JP2014098034A - 慢性腎臓病における続発性副甲状腺機能亢進症の安全かつ効果的な治療および予防方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】25−ヒドロキシビタミンD3および任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2を含む、慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および予防用医薬組成物であって、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
【選択図】なし
Description
米国特許法第119条第(e)項により2007年4月25日出願の米国特許仮出願第60/913850号の利益をこれによって請求する。
続発性副甲状腺機能亢進症は、主としてビタミンD欠乏症のため発症する障害である。それは、異常に高められた血中副甲状腺ホルモン(PTH)濃度によって特徴付けられ、早期の発見および治療が欠如すると、副甲状腺過形成および一連の代謝性骨疾患が付随するようになる。それは、慢性腎臓病(CDK)の広く知られた合併症であり、CKDが進行するにつれて発生率が上昇する。続発性副甲状腺機能亢進症は、健康な腎臓を有する個体でも、十分なビタミンDの供給を妨げる環境、文化または食事因子によって発症する場合がある。
ビタミンD2およびビタミンD3の血中濃度は、日光曝露および栄養非補給食から継続的で十分なビタミンDの供給が与えられるなら、ヒトの血液中で安定な濃度で存在するのが通常である。栄養非補給食は、ビタミンDで強化された食品を含むものでさえビタミンD含有量が低いので、食事後に生じる血中ビタミンD濃度の増加は、あってもわずかである。ヒトの食餌のビタミンD含有量は、非常に低いので、国立保健研究所(NIH)は、「天然食品供給源から十分なビタミンDを取得することは困難である可能性がある」と警告している[NIH、食餌サプリメント局(Office of Dietary Supplements)、食餌サプリメントデータ表(Dietary Supplement Fact Sheet);ビタミンD(2005)]。ヒトのビタミンD供給のほとんどすべては、強化食品、日光曝露または食餌サプリメントに由来し、最後の供給源がますます重要になりつつある。皮膚内の7−デヒドロコレステロールは、UV照射によってプレ−ビタミンD3に変えられ、そのプレビタミンは、皮膚内で数日にわたって熱転化を受けてビタミンD3となった後に血液中に循環するので、日光曝露後、血中ビタミンD濃度は、上昇するにしても徐々にしか上昇しない。
一時的に低い血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度は、副甲状腺を刺激して、PTHを短時間分泌させるが、正常な血中ビタミンDホルモン濃度に戻ると終了する。対照的に、慢性的に低い血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度は、副甲状腺を絶えず刺激してPTHを分泌させ、続発性副甲状腺機能亢進症として知られる障害をもたらす。慢性的に低いホルモン濃度は、また、腸でのカルシウム吸収を低下させ、血中カルシウム濃度の低下(低カルシウム血症)に至らしめ、このことがさらにPTH分泌を刺激する。絶えず刺激される副甲状腺は、ますます過形成となり、ついにはビタミンDホルモンによる調節に対する抵抗性を発現する。早期の発見および治療、それに続く一貫した維持または予防療法がないと、続発性副甲状腺機能亢進症は、次第に重症度を増し、骨粗鬆症および腎性骨ジストロフィーを含む弱体化する代謝性骨疾患を引き起こす。早期CKDに対する適切な予防療法は、続発性副甲状腺機能亢進症の発症を遅延または予防することができる。
慢性的に低い血中1,25−ジヒドロキシビタミン濃度は、また、ビタミンDプロホルモンの欠乏のため発生する。なぜなら、腎でのホルモン産生は、必要とされる前駆体がないと進行できないからである。プロホルモンの産生は、しばしば「ビタミンD不足」、「ビタミンD欠乏症」または「低ビタミンD症」などの用語で医学文献において説明される状態である、コレカルシフェロールおよびエルゴカルシフェロールが供給不足である場合に著しく低下する。したがって、血中プロホルモン(血清中総25−ヒドロキシビタミンD)濃度の測定は、ヘルスケアー専門家の間で是認されたビタミンDの状態を監視するための方法になっている。最近の研究は、大部分のCKD患者が低い血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を有すること、およびビタミンD不足および欠乏症の有病率はCKDが進行するにつれて増大することを報告している。
結果として、慢性的に低い血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を最も発生し易い個体は、CKDを有する者である。ほとんどのCKD患者は、典型的には、低下した腎CYP27B1濃度をおよび25−ヒドロキシビタミンDプロホルモンの不足を有する。
驚くべきことではないが、ほとんどのCKD患者は、続発性副甲状腺機能亢進症を発症する。残念ながら、CKDにおける続発性副甲状腺機能亢進症の早期の発見および治療は、まれであり、ましてや予防は稀有である。
上記で説明したように、すべてのCKD患者は、腎不全がより重症になるにつれ、結局、腎内CYP27B1濃度の低下を発現し、ビタミンD充足療法だけで続発性副甲状腺機能亢進症を治療することをさらにより困難にし、ついには不可能にする。したがって、ビタミンDホルモン補充療法の安全で効果的な使用は、後期CKDにおいて必須である。
(2)血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、前記25−ヒドロキシビタミンD化合物を投与することを含む、(1)に記載の方法。
(3)患者に対するビタミンDホルモン補充療法として1,25−ヒドロキシビタミンD2を投与することをさらに含む、(1)または(2)に記載の方法。
(4)血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンD2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびiPTHの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含む、(3)に記載の方法。
(5)早期CKDと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中iPTH濃度を低下させる、または維持する;血清中カルシウム濃度を高める、または維持する;血清中リン濃度を維持する;血清中25−ヒドロキシビタミンDを高める、または維持する;あるいは血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を高める、または維持する方法であって、患者における血中25−ヒドロキシビタミンDを、30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、患者に25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含み、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該方法。
(6)高められた血清中iPTHの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持/予防療法を受けている患者における血漿中iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減する方法であって、血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を、30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、および高められた血漿中iPTH濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節するように、25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含み、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該方法。
(7)ビタミンDの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期CKD患者に、25−ヒドロキシビタミンD3および/またはビタミンD3を、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、および/またはビタミンD2の投与と同時に、予防的に投与することを含む治療方法。
(8)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度に高めるために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、(1)から(7)までのいずれかに記載の方法。
(9)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも30日間維持するために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することをさらに含む、(8)に記載の方法。
(10)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも90日間維持するために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、(9)に記載の方法。
別の態様において、本発明は、ビタミンDの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期CKD患者に、25−ヒドロキシビタミンD3を、25−ヒドロキシビタミンD2を伴ってまたは伴わないで;および/またはビタミンD3を、ビタミンD2を伴ってまたは伴わないで前以て投与する方法を提供する。
循環している25−ヒドロキシビタミンD2または25−ヒドロキシビタミンD4のどちらかの高められた循環濃度が、25−ヒドロキシビタミンD3の存在下で、それぞれ1,25−ジヒドロキシビタミンD2または1,25−ジヒドロキシビタミンD4の産生を強力には支援せず、その代わりに、24,25−ジヒドロキシビタミンD2および24,25−ジヒドロキシビタミンD4を含む他の代謝産物の優勢な産生を支援することがさらに見出されている。1,25−ジヒドロキシビタミンD2または1,25−ジヒドロキシビタミンD4と異なり、これら代替の代謝産物は、続発性副甲状腺機能亢進症における副甲状腺によるPTHの分泌を強力には阻害しない。
用語「ビタミンD2化合物」は、本明細書中で使用する場合、エルゴカルシフェロールの前駆体、類似体または誘導体、25−ヒドロキシビタミンD2または1,25−ジヒドロキシビタミンD2を指す。
用語「ビタミンD3化合物」は、本明細書中で使用する場合、ビタミンD受容体を活性化する、またはヒト中で代謝的に転化されてビタミンD受容体を活性化する化合物になり得る、ビタミンD3(コレカルシフェロール)の前駆体、類似体または誘導体、25−ヒドロキシビタミンD3、または1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(1α−ヒドロキシビタミンD3を含む)を指す。
本明細書中で使用する場合、用語「高カルシウム血症」は、10.2mg/dLを超える補正後血清中カルシウム濃度を有する患者の状態を指す。ヒトの正常な補正後血清中カルシウム濃度は、約8.6〜10.2mg/dLである。
本明細書中で使用する場合、用語「高リン血症」は、4.6mg/dLを超える血清中リン濃度を有し、正常な腎機能またはステージ3〜4のCKDを有する患者の状態を指す。ステージ5のCKDを有する患者において、高リン血症は、該患者が5.5mg/dLを超える血清中濃度を有する場合に見出される。ヒトにおける血清中リンの正常値は、2.5〜4.5mg/dLである。
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンD充足療法」は、患者に、有効量のビタミンD3化合物を、ビタミンD化合物を伴って、例えば、例えば、コレカルシフェロールを、より小量のエルゴカルシフェロールを伴ってまたは伴わないで、および/または25−ヒドロキシビタミンD3を、より少量の25−ヒドロキシビタミンD2を伴ってまたは伴わないで、任意の投与経路を経由して投与することを指す。
本明細書中で使用する場合、用語「ビタミンDホルモン補充療法」は、患者に、有効な量の1,25−ジヒドロキシビタミンD2、1,25−ジヒドロキシビタミンD3、1,25−ジヒドロキシビタミンD4、または細胞内VDRを実質的に占拠できるビタミンDの他の代謝産物および類似体を投与することを指す。
非経口適用の場合、特に適切なのは、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁液、乳液、あるいはインプラント(坐剤を含む)である。アンプルは、便利な単位剤形である。
経腸適用の場合、特に適切なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤、またはカプセル(軟質ゼラチンカプセルなど)である。加糖ビヒクルを採用するシロップ、エレキシルなどを使用できる。
局所適用の場合、噴霧できない形態として、局所適用に適合性のある担体を含み、好ましくは水を超える動的粘度を有する粘性のある形態から半固体または固体の形態が採用される。適切な製剤には、限定はされないが、溶液、懸濁液、乳液、クリーム、軟膏、粉末、リニメント剤、膏薬、エアゾルなどが含まれ、それらは、所望であれば、滅菌され、あるいは補助剤、例えば保存剤などと混合される。
所望であれば、本発明の化合物のいくつかの代謝産物を、特に非化学的手段で製造することが可能である。この目的のためには、それらの化合物を少なくとも1種のビヒクルまたは補助剤と一緒に、および適切なら1種または複数のその他の活性化合物と組み合わせて投与するのに適した形態に転換することが可能である。
剤形は、また、保存または安定化用補助剤などの補助剤を含むことができる。それらの剤形は、また、他の治療上価値のある物質を含むことができ、あるいは本明細書中におよび特許請求の範囲中に示す化合物の2種以上を混合物の形態で含むことができる。
大量の本発明によるビタミンDおよびビタミンD類似体は、多くの広く知られている方法により容易に得ることができる。
(1)慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症を治療および予防する方法であって、25−ヒドロキシビタミンD3および任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2を投与することによって患者における25−ヒドロキシビタミンDおよび1,25−ジヒドロキシビタミンDの両方の血中濃度を高めるまたは維持することを含み、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該方法。
(2)血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、前記25−ヒドロキシビタミンD化合物を投与することを含む、(1)に記載の方法。
(3)患者に対するビタミンDホルモン補充療法として1,25−ヒドロキシビタミンD2を投与することをさらに含む、(1)または(2)に記載の方法。
(4)血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンD2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびiPTHの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含む、(3)に記載の方法。
(5)早期CKDと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中iPTH濃度を低下させる、または維持する;血清中カルシウム濃度を高める、または維持する;血清中リン濃度を維持する;血清中25−ヒドロキシビタミンDを高める、または維持する;あるいは血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を高める、または維持する方法であって、患者における血中25−ヒドロキシビタミンDを、30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、患者に25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含み、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該方法。
(6)高められた血清中iPTHの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持/予防療法を受けている患者における血漿中iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減する方法であって、血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を、30ng/mL以上に高め、かつ維持するように、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持するように、および高められた血漿中iPTH濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節するように、25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を投与することを含み、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該方法。
(7)ビタミンDの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期CKD患者に、25−ヒドロキシビタミンD3および/またはビタミンD3を、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、および/またはビタミンD2の投与と同時に、予防的に投与することを含む治療方法。
(8)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度に高めるために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、(1)から(7)までのいずれかに記載の方法。
(9)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも30日間維持するために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することをさらに含む、(8)に記載の方法。
(10)患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも90日間維持するために、前記25−ヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、(9)に記載の方法。
ステージ4のCKD、およびビタミンDの不足に付随する続発性副甲状腺機能亢進症を有する患者での効力研究
血清中総25−ヒドロキシビタミンDを最適濃度(>30ng/mL)に、および血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンDを十分な濃度(>25pg/mL)に戻す上での25−ヒドロキシビタミンD3および必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2の有効性を、ステージ4のCKDおよびビタミンDの不足に関連する続発性副甲状腺機能亢進症を有する成人の男性および女性患者のオープンエンド型研究で調べる。研究には2種の製剤を使用する。製剤のうちの1種(製剤#1)は、30μgの25−ヒドロキシビタミンD3を含む軟質ゼラチンカプセルであった。第2の製剤(製剤#2)は、0.25μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む軟質ゼラチンカプセルである。本研究には、全部で100名の対象が参加し、そのすべては、30〜70歳であり、15〜29ng/mL(両端を含む)の血清中25−ヒドロキシビタミンD濃度、および登録時点で最新のK/DOQIガイドライン中に発表されている目標濃度を超える血清中インタクト副甲状腺ホルモン(iPTH)濃度を有する。すべての対象は、研究開始前の60日間および続いて研究終了までの他のビタミンDサプリメントの摂取、ならびに特に問題となるほどの日光曝露を絶つ。すべての対象は、製剤#1を1日2カプセルで投与を開始する。血清中総25−ヒドロキシビタミンDを隔週間隔で測定し、血清中iPTHを3カ月置きの間隔で測定する。1カ月後、製剤#1の1日当たり投与量を、血清中総25−ヒドロキシビタミンDが50〜90ng/mLである患者では変えないで維持し、血清中総25−ヒドロキシビタミンDが50ng/mL未満である患者では1カプセルだけ増やし、血清中総25−ヒドロキシビタミンDが90ng/mLを超える患者では1日1カプセルだけ減らす。血清中総25−ヒドロキシビタミンDを50〜90ng/mLに維持するために、1日当たり投与量のさらなる調整を必要に応じて行う。6カ月後、血清中iPTH濃度がK/DOQIの目標を超える対象は、また、1日当たり1カプセルの製剤#2の服用を始める。製剤#2の投与は、血清中iPTH濃度がK/DOQIの目標に漸進的に低下するまで、1カ月の間隔で1カプセルの増分で上向きに調整する。製剤#1および#2の投与は、両方とも、高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症を発症しないとの条件で期限を決めずに継続されるが、その場合には、投与量の適切な調整がなされる。1年後、対象の実施中の血清中総25−ヒドロキシビタミンD濃度は、50〜90ng/mLで安定なままであることが見出され、血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度は、進行性CKDの開始に先立つ対象の正常な経歴の範囲内である濃度で安定なままであることが見出され、血清中iPTHは、K/DOQIのガイドライン中に公表されている目標と一致した濃度で安定なままであることが見出される。高カルシウム血症、高カルシウム尿症および高リン血症の発症は、いったん安定した投与が達成されると稀である。
Claims (10)
- 25−ヒドロキシビタミンD3および任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2を含む、慢性腎臓病を患う患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および予防用医薬組成物であって、ここで、25−ヒドロキシビタミンD3が、循環中の支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
- 前記25−ヒドロキシビタミンD化合物が、血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を30ng/mL以上に高めかつ維持するように投与されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1,25−ヒドロキシビタミンD2をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンD2の血中濃度を、高カルシウム血症、高リン血症、高カルシウム尿症およびiPTHの過剰抑制を含む副作用を引き起こさないで、血清中総1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持するように、1,25−ジヒドロキシビタミンD2が投与されることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む、早期CKDと診断されたヒト患者において、同時に、血漿中iPTH濃度を低下させる、または維持する;血清中カルシウム濃度を高める、または維持する;血清中リン濃度を維持する;血清中25−ヒドロキシビタミンDを高める、または維持する;あるいは血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を高める、または維持するための医薬組成物であって、患者における血中25−ヒドロキシビタミンDを、30ng/mL以上に高め、かつ維持する、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高め、または維持することを特徴とし、かつ、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
- 25−ヒドロキシビタミンD3、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2、およびさらに任意選択で必要なら1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む、高められた血清中iPTHの濃度に対する治療、または続発性副甲状腺機能亢進症に対する維持/予防療法を受けている患者における血漿中iPTH濃度の過剰抑制の危険を低減するための医薬組成物であって、血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を、30ng/mL以上に高め、かつ維持する、および血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を、1,25−ジヒドロキシビタミンDに関する患者の正常な経歴の生理学的範囲内に高める、または維持する、および高められた血漿中iPTH濃度を、異常に低い骨代謝回転速度を回避しながら、低下または調節することを特徴とし、かつ、25−ヒドロキシビタミンD3が支配的なプロホルモンである、該医薬組成物。
- 25−ヒドロキシビタミンD3および/またはビタミンD3、並びに、任意選択で25−ヒドロキシビタミンD2および/またはビタミンD2を含む、ビタミンDの不足または欠乏症のため続発性副甲状腺機能亢進症を発症する可能性を有する早期CKD患者の治療用医薬組成物。
- 患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度に高めるように、前記25−ヒドロキシビタミンD3が投与されることを特徴とする、請求項1から7までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも30日間維持するように、前記25−ヒドロキシビタミンD3が投与されることを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。
- 患者における血中25−ヒドロキシビタミンD濃度を少なくとも30ng/mLの濃度で少なくとも90日間維持するように、前記25−ヒドロキシビタミンD3が投与されることを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
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