KR20090057410A - 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템 - Google Patents

약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템 Download PDF

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KR20090057410A
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Abstract

본 발명은 TPR 비드를 포함하는 약학적 조성물과 제형에 관한 것이고, 상기 TPR 비드는 적어도 하나의 용해도-향상 폴리머에 적어도 하나의 활성 약학적 성분의 고체 분산체, 및 수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 포함하는 TPR 코팅을 포함하고, 상기 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진 약 염기성 활성 약학적 성분을 포함한다.
약학적 조성물, 약 염기성 약물, 약물 전달 시스템

Description

약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템{Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs}
본 발명은 향상된 생체이용성을 가진 변형-방출 조성물 및 이런 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 활성 약학적 성분의 고체 분산체와 지연 맥동 방출 코팅을 포함한다.
많은 치료제들은 일정한 속도로, 흡수 부위 또는 흡수 부위 근처에서 사용할 수 있을 때 가장 효과적이다. 이런 방식으로 사용가능한 치료제들의 흡수는 일반적으로 최대 효과와 최소 독성 부작용을 일으키는 원하는 혈장 농도를 만든다. 그러나, 일정한 속도로 치료제의 원하는 혈장 농도를 전달하는 경구 약학적 제형을 개발하는 것은 대게 어려운데, 이는 흡수 경로의 복잡성, 제형에 의해 치료제의 방출 속도에 영향을 미치는 많은 상호-관련 조성물 변형 및 치료제 자체의 물리화학적 특성들 때문이다. 예를 들어, 경구 투여된 약학적 제형은 사람 소화관을 통과하는 동안, 약물은 제형으로부터 방출되어야 하고 위장(GI)관으로부터 흡수를 위한 부위 또는 부위 근처에서 용액 형태로 사용할 수 있어야 한다. 제형 - 및 치료제 - 은 GI관을 통과하는 동안 변하는 pH, 즉, 약 1.2(금식하는 동안 위 pH)로부터 4.0(음식의 소비) 또는 약 7.4(담즙 pH:7.0-7.4 및 장 pH: 5 내지 7)로 변하는 pH에 영향 을 받는다. 또한, 위장관의 각 부분들에서 제형의 통과 시간은 제형의 크기 및 지배적인 국소 상태(예를 들어, GI관을 따른 흡수성 변화; pH, 표면 장력, 부피, 교반 및 버퍼 용량과 같은 내강 내용물의 특성; 및 음식 투여 후 변화)에 따라 현저하게 변할 수 있다. 혈장 농도에 영향을 미치는 약물 자체의 물리화학적 특성들은 pKa, 용해도 및 결정화 에너지 및 약물-함유 입자들의 크기 또는 비표면적을 포함하는 다중미립자 제형들의 조성물 특성을 포함한다. 결과적으로, 일정한 속도로 약물을 방출시키기가 어렵다.
또한, 염기성 및 산성 약물은 생리적 pH 범위에서 2배 이상의 크기를 변화시킴으로써 pH-의존성 용해도 프로파일을 나타낸다. 물론, 제제화하기 가장 어려운 약물들은 pH>5(예를 들어, 50㎍/mL 미만의 용해도를 가진)에서 실질적으로 불용성이고 치료 효과가 있기 위해 많은 복용량(예를 들어, 10mg 이상의 최적 일일 복용량)을 필요로 하는 약 염기성 화합물들이다. 이런 많은 복용량에서, 용해된 약물의 일부는 흡수 속도가 약물 방출 속도보다 더 빠르지 않는 한 위장(GI)관의 pH 환경 속으로 들어가자마자 침전될 수 있다. 선택적으로, 약물은, 예를 들어, 장에서 담즙 염과 레시틴의 존재에 의해 촉진되는 과포화 용액 상태로 존재할 수 있고, 수성 용해도보다 높은 크기를 초과하는 과포화 상태의 수준들이 알려져 있다. 그러나, 과포화 용액들은 침전될 수 있고, 약물의 재용해와 흡수는 더 느린 속도로 일어날 수 있다는 증거가 있다. 이런 문제들을 해결하기 위해서, 예를 들어, 산 첨가 화합물들을 형성하기 위해 유기산들의 포함 또는 고체 분산체 또는 고용체의 사용과 같이 약 염기성 약물의 용해도를 증가시키는 다른 방법들이 개발되었다.
그러나, 이런 방법들은 완전히 만족스럽지 못한데 이는 약물들의 용해도가 약물 자체의 물리화학적 특성들뿐만 아니라 약학적 제제의 제조 방법에 따라 변하기 때문이다. 예를 들어, 니페디핀 또는 레르카니디핀과 같은 일부 약 염기성 약물들은 포화 유기산 용액들에서 현저한 용해도 증가를 보이지 않으며 고체 분산체들은 경구 주사 후 바람직하지 않은 약물의 즉시 방출을 일으키는 경향이 있다.
본 발명의 조성물들은 (예를 들어, 14 미만의 pKa를 가지며 목표 혈장 농도를 유지하기 위해 많은 복용량을 필요로 하는) 약 염기성 치료제들의 전달을 향상시키며 약물 방출 형태는 일일 1회 복용 요법에 적합하다.
한 실시예에서, 본 발명은 TPR 비드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 TPR 비드는 적어도 하나의 활성 약학적 성분과 적어도 하나의 용해도-향상 폴리머의 고체 분산체; 및 수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 포함하는 TPR 코팅을 포함하며; 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 100㎍/mL보다 많지 않은 용해도를 가진 약 염기성 활성 약학적 성분을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 활성 약학적 성분과 충분한 용해도-향상 폴리머를 약학적으로 허용가능한 용매에 용해시키는 단계; 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 용액으로부터 약학적으로 허용가능한 용매를 제거하는 단계, 용해도-향상 폴리머에 활성 약학적 성분의 고체 분산체의 입자들이 형성된다; 수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 약학적으로 허용가능한 코팅 용매에 용해시켜 TPR 코팅 용액을 형성하는 단계; 고체 분산체를 TPR 코팅 용액으로 코팅하는 단계; 코팅 용액을 제거하여, 고체 분산체 상에 형성된 TPR 코팅을 포함하는 TPR 비드를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 적어도 하나의 약학적 성분과 적어도 하나의 용해도-향상 폴리머의 고체 분산체의 조합을 포함하고, 지연 맥동 방출(TPR) 코팅은 수불용성 폴리머 및 장용성 폴리머를 포함하며, 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 100㎍/mL보다 크지 않은 용해도를 가진 약 염기성 활성 약학적 성분을 포함한다. 약 염기성 활성 약학적 성분의 고체 분산체와 TPR 코팅의 조합은 약 염기성 활성 약학적 성분이 고체 분산체 형태로 존재하지 않거나 TPR 코팅이 없는 통상적인 조성물들에 의해 얻은 방출 프로파일과 비교하여 향상된 방출 프로파일을 제공한다. 예를 들어, 적어도 하나의 코팅을 포함하는 조성물을 적절하게 조작하면, 방출 속도는 대략 일정한 12-18시간 이상으로 만들 수 있거나 최대 방출에 대한 시간은 용해도-향상 폴리머만을 사용하는 것과 비교해서 지연될 수 있다.
"고체 분산체" 또는 "고용체"라는 용어는 다형체 기질에 분산된 실질적으로 비결정 활성 약학적 성분을 의미하고, 더욱 구체적으로, 적어도 하나의 활성 약학적 성분 및 적어도 하나의 결정화-억제 폴리머는 고체 상태에서 실질적으로 분자상태로 분산된다. "실질적으로 비결정"이란 용어는 40% 미만의 활성 약학적 성분이 폴리머 기질에 분리된 결정상을 형성하는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "실질적으로 비결정"은 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 활성 약학적 성분이 폴리머 기질에서 분리된 결정상을 형성하는 것을 의미한다. 선택적으로 상기한 대로, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 활성 약학적 성분은 비결정 상태이다. "실질적으로 분자상태로 분산된" 이란 용어는 40% 미만의 활성 약학적 성분은 폴리머 기질에서 분리된 결정상을 형성하고, 활성 약학적 성분의 나머지는 폴리머 기질에 용해되는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, "실질적으로 분자상태로 분산된" 이란 용어는 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만 또는 1% 미만의 활성 약학적 성분이 폴리머 기질에서 분리된 결정상을 형성하는 것을 의미한다. 불과 40%의 활성 약학적 성분, 및 일부 실시예에서 불과 30%, 불과 20% 또는 불과 10%, 불과 5% 또는 불과 1%의 활성 약학적 성분이 폴리머 기질에 결정상을 형성하는 경우, 본 발명의 고체 분산체들은 폴리머 기질에 "실질적으로 분자상태로 분산된" 및 "실질적으로 비결정인" 활성 약학적 성분의 조합을 포함한다.
"활성 약학적 성분"이란 용어는 "약물", "치료제" 등의 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된 대로, "약 염기성 약학적으로 활성인 성분"뿐만 아니라 임의의 특정 약물에 대한 참조는 염기성, 약학적으로 허용가능한 염들, 다형체, 입체이성질체, 용매화물, 에스터 및 이의 혼합물을 포함한다. 한 실시예에서, 본 발명의 조성물들의 약 염기성 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa를 가진 화합물을 의미할 수 있다. 다른 실시예에서, 약 염기성 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 약 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진다. 다른 실시예에서, 약 염기성 활성 약학적 성분은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 약 염기성 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa, 및 pH 6.8에서 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진다. 또 다른 실시예에서, 약 염기성 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa를 가지며 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 약 염기성 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa, pH 6.8에서 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가지며, 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다.
본 발명에서 사용된 대로, "용해도-향상 폴리머" 또는 "결정화-억제 폴리머"는, 예를 들어, 동일한 용매 시스템에서 약물과 폴리머를 먼저 용해시키고 적절한 조건들하에서 용매를 제거함으로써 용해도-향상 폴리머에 약 염기성 약물의 고체 분산체를 적절한 농도로 형성할 수 있는 수용성 폴리머를 의미한다. 약 염기성 약물은 저장, 운반 및 용해도-향상 폴리머와 약 염기성 약물의 고체 분산체를 함유하는 조성물을 상업적으로 유통하는 동안 분자 분산체로서 또는 비결정 형태로 실질적으로 유지된다.
본 발명에서 사용된 대로, "즉시 방출"(IR)은 조성물의 투여 한 시간 후 활성 약학적 성분의 약 75% 이상, 다른 실시예에서 약 85% 이상의 방출을 의미한다. 방출량은 (본 발명에서 개시된 통상적인 USP 방법을 사용하여) 인비보 또는 인비트로로 측정될 수 있다.
"IR 비드"라는 용어는 즉시 방출 특성들을 가진 활성 약학적 성분을 포함하는 입자들을 의미한다. IR 비드는, 예를 들어, 약학적 활성 성분들을 용해도-향상 폴리머에 활성 약학적 성분의 고체 분산체의 입자들 또는 용해도-향상 폴리머에 활성 약학적 성분의 고체 분산체로 코팅된 불활성 코어와 같은 약학적 활성 성분을 포함하는 임의의 종류의 입자들을 포함할 수 있다. IR 비드는 또한 고체 분산체를 포함하고 밀봉재 또는 보호층으로 추가로 코팅되고 본 발명에 개시된 즉시 방출 특성들을 가진 입자들을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 대로, "빠르게 분산되는 미세과립들"이란 용어는 분해제와 조합된 당 알콜(예를 들어, D-만니톨) 및/또는 사카라이드(예를 들어, 락토오스)의 주요 입자들을 포함하는 덩어리가 된 입자들을 의미한다.
본 출원에서 상호교환해서 사용될 수 있는 "지연 시간 막 코팅", "지연 시간 폴리머 코팅", "지연 맥동 방출(TRP) 막 코팅", "TPR 폴리머 코팅" 또는 TPR 코팅이라는 용어는 장용성 폴리머와 조합해서 수불용성 폴리머를 포함하는 코팅을 의미한다.
"지연 맥동 방출(TPR) 비드" 또는 간단히 "TPR 비드"라는 용어는 TPR 코팅제로 코팅된 활성 약학적 성분을 포함하는 입자를 의미한다. 일부 실시예들에서, TPR 비드는 TPR 코팅제로 코팅된 IR 비드를 의미하고, 본 발명의 특정 실시예들에 따라 제조된 TPR 비드로부터 약 염기성 약학적 활성 성분의 방출은 짧은 지연 시간 이후 지연 방출 프로파일을 특징으로 한다.
"지연 시간"이란 용어는 약 10% 미만, 더욱 구체적으로 약 5% 미만, 더욱 구체적으로 실질적으로 0%의 활성 약학적 성분이 방출되고, 약 4시간 이상의 지연 시간은 수불용성 및 장용성 폴리머(예를 들어, 유드라지트 RL 및 L 폴리머)의 조합을 포함하는 본 바명의 TPR 코팅제들에 의해 성취될 수 있다.
본 발명에서 사용된 대로, "용해도-조절 유기산" 또는 "유기산"이란 용어는 유기산의 수용액에 활성 약학적 성분의 용해 속도 및/또는 양을 증가시킬 수 있는 수불용성, 약학적으로 허용가능한 유기산을 의미한다.
"방출 속도"라는 용어는 단위 시간당 조성물로부터 인비트로 및 인비보로 방출된 약물의 양을 의미한다. 양의 단위는, 예를 들어, 주로 전체 복용량의 %으로 표현된다.
"혈장 프로파일", "혈장 농도", "Cmax", 또는 "Cmin"이란 용어는 일반적으로 단위 부피당 질량, 통상적으로 밀리리터당 나노그램(ng/mL)으로 표현된 피험자의 혈장에서 약물의 농도를 의미한다.
"치료적 유효량"이란 용어는 원하는 약리학적 결과를 제공하는데 필수적인 활성 약학적 성분의 양을 의미한다. 실제로, 치료적 유효량은 질환 상태의 심각성, 피험자의 나이, 및 원하는 치료 효과에 따라 크게 변할 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 적어도 하나의 활성 약학적 성분과 적어도 하나의 용해도-향상 폴리머 및 TPR 코팅제의 고체 분산체를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예들은 첨부된 도 1을 참조하여 더욱 상세하게 기술될 것이다. 도 1은 TPR 비드(10)를 나타낸다. 불활성 입자 코어(18), 약 염기성 약물을 포함하는 비결정층(16), 결정화-억제 폴리머(용해도-향상 폴리머로 불림) 및 용해도-향상 유기산, 보호 밀봉-코팅층(14) 및 지연 시간(TPR 또는 맥동 방출로 불림) 코팅(12)이 TPR 비드(10)를 구성한다.
본 발명의 약학적 조성물들을 위한 적절한 활성 약학적 성분들은 약 염기성 약물을 포함한다. 한 실시예에서, 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa 값을 가진다. 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 약 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진다. 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 약 3시간 이상의 제거 반감기를 가진다. 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 50㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진다. 다른 실시예에서, 활성 약학적 그룹 성분은 적어도 100의 최적 일일 복용량(mg) 대 pH 6.8에서 용해도(mg/mL)를 가진다. 또 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 14 미만의 pKa, pH 6.8에서 약 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도 및 약 3시간 이상의 제거 반감기를 가진다. 또 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 약 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가지며 적어도 100의 최적 일일 복용량(mg) 대 pH 6.8에서 용해도(mg/mL)의 비율을 가진다. 또 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 약 50㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가지며 적어도 100의 최적 일일 복용량(mg) 대 pH 6.8에서 용해도(mg/mL)의 비율을 가진다.
적절한 활성 약학적 성분들의 비제한적인 예들의 종류는 진통제, 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 항당뇨제, 혈당 강하제, 비충혈제거제, 항히스타민제, 항염증제, 진해제, 항암제, 베타 차단제, 항류마티스제, 항염증제, 항정신병제, 인지기능 개선제, 항죽상경화증제, 항비만제, 항발기불능제, 항감염제, 최면제, 항파킨슨제, 항알츠하이머제, 항우울제 및 항바이러스제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 콜레스테롤 에스터 운반 단백질 억제제, CNS(central nervous system) 자극제, 도파민 수용체 효현제, 진토제, 위장관제, 심리치료제, 오피오이드 효현제, 오피오이드 길항제, 항경련제, 히스타민 H2 길항제, 항천식제, 평활근 이완제 및 골격근 이완제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
진통제의 구체적인 예들은 아세토미노펜, 로페콕시브, 셀레콕시브, 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 다이아모르핀, 페티딘, 트라마돌, 부프레노르펜을 포함하고; 항고혈압제는 프라조신, 나페디핀, 레르카니디핀, 아믈로디핀 베실레이트, 트라이마조신 및 독사조신을 포함하고; 항불안제의 구체적인 예들은 하이드록시진 염산, 로라제팜, 버스피론 염산, 파제팜, 클로로다이아제폭사이드, 메프로바메이트, 옥사제팜, 트라이플루오페라진 염산, 클로라제페이트 다이포타슘, 다이아제팜을 포함하고; 항응고제의 구체적인 예들은 압식스마브, 에티피바티드, 티로피반, 라미피반, 클로피도그렐, 티클로피딘, 다이큐마롤, 헤파린 및 와파린을 포함하고; 항경련제의 구체적인 예들은 페노바비탈, 메틸페노바비탈, 클로바잠, 클로나제팜, 클로레제페이트, 다이아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 펠바메이트,카르바메제핀, 옥시카르베제핀, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈, 토피라메이트, 가바펜틴, 프레가발린,에토토인, 페니토인, 메펜토인, 포스펜토인, 파라메타디온, 트라이메타디온, 에타디온, 베클라미드, 프리미돈, 브리바라세탐, 레베트라세탐, 셀레트라세탐, 에토숙시미드, 펜숙시미드, 메숙시미드, 아세타졸아마이드, 설티아메, 메타졸아마이드, 조니스아마이드, 라모트리긴, 페니튜리드, 페나세미드, 발프로미드 및 발녹타미드를 포함하고; 항당뇨제의 구체적인 예들은 레파글리니드, 나테글리니드, 메트포민, 펜포민, 로시그릴타존, 피오글리타존, 트로그리타존, 미글리톨, 아카보스, 엑사나티드, 빌다글립틴 및 시타글립틴을 포함하고; 혈당 강하제의 구체적인 예들은 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리뷰리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리피지드 및 클로로프로파미드를 포함하고; 비충혈제거제의 구체적인 예들은 수도에피드린, 페닐에피린 및 옥시메타졸린을 포함하고; 항히스타민제의 구체적인 예들은 메피라민, 안타졸린, 다이펜하이드라민, 카르비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 다이멘하이드리네이트, 페니라민, 클로로페니라민, 덱클로페니라민, 브롬페니라민, 트라이폴리딘, 사이클리진, 크로로사이클리진, 덱시클로로페니라민, 브롬페니라민, 트라이폴리딘, 사이클리진, 클로로사이클리진, 하이드록시진, 메클리진, 프로메타진, 트라이메프라진, 사이프로헵타딘, 아자타딘 및 케토티펜을 포함하고; 진해제의 구체적인 예들은 덱스트로메트로판, 노스카핀, 에틸 모르핀 및 코데인을 포함하고; 항암제의 구체적인 예들은 클로로람부실, 로뮤스틴, 튜블라졸 및 에키노마이신을 포함하고; 항염증제의 구체적인 예들은 베타메타손, 프레디니솔론, 아스피린, 피록시캄, 발데콕시브, 카프로펜, 셀레콕시브, 플루비프로펜 및 (+)-N-{4-[3-(4-플루오로페녹시)페녹시]-2-사이클로펜텐-1-일}-N-하이드록시우레아를 포함하고; 베타 차단제의 구체적인 예들은 티몰올과 나돌올을 포함하고; 진해제의 구체적인 예들은 덱스트로메트로판, 노스카핀, 에틸 모르핀, 데오브로민 및 코데인을 포함하고; 항암제의 구체적인 예들은 액티노마이신, 탁티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미토마이신을 포함하고; 베타 차단제의 구체적인 예들은 알프레놀올, 카르테올롤, 소탈올, 티몰올, 아세뷰톨올, 아테놀올, 베탁솔올, 비소프롤올, 에스몰올, 메토프롤올, 네비볼올, 카베딜올, 셀리프롤올, 라베탈올 및 뷰탁세민을 포함하고; 항류마티스제의 구체적인 예들은 아달리뮤맘, 아자티오프린, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 사이클로스포린, D-페니실아민, 에타너셉트, 소듐 아우로티오말레이트, 아우라노핀, 인플리시맵, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 설파살라진을 포함하고; 항염증제의 구체적인 예들은 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레디니솔론, 메틸프레디니솔론, 엑사메타손, 베타메탄손, 트라이아미시놀론, 베클로메탄손, 알도스테론, 아세타미노펜, 아목시프린, 베노릴레이트, 다이플루니살, 페이실아민, 다이클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나뷰메톤, 설린닥, 톨메틴, 카프로펜, 케토롤락, 메페나미산, 페닐뷰타존, 아자안티인플라마토리에스프로마존, 마타미졸, 옥시펜뷰타존, 설핀프라존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미리콕시브, 패리콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 뉴메설리드와 같은 스테로이드 및 비스테로이드 항염증제를 포함하고; 항정신병제의 구체적인 예들은 일로페리돈, 지프라시돈, 올란제판, 티오티젠 염산, 플루스피릴렌, 리스페리돈 및 펜플루리돌을 포함하고; 인지기능 개선제의 구체적인 예들은 앰파킨을 포함하고; 항죽상경화증제, 심혈관 및/또는 콜레스테롤 강하제의 구체적인 예들은 아토르바스타틴 칼슘, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴을 포함하고; 항비만제의 구체적인 예들은 덱사드린, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜터민, 올리스타트, 아카르보스 및 리모나반트를 포함하고; 항발기부전제의 구체적인 예들은 실데나필 및 실데나필 시트레이트를 포함하고; 항박테리아, 항바이러스, 항원생동물, 항구충 및 항곰파이제와 같은 항감염제의 구체적인 예들은 카베니실린 인다닐소듐, 바캠피실린 염산, 트롤레안도마이신, 독시사이클린 히클레이트, 앰피실린, 페니실린 G, 아지트로마이신, 옥시테트라사이클린, 미노사이클린, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 스피라마이신, 아실클로버, 넬피나버, 비라졸, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 에코나졸, 테르코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸, 그리세오풀빈, 메트로니다졸, 티아벤다졸, 옥시펜다졸, 모란텔, 코트리목사졸을 포함하고; 최면제의 구체적인 예들은 알팍살론 및 에토미데이트를 포함하고; 항파킨슨제의 구체적인 예들은 레보도파, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골리드 및 셀레길린을 포함하고; 항우울제의 구체적인 예들은 트라이헥실페니딜, 벤즈트로핀 메실레이트, 프로사이클리딘, 바이페리덴 안데토프로파진을 포함하고; 항히스타민제의 구체적인 예들은 다이페닐하이드라민, 도르페나드린 및 아만타딘을 포함하고; 항알츠하이머 질환제의 구체적인 예들은 도네페질 리바스티그민, 글란타민, 타크린을 포함하고; 항생제의 구체적인 예들은 미노사이클린, 리팜핀, 에리트로마이신, 나피실린, 세파졸린, 이미페넴, 아즈트레오남, 젠타미신, 설파메톡사졸, 반코마이신, 시프로플록사신, 트라이메토프림, 메트로니다졸, 클린다마이신, 텔코플라닌, 뮤피로신, 아제트로마이신, 클라리트로마이신, 오플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 날리딕시산, 스파플록사신, 페플록사신, 아미플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 터나플록사신, 토수플록사신, 클리나플록사신, 설박탐, 클라블란산, 암포테리신 B, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 니스타틴을 포함하고; 항우울제의 구체적인 예들은 아이소카복사지드, 페넬진, 트란일시프로민을 포함하고; 항바이러스제의 구체적인 예들은 아지도부딘(AZT), 다이다노신(다이데옥시인노신, ddI), d4T, 잘시타빈(다이데옥시사이토신, ddC), 네비라핀, 라미부딘(에피비르, 3TC), 사퀴나버(인비라제), 리토나버(노르버), 인디나버(크릭시반), 델라버딘(레스크립터)을 포함하고; 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 구체적인 예들은 [R-(R*S*)-5-클로로-N-[2-하이드록시-3-{메톡시메틸아미노}-3-옥소-1-(페닐메틸)프로필-1H-인돌-2-카복사마이드 및 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3R,4S)-다이하이드록시-파이롤리딘-1-일)-3-옥시프로필]아마이드를 포함하고; 콜레스테롤 에스터 운반 단백질 억제제는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카본일-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터, [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤질)-메톡시카본일-아미노]-2-에틸-6-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 아이소프로필 에스터를 포함하고; CNS 자극제의 구체적인 예들은 카페인 및 메틸페니데이트를 포함하고; 도파민 수용체 효현제의 구체적인 예들은 카베르골린 및 프라미펙솔을 포함하고; 진토제의 구체적인 예들은 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 트로피세트론, 팔온노세트론, 돔페리돈, 드로페리돌, 다이멘하이드리네이트, 할로페리돌, 클로로프로메진, 프로메타진, 프로클로로페리진, 메토클로프라미드 및 알리자프리드를 포함하고; 위장관제의 구체적인 예들은 로페라미드 및 시사프리드를 포함하고; 심리치료제의 구체적인 예들은 클로로프로마진, 티오오리다진, 프로크롤로페리진, 할로페리돌, 알프라졸람, 아미트립틸린, 부프로피온, 버스피론, 클로로다이아제폭시드, 시탈로프람, 클로자핀, 다이아제팜, 플록세틴, 플루페나진, 플루복사민, 하이드라진, 로레자팜, 록사핀, 미르타제핀, 몰인돈, 네파조돈, 노르트립틸린, 올란제핀, 파록세틴, 페넬진, 퀴티아핀, 리스페리돈, 세르트랄린, 티오틱센, 트란일사이프로민, 트라조돈, 벤라팍신 및 지프라시돈을 포함하고; 오피오이드 효현제의 구체적인 예들은 하이드로모르핀, 펜탄일, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰을 포함하고; 오피오이드 길항제의 구체적인 예들은 날트렉손을 포함하고; 항경련제의 구체적인 예들은 소듐 발프로레이트, 니트라제팜, 펜토인을 포함하고; 히스타민 H2 길항제의 구체적인 예들은 파모티딘, 니자티딘, 시메티딘, 라니티딘을 포함하고; 항천식제의 구체적인 예들은 알부테롤, 모티루카스트 소듐을 포함하고; 평활근 이완제의 구체적인 예들은 니코란딜, 일로페리돈 및 클로나제팜을 포함하고; 골격근 이완제의 구체적인 예들은 다이아제팜, 로라제팜, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로로조옥사존, 사이클로벤자프린, 단트롤렌, 메탁살론, 오르페나드린, 판큐로늄, 다이사이클로민, 클로니딘 및 가바펜틴을 포함한다. 각각의 명명된 약물은 약물의 자연적인 형태뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용해물, 에스터 및 프로드럭을 포함하는 것으로 이해돼야 한다.
상기한 대로, 일부 약물들의 용해도는 pH에 의존하고 유기산의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 그러나, 다른 약물들의 용해도는 표 1과 2 및 도 2에 도시된 대로 유기산들의 첨가에 의해 단지 약간 영향을 받는다.
표 1은 유기산 버퍼에서 약 염기성 약물들의 용해도 향상을 나열한다(도 2 참조). 3개의 구별된 그룹을 확인할 수 있다. 염산 온단세트론으로 나타낸 그룹 A 약물들은 소량의 퓨마르산으로 버퍼에서 활성인 약 염기의 용해도에 현저한 증가를 나타낸다. 예를 들어, 단지 0.05mg/mL의 퓨마르산을 함유하는 버퍼에서 약 26mg/mL의 온단세트론의 용해도는 버퍼에서 퓨마르산의 농도를 5mg/mL로 증가시켜도 변하지 않는다. 다이프리다몰, 카르베딜올 및 일로페리돈으로 나타낸 그룹 B에서, 약 염기성 약물의 용해도는 산의 농도가 증가함에 따라 증가한다. 클로나제팜으로 나타낸 그룹 C에서, 유기산은 매우 제한된 효과를 갖는데, 즉, 용해도 증가량은 통상적으로 3배 미만이다. 예를 들어, 클로나제팜의 용해도는 각각 높고 낮은 농도를 함유하는 pH 2.3 및 6.8에서 버퍼에서 약 11.6 및 6.9㎍/mL이다.
유기산에서 약 염기성 약물의 용해도
퓨마르산의 농도(mg/mL) 출발 pH 종료 pH 퓨마르산에서 염산 온단세트론의 용해도(mg/mL) 출발 pH 퓨마르산에서 다이파이리다몰의 용해도(mg/mL)
5 2.13 2.01 26.9 2.98 6.24
2.5 2.26 2.14 27.0 3.42 1.80
1 2.48 2.40 26.1 3.68 0.93
0.25 2.79 2.75 26.2 3.88 0.65
0.05 3.19 3.49 26.0 4.33 0.27
0.01 3.64 4.05 26.1 4.71 0.13
0.0025 4.15 4.33 26.1 6.28 0.006
타르타르산에서 카베딜올의 용해도(mg/mL) 퓨마르산에서 클로나제팜의 용해도(mg/mL) 아스파라트산에서 클로나제팜의 용해도(mg/mL)
버퍼의 pH (mg/mL) 버퍼의 pH (mg/mL) 버퍼의 pH (mg/mL)
2.12 2.51 2.3 0.0116
2.28 1.36 2.8 0.0103 2.84 0.029
2.54 0.731 3.2 0.0096 2.92 0.023
2.94 0.508 3.7 0.0098 3.00 0.022
3.64 0.121 4.8 0.0095 3.32 0.021
5.46 0.105 5.5 0.0093 4.21 0.018
5.90 0.028 6.2 0.0072 6.39 0.018
6.8 0.0069
버퍼에서 니페디핀의 용해도
인산염 버퍼 퓨마르산 아스파라트산
pH ㎍/mL pH ㎍/mL pH ㎍/mL
4.45 5.1 2.20 7.1 2.88 5.7
5.4 5.2 3.28 6.2 3.90 5.7
6.52 5.2 4.24 5.6 4.84 5.3
7.53 5.2 5.22 5.3 5.83 5.4
본 발명의 약학적 조성물의 한 실시예에서, 활성 약학적 성분은 니페디핀이다. 다른 실시예에서, 활성 약학적 성분은 레르카니디핀이다. 그러나, 본 발명의 범위는 임의의 특정한 활성 약학적 성분에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 약학적 조성물에 효과적인 적절한 용해도-향상 폴리머들은 폴리바이닐파이롤리돈(PVP 또는 포비돈), 바이닐 아세테이트/바이닐파이롤리돈(예를 들어, 콜리돈 VA 64)의 코폴리머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로스), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 사이클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용해도-향상 폴리머의 형태 및 양은 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 조합이 본 발명에서 정의된 고체 분산체를 형성하도록 선택된다. 고형체/고체 분산체를 제조하는데 효과적인 용해도-향상 폴리머의 일부는 통상적으로 접착제로 사용된다. 그러나, 활성 약학적 성분이 고체 분산체를 제공하기 위해서, 용해도-향상 폴리머 대 활성 약학적 성분의 비율은 통상적인 약학적 제제에서 폴리머 접합제 대 활성 약학적 성분의 비율보다 일반적으로 현저하게 더 높다. (통상적인 약학적 제제에서, 폴리머 접합제 대 활성 약학적 성분의 비율은 통상적으로 1/9 미만, 예를 들어, 약 1/50 내지 약 1/20이다.) 한 실시예에서, 고체 분산체에서 용해도-향상 폴리머 대 활성 약학적 성분의 비율은 9/1 내지 1/6(중량)이다. 다른 실시예에서, 고체 분산체에서 용해도-향상 폴리머 대 활성 약학적 성분의 비율은 약 3/1 내지 약 1/3(중량)이다. 또 다른 실시예에서, 고체 분산체에서 용해도-향상 폴리머 대 활성 약학적 성분의 비율은 약 2/1 내지 약 1/2(중량) 또는 약 1/1이다.
고체 분산체는 입자들(예를 들어, 과립, 펠렛, 비드 등)의 형태일 수 있거나 선택적으로 불활성 코어 상에 적층될 수 있다. 예를 들어, 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머는 약학적으로 허용가능한 용매(또는 용매들의 혼합물)에 용해될 수 있고 불활성 코어 상에 코팅될 수 있다. 용매를 제거하자마자, 고체 분산체는 불활성 코어 상에 코팅제로 형성된다. 임의의 약학적으로 허용가능한 불활성 물질은 불활성 코어, 예를 들어 당구 또는 비드(예를 들어, Celphere®), 셀룰로오스 구, 실리콘 다이옥사이드 구 등으로 사용될 수 있고 적절한 입자 크기 분포를 가진다(예를 들어, 캡슐 제제 속에 삽입하기 위한 코팅된 비드를 제조하기 위한 약 20-25메시 내지 35-40 메시 당구 및 ODT 제제 속에 삽입하기 위한 코팅된 비드를 제조하기 위한 약 50-100 메시의 좁은 입자 크기 분포를 가진 당구 또는 셀룰로오스 구). 고체 분산체 층의 두께와 활성 약학적 성분 및 용해도-향상 폴리머의 상대량은 활성 약학적 성분의 치료적 유효량을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 활성 약학적 성분의 고체 분산체로 적층된 불활성 코어들은 (약물-코팅 불활성 코어의 전체 중량에 대해) 2중량% 내지 약 50중량%의 활성 약학적 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물들의 고체 분산체는 수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 포함하는 TPR 코팅제, 예를 들어, 본 발명에 참조로 포함된 U.S.6,627,223에 개시된 TPR 코팅제로 코팅된다. TPR 코팅제는, 예를 들어, 12-24시간 동안 환자의 혈장에서 활성 약학적 성분의 치료적 유효량을 제공하기 위해 활성 약학적 성분의 방출을 조절한다. 일부 실시예에서, TPR 코팅제는 짧은 지연 시간(예를 들어, 약 4기간) 동안 활성 약학적 성분의 방출을 지연시킬 수 있다. 또한, TPR 코팅제는 연장된 기간, 예를 들어, 약 12시간, 약 18시간 또는 약 24시간 동안 약물의 지속적인 치료량을 제공할 수 있다.
적절한 수불용성 폴리머는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 폴리바이닐 아세테이트(BASF의 Kollicoat SR30D), 에틸 아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트계 천연 코폴리머, 유드라지트 NE, RS 또는 RS30D, RL 또는 RL30D 등과 같은 아크릴산 및 메타크릴산과 4차 암모늄 그룹의 코폴리머를 포함한다.
장용성 폴리머는 위 속의 낮은 pH 레벨에서 불용성이나 장관 속의 높은 pH 레벨에서 비교적 가용성이다. 적절한 장용성 폴리머는 산 치환된 셀룰로오스 에스터(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트), 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머 및 셀락을 포함한다. 상업적으로 구입할 수 있는 장용성 폴리머는 롬 파마가 제조한 상품명 "유드라지트"(예를 들어, 유드라지트 L100, S100, L30D), 이스트만 케미컬의 셀아세페이트(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트), FMC사의 아쿠아테릭(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산체) 및 신 에츠 케이.케이의 아코아트(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 수성 분산체)이다.
TPR 코팅에서 수불용성 폴리머 대 장용성 폴리머의 비율은 약 1/9 내지 9/1(중량)로 변할 수 있다. 한 실시예에서, 수불용성 폴리머 대 장용성 폴리머의 비율은 약 1/4 내지 약 4/1 또는 약 1/3 내지 약 3/1(중량)일 수 있다. 장용성 코팅의 총중량은 TPR 비드의 총중량을 기초로 약 10중량% 내지 약 25중량%이다.
TPR 코팅을 만드는데 사용된 장용성 및 수불용성 폴리머는 가소화될 수 있다. TPR 코팅층을 가소화하는데 사용될 수 있는 적절한 가소제의 대표적 예들은 트라이아세틴, 트라이뷰틸 시트레이트, 트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이-n-뷰틸 시트레이트, 다이에틸 프탈레이트, 캐스터 오일, 다이뷰틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드 등 또는 이의 혼합물을 포함한다. 가소제는, 존재하는 경우, TPR 코팅제의 총 중량의 약 3 내지 30중량%를 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 가소제는 TPR 코팅제의 총 중량의 약 10 내지 25중량%를 포함한다. 가소제의 형태와 양은 TPR 층의 수불용성 및 장용성 폴리머의 특성, 및 코팅 시스템의 특성(예를 들어, 수성 또는 용매 계, 용액 또는 분산액 계 및 코팅 시스템의 전체 고체 함량)에 의존한다.
고체 분산체(적어도 하나의 약학적 성분과 적어도 하나의 용해도 향상 폴리머를 포함)와 TPR 코팅 이외에, 본 발명의 약학적 조성물들은 다른 약학적으로 허용가능한 성분 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 또는 제형에 사용하기 위한 적절한 부형제의 예들은 충전제, 희석제, 유동화제, 분해제, 접합제, 윤활제 등을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제는 산성화제, 알칼리화제, 방부제, 항산화제, 버퍼제, 킬레이트화제, 착색제, 착화제, 에멀젼화제 및/또는 용해제, 향료 및 향수, 습윤제, 스위트닝제, 침윤제 등을 포함한다.
적절한 충전제, 희석제 및/또는 접합제의 예들은 락토오스 (예를 들어, 분사-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose®, 또는 Fast-Floc®), 미세결정 셀룰로오스(다양한 등급의 Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필셀룰로오스(저 치환됨), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(예를 들어, 신-에츄사의 메토셀 E, F 및 K, 메토로스 SH, 4,000cps 등급의 메토셀 E 및 메토로스 60 SH, 4,000 cps 등급의 메토셀 F 및 메토로스 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 메토셀 K; 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 메토로스 90 SH), 메틸셀룰로오스 폴리머(예를 들어, 메토셀 A, 메토셀 A4C, 메토셀 A15C, 메토셀 A4M), 하이드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸렌, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 수크로오스, 아가로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 변형 전분(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분), 인산칼슘(예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산이칼슘 수화물), 황화칼슘, 탄산칼슘, 알지산나트륨, 콜라겐 등을 포함한다.
희석제의 구체적인 예들은 탄산칼슘, 이염기 인산칼슘, 삼염기 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 텍스트로스, 프룩토스, 카오린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 수크로오스, 과당 등을 포함한다.
분해제의 구체적인 예들은 알지산 또는 알지산염, 미세결정 셀룰로오스, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 크로사카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분, 호화 전분, 카복시메틸 전분(예를 들어, Primogel® 및 Explotab®) 등을 포함한다. 접합제의 구체적인 예들은, 예를 들어, 아카시아, 알지니산, 한천, 카라기난 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 펙틴, PEG, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 호화 전분 등을 포함한다.
유동화제 및 윤활제의 구체적인 예들은 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 다른 금속성 스테아르산, 활석, 왁스 및 글리세라이드, 경 미네랄 오일, PEG, 글리세릴 비히네이트, 콜로이드 실리카, 수소화 식물유, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 등을 포함한다.
다른 부형제들은, 예를 들어, 향료, 착색제, 테이스트-매스킹제, pH-조절제, 버퍼제, 방부제, 안정제, 항산화제, 습윤제, 습도-조절제, 표면활성제, 현탁제, 흡수 향상제, 변형 방출제 등을 포함한다.
비결정 고용체/고체 분산체의 장기간 화학적 안정성을 향상시키는데 사용된 산화제들은, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니졸, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설페이트, 프로필 갈레이트, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 다른 토코페롤 유도체 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 유기산을 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 유기산은 활성 약학적 성분의 방출 프로파일(예를 들어, 방출 속도 및 방출량)을 향상 또는 변형시킬 수 있다. 본 발명의 조성물에서 효과적인 적절한 약학적으로 허용가능한 유기산은 시트르산, 퓨마르산, 아스파르트산, 타르타르산 및 숙신산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 활성 약학적 성분의 고체 분산체 및 용해도 향상 폴리머는 고체 분산체의 중량의 약 10-90%의 양으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 유기산을 포함한다. 다른 실시예에서, 유기산의 양은 고체 분산체의 25-75중량%이다
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가 코팅층(예를 들어, 보호층 또는 밀봉층, 압축 코팅, 장용성 층, 테이스트-매스킹층 등)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가 코팅층(들)은, 예를 들어, Opadry Clear 또는 Pharmacoat 603(하이드록시프로필메틸셀룰로오스 코팅 조성물) 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스를 포함하는 하나 이상의 보호 또는 밀봉 코팅(들)을 포함할 수 있다. 보호 또는 밀봉 코팅제는, 예를 들어, TPR 코팅의 상부에 고체 분산체와 TPR 코팅제 사이에 도포될 수 있거나 여러 보호 또는 밀봉 코팅제는, 예를 들어, TPR 코팅의 상부뿐만 아니라 TPR 코팅에서 고체 분산체 사이에 도포될 수 있다. 추가 코팅층(들)은 압축 코팅, 예를 들어, IR 비드 위에 증착된 고 가소화 에틸 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스, 테이스트-마스크 IR 비드 또는 고체 분산체를 포함하는 TPR 비드를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 다른 실시예들은 본 발명에 개시된 하나 이상의 장용성 폴리머를 포함하는 하나 이상의 장용성 층을 포함할 수 있다. 선택적인 장용성 층은 고체 분산체와 TPR 코팅제 사이 및/또는 TPR 코팅 위에 증착될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 보호층 또는 밀봉층, 압축 코팅, 및 원하는 처리 특성과 약물 방출 특성을 제공하는 장용성 층을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 제형, 예를 들어, 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC 캡슐), 정제, 또는 경구 분해제(ODT) 속에 제제화될 수 있다. 정제는 그대로 삼킬 수 있고 위에 들어가자마자 빠르게 분산되는 반면, ODTs는 경구에서 타액과 접촉하여 빠르게 분해되어, 쉽게 삼킬 수 있는 입자들의 부드러운 현탁액을 형성한다는 점에서 정제와 ODT 제형과 다르다.
일부 실시예에서, 본 발명의 제형은 단지 TPR 비드를 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 제형은 즉시 방출(IR) 비드와 TPR 비드(즉, 상기함)의 혼합물을 포함할 수 있다. IR 비드는 용해도-향상 폴리머에 활성 약학적 성분의 고체 분산체를 포함하고 활성 약학적 성분을 필수적으로 즉시 방출한다(예를 들어, 투여 60분 이내에 약물의 ≥75% 방출). IR 비드는 상기한 대로 불활성 코어 상에 "적층 된" 용해도-향상 폴리머에 고체 분산체 또는 활성 약학적 성분의 고체 분산체의 입자를 포함할 수 있다. IR 비드는 하나 이상의 보호층 또는 밀봉층을 선택적으로 포함할 수 있다. IR 비드는 TPR 코팅을 첨가함으로써 TPR 비드로 변환될 수 있다.
본 발명의 제형이 IR 및 TPR 비드의 혼합물을 포함할 때, IR 비드는 코팅되지 않을 수 있고, 선택적으로 밀봉 코팅제 또는 보호 코팅제 및/또는 선택적으로 테이스트 매스킹 층으로 코팅될 수 있다. 테이스트 매스킹 층은, 예를 들어, 전문이 참조로 본 발명에 포함된 미국출원 제 11/213,266, 11/248,596 및 11/256,653에 개시된 테이스트 매스킹 조성물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 구체적으로, 적절한 테이스트 매스킹 층은 하나 이상의 구멍 형성제과 결합된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 수불용성 폴리머를 포함한다. 테이스트 매스킹 층을 위한 적절한 약학적으로 허용가능한 수불용성 폴리머의 비제한적인 예들은, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트, 폴리바이닐 아세테이트, 및 메타크릴레이트 폴리머(예를 들어, 유드라지트 RL, RS 및 NE 및 30D)를 포함한다. 적절한 구멍 형성제의 비제한적인 예들은 염화나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 사카라이드칼슘, 숙신산칼슘, 타르타르산칼슘, 아세트산제이철, 수산화제이철, 인산제이철, 탄산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화마그네슘, 인산마그네슘, 폴리바이닐 파이롤리돈, 크로스포비돈, 유드라지트 E 100, 유드라지트 EPO 및 이의 혼합물을 포함한다. 테이스트 매스킹 층에서 수불용성 폴리머 대 구멍 형성제의 비율은 약 95/5 대 약 50/50 또는 일부 실시예에서 약 85/15 내지 약 65/35이다. IR 비드에 사용된 테이스트 매스킹 층의 양은 코팅된 IR 비드의 총 중량의 약 5% 내지 약 50%, 일부 실시예에서 코팅된 IR 비드의 총 중량의 약 10% 내지 약 50%이다.
본 발명의 제형이 IR 및 TPR 비드의 혼합물을 포함하는 경우, IR 대 TPR 비드의 비율은 약 1/9 내지 5/5, 일부 실시예에서 약 1/4 내지 약 1/1(중량)이다.
본 발명의 약학적 조성물이 ODT 제형으로 제제화되는 경우, 조성물은 분해 제는 추가로 포함한다. 분해제는 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 사카라이드와 혼합된 적어도 하나의 분해제를 포함하는 빠르게 분산하는 미세과립 형태일 수 있다. 적절한 분해제의 비제한적인 예는 크로스포비돈(가교된 폴리바이닐파이롤리돈), 전분, 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 카복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 당 알콜의 비제한적인 예들은 아라비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 만티톨, 소르비톨 및 자일리톨을 포함한다. 적절한 사카라이드의 비제한적인 예들은 락토오스, 수크로오스 및 말토오스를 포함한다.
빠르게 분산하는 미세과립에서 분해제 대 당 알콜 및/또는 사카라이드의 비율은 약 1/99 내지 약 10/90이고, 일부 실시예에서 약 5/95(중량)이다.
ODT 제형에서 코팅된 약물-함유 비드(즉, 고용체를 포함하는 코팅된 비드) 대 빠르게 분산하는 미세과립의 비율은 약 1/9 내지 1/1이고 일부 실시예에서 약 1:4 내지 약 1:2이다.
ODT 제형은 환자의 구강에서 빠르게 분해되기 때문에, ODT의 감각 수용성은 중요한 고려사항이다. 예를 들어, ODT는 우수한 "입맛" 및 맛 특성을 제공하도록 제제화되어야 한다. "입맛"은 어떻게 제품이 입에서 느껴지는 지를 설명한다. 껄끄러운 맛이 아닌 "입맛"을 얻기 위해서, TPR 비드, 빠르게 분산하는 미세과립 및 선택적인 IR 비드는 400㎛ 미만, 일부 실시예에서 300㎛ 미만 및 다른 실시예에서 200㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가져야 한다. 한 실시예에서, 빠르게 분산하는 미세과립을 포함하는 주요 입자들(즉, 빠르게 분산하는 미세과립을 형성하기 위해 응집된 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드의 입자들)은 30㎛ 미만, 다른 실시예에서 25㎛ 미만 및 또 다른 실시예에서 20㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가진다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물을 포함하는 ODT 제형은 본 발명에서 기술한 TPR 비드와 빠르게 분산하는 미세과립을 포함한다. ODT 제형은 다른 부형제, 예를 들어, 압축 보조제(예를 들어, 미세결정 셀룰로오스) 및/또는 (빠르게 분산하는 미세과립의 분해제와 동일하거나 다른) 다른 분해제를 더 포함할 수 있다. ODT 제형은 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘)를 포함할 수 있거나 외부로 윤활된 금형 시스템에서 압축되는 경우 윤활제를 포함하지 않을 수 있다. 한 실시예에서, 본 발명의 ODT 제형은 구강에서 타액과 접촉 후 약 60초 후 분해되어 좋은 "입맛"을 가진 삼키기 쉬운 현탁액을 형성한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 제형은 구강에서 타액과 접촉 후 약 30초 후 분해되어 좋은 "입맛"을 가진 삼키기 쉬운 현탁액을 형성한다.
한 실시예에서, 제형(예를 들어, 정제, ODT 또는 캡슐)의 TPR 비드는 약물과 용해도 향상 폴리머의 고체 분산체로 코팅되고, TPR 층으로 코팅되고 선택적으로 하나 이상의 밀봉층 또는 장용성 층으로 코팅된 불활성 코어를 포함할 수 있다.
존재하는 경우, 제형(예를 들어, 정제, ODT 또는 캡슐)의 IR 비드는 약물과 용해도 향상 폴리머의 고체 분산체로 코팅되고 선택적으로 본 발명에 기술된 밀봉층 및/또는 테이스트 매스킹 층으로 코팅된다. 이런 비드는 TPR 비드를 제조하기 위한 "중간체"로 작용할 수 있기 때문에 TPR 층으로 코팅될 때, IR 비드는 TPR 비드로 변형된다.
선택적으로, IR 비드는 고체 분산체의 "대형" 또는 더 큰 미립자 형태의 분사 건조, 분쇄 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 충전제, 접합제, 분해제 등)를 고체 분산체로 과립화함으로써 고체 분산체의 입자들을 형성함으로써 제조될 수 있고, 이후에 선택적으로 성형되고 구형화될 수 있다. 이런 IR 입자들/비드들/펠렛들은 TPR 층으로 코팅되어 TPR 비드로 변환될 수 있다.
본 발명의 제형은 하나 이상의 다른 형태의 TPR 비드(예를 들어, 다른 TPR 층 또는 밀봉층 및/또는 장용성층의 다른 조합을 가진 TPR 비드)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다른 TPR 층들을 가진 TPR 비드는 다른 지연 시간 특성 및/또는 다른 방출 속도 특성을 나타낼 수 있어서, 제형에 다른 전체 약물 방출 특성을 제공한다. 다른 형태의 TPR 비드를 포함하는 제형은 IR 비드를 선택적으로 포함할 수 있어 약간의 즉시 방출 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 한 실시예에서, 하루 1회 복용 제형은 즉시 방출을 허용하는 (약 7시간의 제거 반감기를 가진 활성 약학적 성분을 포함하는) IR 비드 및 약 4시간의 지연 시간을 가진 TPR 비드의 제 2 집단의 혼합물을 포함하여, 약 12-20시간에 걸친 약물의 지연되고, 지속적인 방출 프로파일을 제공하고, 약 18-24시간 동안 치료적으로 효과적인 혈장 농도를 유지한다.
용해도-향상 폴리머에서 활성 약학적 성분의 고용체 또는 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 용매 또는 용매들의 혼합물에 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 후에 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 용액은 용해도-향상 폴리머에 활성 약학적 성분의 고용체의 형성을 향상시키는 상태하에서 건조된다. 상기한 대로, 분자상태로 분산된 고체 분산체의 형성은 활성 약학적 성분에 비해 비교적 높은 등급의 용해도-향상 폴리머에 의해 도움을 받는다. 또한, 고체 분산체는, 예를 들어, 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 용액을 불활성 코어(약물-적층 비드) 상에 분사 건조 또는 예를 들어, 유동층 코팅 방법을 사용하여 코팅함으로써 활성 약학적 성분과 용해도 향상 폴리머의 용액으로부터 용매를 빠르게 제거함으로써 형성될 수 있다. 선택적으로, 고체 분산체는 이중 스크루 압출기에서 혼합하는 것과 같이 폴리머 압출 방법에 의해 활성 약학적 성분을 용해도-향상 폴리머의 용해물 속에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 입자 크기(예를 들어, ODT 제형을 위한 400㎛ 미만의 입자 크기)를 얻는 것이 필요한 경우, 고체 분산체의 입자들은 적절한 부형제의 존재하에서 선택적으로(입자 크기를 감소시키기 위해) 절삭되거나 과립화(예를 들어, 회전과립화 또는 과립화 후 압출-구형화)될 수 있다. 고체 분산체는, 예를 들어, 적절한 크기의 원형 사면 펀치를 사용하여, 선택적으로 압축 보조제, 윤활제 등과 같은 부형제들의 입자들과 함께 고체 분산체를 압축함으로써, 1-2mm 지름의 "미니-정제" 속에 형성될 수 있다.
한 실시예에서, 고체 분산체는 고전단력 과립화기 또는 Glatt GPCG 과립화기와 같은 유동층 과립화기에서 용해도 향상 폴리머, 약 염기성 약물 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 접합제, 희석제, 충전제)를 과립화함으로써 제조되고 과립화되어 덩어리를 형성한다. 고전단력 과립화기로부터 얻은 젖은 덩어리는 압출되고 구형화되어 원형 입자들(펠렛)을 형성한다.
고체 분산체가 상기한 대로 용매 처리 방법에 의해 제조되는 경우, 약학적 으로 허용가능한 용매는 단일 용매 또는 용매들의 혼합물일 수 있다. 적절한 용매의 비제한적인 예들은 물, 아세톤과 같은 케톤, 에탄올과 같은 알콜 및 이의 혼합물(예를 들어, 수성 아세톤, 95% 에탄올 등)을 포함한다.
일단 제조되면, 고체 분산체 입자들(예를 들어, 약물/폴리머의 분사 건조 고체 분산체, 약물-적층 비드, 과립화된 고체 분산체, 미니-정제 등)은 보호 밀봉 코트(예를 들어, PharmacoatTM 603 또는 Opadry® Clear)로 선택적으로 코팅될 수 있다.
상기한 대로 제조된 고체 분산체 입자들은 IR(즉시 방출) 비드 또는 입자로 불리는데, 이는 이런 비드 또는 입자는 이런 형태로 투여되는 경우 활성 약학적 성분을 실질적으로 즉시 방출하기 때문이다. 상기한 대로 제조된 IR 비드 또는 입자들은 약학적으로 허용가능한 용매에 용해된 수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 포함하는 TPR 코팅 용액으로 코팅된다. 예를 들어, 유동층 코팅 방법 등과 같은 임의의 적절한 코팅 방법이 TPR 코팅제를 도포하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 복수의 코팅제를 TPR 코팅 이외에, IR 비드 또는 입자들에 도포하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일부 실시예에서 IR 비드는 (예를 들어, 상기한 대로 적어도 하나의 장용성 폴리머를 포함하고, 약학적으로 허용가능한 용매에 용해된) 장용성 폴리머로 먼저 코팅되고, 코팅 용매를 제거하기 위해 건조되고 상기한 대로 장용성 폴리머 코팅으로 코팅된다. 다른 실시예에서, IR 비드는 장용성 폴리머 코팅, TPR 코팅 및 제 2 장용성 폴리머 코팅으로 코팅된다. 또 다른 실시예에서, IR 비드는 제 1 TPR 코팅, 장용성 폴리머 코팅으로 코팅된 후 제 2 TPR 코팅으로 코팅되고, 제 1 및 제 2 TPR 코팅은 독립적으로 동일하거나 다를 수 있다. 또 다른 실시예들에서, 밀봉층(상기한 대로)은 TPR 및/또는 장용성 폴리머 코팅층을 도포하기 이전에 IR 비드 상에 코팅된다. 또 다른 실시예에서, 밀봉층은 TPR 및/또는 장용성 폴리머 코팅층을 도포한 후 도포될 수 있다.
TPR 및 IR 비드의 혼합물을 함유하는 약학적 제형에서, IR 비드는 테이스트 매스킹 층으로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 상기한 대로 IR 비드 중 임의의 것은 유동층 코팅 또는 코아세르베이션과 같은 임의의 적절한 코팅 기술을 사용하여 약학적으로 허용가능한 용매, 수불용성 폴리머 및 선택적으로 구멍 형성제를 포함하는 용액으로 코팅된다.
약학적 제형은, 예를 들어, TPR 비드를 정제 속에 압축하고, TPR 비드와 분해제(예를 들어, 빠르게 분산하는 미세과립구)를 ODT 속에 압축하거나 통상적인 방법을 사용하여 캡슐에 TPR 비드를 충전함으로써 TPR 비드로부터 제조될 수 있다. 이런 약학적 제형은 상기한 대로 IR 비드뿐만 아니라 다른 부형제를 선택적으로 함유할 수 있다. 한 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 선택적으로 다른 부형제 및/또는 IR 비드는 외부 윤활 정제 프레스를 사용하여 정제 속에 압축된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물은 빠르게 분해하는 미세과립, 선택적으로 다른 부형제 및/또는 IR 비드가 ODT 속에 압축된다.
본 발명의 조성물을 포함하는 약학적 제형은, 예를 들어, 도 7-12에 도시된 대로, 12-18시간 동안 활성 약학적 성분의 치료적 유효량을 방출한다. 본 발명의 조성물 작업 제형에 대한 약물 방출 프로파일은 미국 파마코포에이아 장치 1(바스켓＠100rpm) 또는 장치 2(패들＠50rpm) 및 2 단계 용해 방법(처음 2 시간 동안 0.1N HCl(염산)의 700mL에서 그런 후에 pH 6.8에서 900mL에서 200mL의 pH 조절제를 첨가함으로써 검사)과 같은 다양한 용해 검사 방법을 사용하여 인비트로에서 평가할 수 있다. 시간에 따른 약물/산-방출은 선택된 간격에서 얻은 HPLC 샘플들에 의해 결정된다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물은 용해도가 2 단계 용해 매질(먼저 0.1N HCl에서 2시간 이후 pH 6.8의 버퍼에서 검사)을 사용하는 미국 파마코에피아(USP) 용해 방법에 의해 검사될 때 적어도 약 12시간 동안 활성 약학적 성분의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일일 1회 혈장 농도 프로파일을 얻기 위해 필요한 인비트로 방출 프로파일의 형태를 측정하기 위해서, 통상적으로 1차 제거 반응역학을 추측하는 지연 시간을 가진 1-부분 제 1 등급 모델에 알맞는 소프트웨어 프로그램, WinNonlinTM 표준 버젼 2.01 또는 상당물(예를 들어, GastroPlus®)을 사용하여 약물에 대한 약동학적 변수를 사용하여 모델링 시험이 수행된다. 주요 변수들은 약간 변형된 이전에 만든 모델을 사용하는 다른 프로그램, 스텔라 버젼 6.01에 입력된다. 다른 인비트로 방출 프로파일이 생성되고 표적 일일 1회 방출 프로파일로부터, 원하는 인비트로 방출(매질, 표적 및 빠름) 프로파일은 디콘볼루션(deconvolution)에 의해 생성된다.
다음 비제한적인 실시예들은 하나 이상의 약물 방출 "펄스" 및 소정의 지연 개시를 나타내는 캡슐 제형을 나타낸다. 제형의 경구 투여 후 인비트로 약물 방출 프로파일 또는 상응하는 인비보 혈장 농도 프로파일은 최대 치료 효과를 얻고 TPR 층의 양 또는 두께를 조절하고 선택적으로 추가 층들(예를 들어, 장용성 층 또는 밀봉층)의 수와 형태를 조절(예를 들어, 일일 1회 복용 제형을 제공)함으로써 환자 적응성을 향상시키도록 설계될 수 있다. 본 발명의 제형은 통상적인 제형의 약물 방출 프로파일과 관련된 부작용들을 최소화하는 수준에서 약물 혈장 농도를 유지하는 향상된 약물 방출 프로파일을 제공한다.
도 1은 본 발명의 TPR 비드의 한 실시예의 단면도를 도시한다.
도 2는 (a) 염산 온단세트론, (b) 카르베딜올, (c) 다이파이리다몰 및 (d) 클로나제팜에 대한 pH-용해도 프로파일을 도시한다.
도 3은 (a) 레르카니디핀 HCl 및 (b) 나페디핀의 고용체/고체 분산체에 대한 혼탁도 프로파일을 도시한다.
도 4는 레르카니디핀 HCl의 고유 용해 속도(IDR) - (a) 다형체 I, (b) 다형체 II 및 (c) 비결정 물질(약물-폴리머 고용체)을 도시한다.
도 5는 레르카니디핀 HCl의 고체 분산체 및 (a) 콜리돈 VA 64 또는 (b) 메토셀 E5의 분말 X-레이 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 니페디핀의 고체 분산체 및 (a) 콜리돈 VA 64 또는 (b) 메토셀 E5의 분말 X-레이 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 실시예 4에 개시된 TPR 비드들로부터의 약물 방출에 대한 TPR 코팅 조성물의 효과를 도시한다.
도 8은 실시예 3에 개시된 TPR 비드들로부터의 약물 방출에 대한 약물 적재량(즉, 10% 약물 적재량 대 5% 약물 적재량)의 효과를 도시한다.
도 9는 실시예 4d의 25-30 메시 설탕구들로 제조한 유사한 TPR 비드와 비교해서, 실시예 3b의 60-80 메시 설탕구들 상에서 45/40으로 10% 약물 적재량 및 15중량%의 유드라지트 RL/L 코팅제로 코팅된 TPR 비드들로부터의 약물 방출에 입자 크기의 효과를 도시한다.
도 10은 실시예 5의 TPR 비드들로부터의 약물 방출에 대한 TPR 코팅 조성물의 효과를 도시한다.
도 11은 콜리돈 VA 64 및 타르타르산을 함유하는 실시예 8의 레르카니디핀 HCl TPR 비드들로부터의 약물 방출 프로파일을 도시한다.
도 12는 실시예 9의 TPR 비드들로부터의 약물 방출에 대한 두께뿐만 아니라 TPR 코팅 조성물의 효과를 도시한다.
실시예 1
혼탁도 측정
아세톤(0.5mg/ml) 속의 레르카니디핀 염산의 농축 용액(3ml)을 콜리돈 VA 64, 메토셀 E5(하이프로멜로스), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000), 사이클로덱스트린 또는 콜리돈 14 PF(폴리바이닐 파이롤리돈)를 함유하는 200mL의 버퍼 용액(pH 6.0)에 폴리머에 대해 1:2 중량비로 첨가하였다. 약물 용액은 향상된 안정성을 보여주었고 따라서 레르카니디핀 HCl의 짝염기의 결정화 위험을 크게 감소시켰다는 것은 도 3A로부터 명백하다.
고유 용해 속도 측정
고유 용해 속도는 비결정 물질(예를 들어, 비결정 약물 및 메토셀 E5 및 콜리돈 VA 64와 레르카니디핀 염산 1:2 고용체)뿐만 아니라 레르카니디핀 염산의 2개의 다른 다형체에 대해 결정하였다. 데이터는 표 4에 도시된다. 결정성 다형체가 나쁜 용융 속도뿐만 아니라 용해 정도를 나타내는 반면, 고용체는 현저하게 좋은 용해 속도뿐만 아니라 용해의 정도를 나타낸다.
분말 X-레이 회절
1:1 및 1:2의 비율로 레르카니디핀 염산과 메토셀 E5(하이프로멜로스)는 다이클로로메테인-메탄올(1 대 1, v/v)의 용매 혼합물에 용해하고 용액을 1% 미만(w/w)의 잔류 용액량까지 건조시켰다. 유사하게, 레르카니디핀 염산과 콜리돈 VA 64의 1:1 및 1:2 공동 침전물을 제조하였다. 분말 X-레이 회절 패턴을 모든 4개 샘 플에 대해 생성하였다. 레르카니디핀-콜리돈 VA 64 고용체에 대한 XRD 패턴은 도 5에 도시되며 1:2의 비율로 레르카니디핀 염산과 콜리돈 VA 64의 고용체는 거의 전체적으로 비결정이다.
실시예 2
혼탁도 측정
아세톤(0.5mg/ml) 속의 니페디핀의 농축 용액(3ml)을 콜리돈 VA 64, 메토셀 E5(하이프로멜로스), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000), 사이클로덱스트린 또는 콜리돈 14 PF(폴리바이닐 파이롤리돈)를 함유하는 200mL의 버퍼 용액(pH 6.0)에 1:2 중량비의 니페디핀/폴리머로 첨가하였다. 더욱 안정한 용액이 시간에 따른 투과성이 천천히 감소하였는데 이는 니페디핀이 용액으로부터 더 느리게 결정화되기 때문이다. 메토셀 E5, 콜리돈 VA 64 및 콜리돈 14 PF는 더 큰 안정성을 나타내었다.
분말 X-레이 회절
니페디핀과 메토셀 E5(하이프로멜로스)의 두 공동 침전물을 니페디핀과 메토셀을 다이클로로메테인-메탄올(1 대 1, v/v)의 용매 혼합물에 용해하고 용액을 1% 미만(w/w)의 잔류 용액량까지 건조시켜 1:1 및 1:2의 비율로 니페디핀/메토셀 E5(하이프로멜로스) 제조하였다. 동일한 방법을 사용하여, 니페디핀과 콜리돈 VA 64의 1:1 및 1:2 공동 침전물을 제조하였다. 모든 4개 샘플을 분말 X-레이 회절로 분석하였고; 니페디핀-콜리돈 VA 64 고용체에 대한 XRD 패턴은 도 6에 도시된다. 1:1 공동 침전물에 대한 XRD 패턴에서 날카로운 피크들의 존재는 니페디핀이 결정 형태로 존재한다는 것을 나타낸다. 1:2 공동 침전물의 넓고, 비교적 단조로운 XRD 패턴은 니페디핀이 거의 전체적으로 비-결정이며 콜리돈 VA 64에서 고체 분산체를 형성한다는 것을 나타낸다.
실시예 3
3A - 니페디핀 IR 비드(명목 니페디핀 복용량: 10%)
콜리돈 VA 64(800g)를 용해될 때까지 격렬히 교반하면서 95%에탄올/아세톤/물(4930g/1530g/340g)의 72.5/22.5/5 혼합물에 천천히 첨가하였고, 니페디핀(400g)을 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 7" 바닥 분사/8" 컬럼 높이 우스터 인서트(Wurster insert), 20 mm 파티션 갭, 공기-분산 플레이트 B(250㎛ 스크린), 1.0 mm 노즐구, 1.5 bar의 분쇄 공기압 및 3.2 mm 내부 지름의 배관이 장착된 Glatt GPCG 3에 2584g의 25-30 메시 당구들로 채웠다. 정전기 축적을 최소화하기 위해 약 40g의 활석을 니페디핀/폴리머 용액 속에 균질화하였다. 고체 함량이 15중량%인 니페디핀 용액을 8-17g/min의 분사 속도와 ~60-80%(공기 속도: ~85-115m3/hr)의 출구 플랩(flap)에서 당구 상에 분사하였고 생성물 온도를 약 36-40℃로 유지하였다. 결과로 얻은 니페디핀-적층 비드(배치 크기: 3724g)를 Glatt 장치에서 약 45분 동안 40℃에서 건조시켜 생성물에서 잔류 용매량을 최소화하였다. 98.5% 수율의 사용가능한 비드(600-1200㎛)를 얻었다.
2800g의 니페디핀-적층 비드에 Opadry® Clear(8중량% 고체; 생성물 온도: 37-41℃; 분사 속도:5-12g/min)의 2%(즉, 미코팅 비드의 중량에 대한 코팅의 중량)보호 밀봉-코트의 코팅 중량을 제공하였고 약 45분 동안 Glatt 장치에서 40℃로 추 가 건조하여 잔류 용매/습기를 제거하였다. 측정된 효과는 10% 니페디핀의 표적 효과와 비교하여 9.81%(% 니페디핀)이었다.
3B - 니페디핀 TPR 비드(TPR 코팅: 45/40/10/5의 비율로 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석)
3A에 상기한 대로 제조된 10%의 명목 약물 복용량을 가진 니페디핀 IR 비드(700g)를 10% 고체의 고체 함량으로 45/55 아세톤/에탄올(활석을 울트라터렉스 균질화기를 사용하여 용액에 현탁시켰다)에 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석의 45/40/10/5 용액을 분사함으로써 코팅하여 20중량%의 코팅을 제공하였다(샘플들은 5중량%, 10중량% 및 15중량%에서 당겨졌다).
TPR 코팅 용액은 깨끗한 용액을 얻기 위해 교반하면서 먼저 용매 혼합물에 유드라지트 RL 폴리머를 천천히 첨가함으로써 제조하였다. 다음으로, 유드라지트 L 폴리머와 가소제(트라이에틸시트레이트 또는 "TEC")를 천천히 첨가하고 용액에 용해되게 하였다. 활석은 용해된 폴리머와 가소제에 첨가되기 전에 용매 혼합물에서 개별적으로 균질화시켰다. 4" 바닥 분사 우스터 인서트, 20 mm 파티션 갭, 공기 분포판 B(250㎛ 스크린), 1.0 mm 노즐구, 1.5 bar의 분쇄 공기압 및 3.2 mm 내부 지름의 배관 및 T165P 전용 필터 백이 장착된 Glatt GPCG 1을 사용하여 TPR 코팅 용액을 니페디핀 IR 비드에 도포하는데 사용하였다. TPR 코팅 용액은 4-11 g/min의 분사 속도, ~20-30%(공기 속도: ~2.0-2.5 m/s)의 출구 플랩 및 35-38℃의 생성물 온도에서 분사하였다. 건조된 비드를 체질하여 혹시 형성될 수 있는 임의의 겹쳐진 것(doubles)(즉, TPR 코팅에 의해 함께 부착된 2 이상의 비드)을 제거하였다. 약 5%와 15%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효과와 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
3C - 니페디핀 IR 비드(명목 니페디핀 복용량: 5중량%)
5중량%의 명목 약물 복용량을 가진 니페디핀 IR 비드를 3A에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 190g의 니페디핀과 380g의 콜리돈 VA 64를 3154g의 25-30 메시 당구에 적층하였다. 측정된 효력은 (5% 니페디핀의 이론적 명목 효능과 비교해서) 4.81% 니페디핀으로 측정되었다.
3D - 니페디핀 TPR 비드(코팅: 40/45/10/5 유드라지트 RL/L/TEC/활석)
상기 3C에 개시된 대로 제조된 5중량%의 명목 니페디핀 복용량을 가진 니페디핀 IR 비드(700g)를 Glatt GPCG 1에서, 5중량%, 10중량%, 15중량% 및 20중량%의 코팅 레벨에서 상기 3B에 개시된 방법을 따라 45/40/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석 TPR 코팅 용액으로 코팅하였다. 약 5% 및 15%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효력과 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
4A - 니페디핀 IR 비드(60-80 메시 당구)
니페디핀 IR 비드(명목 니페디핀 복용량: 10중량%)를 니페디핀/콜리돈 VA 64의 1:2 용액을 3A에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 Glatt GPCG 3에서 60-80 메시 당구 상에 분사함으로써 제조하였다.
4B - 니페디핀 TPR 비드(TPR 코팅: 35/50/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석)
4A에 상기한 대로 제조된 니페디핀 IR 비드(700g)를 Glatt GPCG 1에서, 20중 량%의 코팅 중량으로 상기 3B에 개시된 방법을 따라 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석의 35/50/10/5 용액을 분사함으로써 코팅하고 10분 동안 40℃에서 Glatt GPCG 1에서 건조하여 초과 잔류 용매를 제거하였다. 건조된 비드를 체질하여 혹시 형성될 수 있는 임의의 겹쳐진 것을 제거하였다. 약 5%와 15%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효과와 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
4C - 니페디핀 TPR 비드(TPR 코팅: 40/45/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석)
4A에 상기한 대로 제조된 니페디핀 IR 비드(700g)를 Glatt GPCG 1에서, 20중량%의 코팅 중량으로 상기 3B에 개시된 방법을 따라 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석의 40/45/10/5 용액을 분사함으로써 코팅하였다.
4D - 니페디핀 TPR 비드(TPR 코팅: 40/45/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석)
3B에 상기한 대로 제조된 니페디핀 IR 비드(700g)를 Glatt GPCG 1에서, 20중량%의 코팅 중량으로 상기 2A에 개시된 방법을 따라 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석의 40/45/10/5 용액을 분사함으로써 코팅하고 10분 동안 40℃에서 Glatt GPCG 1에서 건조하여 초과 잔류 용매를 제거하였다. 15% 및 20%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효과와 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
실시예 3 및 4의 약물 방출 프로파일
도 7은 실시예 4의 TPR 비드로부터 니페디핀의 방출에 대한 TPR 코팅 조성물 의 효과를 도시한다. TPR 코팅에서 장용성 폴리머 함량(유드라지트 L)을 증가시키면 니페디핀 방출의 속도를 증가시킨다. 도 8은 실시예 3의 TPR 비드로부터 니페디핀 방출에 대한 니페디핀 복용량의 효과를 도시한다. 5%로부터 10%로 니페디핀 복용량을 증가시키면 니페디핀 방출의 속도를 낮춘다. 도 9는 동일한 TPR 코팅 조성물과 코팅 중량에서 실시예 3B 및 4D(각각, 25-30 메시 또는 600-700㎛ 및 60-80 메시 또는 170-250㎛)의 TPR 비드로부터 약물 방출에 대한 입자 크기의 효과를 도시한다. 실시예 4D의 더 작은 비드가 더 빠른 니페디핀 방출을 보여준다.
실시예 5
5A - 모델 약물 IR 비드(약물 복용량: 10%)
포비돈(PVP K29/32, 128.2g)을 용해될 때까지 격렬히 교반하면서 6% 고체에서 72.5/22.5/5의 95% 에탄올/아세톤/물에 천천히 첨가하였고, 라모트리긴(128.2g)의 약 염기성 유사물을 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 6" 바닥 스프레이/8" 컬럼 높이 우스터 인서트, 20 mm 파티션 갭, 공기 분산 플레이트 D(200 메시 스크린), 1.0 mm 노즐구, 1.0 bar의 분쇄 공기압 및 14 mm 싱글 헤드 배관이 장착된 Glatt GPCG 3에 100g의 25-30 메시 당구(크리스 한센)를 채웠다. 당구를 8 mL/min의 분사 속도, 28-30%의 출구 플랩(공기 속도: 3.6-4.2 m/s/압력: 10.5-8 Pa)에서 약물 용액으로 코팅하였고, 약 32.5-33.5℃로 생성물 온도를 유지하였다. 그런 후에 약물 적층 비드를 2%의 코팅 중량에서 Pharmacoat 603의 보호 밀봉-코트로 코팅하고 약 10분 동안 Glatt 장치에서 건조하여 잔류 용매/습기를 제거하였다. 그런 후에 코팅된 비드를 20-30 메시 스크린을 통해 체질하였다.
5B - 모델 약물 TPR 비드(TPR 코팅:50/35/15 EC-10/HP-55/TEC)
4A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(1000g)를 40중량%(샘플들은 약 20%, 25%, 30% 및 35%의 코팅 레벨에서 당겨졌다)의 코팅 중량에서 90/10 아세톤/물(7400/822.2;7.5% 고체)에 용해된 50/35/15 EC-10/HP-55 TEC의 용액을 분사함으로써 코팅하였다. EC-10(다우 케미컬의 에틸셀룰로오스, 에토셀 프리미엄 10 cps, 333.3g)을 용해될 때까지 30분 정도 연속적으로 교반하면서 90/10 아세톤/물에 천천히 첨가하였다. 그런 후에 HP-55(신 에트수의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 233.3g)과 TEC(100g)를 용해될 때까지 EC-10 용액에 첨가하였다. TPR 코팅 용액을 6" 바닥 스프레이/8" 컬럼 높이 우스터 인서트, 20mm 파티션 갭, 공기 분산 플레이트 D(200 메시 스크린), 0.8mm 노즐구, 1.0 bar의 분쇄 공기압, 14mm 싱글 헤드 배관, PB 3% 전용 필터 백이 장착된 Glatt GPCG 3에 제공하였다. TPR 코팅 용액을 10-15mL/min의 분사 속도, 약 28%의 출구 플랩(공기 속도: 3.4-3.8m/s/압력: 7-7.5 Pa)에서 IR 비드 상에 분사하면서, 약 32-34℃로 생성물 온도를 유지하였고, 10분 동안 동일한 온도에서 Glatt에서 건조시켜 추가 잔류 용매를 제거하였다. 건조된 비드를 체질하여 혹시 형성될 수 있는 임의의 겹쳐진 것을 제거하였다.
5C - 모델 약물 TPR 비드(코팅: 35/50/15 EC-10/HP-55/TEC)
5A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(1000g)를 상기한 것과 유사한 방법에 따라 20%, 25%, 30%, 35% 및 40%의 코팅 중량으로 35/50/15 EC-10/HP-55/TEC TPR 코팅 용액으로 코팅하였다.
5D - 모델 약물 TPR 비드(코팅: 60/25/15 EC-10/HP-55/TEC)
4A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(1000g)를 상기한 것과 유사한 방법에 따라 5%, 10%, 15%, 및 20%의 코팅 중량으로 60/25/15 EC-10/HP-55/TEC TPR 코팅 용액으로 코팅하였다.
도 10은 실시예 5의 동일한 약물 복용량으로 TPR 비드로부터 약물 방출에 대한 코팅 조성물 및/또는 코팅 레벨의 효과를 도시한다. 25중량% 내지 50중량%의 TPR 코팅에서 장용성 폴리머 함량을 증가시키면 TPR 비드로부터 약물 방출의 속도에 현저한 증가를 나타낸다.
실시예 6
6A - 니페디핀 IR 비드(니페디핀/VA 64/퓨마르산)
니페디핀 IR 비드를 에탄올/아세톤/물에 용해된 니페디핀/VA 64/퓨마르산의 1/2/1 용액을 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 Glatt GPCG 3에서 25-30 메시 당구 상에 적층함으로써 제조하였다.
6B - 니페디핀 IR 비드(코팅:유드라지트 RL/L/TEC/활석)
6A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(700g)를 상기한 것과 동일한 방법을 사용하여, 30%(샘플을 10%, 15%, 20% 및 25%의 코팅 레벨로 채취하였다)의 코팅 중량에서 35/50/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석 TPR 코팅으로 코팅하였다. 15%와 20%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드를 HPLC 방법을 사용하여 효능과 약물 방출에 대해 측정하였다.
6C - 니페디핀 TPR 비드(이중 코팅)
6A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(700g)를 10%의 코팅 중량으로 85/10/5 유 드라지트 L/TEC/활석을 포함하는 내부 장용성 코팅층으로 유동층 코터, GPCG 1에서 코팅하였다. 유드라지트 L100을 약 90분 동안 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 용액에 천천히 첨가하였다. 그런 후에 TEC(트라이에틸 시트레이트)를 용해될 때까지 용액에 천천히 첨가하고, 일정하게 교반하면서 현탁된 활석을 첨가하였다. 이런 장용성 코팅된 비드를 30%(샘플은 10%, 15%, 20% 및 25%의 코팅 레벨에서 당겨졌다)의 코팅 중량으로 35/50/10/5 유드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석의 TPR 층으로 코팅하였다. 각 층을 상기한 것과 유사한 방법과 처리 조건을 사용하여 도포하였다. 15% 및 20%의 TPR 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효능과 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
실시예 7
7A - 니페디핀 IR 비드(니페디핀/VA 64/아스파라트산)
니페디핀 IR 비드를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 Glatt GPCG 3에서 25-30 메시 당구 상에 72.5/22.5/5 에탄올/아세톤/물에 니페디핀/VA 64/아스파라트산의 1/2/1 용액을 코팅하여 제조하여, 10중량%의 명목 니페디핀 복용량을 제공하였다. 아스파르트산은 코팅 용액에 용해되지 않기 때문에, 니페디핀과 콜리돈 VA 64의 용액에 첨가되기 전에, 울트라터렉스 균질화기를 사용하여 코팅 용액에서 균질화되었고 추가로 균질화되었다.
7B - 니페디핀 TPR 비드(코팅 35/50/15 RL/L-55/TEC)
7A에 상기한 대로 제조된 니페디핀 IR 비드(700g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 30%(샘플을 10%, 15%, 20% 및 25%)의 코팅 중량으로 35/50/10/5 유 드라지트 RL/유드라지트 L/TEC/활석으로 코팅하였다. 15%와 20%의 코팅 중량을 가진 TPR 비드에 대해 HPLC 방법을 사용하여 효능과 약물 방출 프로파일을 측정하였다.
실시예 8
8A - 레르카니디핀 HCl IR 비드(레르카니디핀/VA 64/타르타르산)
레르카니디핀 HCl(93g)을 에탄올(4808g)에 천천히 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다. 콜리돈 VA 64(186g) 이후 타르타르산(21g)을 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 6" 바닥 스프레이/8" 컬럼 높이 우스터 인서트, 20 mm 파티션 갭, 공기 분산 플레이트 C(50 메시 스크린), 0.8 mm 노즐구, 1.5 bar의 분쇄 공기압이 장착된 Glatt GPCG 1에 2100g의 30-35 메시 당구(2322g)로 채웠다. 당구를 11g/min의 분사 속도, 45-50%의 출구 플랩(공기 흐름: 90-105m3/h)에서 분사함으로써 레르카니디핀/VA 64/타르타르산 코팅 용액으로 코팅하면서 약 32-34℃로 생성물 온도를 유지하였다. 레르카니디핀-적층 비드를 2%의 코팅 중량으로 Opadry Clear의 보호 밀봉 코트로 코팅하였고 약 15분 동안 45℃에서 Glatt 장치에서 건조시켜 잔류 용매/습기를 제거하고 25 메시 스크린을 통해 체질하였다.
8B - 레르카니디핀 TPR 비드(코팅: 1:4:1의 EC-10/HP-55/DEP)
8A에 상기한 대로 제조된 레르카니디핀 HCl IR 비드(930g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여, 27%의 코팅 중량으로, 98/2 아세톤/물속의 EC-10/HP-55/DEP의 1/4/1 용액으로 Glatt 유체 과립화기에서 IR 비드를 분사함으로써 코팅하였다. 결과로 얻은 TPR 코팅의 조성물은 16.4% EC-10, 65.5% HP-55, 18% DEP(다이에틸 프탈레이트)이었다.
8C - 레르카니디핀 TPR 비드(이중층 코팅)
유드라지트 L100을 약 90분 동안 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 용액에 천천히 첨가하였다. 그런 후에 TEC(트라이에틸 시트레이트)를 용해될 때까지 용액에 천천히 첨가하였고, 이후 일정하게 교반하면서 현탁된 활석을 첨가하였다. 상기한 대로 제조된 74.1/7.4/18.5 유드라지트 L100/TEC/활석의 내부 장용성 코팅을, 20%의 코팅 중량으로, 8A에 상기한 대로 제조된 IR 비드 상에 도포하였다. 결과로 얻은 장용성-코팅 IR 비드를 8B에 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 10%의 코팅 중량까지 16.4/65.6/18 EC-10/HP-55/DEP TPR 코팅 용액으로 코팅하였다.
8D - 레르카니디핀 TPR 비드(삼중층 코팅)
80/20 HP-55/DEP의 내부 장용성 코팅을 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여, 8A에 상기한 대로 제조된 IR 비드 상에 20% 코팅 중량으로 도포하였다. 그런 후에 장용성-코팅 비드를 상기한 것과 유사한 방법을 따라 25%의 코팅 중량까지 16.4/65.6/18 EC-10/HP-55/DEP TPR 코팅 용액으로 코팅하였다. 그런 후에 이런 비드를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 10%의 코팅 중량까지 74.1/7.4/18.5 비율의 유드라지트 S100/TEC/활석의 외부 장용성 코팅층으로 추가로 코팅하였다. 외부 장용성 코팅층을 약 90분 동안 용해될 때까지 강하게 교반하면서 에탄올에 유드라지트 S100을 천천히 첨가하여 제조하였다. 그런 후에 TEC(트라이에틸 시트레이트)를 용해될 때까지 유드라지트 S100에 천천히 첨가하고, 일정하게 교반하면서 현 탁된 활석을 첨가하였다. 실시예 8B, 8C 및 8D의 TPR 비드에 대한 약물-방출 프로파일을 2 단계 방법(즉, 0.1N HCl과 0.3% 티윈 80에서 2시간 및 이후 pH 6.8에서)을 사용하여 검사한 용해이었다. 용해 검사의 결과는 도 11에 도시된다.
실시예 9
9A - 니페디핀 IR 비드(니페디핀/VA 64/타르타르산)
니페디핀 IR 비드를 명목 니페디핀 복용량 10중량%에서, Glatt GPCG 3에서 25-30 메시 당구 상에 에탄올/아세톤/물에 용해된 니페디핀/VA 64/퓨마르산의 1/2/1 용액을 적층하여 제조하였다.
9B - 니페디핀 TPR 비드(코팅 35/50/15 RL/L-55/TEC)
9A에 상기한 대로 제조된 니페디핀 IR 비드(1000g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여, Glatt 유체 과립화기에서 아세톤/물에 용해된 에토셀 프리미엄 10 cps(EC-10), 하이프로멜로스 프탈레이트(HP-55) 및 다이에틸 프탈레이트(DEP)의 용액을 30%(샘플은 10%, 15%, 20% 및 25%의 코팅 레벨에서 당겨졌다)의 코팅 중량으로 분사함으로써 코팅하였다. 분사 용액은 다음 조성을 가진다: 1.23% EC-10, 4.92% HP-55, 1.35% DEP; 용매: 90.65% 아세톤 및 1.85% 물.
실시예 10
10A - IR 비드(약물 복용량:16.67%)
포비돈(PVP K29/32, 666,7g)을 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 16.6/83.4 에탄올/아세톤에 천천히 첨가하였다. 일로페리돈(333.3g)을 용해될 때까지 천천히 첨가하였다. 25-30 메시 당구(1000g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용 하여 Glatt GPCG 3에서 약물 용액(8.17% 고체)으로 코팅하였다. 약물-적층 비드를 2%의 코팅 중량에서 Pharmacoat 603의 보호 밀봉-코트로 코팅하였다. IR 비드를 약 10분 동안 장치에서 건조시켜 잔류 용매/습기를 제거하고 체질하여 혹시 생길 수 있는 겹쳐진 것을 제거하였다.
10B - TPR 비드(이중 코팅: HP-55/TEC 위의 45/40/15 EC-10/HP-55/TEC)
10A에 상기한 대로 제조된 IR 비드(1800g)를 8%의 코팅 중량으로 95/5 아세톤/물속의 HP-55/TEC 용액의 80/20 장용성 코팅 용액을 분사함으로써 코팅하였다. 그런 후에 장용성 코팅 비드(850g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 Glatt GPCG 3에서 50%(샘플은 20%, 30% 및 40%의 코팅 레벨에서 당겨졌다)의 코팅 중량으로 90/10 아세톤/물 혼합물(7.5% 고체) 속의 45/40/15 EC-10/HP-55/TEC TPR 코팅 용액으로 코팅하였고, 10분 동안 약 50℃에서 Glatt에서 건조하여 과량의 잔류 용매를 제거하고 체질하여 혹시 생길 수 있는 겹쳐진 것을 제거하였다.
10C - TPR 비드(이중 코팅: HP-55/TEC 위의 30/55/15 EC-10/HP-55/TEC)
10B에 상기한 대로 제조된 장용성 코팅 비드(530g)를 상기한 것과 유사한 방법을 사용하여 Glatt GPCG 3에서 50%(샘플은 20%, 30% 및 40%의 코팅 레벨에서 당겨졌다)의 코팅 중량에서 90/10 아세톤/물(7.5% 고체)에서 30/55/15 EC-10/HP-55/TEC TPR 코팅 용액으로 분사함으로써 코팅하였다. 2개의 다른 TPR 조성물/레벨로 코팅된 TPR 비드로부터의 대표적 약물 방출 프로파일은 도 12에 도시된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims (25)

  1. 적어도 하나의 용해도-향상 폴리머에 적어도 하나의 활성 약학적 성분의 고체 분산체; 및
    수불용성 폴리머 및 장용성 폴리머를 포함하는 TPR 코팅을 포함하는 TPR 비드를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 활성 약학적 성분은 pH 6.8에서 100㎍/mL 보다 크지 않은 용해도를 가진 약 염기성 활성 약학적 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 18시간의 기간 동안 활성 약학적 성분의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 TPR 코팅에서 수불용성 폴리머 대 장용성 폴리머의 비율은 약 9:1 내지 약 1:9인 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 TPR 코팅은 (TPR 코팅의 총중량과 비교해서) 약 3중량% 내지 30중량%의 가소제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 고체 분산체는 불활성 코어 상에 증착되는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 용해도-향상 폴리머는 폴리바이닐파이롤리돈, 바이닐 아세테이트/바이닐파이롤리돈 코폴리머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜 및 사이클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 유기산을 더 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    유기산 대 활성 약학적 성분의 비율은 약 4/1 내지 약 1/9 중량인 약학적 조성물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 수불용성 폴리머는 4차 암모늄 그룹을 가진 메타크릴산 에스터의 폴리머 또는 코폴리머, 폴리바이닐 아세테이트 폴리머 또는 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트, 에틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    상기 TPR 비드는 TPR 코팅제로 코팅된 IR 비드를 포함하고; 상기 IR 비드는 고체 분산체로 코팅된 불활성 코어를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    활성 약학적 성분 대 용해도-향상 폴리머의 비율은 약 6:1 내지 약 1:9인 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 TPR 비드는 고체 분산체 위에 도포된 장용성 코팅을 더 포함하고;
    상기 장용성 코팅은 TPR 비드의 총중량의 약 40%이고;
    TPR 비드는 약 1-4시간의 지연 시간을 제공하는 약학적 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 TPR 비드는 TPR 코팅 위에 도포된 장용성 코팅을 더 포함하고;
    상기 장용성 코팅은 TPR 비드의 총중량의 약 40%이고;
    TPR 비드는 약 4시간의 지연 시간을 제공하는 약학적 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 TPR 비드는 고체 분산체 위에 도포된 제 1 장용성 코팅;
    TPR 코팅 위에 도포된 제 2 장용성 코팅을 더 포함하고,
    상기 제 1 및 제 2 장용성 코팅은 각각 TPR 비드의 총중량의 약 40%이고,
    TPR 비드는 약 4시간의 지연 시간을 제공하는 약학적 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    IR 및 TPR 비드의 조합을 포함하고, IR 대 TPR 비드의 비율은 1:9 내지 5:5인 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 TPR 비드 및 빠르게 용해하는 미세과립을 포함하는 경구 분해성 정제이고;
    TPR 비드 및 빠르게 용해하는 미세과립의 평균 입자 크기는 400㎛보다 크지 않고;
    빠르게 용해하는 미세과립은 30㎛ 보다 크지 않은 평균 입자 크기를 갖는 적어도 하나의 분해제, 당 알콜 및/또는 사카라이드의 입자들을 포함하는 약학적 조 성물.
  17. 제 10 항에 있어서,
    TPR 비드, 빠르게 용해하는 미세과립 및 IR 비드를 포함하고, IR 비드 대 TPR 비드의 비율은 10:90 대 약 50:50인 약학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    IR 비드는 고체 분산체 위에 코팅된 테이스트-매스킹 층을 더 포함하고;
    상기 테이스트-매스킹 층은 수불용성 폴리머 또는 수불용성 또는 위용성 구멍 형성제와 함께 수불용성 폴리머를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 활성 약학적 성분은 진통제, 항경련제, 항당뇨제, 항감염제, 항암제, 항파킨슨제, 항류마티스제, 심장혈관제, CNS(central nervous system) 자극제, 도파민 수용체 효현제, 진토제, 위장관제, 심리치료제, 오피오이드 효현제, 오피오이드 길항제, 항경련제, 히스타민 H2 길항제, 항천식제 및 골격근 이완제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  20. 제 23 항에 있어서,
    상기 활성 약학적 성분은 레르카니디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스터인 약학적 조성물.
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 IR 비드는 고체 분산체 위에 도포된 하이프로멜로스를 포함하는 밀봉 코팅을 더 포함하고;
    상기 용해도-향상 폴리머는 바이닐파이롤리돈-바이닐 아세테이트 코폴리머 또는 폴리바이닐 파이롤리돈을 포함하고;
    상기 TPR 코팅은 9:1 내지 1:9의 비율로 약학적으로 허용가능한 메타크릴레이트 에스터/메틸메타크릴레이트 에스터 코폴리머 및 pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 코폴리머를 포함하고;
    상기 TPR 코팅의 중량은 TPR 비드의 중량의 약 50%이고;
    상기 활성 약학적 성분은 니페디핀, 나코란딜, 레르카니디핀, 일로페리돈, 클로나제팜, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및/또는 에스터로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  22. 활성 약학적 성분과 충분한 용해도-향상 폴리머를 약학적으로 허용가능한 용매에 용해시키는 단계;
    활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 용액으로부터 약학적으로 허용가능한 용매를 제거하는 단계, 분자상태로 분산된 활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머를 포함하는 고체 분산체의 입자들이 형성된다;
    수불용성 폴리머와 장용성 폴리머를 약학적으로 허용가능한 코팅 용매에 용해시켜 TPR 코팅 용액을 형성하는 단계;
    고체 분산체를 TPR 코팅 용액으로 코팅하는 단계;
    코팅 용액을 제거하여, 고체 분산체 상에 형성된 TPR 코팅을 포함하는 TPR 비드를 형성하는 단계를 포함하는 제 1 항의 약학적 조성물 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    활성 약학적 성분과 용해도-향상 폴리머의 용액이 IR 비드를 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 용매를 제거하고;
    TPR 비드를 형성하기 위해 IR 비드를 TPR 코팅 용액으로 코팅함으로써 고체 분산체 입자들을 형성하기 이전에 불활성 코어 상에 코팅되는 약학적 조성물 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드로 적어도 하나의 분해제를 과립화하여, 빠르게 용해하는 미세과립을 형성하는 단계;
    TPR 비드와 빠르게 용해하는 미세과립을 혼합하는 단계;
    경구 분해성 정제를 형성하기 위해 혼합물을 압축하는 단계를 더 포함하는 약학적 조성물 제조 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드로 적어도 하나의 분해제를 과립화하여, 빠르게 용해하는 미세과립을 형성하는 단계;
    TPR 비드, IR 비드 및 빠르게 용해하는 미세과립을 혼합하는 단계;
    경구 분해성 정제를 형성하기 위해 혼합물을 압축하는 단계를 더 포함하는 약학적 조성물 제조 방법.
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Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) * 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
CA2584957C (en) 2004-10-21 2015-08-25 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
JP5042215B2 (ja) 2005-05-26 2012-10-03 ニューロン システムズ， インコーポレイテッド 網膜疾患を処置するための組成物および方法
US20070087056A1 (en) * 2005-08-09 2007-04-19 Claudia Guthmann Pharmaceutical form with sustained pH-independent active ingredient release for active ingredients having strong pH-dependent solubility
US20080069878A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-20 Gopi Venkatesh Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs
KR20100103565A (ko) * 2008-01-10 2010-09-27 에보니크 룀 게엠베하 촉진되고 조절된 활성 물질 방출을 갖는 코팅된 제약학적 또는 건강기능성 제제
MX2010007579A (es) 2008-01-10 2010-08-03 Evonik Roehm Gmbh Preparacion nutriceutica o farmaceutica revestida con una liberacion de sustancia activa de impulsion mejorada.
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
FR2930147B1 (fr) * 2008-04-18 2013-02-08 Flamel Tech Sa Forme orale solide dotee d'un double profil de liberation
CN102065897B (zh) * 2008-04-29 2013-11-13 法奈科斯公司 基于磺胺异噁唑的组合物用于制备治疗阿茨海默病的药物的应用
CA2723358A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Allison B. Reiss Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors
WO2009137067A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Supernus Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulations of alprazolam
FR2938432B1 (fr) * 2008-11-14 2011-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Nouveau procede de preparation de granules de principes actifs, et granules tels qu'obtenus
CA2741041C (en) * 2008-11-18 2015-01-13 Ucb Pharma S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative
ES2602606T3 (es) * 2008-11-18 2017-02-21 Ucb Biopharma Sprl Formulaciones de liberación prolongada que comprenden un derivado de 2-oxo-1-pirrolidina
WO2010067140A1 (es) * 2008-12-12 2010-06-17 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla
US20100173907A1 (en) 2008-12-19 2010-07-08 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of aggression
US20100172979A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
US20100159009A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
AU2010215646B2 (en) 2009-01-29 2014-03-27 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
CA2753416A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Gopi Venkatesh Controlled release compositions comprising anti-cholinergic drugs
WO2010096814A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Eurand, Inc. Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor
BRPI1010511A2 (pt) * 2009-04-09 2019-04-09 Alkermes Pharma Ireland Limited composição, e, métodos para tratar um paciente que sofre de esquizofrenia, e para reduzir o risco de comportamento suicida recorrente em um paciente com esquizofrenia ou desordem esquizoafetiva
JP5758899B2 (ja) * 2009-09-17 2015-08-05 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 活性物質を含有するコーティングにより被覆されたペレット
FR2951378B1 (fr) * 2009-10-16 2012-06-01 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale solide anti-mesusage et dotee d'un profil specifique de liberation modifiee
SG10201407947WA (en) 2009-11-30 2015-01-29 Aptalis Pharmatech Inc Compressible-coated pharmaceutical compositions and tablets and methods of manufacture
WO2011077239A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Lupin Limited Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone
CN102106807B (zh) * 2009-12-29 2013-03-27 上海中西制药有限公司 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
WO2011082426A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Eurand, Inc. Controlled release compositions comprising meclizine or related piperazine derivatives
AR079862A1 (es) * 2010-01-08 2012-02-22 Eurand Inc Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion
DE102010005124A1 (de) * 2010-01-19 2012-03-01 Stada Arzneimittel Ag Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin
CA2793222C (en) * 2010-03-31 2018-01-23 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of cns compounds
US20130039957A1 (en) * 2010-04-29 2013-02-14 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of brivaracetam
WO2011148243A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
MX2013000284A (es) * 2010-07-09 2013-03-18 Teijin Pharma Ltd Tableta de desintegracion intraoral.
US9011912B2 (en) 2010-10-07 2015-04-21 Abon Pharmaceuticals, Llc Extended-release oral dosage forms for poorly soluble amine drugs
CN102440971A (zh) * 2010-10-15 2012-05-09 重庆市力扬医药开发有限公司 伊潘立酮口腔崩解片
CN108969490A (zh) 2010-12-02 2018-12-11 艾戴尔医药公司 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法
CN102614140B (zh) * 2011-01-26 2015-11-25 浙江九洲药物科技有限公司 伊潘立酮口崩片及其制备方法
WO2012123963A2 (en) * 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
DE102011051308A1 (de) * 2011-06-24 2012-12-27 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Herstellungsverfahren und Arzneiform
KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
EP2604256B1 (en) * 2011-12-14 2016-04-13 Hexal AG Multi layer coatings
US11957792B2 (en) * 2012-04-19 2024-04-16 Glatt Ag Taste-masked pharmaceutical compositions containing diclofenac
RU2589701C1 (ru) * 2012-09-19 2016-07-10 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для перорального введения с улучшенными растворимостью и/или всасываемостью
US8999393B1 (en) * 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
KR102243169B1 (ko) 2013-01-23 2021-04-22 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
US9597339B2 (en) 2013-02-01 2017-03-21 Glialogix, Inc. Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases
US9339489B2 (en) 2013-03-15 2016-05-17 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
WO2014144512A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aprecia Pharmaceuticals Company Rapid disperse dosage form containing levetiracetam
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015120201A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma, Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
EP3120871B1 (en) * 2014-03-18 2023-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid dispersion
US9642811B2 (en) 2014-03-26 2017-05-09 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
WO2016010771A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015289511A1 (en) * 2014-07-17 2017-02-16 Joseph M. Fayad Activation of the endogenous ileal brake hormone pathway for organ regeneration and related compositions, methods of treatment, diagnostics, and regulatory systems
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
JP2017531026A (ja) 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
JP6985368B2 (ja) 2016-04-08 2021-12-22 セレノ・サイエンティフィック・アーベー バルプロ酸を含む遅延放出性薬学的製剤、及びその使用
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018055615A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Injectable implants
KR20200015457A (ko) * 2017-02-21 2020-02-12 아이코 테라퓨틱스 인코포레이티드 암포테리신 b의 고형 경구 제형
EP3694500A4 (en) 2017-10-10 2021-06-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
EP3826609A4 (en) * 2018-02-21 2022-01-12 Blaesi, Aron H. EXPANDABLE STRUCTURED DOSAGE FORM
EP3813831B1 (en) * 2018-09-21 2023-03-22 Amneal Complex Products Research LLC Extended release compositions comprising trihexyphenidyl
US10679018B1 (en) 2019-02-05 2020-06-09 International Business Machines Corporation Magnetic tracking for medicine management
US10824822B2 (en) * 2019-02-05 2020-11-03 International Business Machines Corporation Magnetic tracking for medicine management
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
CN115697336A (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 奥尔德拉医疗公司 药物制剂及其用途
US11648207B1 (en) * 2021-12-15 2023-05-16 Intas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical composition of Clozapine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
JP3158435B2 (ja) * 1989-10-26 2001-04-23 日本新薬株式会社 徐放性製剤
JP4072597B2 (ja) * 1994-12-27 2008-04-09 ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン 持続性製剤
JPH08208476A (ja) * 1995-02-01 1996-08-13 Kanebo Ltd ニフェジピン含有持続性製剤
PT1126826E (pt) * 1998-11-02 2008-11-25 Elan Pharma Int Ltd Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada
JP2000191519A (ja) * 1998-12-25 2000-07-11 Nippon Kayaku Co Ltd 薬効成分の不快な官能的性質が隠蔽された速放性粒状物
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
JP5062871B2 (ja) * 2003-05-13 2012-10-31 東和薬品株式会社 苦味を低減した口腔内崩壊錠剤
DE04801160T1 (de) * 2003-12-01 2007-08-09 Lifecycle Pharma A/S Pharmazeutische zusammensetzungen mit lercanidipin
US8545881B2 (en) * 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
GB0419355D0 (en) * 2004-08-31 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060165789A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Forest Laboratories, Inc. Lercanidipine modified release compositions
US20060165788A1 (en) * 2004-09-09 2006-07-27 Wattanaporn Abramowitz Lercanidipine pH dependent pulsatile release compositions
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
TW200616681A (en) * 2004-10-05 2006-06-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine capsules
US20080069878A1 (en) 2006-08-31 2008-03-20 Gopi Venkatesh Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs

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