solução de limpeza intestinal;

b) 3 dosagens unitárias da composição sólida após a ingestão do terceiro litro de solução de limpeza intestinal; e

c) 2 unidades de dosagem da composição sólida após a ingestão do quarto litro de solução de limpeza intestinal.
36. Composição sólida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31- 35, caracterizada pelo fato de que o método melhora a sinalização de lesão da mucosa do cólon no diagnóstico de patologias cancerosas, patologias précancerosas, cânceres de intervalo, adenomas, carcinomas, lesões serrilhadas, displasias, pólipos, pseudopólipos, pré-pólipos, lesões hiperplásicas e patologias inflamatórias.
37. Método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um ser humano, caracterizado pelo fato de compreender a administração oral ao ser humano 8 comprimidos de uma composição sólida e um volume de um intestino solução de limpeza, em que a composição sólida é administrada por via oral em três doses durante a ingestão de a solução de limpeza intestinal de acordo com um cronograma compreendendo:

(a) uma primeira dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida ao consumo humano subsequente de pelo menos um litro de solução de limpeza intestinal;

(b) uma segunda dose compreendendo a administração de 3 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora após a administração da primeira dose da composição sólida; e (c) uma terceira dose compreendendo a administração de 2 comprimidos da composição sólida ao humano cerca de 1 hora após a administração da segunda dose da composição sólida.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que pelo menos 3 litros totais de solução de limpeza intestinal são consumidos pelo

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8/11 humano em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que todo o volume de solução de limpeza intestinal é consumido pelo humano em combinação com os 8 comprimidos da composição sólida pelo menos 8 horas antes de um procedimento endoscópico ser realizado no humano.
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que o humano consome metade ou menos do volume total de solução de limpeza intestinal em combinação com a administração dos 8 comprimidos da composição sólida no dia anterior a um procedimento endoscópico e a porção restante da solução de preparação intestinal é consumida pelo humano no dia em que o procedimento endoscópico é realizado.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o volume total de solução de preparação intestinal é consumido pelo menos duas horas antes do procedimento endoscópico.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e 37 a 41, caracterizado pelo fato de que a solução de limpeza intestinal é consumida pelo humano de acordo com um programa compreendendo: (a) no dia anterior ao procedimento endoscópco, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora; e (b) no dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora.
43. Método para melhorar a detecção de patologias no cólon de um humano durante um procedimento endoscópico, caracterizado pelo fato de compreender administração oral por humanos de 8 comprimidos de uma composição sólida e um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a composição sólida é administrada oralmente durante a ingestão da solução de limpeza intestinal de acordo com um esquema compreendendo: (a) no dia antes do procedimento

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9/11 endoscópico, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparo intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água ao longo do próximo hora; e (b) no dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparação intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao humano no dia anterior ao procedimento endoscópico.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que uma porção dos 8 comprimidos da composição sólida é administrada ao humano no dia anterior ao procedimento endoscópico e os comprimidos da composição sólida restantes são administrados ao humano no dia do procedimento endoscópico.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 45, caracterizado pelo fato de que o volume total da solução de preparação intestinal é consumido pelo humano pelo menos duas horas antes da realização do procedimento endoscópico.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, caracterizado pelo fato de que os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao humano pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 47, caracterizado pelo fato de que o humano recebe 8 comprimidos de uma composição sólida e consome um volume de uma solução de limpeza intestinal, em que a limpeza intestinal é consumida de acordo com um esquema compreendendo: (a) no dia anterior ao procedimento endoscópico, o humano consome um volume de pelo menos 16 onças de solução de preparo intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora; e (b) no dia do procedimento endoscópico, o humano consome pelo menos 16 onças de solução de preparo intestinal, seguido pelo consumo de pelo menos 32 onças de água durante a próxima hora.
49. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao ser humano e todo

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10/11 o volume de solução de limpeza intestinal e é consumido pelo ser humano, pelo menos, 8 horas antes do procedimento endoscópico.
50. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao ser humano e todo o volume de solução de limpeza intestinal é consumido pelo ser humano, pelo menos, 2 horas antes do procedimento endoscópico.
51. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que os 8 comprimidos da composição sólida são administrados ao ser humano pelo menos 8 horas antes do procedimento endoscópico e todo o volume da solução de limpeza intestinal é consumido pelo ser humano, pelo menos, 2 horas antes do procedimento endoscópico.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 51, caracterizado pelo fato de que o humano consome um volume total de 4 litros de uma solução de limpeza intestinal a uma taxa de 240 mL (8 onças) a cada 10 minutos, e que 4 os litros da solução de limpeza intestinal são consumidos ou até que o efluente retal do ser humano seja claro.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e 37 a 41, caracterizado pelo fato de que a solução de limpeza intestinal é entregue ao humano por sonda nasogástrica a uma taxa desde cerca de 1,2 litros por hora a cerca de 1,8 litros por hora.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e 37 a 41, caracterizado pelo fato de que o humano consome um volume de solução de limpeza intestinal a uma taxa de 25 mL / kg / hora até que 4 litros são consumidos ou até que as fezes aquosas estejam limpas e livres de matéria sólida.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, 37 e 43, caracterizado pelo fato de que a composição sólida é uma composição de liberação modificada, uma composição de liberação prolongada, uma composição de liberação retardada ou uma composição de liberação prolongada e retardada.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 e 43, caracterizado pelo fato de que a taxa de detecção de adenoma é de pelo menos cerca

Petição 870190048835, de 24/05/2019, pág. 118/128

11/11 de 40% ou pelo menos cerca de 45% ou pelo menos cerca de 50% ou pelo menos cerca de 55%.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 e 43, caracterizado pelo fato de que a taxa de detecção de adenoma é de cerca de 56,29%.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 e 43, caracterizado pelo fato de que a taxa de falsos positivos não é superior a cerca de 35% ou não superior a cerca de 30% ou não superior a cerca de 25%.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 e 43, caracterizado pelo fato de que a taxa de falsos positivos é de cerca de 22,74%.