PT98210B - Processo de producao de comprimidos a base de pelotas de dimensoes pequenas com elevado teor em etofibrato - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo para a produção de comprimidos de acordo com o termo genérico da reivindicação l.
Na DE-A 40 21 678.0 foi descrito um processo para a produção de corpos moldados de dimensões pequenas, para aplicação oral, com alto teor em etofibrato e boa assimilabilidade, bem como com libertação contínua da substância activa. Uma característica desse processo é a produção de corpos extrudidos a partir de uma mistura de dois colóides com diferente solubilidade em água e de, aproximadamente, 80% de etofibrato. Os corpos moldados extrudidos sao cortados em pequenas porções cilíndricas, eventualmente arredondadas, para serem colocadas, a seguir, em cápsulas duras ou prensadas em comprimidos.
Para a transformação de pelotas de extrusão arredondadas ou cilíndricas, com alto teor em etofibrato, em comprimidos, observou-se que se obtêm, ao aplicarem-se elevadas forças de compressão, comprimidos com uma desintegração retardada ou, ao aplicarem-se baixas forças de compressão, comprimidos que se desfazem ao fim de pouco tempo em corpos moldados pequenos, apresentando, no entanto, (em estado seco) uma estabilidade mecânica não satisfatória. 0 primeiro caso significaria uma alteração da libertação da substância activa e, consequentemente, das propriedades farmacocinêticas do medicamento, já que uma libertação inibida tem que ter necessariamente como consequência uma alteração dos valores dos níveis sanguíneos. No segundo caso, no qual se obtêm comprimidos que se desfazem facilmente, são obtidos comprimidos que podem ser danificados mesmo na sua transformação, por exemplo ao serem colocados em embalagens de tipo blister ou em outras embalagens. Por isso, uma preparação desse tipo nao é a melhor solução para o seu uso na prática.
Um objecto do presente invento é um processo para a produção de comprimidos de etofibrato de elevada dosagem, a partir de pelotas de extrusão, com uma rápida desintegração em corpos moldados que correspondem ao material de partida, quer dizer às pelo-
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tas. A solução deste problema devia ser a obtenção de um comprimido que apresentasse uma resistência suficiente à fricção (friabilidade) e que não alterasse significativamente o modo de libei— taçâo da substância activa a partir das pelotas, Verificou-se, surpreendentemente que este problema pode ser resolvido por se proverem os corpos moldados extrudidos de dimensões pequenas com um invólucro composto pelos componentes seguintes:
- polí(álcool vinílíco) solúvel em água com um teor em éster (como, por exemplo, poli(acetato de vinilo) de 19,4 a 6,7%
- um agente humectante
- celulose
- eventualmente, outros colóides e substâncias auxiliares, corantes e/ou aromáticas.
Estes componentes são aplicados às pelotas de extrusão, através de processos usuais, sob a forma de uma suspensão aquosa ou aquosa-orgânica que contém poli(álcool vinílico) numa percentagem em peso de 0,1 a 20%, de preferência 4-7%, um agente humectante numa percentagem em peso de 0,1-20%, de preferência 4-7%, celulose numa percentagem em peso de 0,1-20%, de preferência 47%, colóides numa percentagem em peso de 0-20%, substâncias auxiliares numa percentagem em peso de 0-20%, corantes numa percentagem em peso de 0-5%, e/ou substâncias aromáticas numa percentagem em peso de 0-20%. A aplicação pode ser realizada, por exemplo, numa caldeira para o fabrico de drageias, com fases de secagem intercaladas ou, também, por pulverização contínua e secagem subsequente. Tendo em vista a sensibilidade térmica da substância activa, etofibrato, a temperatura do ar introduzido na secagem não deve ser superior a 40’C. A camada de revestimento tem que ter uma espessura tal que constitua 1-60% em peso em relação às pelotas revestidas.
Depois disso, as pelotas de extrusão revestidas podem ser transformadas em comprimidos com o teor desejado em substância activa através de processos usuais, por exemplo numa prensa excêntrica ou rotativa. As forças de compressão a aplicar encontram-se entre 2 e 10 kN, de preferência entre 3 e 5 kW. Os comprimidos obtidos têm uma resistência suficiente à fricção e à
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-4ruptura, e desfazem-se muito rapidamente em água, dando como resultado as pelotas de extrusão originais, em 5 a 300 s, de preferência 15 a 60 s. As suas propriedades farmacocinéticas correspondem portanto às das pelotas de extrusão utilizadas e às de cápsulas duras contendo as mesmas pelotas de extrusão com etofibrato.
Uma característica do processo de acordo com o invento é o facto de os revestimentos aplicados às pelotas de extrusão não terem uma superfície completamente lisa, mas áspera, bem visível ao microscópio electrónico. Isto contribui para uma boa aderência das partículas individuais umas às outras, depois da transformação em comprimidos, com baixas forças de compressão.
No caso de ser desejado, os comprimidos obtidos podem ser providos, por sua vez, com um revestimento. Este pode consistir numa substância que forma uma película, eventualmente com adição de plastificantes, agentes de deslizamento, bem como de outras substâncias auxiliares como, por exemplo, pigmentos, açúcar ou outras sacarinas, corantes e/ou aromatizantes.
Como agente humectante pode utilizai—se, particularmente, polivinilpirrolidona transversalmente reticulada. A celulose é aplicada, de preferência, sob a forma de pó e/ou de celulose microcristalina. Como outros colóides opcionalmente utilizáveis interessam sobretudo os poli(ésteres do ácido metilmetacrílico) fracamente solúveis ou Macrogol como, por exemplo, Macrogol 6000.
Como substâncias auxiliares, é possível utilizar substâncias poliméricas fracamente solúveis como, por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose ou poli(acetato de vinilo) com grupos de amónio catiónicos, e substâncias resistentes ao suco gástrico como, por exemplo, poli(ésteres do ácido metacrílico) aniónicos, ftalato-acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropilometilcelulose.
Os peritos conhecem os corantes e aromatizantes a serem, eventualmente, adicionados. A escolha de determinadas substâncias
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depende do resultado desejado e está dentro do âmbito do conhecimento do perito.
Exemplo
A. Em primeiro lugar, são produzidas pelotas de extrusão de acordo com o processo da DE-A 40 21 678, com a composição seguinte:
Etofibrato 67,2
Poli(ésteres do ácido metacrílico) com grupos de amónio catiónicos (Eudragit RS 30 D - calculado como substância sólida) 8,0
Triacetina 0,8
Carboximetilocelulose de sódio 4,0
Teor em humidade total %
18,9
B Suspensão de revestimento
Produz-se uma suspensão, com forte agitação, componentes seguintes:
Poli(álcool vinílico) (Mowiol 4-88)
Polivinilpirrolidona transversalmente reticulada (Crospovidone, Kollidon CL)
Celulose em pó (Vitacel M 80 K)
Aromatizante de banana, em pó
Macrogol 6000
Água a partir dos
4,6%
7%
6,8%
1,4%
0,2%
80%
C Produção das pelotas de extrusão revestidas
Revestem-se 850 g das pelotas produzidas de acordo com A, numa caldeira para a produção de drageias, em vários passos, por pulverização, com uma suspensão de acordo com B, cujo teor em substância seca se eleva a 150 g. É necessário dar atenção a uma secagem cuidadosa entre as camadas individuais. A temperatura do ar introduzido para a secagem eleva-se, no máximo, a 40*C.
D Transformação em comprimidos
As pelotas de extrusão bem secas e revestidas, produzidas de
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acordo com C, são transformadas, numa prensa excêntrica ou rotativa, em comprimidos com um teor em substância activa de 500 mg, o que corresponde a 700-750 mg de pelotas de extrusão revestidas com aplicação de uma força de compressão de 3-3,5 kN.
Os comprimidos resultantes têm uma resistência à ruptura, no aparelho ERWEKA, de 4,5-6 kg, e a friabilidade - medida após 5 minutos a 25 rpm - no aparelho ERWEKA, eleva-se a 0-3%. A desintegração dos comprimidos produzidos de acordo com o invento é inferior a 30 s, ao utilizai—se água (20°C) como meio de incubação. A disponibilidade biológica da substância activa etofibrato pode ser comparada à que se obtém ao utilizai—se pelotas de extrusão como etofibrato colocadas em cápsulas duras.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo para a produção de comprimidos mecanicamente estáveis que se desfazem facilmente, feitos de pelotas de extrusão, eventualmente arredondadas, de dimensões pequenas com alto teor em etofibrato, caracterizado por se revestirem as pelotas de extrusão com uma suspensão aquosa ou aquosa-orgânica contendoa) poli(álcool vinílico) solúvel em água com um teor em éster de 19,4 a 6,7%,b) um agente humectante,c) celulose,d) eventualmente, outros colóides e substâncias auxiliares, assim como corantes e/ou substâncias aromáticas, por se secarem as pelotas de extrusão revestidas e por se prensarem em comprimidos.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, como agente humectante, polivinilpirrolidona transversalmente reticulada.
- 3 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizar a celulose sob a forma de pó e/ou de celulose microcristalina.»
- 4 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a suspensão conter poli(álcool vinílico) numa percentagem em peso de 0,1 a 20%, um agente humectante numa percentagem em peso de 0,1 a 20%, celulose numa percentagem em peso de 0,1 a 20%, corantes e/ou substâncias aromáticas numa percentagem em peso de 0 a 20%, assim como outros colóides e/ou outras substâncias auxiliares numa percentagem em peso de 0 a 20%, e por a quantidade total dos componentes integrantes da suspensão se elevar a uma percentagem em peso de 1-40, de preferência a 15-25%, em relação à suspensão total.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a suspensão conter o poli(álcool vinílico), o agente humec72 764 26 914-8tante e a celulose sempre em percentagens em peso de 4-7%.
- 6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se utilizar, como outros colóides, poli(ésteres de ácido metilmetacrílico) ou Macrogol, sobretudo Macrogol 6 000.
- 7 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se utilizar, como substâncias auxiliares, substâncias resistentes ao suco gástrico, formadoras de películas, como, por exemplo, poli(ésteres de ácido metacrílico) aniónicos, ftalato-acetato de celulose ou ftalato de hidroxipropílmetilcelulose.
- 8 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se utilizar, como substâncias auxiliares, substâncias polimóricas fracamente solúveis como, por exemplo, etilcelulose, acetato de celulose, poli(acetato de vinilo) ou poli(ésteres de ácido metacrílico) com grupos amónio catiónicos.
- 9 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por se realizar a secagem das pelotas de extrusao revestidas a temperaturas de até, no máximo, 40°C.
- 10 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o revestimento aplicado às pelotas de extrusao se elevar a uma percentagem em peso de 1 a 60%, em relação à pelota revestida.
- 11 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por as pelotas de extrusao secas serem prensadas em comprimidos, sob uma força de 2 a 10, de preferência de 2,5 a 5, e sobretudo de 3 a 3,5 kN, de preferência numa prensa excêntrica ou rotativa.
- 12 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se proverem os comprimidos com um revestimento de uma substância formadora de película e que contém, eventualmente, pigmentos, açúcar ou outras sacarinas, corantes, substân72 76426 914-9cias aromáticas, agentes de deslizamento e/ou plastificantes
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---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920106 |
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FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980930 |
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PD3A | Change of proprietorship |
Free format text: MERZ PHARMA GMBH & CO. KGAA DE Effective date: 20030110 |
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MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
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