JPH10504291A - 自己乳化性ドラッグデリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水および油に実質的に不溶性の薬剤のバイオアベイラビリティを改良する、経口投与用薬剤処方が開示される。薬剤以外に、本処方は、乳化剤、油および可溶化剤を含有する。あるいは、本処方は、可溶化剤の水溶液を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 自己乳化性ドラッグデリバリーシステム 発明の背景 あらゆる薬剤投与処方の主目的は、活性薬剤の必要濃度を作用部位に送達して 、目的の治療応答を誘発し、薬剤の有効濃度を充分な期間維持して、有効な治療 を行うことである。一般に経口投与が好ましいが、これはしばしば、薬剤の活性 型のバイオアベイラビリティ（bioavailability）（すなわち、薬剤の投与型か ら、活性型の薬剤が全身の循環血流に現れる速度と程度）に依存する。バイオア ベイラビリティは、薬剤の物理化学的性質（例えば、ｐＫａ、水溶性、脂溶性お よび安定性）や、その吸収、分布、代謝および排泄により、影響される。水に不 溶性の薬剤は一般に腸管腔から吸収されず、油に不溶性の薬剤は一般に、小腸細 胞膜を通過できず全身の血流に入ることができないことは、公知である（エス・ エィチ・ヤルコウスキー（S.H．Yalkowsky）、「薬科学の薬剤：薬剤の可溶化技 術」（"DRUGS OF THE PHARMACEUTICAL SCIENCES: TECHNIQUES OF SOLUBILIZATIO N OF DRUGS"）、マルセル・デッカー社（Marcel Dekker，Inc．）、第１２巻、 １９８１）。正しい処方によりバイオアベイラビリティを改良することができる 。 水溶性薬剤または脂溶性薬剤の経口投与処方は、よく知られている。脂溶性の 薬剤の経口投与処方には、典型的には油が水性エマルジョンを形成することが必 要である。このエマルジョンは胃内で形成（例えば、軟ゼラチンカプセル中の油 溶液）されるか、または投与の前に、乳化可能な濃縮物を水溶液と混合して調製 される。いずれの場合も、油は水性環境に放出されると、ただちに乳化する。高 級な乳化装置を用いることなく迅速に乳化する油は、自己乳化性油として知られ ている。自己乳化性油を用いる投与処方は、自己乳化性ドラッグデリバリーシス テムまたはＳＥＥＤＳとして知られている（チャーマン（Charman）ら、Ｐｈａ ｒｍ．Ｒｅｓ．９：８７−９３，１９９２）。このような自己乳化性油は公知で あり、界面活性剤と組合せた炭化水素油（イランロイエとピルペル（Iranloye a nd Pilpel）、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３：１２６７−１２７ ０，１９８４）、および非イオン性界面活性剤と組合せた植物油（ウェーカーリ ー（Wakerly）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：増刊、６頁、 １９８７）がある。さらに最近では、脂肪酸とポリエチレングリコール鎖の長さ の異なるポリグリコール化グリセリドが、充分な脂溶性を有する疎水性薬剤のＳ ＥＤＤＳ処方で使用された（シャー（Shah）ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１０ ６：１５−２３，１９９４）。 薬剤が水にも油にも実質的に不溶性の場合は問題が発生する。このような場合 、典型的には薬剤のバイオアベイラビリティが低く、古典的な経口投与処方では そのバイオアベイラビリティを実質的に改良することができない。 発明の簡単な説明 本発明は、水および油に実質的に不溶性の薬剤の経口投与処方に関する。この 処方は、水および油に実質的に不溶性の薬剤、乳化剤、油および可溶化剤を含む 。あるいは、この処方は、水および油に実質的に不溶性の薬剤と可溶化剤の水溶 液よりなる。 図面の簡単な説明 図１は、エリキシル剤絶食とＳＥＤＤＳ絶食の、血漿濃度一時間曲線を示す。 図２は、エリキシル剤絶食とＳＥＤＤＳ食物摂取の、血漿濃度一時間曲線を示 す。 図３は、ＩＣ₅₀とＩＣ₉₀の薬剤血漿レベルとともに、ＳＥＤＤＳ食物摂取の、 血漿濃度一時間曲線を示す。 図４は、エリキシル剤絶食とＳＥＤＤＳ食物摂取の、薬剤の定常状態の血漿濃 度一時間曲線のシミュレーションを示す。 発明の詳細な説明 本発明は、水および油に実質的に不溶性の薬剤の活性型の必要な濃度を、動物 またはヒトの全身循環血流に経口的に送達して目的の治療応答を誘発する手段を 提供する。本来治療に有用な薬剤も、水および油に実質的に不溶なため利用でき ないことが多い。この不溶性の問題は、典型的にはその薬剤のバイオアベイラビ リティがあっても低いことである。 群として、ＨＩＶプロテアーゼインヒビターは経口バイオアベイラビリティが 低く、血漿半減期が短い。従って、長時間その薬剤の充分な治療血中レベルを維 持することは困難である。驚くべきことに、本発明の投与処方において水および 油に不溶性の薬剤を可溶化剤で可溶化することにより、薬剤のバイオアベイラビ リティが実質的に増加する。例えば、式 を有する化合物Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カ ルボニル］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ− １（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニ ルカルボニル）アミノ］ブタンジアミドは、有効なプロテアーゼインヒビターで ある（１９９３年１１月１５日出願の米国特許出願第０８／１５２，９３４号を 参照；参考のため本明細書に引用される）。これは、水への溶解度（約０．０１ ｍｇ／ｍｌ）および油への溶解度（１ｍｇ／ｍｌ未満）が低いため、動物で測定 するとそのバイオアベイラビリティは低かった。投与処方で可溶化剤を利用する と、バイオアベイラビリティが約２５〜５０倍増加し、従ってＨＩＶ感染の治療 のための有効な薬剤としての可能性が出てきた。 本発明はまた、水および油に実質的に不溶性の他の薬剤だけでなく、水または 油に実質的に不溶性であるか、または水または油に可溶性の薬剤でも使用するこ とができる。このような薬剤には、以下のものがあるが、これらに限定されない ：Ｒｏ３１−８９５９（ロバーツ，エヌ・エー（Roberts，N.A．）ら、Ｓｃｉｅ ｎｃｅ １９９０，２４８，３５８−３６１、およびＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９１，１６（３），２１０−２１２）：サイクロスポリン ：ＦＫ５０６（免疫調節物質）；［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−２−（ アセチルアミノ）−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カル ボニル］（３−メチル−ブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（４ −フルオロフェニルメチル）プロピル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；［ １Ｓ−［１Ｒ^*（２Ｓ^*，３Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ１−［３−［［［（１，１−ジ メチルエチル）アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒド ロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２，３−ジメチル−ブタンジアミ ド；［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ−［３−［［［（１，１−ジメチ ルエチル）アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキ シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（２−ヒドロキシ− １−フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（２−フェニルエチルスル ホニル）−プロパンアミドおよびそのジアステレオ異性体；［１Ｓ−［１Ｒ^*（ Ｓ^*），２Ｓ^*］］−３−（４−メトキシベンジル−オキシカルボニル）−Ｎ−［ ３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］３−メチルブチル ）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル −プロパンアミド；［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ−［３−［［［（ １，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（３−メチルブチル）アミノ］ −２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチル−３−（メ チルスルホニル）−プロパンアミドおよびそのジアステレオ異性体；［２Ｒ−ヒ ドロキシ−３−［Ｎ−（−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−Ｎ−（２−メ チルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−カルバミン酸３ （Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル−エステル；［２ Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニルスルホニル）（２−メチルプロ ピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル−カルバミン酸３（Ｓ）− １，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル−エステル；Ｎ−［２Ｒ− ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロ ピル）アミノ］−ＩＳ−（フェニルメチル）プロピル］−２，６−ジメチルベン ズアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホ ニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］ −２−メチルベンズアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシ フェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメ チル）プロピル］−２，５−ジメチルベンズアミド；［１Ｓ −［１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*］］−３−［［２−ヒドロキシ−３−［（３−メチル ブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］ アミノ］−２−メチル−３−オキソプロピル］−カルバミン酸（４−メトキシフ ェニル）メチルエステル；Ｎ¹−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチ ル）（フェニル−スルホニル）アミノ］Ｎ⁴−メチル−１Ｓ−（フェニルメチル ）プロピル］−２Ｓ−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ブタンジアミド ；［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｓ^*），２Ｓ^*］］−ｎ４−［２−ヒドロキシ−３−［（３ −メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プ ロピル］−２，２，３−トリメチル−ブタンジアミド：［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*） ，２Ｓ^*］］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）［（４−ア ミノフェニルスルホニル）アミノ］−１−（フェニルメチル）プロピル］−２− メチル−３−（メチルスルホニル）−プロパンアミド；および８−クロロジベン ズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサザピン−１０−（１１Ｈ）−カルボン酸、２−［ ３−（エチルスルホニル）−１−オキソプロピル］ヒドラジド。 本発明は、投与量対溶解度比が約１０００以上の薬剤に有用であり、投与量対 溶解度比が約１０，０００以上の薬剤にさらに有用である。例えば、Ｎ¹−［３ −［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−Ｎ²−（２− メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチ ル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル）アミノ］ブ タンジアミドの投与量対溶解度比は、約７，５００以上であると測定された。 本発明は、ａ）水および油に実質的に不溶性の薬剤；ｂ）食用乳化剤；ｃ）食 用油；およびｄ）食用可溶化剤よりなる、経口投与用薬剤組成物である。この薬 剤は、約０．１〜約１７％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、好ましくは約２〜約１０％（ ｗ／ｗ）の濃度範囲、さらに好ましくは約５〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で あってよい。乳化剤は、約１０〜約５５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、好ましくは約 １０〜約４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、さらに好ましくは約３０〜約４５％（ｗ ／ｗ）の濃度範囲であってよい。油は、約１０〜約５０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲 、好ましくは約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、さらに好ましくは約２５ 〜約４５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲であってよい。可溶化剤は、約２〜約５０ ％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、さ らに好ましくは約１０〜約３５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲であってよい。 あるいは、本発明は、ａ）水および油に実質的に不溶性の薬剤；ｂ）食用可溶 化剤；およびｃ）水よりなる、経口薬剤組成物である。この薬剤は、約０．１〜 約１７％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、好ましくは約２〜約１０％（ｗ／ｗ）の濃度範 囲であってよい。可溶化剤は、約４０〜約９０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、好まし くは約５０〜約８０％（ｗ／ｗ）の濃度範囲、さらに好ましくは約６０〜約８０ ％（ｗ／ｗ）の濃度範囲であってよい。可溶化剤濃度は、しばしば薬剤の溶解性 と投与総量に依存する。 「食用乳化剤」とは、動物やヒトが消費しても大きな副作用や毒性反応のない 乳化剤である。本発明での使用に適した乳化剤には、脂肪酸のポリオキシエチレ ングリセロールエステル、例えば、タガト（Tagat）ＴＯ、タガト（Tagat）Ｌ、 タガト（tagat）１２、タガト（Tagat）Ｏ（ゴールドシュミット・ケミカル社（ Goldschmidt Chemical Co.）、エッセン（Essen）、ドイツ、から販売されてい る）；エチレングリコールエステル、例えばステアリン酸グリコールおよびジス テアリン酸グリコール；プロピレングリコールエステル、例えばプロピレングリ コールミリステート；脂肪酸のグリセリルエステル、例えばステアリン酸グリセ リルおよびモノステアリン酸グリセリル；ソルビタンエステル、例えばスパンお よびツイーン；ポリグリセリルエステル、例えば４−オレイン酸ポリグリセリル ；脂肪アルコールエトキシレート、例えばブリジ（Brij）型乳化剤；エトキシ化 プロポキシ化ブロックコポリマー、例えばポロキサマー；脂肪酸のポリエチレン グリコールエステル、例えばラブラフィル（Labrafil）２１２５Ｃｓ、ラブラフ ィル（Labrafil）Ｍ１９４４ＣＳ、およびラブラソール（Labrasol）；クレモフ ォア、例えばクレモフォアＥおよびクレモフォアＲＨ４０Ｐ；モノカプリル酸／ カプリン酸グリセロール、例えばカンプムル（Campmul）ＣＭ１０；などがある 。タガト（Tagat）ＴＯが好ましい。 「食用油」とは、動物やヒトが消費しても大きな副作用や毒性反応のない油で ある。多くの食用油が本発明での使用に適しており、例えばネオビー（Neobee） 油（ステファン社（Stephan Co．）、イリノイ州、から販売されている）、ミグ リオール（Myglyol）誘導体（分画化ココナツ油）、大豆油、アーモンド油、オ リーブ油、ピーナツ油、約１４〜約１８個の炭素原子を有するグリセロールの他 の脂肪酸エステル、約８〜約１０個の炭素原子を有する中鎖トリグリセリドなど がある。ネオビー（Neobee）油が最も好ましい。 「食用可溶化剤」とは、水および油に実質的に不溶性の薬剤を溶解させること ができ、動物やヒトが消費しても大きな副作用や毒性反応のない物質である。本 発明での使用に適した可溶化剤には、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、スイ ートペパーミント風味、オレンジ油風味、チェリー風味、ラスベリー風味、レモ ン油風味、オレイン酸、リノレン酸、プロピレングリコール、酪酸、プロピオン 酸、ラウリルアルコール、リモネン、ミリスチルアルコール、ポリエチレングリ コールなどがある。エタノールが好ましい。 「実質的に水に不溶性」とは、測定可能な水（ｐＨ７）での溶解度が好ましく は１％未満であり、さらに好ましくは０．１％未満であり、そしてさらに好まし くは０．０１％未満であることを意味する。 「実質的に油に不溶性」とは、測定可能な油での溶解度が好ましくは１％未満 であり、さらに好ましくは０．１％未満であり、そしてさらに好ましくは０．０ １％未満であることを意味する。 典型的には本発明の処方は、前記の最終濃度範囲の薬剤、可溶化剤、乳化剤、 および油よりなる「乳化可能な濃縮物」を形成することにより調製される。乳化 可能な濃縮物は好ましくは、まず薬剤を可溶化剤に溶解して調製される。薬剤は 好ましくは、可溶化剤に充分溶解されるが、このためには激しい混合、攪拌また は加熱が必要である。この溶液は、乳化剤と組合せて均一な溶液を形成させる。 この混合物は次に、油と組合せて乳化可能な濃縮物を形成させる。 乳化可能な濃縮物は直接使用（例えば、エリキシル剤または軟ゼラチンカプセ ルとして）するか、または水溶液と組合せてから分散または使用する。好適な乳 化可能な濃縮物は水溶液中で自然にエマルジョンを形成するが、使用直前に水溶 液と一緒にして、長期間でエマルジョンが不安定になるのを最小にすることがで きる。ある処方の場合には、乳化可能な濃縮物を使用直前に水溶液と一緒にして 混合物がゲル化するのを避けることが必要な場合もある。例えば、タガト （Tagat）ＴＯ、ネオビー（Neobee）油、エタノールおよび水溶液の組成物は、 ５℃を越えるとゲルを形成することが観察されている。水溶液は、水（例えば、 緩衝化した酸）、飲料（例えば、清涼飲料、牛乳など）、ジュース（例えば、オ レンジジュース、グレープジュース、アップルジュースなど）でもよい。好まし くは、水溶液は、約３〜約８．５の範囲のｐＨを有し、さらに好ましくは約５〜 約７．５の範囲のｐＨを有する。乳化可能な濃縮物と水溶液の好適な比（すなわ ち、油：水の比）は、約１：５０〜約１：２００の範囲である。 エマルジョン粒子の粒子サイズは、本発明の有効性に決定的に重要である。エ マルジョン粒子が小さいほど、総面積は大きくなり、全身循環血流中に吸収され る確率が高くなる。粒子サイズ分布は、当該分野で公知の動的光散乱法により容 易に決定できる。好ましくは平均エマルジョン粒子サイズは、直径約２０ｎｍ〜 約２５ｎｍの範囲であり、さらに好ましくは直径約２２ｎｍである。 化合物Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニ ル］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカル ボニル）アミノ］ブタンジアミドについて、本発明の好適な処方は、約５％（ｗ ／ｗ）の薬剤、約３５％（ｗ／ｗ）のタガト（Tagat）ＴＯ、約２５％（ｗ／ｗ ）のネオビー（Neobee）油、および約３５％（ｗ／ｗ）のエタノールである。 本発明の薬剤は単体の活性薬剤として投与できるが、同じ治療に有効な他の薬 剤と組合せて使用してもよい。本発明のこれらの追加の薬剤は、水溶性、脂溶性 、または水もしくは油に実質的に不溶性の薬剤の任意のものでよい。例えば、Ｎ¹ −［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−Ｎ² −（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（フェ ニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル）ア ミノ］ブタンジアミドは、単体の活性薬剤として投与してもよいし、レトロウイ ルス（例えば、ＨＩＶ）に対して有効な他の抗ウイルス剤と組合せて使用しても よい。そのような化合物には、他のＨＩＶプロテアーゼインヒビター、種々のヌ クレオシド類似体、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、ｔａｔアンタゴニ ストおよびグリコシダーゼインヒビターがある（１９９４年６月３日出願の米国 特許出願第０８／２５３，６３８号を参照；参考のため本明細書に引用される） が、これらに限定されない。そのような他の抗ウイルス剤は、また本発明の処方 に添加してもよい。 ＨＩＶプロテアーゼインヒビターの例には、Ｒｏ３１−８９５９（ロバーツ， エヌ・エー（Roberts，N.A．）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９０，２４８，３５８ −３６１、およびＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９１，１６（ ３），２１０−２１２）、ＫＮＩ−２７２（カガヤマ，エス（Kagayama，S.）ら 、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙ １９９３，８１０−８１７）、環状尿素シリーズ（ラム，ピー（Lam，P． ）ら、「強力な非ペプチド性ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビターの新規設計と 発見」（"De Novo Design and Discovery of Potent，Nonpeptidal HIV-1 prote ase Inhibitors"）、第２０５回アメリカ化学会全国ミーティング（American Ch emical Society National Meeting）の論文９６、医学化学部門、デンバー、コ ロラド州、１９９３年３月２８日〜４月２日）、Ｌ−７３５，５２４（ドーセイ ，ビー・ディー（Dorsey，B.D.）ら、「Ｌ−７３５，５２４：強力で経口的にバ イオアベイラビリティを有するＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合理的設計」 、第２０６回アメリカ化学会全国ミーティング（American Chemical Society Na tional Meeting）の論文６、医学化学部門、シカゴ、イリノイ州、１９９３年８ 月２２日〜２７日）、およびこれらの類似体があるが、これらに限定されない。 グリコシダーゼインヒビターの例には、カスタノスペルミン、カスタノスペルミ ン６−ブチリルエステル、Ｎ−ブチル−１−デオキシジリマイシン、Ｎ−ブチル −１−デオキシジリマイシンペル−ブチリルエステル、およびこれらの類似体が あるが、これらに限定されない。 他の薬理学的に活性または不活性な化合物、賦形剤または添加剤を処方に加え て、薬剤の効力を向上させるか、または薬剤の副作用および／または毒性作用を 低下させるか、全身循環血流中の薬剤の活性型の持続時間を延長させるなどが可 能である。薬剤または処方の安定性を向上させるためにまた、抗酸化剤（ＢＨＡ 、ＢＨＴ、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビルなど）のような追加の成分を 加えてもよい。さらに、患者または処方の他のユーザーの受け入れ易さやコンプ ラ イアンスを向上させるために、着色剤、香味剤（スイートペパーミント風味、オ レンジ油風味、チェリー風味、ラスベリー風味、レモン油風味など）、甘味剤（ アスパルテーム、サッカリン、グルコース、ショ糖、デキストロースなど）など を加えてもよい。 さらに説明することなく、前述の記載に従って当業者は本発明を最大限に利用 できるであろう。従って、以下の好適な具体例は、単に例示のためであって、決 してその開示内容を限定するものではない。 例１ ［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹−［３−［［［（１，１−ジメチルエ チル）アミノ］カーボン］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ− １−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミ ノ］−ブタンジアミドの調製 パートＡ： −２℃の８０７ｍｌのメタノールと８０７ｍｌのテトラヒドロフランの混合液 中の７５．０ｇ（０．２２６モル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェ ニルアラニンクロロメチルケトンの溶液に、１３．１７ｇ（０．３４８モル、１ ．５４当量）の固体水素化ホウ素ナトリウムを１００分かけて加えた。減圧下で ４０℃で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（約、１リットル）に溶解した。この 溶液を、１Ｍの硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、次 に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 で溶液を除去した。得られた油状物に、ヘキサン（約、１リットル）を加え、混 合液を回転しながら６０℃に加熱した。室温に冷却後、固体を集め、２リットル のヘキサンで洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶して 、３２．３ｇ（収率４３％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミ ノ−１−クロロ−４−フェニル-２（Ｓ）−ブタノールを得た。融点１５０〜１ ５１℃およびＭ＋Ｌｉ＝３４０。 パートＢ： 室温の９６８ｍｌの無水エタノール中の６．５２ｇ（０．１１６モル、１．２ 当量）の水酸化カリウムの溶液に、３２．３ｇ（０．０９７モル）のＮ−ＣＢＺ −３（Ｓ）−アミノ−１−クロロ−４−フェニル-２（Ｓ）−ブタノール加えた 。１５分間攪拌後、減圧下で溶媒を除去し、固体を塩化メチレンに溶解した。水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し溶媒を除去し、２７．９ｇの白色 固体を得た。熱酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、２２．３ｇ（収率７７％ ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−３（Ｓ）−アミノ−１，２（Ｓ）−エポキ シ−４−フェニルブタンを得た。融点１０２〜１０３℃およびＭＨ＋２９８。 パートＣ： １０ｍｌのイソプロピルアルコール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル３（Ｓ ）−アミノ−１，２−（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタン（１．００ｇ，３ ．３６ミリモル）とイソブチルアミン（４．９０ｇ，６７．２ミリモル，２０当 量）を、１．５時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、攪拌 中の１００ｍｌのヘキサンに注ぐと、溶液から生成物が析出した。生成物をろ過 して単離し空気乾燥して、１．１８ｇ、９５％のＮ＝［［３（Ｓ）−フェニルメ チルカルバモイル）アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］Ｎ− ［（２−メチルプロピル）アミンを得た。融点１０８．０〜１０９．５℃および ＭＨ＋ｍ／ｚ＝３７１。 パートＤ： １０ｍｌのテトラヒドロフラン中の［２（Ｒ），３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（ フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル ］Ｎ−［（２−メチルプロピル）］アミンの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルイソシア ネー（２６７ｍｇ，２．７０ミリモル）で室温で５分間処理した。真空下で溶媒 を除去し、酢酸エチルで置換した。酢酸エチル溶液を５％クエン酸、水および食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し真空下で濃縮して、１． １９ｇ、９７％の［２（Ｒ），３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカル バモイル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチル プロピル）］アミノ−２−［１，１−ジメチル）アミノ］カルボニル］ブタンを 得た。ＭＨ＋ｍ／ｚ−４７０。 パートＥ： ２０ｍｌのメタノール中の（１．００ｇ，２．２１ミリモル）［２（Ｒ），３ （Ｓ）］−Ｎ−［［３−（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−２−ヒドロ キシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）］アミノ−１−［１，１ −ジメチルエチル］アミノ］カルボニル］ブタンの溶液を、１０％パラジウム担 持活性炭で、４時間水素化して、［２（Ｒ），３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（アミ ノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）］アミ ノ−１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］ブタン ７２０ｍｇ 、９７％を得た。 パートＦ： ２ｍｌのジメチルホルムアミド中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−アスパラギン（６０２ｍ ｇ，２．２６ミリモル）とｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８３ｍｇ，３ ．３２ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、ＥＤＣ（４７３ｍｇ，２．４７ミリ モル）で処理した。溶液を０℃で２０分間攪拌し、次に１ｍｌのジメチルホルム アミド中の［２（Ｒ），３（Ｓ）］−Ｎ−［［３−（アミノ］−２−ヒドロキシ −４−フェニル］−１−［（２−メチルプロピル）］アミノ−１−（１，１−ジ メチルエチル）アミノ］カルボニル］ブタン（７２０ｍｇ，２．１５ミリモル） で処理した。溶液を室温に暖め、この温度で７時間維持した。次に反応混合物を １００ｍｌの６０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐと、白色沈殿物が生成し 、これをろ過して単離した。フィルターケーキを水、５％クエン酸、水で洗浄し 、次に真空下で乾燥して、１．０４ｇ、８３％の［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^* ］］−Ｎ¹［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−カルボニル］（ ２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロ ピル］−２−［（フェニルメチルカルバモイル）アミノ］−ブタンジアミドを得 た。融点１６４．０〜１６６．５℃、ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５８４。 パートＧ： １０ｍｌのメタノール中の［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹［３−［ ［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル） アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（フェ ニルメチルカルバモイル）−アミノ］−ブタンジアミド（１．００ｇ，１．７２ ミリモル）を、１０％パラジウム担持活性炭で４時間水素化して、［１ Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹［３−［［［（１，１−ジメチルエチル） アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１− （フェニルメチル）プロピル］−２−アミノ］−ブタンジアミド、７８４ｍｇ， ９９％を得た。 パートＨ： ５ｍｌのジクロロメタン中の［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹［３− ［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル ）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−アミノ ］−ブタンジアミド（７４８ｍｇ，１．７０ミリモル）、２−キノリンカルボン 酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４５９ｍｇ，１．７０ミリモル）、 Ｎ−メチルモルホリン（３４３ｍｇ，３．４０ミリモル）の混合物を、室温で１ ５分間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、酢酸エチルで置換し、溶液を５％クエ ン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、ろ過し真空下で濃縮した。粗生成物をアセトン／ヘキサンから再 結晶化して、７９０ｍｇ，７７％の［１Ｓ−［１Ｒ^*（Ｒ^*），２Ｓ^*］］−Ｎ¹［ ３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロ ピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−ア ミノ］−ブタンジアミドを得た。融点１０７．０〜１０９．８℃、ＭＨ＋＝６０ ５。 例２ 例１、パートＥからの化合物の別の調製：Ｎ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキ シ−４−フェニルブチル］−Ｎ¹−［１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メ チルプロピル）尿素 パートＡ：β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノール 方法１： 工程１：水（５００ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２ モル）、水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５モル）および炭酸カリウム （８３．６ｇ，０．６０５モル）の溶液を、９７℃に加熱した。次に臭化ベンジ ル（１０８．５ｍｌ，０．６０５モル）をゆっくり加えた（添加時間−２５分） 。 混合物を窒素雰囲気下で９７℃で３０分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、トル エンで抽出した（２×２５０ｍｌ）。一緒にした有機層を水と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮して油状物を得た。生成物は以下のよう に確認した。分析的ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）は、Ｒ ｆ値＝０．３２の大きな成分は目的のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−ビス（フ ェニルメチル）−フェニルアラニンフェニルメチルエステルであることを示した 。この化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘ キサン）により精製した。この生成物は普通充分純粋であり、精製することなく 次の工程に直接使用される。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、公表されている文献と 一致した。ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ−１）。 工程２：前工程の反応からのベンジル化フェニルアラニンフェニルメチルエステ ル（０．３０２モル）を、トルエン（７５０ｍｌ）に溶解し、−５５℃に冷却し た。トルエン（４４３．９ｍｌ，０．６６６モル）中１．５ＭのＤＩＡＢＬ溶液 を、−５５〜−５０℃の温度を維持できる速度で加えた（添加時間−１時間）。 混合液を窒素雰囲気下で２０分間攪拌し、次にメタノール（３７ｍｌ）をゆっく り加えて−５５℃で反応を停止させた。冷溶液を、次に冷（５℃）１．５Ｎ Ｈ Ｃｌ溶液（１．８リットル）に注いだ。沈殿した固体（約１３８ｇ）をろ過し、 トルエンで洗浄した。固体物質を、トルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ） の混合液中に懸濁した。この混合液を５℃に冷却し、２．５ＮのＮａＯＨ（１８ ６ｍｌ）で処理し、次に固形分が溶解するまで室温で攪拌した。トルエン層を水 層から分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮 して７５ｍｌとした（８９ｇ）。酢酸エチル（２５ｍｌ）とヘキサン（２５ｍｌ ）を残渣に加えると、目的のアルコール生成物が析出し始めた。３０分後、さら に５０ｍｌのヘキサンを加えて結晶化を促進した。固体をろ過し、５０ｍｌのヘ キサンで洗浄し、最初の生成物３４．９ｇを得た。第２の生成物（５．６）を、 母液を再ろ過して単離した。２つの生成物を一緒にして、酢酸エチル（２０ｍｌ ）とヘキサン（３０ｍｌ）から再結晶化して、５０ｇのβＳ−２−［ビス（フェ ニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールを得た（Ｌ−フェニルアラニンから の収率は４０％）。さらに７ｇ（７％）の生成物が、濃縮した母液の再結晶化に よ り得られる。生成物のＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、 シリカゲル）；［a］_D ²⁵＝４２．４（ｃ １．４５，塩化メチレン）；ＤＳＣ ７７．６７℃；Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＯＮの元素分析理論値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０ ；Ｎ，４．２３、実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。キラ ル固定相のＨＰＬＣ：サイクロボンド（Cyclobond）Ｉ ＳＰカラム（２５０× ４．６ｍｍ内径）、移動相：メタノール／トリエチル酢酸アンモニウム緩衝液ｐ Ｈ４．２（５８：４２，ｖ／ｖ）、流速０．５ｍｌ／分、２３０ｎｍと０℃の温 度で検出器で検出。保持時間：１１．２５分、目的の鏡像異性体の保持時間：１ ２．５分。 方法２： Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ，１．１６８モル）を、７１０ｍｌ の水中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ，３．５０６モル）の攪拌溶液に加えた。 混合液を窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍｌ）中の 臭化ベンジル（４００ｇ，２．３３９モル）の溶液を、６０〜６８℃の温度を維 持できる速度で加えた。この２相系の溶液を６５℃で５５分間攪拌し、次に激し く攪拌して、１０℃に冷却した。油状生成物が、小さな顆粒に固化した。生成物 を２．０リットルの水道水で希釈し、５分間攪拌して、生成物の無機物を溶解し た。減圧下で生成物をろ過して単離して、ｐＨが７になるまで水で洗浄した。得 られた粗生成物を一晩空気乾燥して、半乾燥の固体（４０７ｇ）を得て、これを １．１リットルの酢酸エチル／ヘキサン（１：１０容量比）から再結晶化した。 生成物をろ過（−８℃で）して、１．６リットルの冷（−１０℃）酢酸エチル／ ヘキサン（１：１０容量比）で洗浄して、空気乾燥して３３９ｇ（収率８８％） のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノールを得た 。融点７１．５〜７３．０℃。必要な場合は母液からさらに多くの生成物を得る ことができる。他の分析的特徴は、パートＡ、方法２に記載の化合物と同じであ った。 パートＢ：ａＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒ ド方法１： β−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼン−プロパノール（２００ ｇ，０．６０４モル）をトリエチルアミン（３００ｍｌ，２．１５モル）に溶解 した。混合液を１２℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．６リットル）中の三酸化イオウ ／ピリジン複合体（３８０ｇ，２．３９モル）の溶液を、８〜１７℃の温度を維 持できる速度で加えた（添加時間−１．０時間）。溶液を窒素雰囲気下で周囲温 度で１．５時間攪拌すると、ＴＬＣ解析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカ ゲル）では反応が完了した。反応混合物を氷水で冷却し、１．６リットルの冷水 （１０〜１５℃）で４５分間かけて反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチ ル（２．０リットル）で抽出し、５％クエン酸（２．０リットル）、および食塩 水（２．２リットル）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２８０ｇ）で乾燥し、ろ過 した。ロータリーエバポレーターで３５〜４０℃で溶媒を除去し、次に真空下で 乾燥して、１９８．８ｇのａＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−ベンゼン プロパンアルデヒドを淡黄色の油状物として得た（９９．９％）。得られた粗生 成物は充分純粋であり、精製することなく次の工程に直接使用した。この化合物 の分析データは、公表されている文献と一致した。［ａ］_D ²⁵＝−９２．９°（ ｃ １．８７，塩化メチレン）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯの理論値 ３ ３０．４５０、実測値：３３０．１８３６。Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＮＯの元素分析理論値：Ｃ ，８３．８６：Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５、実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７ ．４２；Ｎ，４．１９。キラル固定相のＨＰＬＣ：（Ｓ＜Ｓ）パークルーウェル ク（Pirkle-Whelk）−Ｏ１カラム（２５０×４．６ｍｍ内径）、移動相：ヘキサ ン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／分、 ２１０ｎｍで紫外線検出器で検出。目的のＳ−異性体の保持時間：８．７５分、 Ｒ−鏡像異性体の保持時間：１０．６２分。 方法２： ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中の塩化オキサリル（８．４ｍｌ，０．０９６ モル）の溶液を、−７４℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＭＳ Ｏ（１２．０ｍｌ，０．１５５モル）の溶液を、−７４℃の温度を維持できる速 度でゆっくり加えた（添加時間約１．２５時間）。混合液を５分間攪拌し、１０ ０ｍｌのジクロロメタン中のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベン ゼン−プロパノール（０．７４モル）を加えた（添加時間−２０分、温度−７５ ℃〜−６８℃）。窒素雰囲気下で溶液を−７８℃で３５分間攪拌した。次にトリ エチルアミン（４１．２ｍｌ，０．２９５モル）を１０分間かけて加える（温度 −７８℃〜６８℃）と、アンモニウム塩が沈殿した。冷混合液を３０分間攪拌し 、次に水（２２５ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を水層から分離し、水、食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチ ルとヘキサンで希釈し、次にろ過してアンモニウム塩をさらに除去した。濾液を 濃縮して、ａＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒ ドを得た。アルデヒドを、精製することなく次の工程に移した。 方法３： １．０ｇ（３．０ミリモル）のβＳ−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ ベンゼンプロパノール、０．５３１ｇ（４．５３ミリモル）のＮ−メチルモルホ リン、２．２７ｇのモレキュラーシーブ（４Ａ）および９．１ｍｌのアセトニト リルの混合液に、５３ｍｇ（０．１５ミリモル）の過塩素酸テトラプロピルアン モニウム（ＴＲＡＰ）を加えた。混合液を室温で４０分間攪拌し、減圧下で濃縮 した。残渣を１５ｍｌの酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルのパッドでろ過した。 濾液を減圧下で濃縮して、約５０％のａＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ ベンゼンプロパンアルデヒドを含有する生成物を淡黄色の油状物として得た。 方法４： ９．０ｍｌのトルエン中の１．０ｇ（３．０２ミリモル）のβＳ−２−［ビス （フェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパノールの溶液に、４．６９ｍｇ（０ ．０３ミリモル）の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、 フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、０．３２ｇ（３．１１ミリモル）の臭化ナトリ ウム、９．０ｍｌの酢酸エチルおよび１．５ｍｌの水を加えた。混合液を０℃に 冷却し、０．７３５ｇ（８．７５ミリモル）の重炭酸ナトリウムを含有する５％ 家庭用漂白剤の水溶液２．８７ｍｌと８．５３ｍｌの水をゆっくり２５分間かけ て加えた。混合液を０℃で６０分間攪拌した。漂白剤をさらに２回（各１．４４ ｍｌ）加えて、１０分間攪拌した。２層混合液を分離させた。水層を２０ｍｌの 酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を、２５ｍｇのヨウ化ナトリウム と水（４．０ｍｌ）を含有する溶液４．０ｍｌ、２０ｍｌの１０％チオ硫酸ナト リウム水溶液、そして次に食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾 燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、目的の生成物アルデヒド、ａＳ−［ビス（フ ェニルメチル）アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒドを少量含有する粗油状物１ ．３４ｇを得た。 方法５： パートＢ、方法１と同じ方法（ただし、３．０当量の三酸化イオウ／ピリジン 複合体を使用した）を用いて、ａＳ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］ベンゼ ンプロパンアルデヒドを同等の収率で得た。 パートＣ：Ｎ，ＮａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンア ミン 方法１： テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のａＳ−［ビス（フェニルメチル） アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１９１．７ｇ，０．５８モル）とクロロ ヨードメタン（５６．４ｍｌ，０．７７モル）の溶液を、ステンレスの反応容器 中で窒素雰囲気下で−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなより低い温 度でもうまく進むが、大規模な操作では、より高い温度の方が容易である）。次 にヘキサン（１．６Ｍ，３６５ｍｌ，０．５８モル）中のｎ−ブチルリチウムの 溶液を、−２５℃以下の温度が維持できる速度で加えた。添加後、混合液を−３ ０〜−３５℃で１０分間攪拌した。以下の方法で試薬をさらに加えた：（１）追 加のクロロヨードメタン（１７ｍｌ）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリ チウム（１１０ｍｌ）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間 攪拌した。これを１回繰り返した。（２）追加のクロロヨードメタン（８．５ｍ ｌ，０．１１モル）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５５ｍｌ ，０．０８８モル）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間攪 拌した。これを５回繰り返した。（３）追加のクロロヨードメタン（８．５ｍｌ ，０．１１モル）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（３７ｍｌ， ０．０５９モル）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間攪拌 した。これを１回繰り返した。外部冷却を停止し、混合液を４〜１６時間かけて 周囲温度に暖めると、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサ ン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２ ３℃以下に維持して１４５２ｇの１６％の塩化アンモニウム溶液（１２２０ｍｌ の水に２３２ｇの塩化アンモニウムを溶解して調製した）で反応を停止させた。 混合液を１０分間攪拌し、有機層と水層を分離させた。水層を酢酸エチル（２× ５００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒にした。 一緒にした溶液を硫酸マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、ろ過し、ロータリー エバポレーターで６５℃で濃縮した。褐色の油状物残渣を真空下（０．８バール ）で７０℃で１時間乾燥して、２２２．８ｇの粗物質を得た。（粗生成物重量は １００％であった。生成物のシリカゲル上での不安定さのために、粗生成物は普 通精製することなく次の工程に使用される）。粗混合物のジアステレオ異性体の 比をプロトンＮＭＲで測定した：（２Ｓ）／（２Ｒ）：８６．１４。この混合物 中の少ないエポキシドジアステレオ異性体と主要なエポキシドジアステレオ異性 体を、ｔｌｃ分析（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で性状解析した 、それぞれ、Ｒｆ＝０．２９と０．３２。各ジアステレオ異性体の分析試料は、 精製して得て、以下のように性状解析した：Ｎ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメ チル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン、ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₆ＮＯ（Ｍ＋１）の 理論値３４４．４７７、実測値３４４．２００３：およびＮ，Ｎ，ａＳ−トリス （フェニルメチル）−２Ｒ−オキシランメタンアミン、キラル固定層のＨＰＬＣ ：パークルーウェルク（Pirkle-Whelk）−０１カラム（２５０×４．６ｍｍ内径 ）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、流速 ：１．５ｍｌ／分、２１０ｎｍで紫外線検出器で検出。（８）の保持時間：９． ３８分、（４）の鏡像異性体の保持時間：１３．７５分。 方法２： テトラヒドロフラン（２８５ｍｌ）中の粗アルデヒド０．０７４モルとクロロ ヨードメタン（７．０ｍｌ，０．０９６モル）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８ ℃に冷却した。次にヘキサン（２５ｍｌ，０．０４０モル）中のｎ−ブチルリチ ウムの１．６Ｍ溶液を、−７５℃の温度が維持できる速度で加えた（添加時間− １５分）。最初の添加後、追加のクロロヨードメタン（１．６ｍｌ，０．０２２ モル）を再度加えて、次に−７５℃の温度を維持して、ｎ−ブチルリチウム（２ ３ｍｌ，０．０３７モル）を加えた。混合液を１５分間攪拌した。クロロヨード メタン（０．７０ｍｌ，０．０１０モル）とｎ−ブチルリチウム（５ｍｌ，０． ００８ｍｌ）の各試薬を、−７５℃で４５分間かけてさらに４回加えた。冷却浴 を除去し、溶液を１．５時間かけて２２℃に暖めた。混合物を３００ｍｌの飽和 塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。テトラヒドロフラン層を分離した。水層を 酢酸エチル（１×３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色の油状物を得た（２７．４ ｇ）。生成物は精製することなく次の工程に使用できた。次の工程で目的のジア ステレオ異性体を再結晶化して精製した。生成物はまた、クロマトグラフィーで 精製できた。 方法３： テトラヒドロフラン（１．８リットル）中のａＳ−［ビス（フェニルメチル） アミノ］ベンゼンプロパンアルデヒド（１７８．８４ｇ，０．５４モル）とブロ モクロロメタン（４６ｍｌ，０．７１モル）の溶液を、ステンレスの反応容器中 で窒素雰囲気下で−３０〜−３５℃に冷却した（−７０℃のようなより低い温度 でもうまく進むが、大規模な操作では、より高い温度の法が容易である）。次に ヘキサン（１．６Ｍ，３４０ｍｌ，０．５４モル）中のｎ−ブチルリチウムの溶 液を、−２５℃以下の温度が維持できる速度で加えた。添加後、混合液を−３０ 〜−３５℃で１０分間攪拌した。以下の方法で試薬をさらに加えた：（１）追加 のブロモクロロメタン（１４ｍｌ）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチ ウム（１０２ｍｌ）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間攪 拌した。これを１回繰り返した。（２）追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ，０ ．１１モル）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ，０． ０８２モル）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間攪拌した 。これを５回繰り返した。（３）追加のブロモクロロメタン（７ｍｌ，０．１１ モル）を加えて、次に＜−２５℃でｎ−ブチルリチウム（５１ｍｌ，０．０８２ モル）を加えた。添加後、混合液を−３０〜−３５℃で１０分間攪拌した。これ を１回繰り返した。外部冷却を停止し、混合液を４〜１６時間かけて周囲温度に 暖めると、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が完了 し たことを示した。反応混合物を１０℃に冷却し、温度を２３℃以下に維持して１ ４５２ｇの１６％の塩化アンモニウム溶液（１２２０ｍｌの水に２３２ｇの塩化 アンモニウムを溶解して調製した）で反応を停止させた。混合液を１０分間撹拌 し、有機層と水層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出し た。酢酸エチル層をテトラヒドロフラン層と一緒にした。一緒にした溶液を硫酸 マグネシウム（２２０ｇ）で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで６５ ℃で濃縮した。褐色の油状物残渣を真空下（０．８バール）で７０℃で１時間乾 燥して、２２２．８ｇの粗物質を得た。 方法４： パートＣ、方法３と同じ方法を用いたが、反応温度は−２０℃であった。得ら れたＮ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン は、方法３の混合物より純度の低いジアステレオ異性体混合物であった。 方法５： パートＣ、方法３と同じ方法を用いたが、反応温度は−７０〜−７５℃であっ た。得られたＮ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタ ンアミンは、ジアステレオ異性体混合物であり、これは精製することなく直接次 の工程に使用した。 方法６： パートＣ、方法３と同じ方法を用いたが、ブロモクロロメタンとｎ−ブチルリ チウムの連続的添加は、−３０〜−３５℃で行なった。方法３のように反応と処 理を行なった後、目的のＮ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキ シランメタンアミンを、同等の収率と純度で得た。 方法７： パートＣ、方法２と同じ方法を用いたが、クロロヨードメタンの代わりにジブ ロモメタンを使用した。方法２に記載のように反応と処理を行なった後、目的の Ｎ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミンを得 た。 パートＤ：３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチ ルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール イソプロパノール（２．７リットル）（または酢酸エチル）中のパートＣから の粗Ｎ，Ｎ，ａＳ−トリス（フェニルメチル）−２Ｓ−オキシランメタンアミン （３８８．５ｇ，１．１３モル）の溶液に、イソブチルアミン（１．７ｋｇｍ， ２３．１モル）を２分間かけて加えた。温度は２５℃から３０℃に上昇した。溶 液を８２℃に加熱し、この温度で１．５時間攪拌した。この暖かい溶液を減圧下 で６５℃で濃縮した。褐色油状物残渣を３リットルのフラスコに移し、真空（０ ．８ｍｍＨｇ）下で１６時間乾燥して、４５０ｇの３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェ ニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタ ン−２Ｒ−オールを粗油状物として得た。生成物は精製することなく直接次の工 程に使用した。目的の主要なジアステレオ異性体生成物の分析試料は、粗生成物 の少量の試料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン） で精製して得た。ＴＬＣ分析：シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサン；Ｒｆ ＝０．２８；ＨＰＣＬ分析：ウルトラスフェア（utrasphere）ＯＤＳカラム、２ ５％トリエチルアミノ−／リン酸緩衝液ｐＨ３／アセトニトリル、流速：１ｍｌ ／分、紫外線検出器；保持時間：７．４９分；ＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２０（ ＝１）の理論値 ４１７．６１６、実測値 ４１７．２８８７。少ない粗生成物 の分析試料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で 精製して、少ないジアステレオ異性体生成物３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメ チル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル）アミノ−４−フェニルブタン−２ Ｓ−オールの少量の分析試料を得た。 パートＥ：Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒ ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１，−ジメチルエチル）−Ｎ− （２−メチルプロピル）尿素 テトラヒドロフラン（６リットル）（または酢酸エチル）中の例４からの粗３ Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−（２−メチルプロピル） アミノ−４−フェニルブタン−２Ｒ−オール（４４６．０ｇ，１．１モル）の溶 液を８℃に冷却した。次にアミンの溶液に滴下ロートでｔ−ブチルイソシアネー ト（１０９．５ｇ，１．１モル）を、１０〜１２℃の温度を維持する速度で加え た（添加時間は約１０分間であった）。外部冷却を停止し、３０分後反応物を１ ８℃に暖めた。溶液を直接反応槽から、真空を用いてテフロンチューブを介して ロータリーエバポレーターフラスコ（１０リットル）に移し、次に濃縮した。溶 媒の蒸留に必要な２時間の間、５０℃の水浴中でフラスコを加熱した。褐色残渣 を酢酸エチル（３リットル）に溶解し、５％クエン酸水溶液（１×１．２リット ル）、水（２×５００ｍｌ）、食塩水（１×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ シウム（２００ｇ）で乾燥し、ろ過した。ロータリーエバポレーター上に５０℃ で２時間かけて、生成物溶液の容量を６７１ｍｌに減少させた。濃縮物を攪拌し 、１．６リットルのヘキサンで希釈した。混合物を１２℃に冷却し、１５時間撹 拌した。生成物結晶をろ過して単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（１×５０ ０ｍｌ）、ヘキサン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、真空（２ｍｍ）下で５０℃で １時間乾燥して、２４８ｇのＮ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）ア ミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１，−ジメチ ルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−尿素を得た。母液と洗浄液を一緒に して、ロータリーエバポレーターで濃縮して２７０ｇの褐色の油状物を得た。こ の物質を酢酸エチル（１４０ｍｌ）に５０℃で溶解し、ヘキサン（２８０ｍｌ） で希釈して、第１の生成物の結晶（２０ｍｇ）を接種した。氷浴中で混合物を冷 却し、１時間撹拌した。ろ過して固体を単離し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（ １×２００ｍｌ）で洗浄し、真空（２ｍｍ）下で５０℃で１時間乾燥して、５５ ．７ｇの生成物を第２の生成物として得た（全体の収率４９％、融点１２６℃； ［ａ］Ｄ２５＝−５９．０℃（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃ１１２）、ＴＬＣ：Ｒｆ０ ．３１（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）。 パートＦ：Ｎ−［２Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ ’−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）尿素 Ｎ−［３Ｓ−［Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ −４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１，−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メ チルプロピル）尿素（１２５．７７ｇ，０．２４４モル）をエタノール（１．５ リットル）（またはメタノール）に溶解し、溶液に窒素下で２０％水酸化パラジ ウム担持活性炭（１８．８７ｇ）（または４＄パラジウム担持活性炭）を加えた 。混合物を周囲温度で水素雰囲気下で６０ｐｓｉで約８時間攪拌した。触媒をろ 過 して除去し、濾液を濃縮して、８５ｇのＮ−［３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ −４−フェニルブチル］−Ｎ’−（１，１，−ジメチルエチル）−Ｎ−（２−メ チルプロピル）尿素を無色の油状物として得た。 例２の方法のさらなる説明は、１９９３年１１月２３日出願の米国特許出願第 ０８／１５６，４９８号（参考のため本明細書に引用される）に記載されている 。 例３ 乳化可能な濃縮物の調製と性状解析 Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］− Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル ）アミノ］ブタンジアミド（０．５ｇ，５％ｗ／ｗ）を、無水エタノール（３． ５ｇ，３５％ｗ／ｗ）に１５分間浸漬して、清澄な溶液が得られるまで静かに攪 拌して溶解した。この溶液にタガト（Tagat）ＴＯ（３．５ｇ，３５％ｗ／ｗ） を加えて、混合物を静かに攪拌して清澄な溶液とした。ネオビー（Neobee）Ｍ５ 油（２．５ｇ，２５％ｗ／ｗ）を混合物に加えて、静かに攪拌して、乳化可能な 濃縮物の清澄なわずかに粘性の溶液を得た。基本的に同じ比率の他の成分を用い て同じ方法により、薬剤の対応する２．５％ｗ／ｗの乳化可能な濃縮物も調製し た。３５％ｗ／ｗエタノール、４０％ｗ／ｗタガト（Tagat）ＴＯおよび１０％ ｗ／ｗネオビー（Neobee）油中で同じ方法により、薬剤の対応する１５％ｗ／ｗ の乳化可能な濃縮物も調製した。タガト（Tagat）ＴＯ濃度が４６％ｗ／ｗに増 加した時、薬剤の約２％ｗ／ｗの乳化可能な濃縮物のエタノール濃度を、２％ｗ ／ｗに低下させてもよい。ネオビー（Neobee）油は４６％ｗ／ｗに、プロピレン グリコールは４％ｗ／ｗの濃度に加えた。 例４ 例３の乳化可能な濃縮物を、０．１Ｎの塩酸（ｐＨｌ）のｐＨ５の水（蒸留水 ）と混合すると、混濁溶液が生成した。乳化可能な濃縮物：水の比１：５０、１ ：１００、および１：２００で、レーザー光学粒子サイズ決定法による動的光分 散法（ブルークハーベン・ラボス（Brookhaven Labs）デジタルコレーターとレ キサル（Lexal）アルゴンイオンレーザー）を用いて、直径２０〜２５ｎｍの範 囲 内までエマルジョン粒子の大部分を測定した。１：５０比の混合物の一部を１： ２００に希釈して、さらに測定を行なった。乳化可能な濃縮物／水エマルジョン は、５℃で少なくとも４時間安定であった。乳化可能な濃縮物：水の比１：８で は、約１０分間で混合物からゲルが生成した。さらに１：８混合物を０．１Ｎ塩 酸で迅速に希釈すると、微小エマルジョンが生成し、これは周囲温度で少なくと も１時間安定であった。例３からの薬剤の対応する２．５％ｗ／ｗの乳化可能な 濃縮物のエマルジョンも調製し、水で希釈すると微小エマルジョンが生成するこ とが見いだされた。 表１−３は、例３の乳化可能な濃縮物を、水（ｐＨ５）、０．１Ｎ塩酸（ｐＨ １）および水中の部分的にゲル化したエマルジョンの可溶性画分と、前述のよう に１：５０の比率で混合して、５℃で１週間放置した後に得られた、典型的な粒 子サイズの分布（ＰＳＤ）を示す。可溶性画分は、混合物を微量遠心分離機で２ 分間遠心分離して清澄な溶液を産生させて得た。可溶性画分の水による希釈液か ら、２２ｎｍのピーク直径と５２ｎｍの平均直径を有する小さな粒子が得られた （形が不明瞭な大きな直径のものも含む）。０．１Ｎの塩酸中の希釈液から、ピ ーク直径が２５ｎｍと８６ｎｍで、平均直径が６１ｎｍの二峰性の粒子サイズ分 布が得られた。 例５ Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］− Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル ）アミノ］ブタンジアミドは、おそらく水と油への低い溶解度のために、通常の 処方ではバイオアベイラビリティは＜１％であった。ツイーン８０、メチルセル ロースおよび水中の懸濁液としてラットに投与すると、バイオアベイラビリティ は約１％であった。薬剤の結晶をトロストマイクロナイザー装置（Trost Micron izer Apparatus）中で微粉にして、カプセルに入れてイヌに投与（１０および１ ００ｍｇ／ｋｇ）しても、検出可能な血漿濃度は観察されなかった（例７を参照 ）。 例６ エリキシル剤の調製と性状解析 Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］− Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル ）アミノ］ブタンジアミド（１８．７５ｇ）を、９６％エタノール（１１７．５ ｍｌ）に１０分間浸漬し、次に清澄な溶液が得られるまで混合して溶解した。こ の溶液に、ペパーミント風味（１５ｍｌ）を加えて、混合物を静かに攪拌して清 澄な溶液とした。水（３７．５ｍｌ）を混合物に加えて、静かに混合して、エリ キシル剤の清澄な溶液が得られた。エリキシル剤を遮光して室温で保存し、通常 ２１日以後は使用しなかった。 例７ イヌとラットへの経口投与 イヌ：Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル ］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ） −（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボ ニル）アミノ］ブタンジアミドを、非ランダム化交差計画で４匹のメスのビーグ ル犬に一連の処方で投与した：（１）エリキシル剤（１０ｍｇ／ｋｇ）（例６） ； （２）ＰＶＰ共沈殿物（０Ｏｍｇ／ｋｇ／）（以下のように調製した：ポリビニ ルピロリドン（ＰＶＰ）と薬剤（比率２．２ｗ／ｗ）をエタノールに溶解し、次 に真空下で溶媒を除去した；得られた固体をすりつぶして微粉末にし、カプセル に入れた）；（３）薬剤の微粉化結晶（１０および１００ｍｇ／ｋｇ）（例５） ；（４）ＳＥＤＤＳ Ｉ（２０ｍｇ／ｋｇ／）（例３の方法に従って調製した薬 剤（５％ｗ／ｗ）、ミグリオール（Myglyol）（３５％ｗ／ｗ）、エタノール（ １５％ｗ／ｗ）およびラブラフィル（labrafil）ＣＳ２１２５（４５％ｗ／ｗ） よりなる乳化可能な濃縮物を、例３の方法に従って１：１０の比率で水と混合し た）；および（５）ＳＥＤＤＳ II（２０ｍｇ／ｋｇ）（例３の乳化可能な濃縮 物を１：１０の比率で水と混合した）。イヌに絶食させた状態で、各処方剤を投 与した。イヌにはまた、エリキシル剤とＳＥＤＤＳ Ｉ処方剤を高脂肪食ととも に与えた。各投与後、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、５および７時間 目に、イヌから血液試料を採取した。遠心分離して血漿を得て、分析のための試 料を凍結して保存した。 血漿から固相抽出により薬剤を抽出し、抽出物をＨＰＬＣで分析した。薬剤の 血漿濃度を測定し、各投与型について、血漿濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ）、 ピーク血漿濃度（Ｃ_max）、およびピーク濃度に達する時間（Ｔ_max）を計算した 。データを表４に要約した。 投与量１０および１００ｍｇ／ｋｇの微粉化型の薬剤の投与後に、イヌで薬剤 濃度は検出できなかった。データは、ＰＶＰ共沈殿物の投与後に薬剤は全身的に 利用可能であるが、濃度は非常に低い（１００ｎｇ／ｍｌ未満）ことを示してい る。アルコールエリキシル剤、または２つのＳＥＤＤＳ処方のいずれかの投与に より、ピーク血漿濃度とＡＵＣは共沈殿物より高くなった。さらに、エリキシル 剤を食物とともに投与すると、薬剤の血漿濃度は、絶食してエリキシル剤を与え る場合より低くなった。しかし、ＳＥＤＤＳビヒクルについては、食物は薬剤の バイオアベイラビリティを上昇させた。 ラット：Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニ ル］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカル ボニル）アミノ］ブタンジアミドを、ポリエチレングリコール４００、プロピレ ングリコール、エタノールおよびツイーン８０（ＰＰＥ−ツイーン）を含有する ビヒクル、またはＳＥＤＤＳ II処方中で経口投与した。３匹のラットに各投与 ビヒクルで投与した。投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６． ０hr目に血漿試料を得た。薬剤の血漿濃度は、イヌで前記したように測定し、同 じ薬物動力学的パラメータを求めた。結果を表５に示す。データは、この実験で はＰＰＥ−ツイーンビヒクルより、ＳＥＤＤＳ II処方が最大の薬剤血漿濃度 を与えることを示している。 例８ Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］− Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニル ）アミノ］ブタンジアミドの単回経口投与量（５００ｍｇ）を：（１）各処理（ エリキシル剤絶食）の前に一晩約１０時間絶食した被験者にエリキシル剤（例６ ）として；（２）各処理（ＳＥＤＤＳ絶食）の前に一晩約１０時間絶食した被験 者に、アップルジュース中の１：１０の比率で混合した前述のように混合した乳 化可能な濃縮物（例３）として：（３）高脂肪食の朝食の直後（ＳＥＤＤＳ食物 摂取）に被験者に、アップルジュース中の１：１０の比率で前述のように混合し た乳化可能な濃縮物（例３）として、ヒト被験者に投与した。１８名の被験者（ ＨＩＶ陽性無症候性者）に、ランダム化、バランス化交差試験で３回の処理を行 なった。図１は、エリキシル剤絶食とＳＥＤＤＳ絶食の、薬剤の血漿濃度一時間 曲線を示す。図２は、エリキシル剤絶食とＳＥＤＤＳ食物摂取の、薬剤の血漿濃 度−時間曲線を示す。エリキシル剤と比べると、絶食してＳＥＤＤＳを投与され た場合のバイオアベイラビリティは、調節放出特性を示さなかった（図１）。し かし、ＳＥＤＤＳを食物ともに投与すると、バイオアベイラビリティが向上（エ リキシル剤に比較して約９０％）したばかりでなく、非常に好ましい調製放出プ ロフィールが得られた（図２）。Ｃ_maxにおける平均血漿レベルは、ＩＣ₅₀ （１０ｎｇ／ｍｌ）のほとんど５０倍であり、以後８時間の投与間隔の間ＩＣ₅₀ より高かった。また、平均濃度は、単回投与後ほとんど５時間はＩＣ₉₀（１００ ｎｇ／ｍｌ）より高かった。シミュレーションした定常状態血漿濃度一時間曲線 （図４）は、エリキシル剤と比較してＳＥＤＤＳ食物摂取の血漿レベルは、長時 間にわたってＩＣ₉₀より高かった（影を付けた水平の棒）。 前述の説明は本発明を例示するためのものであり、決して本発明を開示された 化合物に限定するものではない。当業者に明らかな応用や変更は、請求の範囲に より規定する本発明の範囲と精神内にあると考えられる。 前述の説明より、当業者は本発明の基本的な特徴を容易に確認することができ 、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の変更や修飾を加えて、種々の 用途や条件に適応するようにできる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年７月３日 【補正内容】 請求の範囲 １．ａ）水での溶解度が０．１％（part per thousand）未満で実質的に水に 不溶性であり、油での溶解度が１％（part per hunderd）未満で実質的に油に不 溶性である、０．１〜１７％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度の薬剤、 ｂ）１０〜５５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度の食用乳化剤、 ｃ）１０〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度の食用油；および ｄ）２〜５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度の、プロピレングリコールとポリエチレ ングリコール以外の食用可溶化剤、よりなる経口投与用薬剤組成物。 ２．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、２〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｂ）乳化剤は、１０〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｃ）油は、１０〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、そして ｄ）可溶化剤は、５〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、上記組成物。 ３．請求の範囲第２項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、５〜１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｂ）乳化剤は、３０〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｃ）油は、２５〜４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、そして ｄ）可溶化剤は、１０〜３５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、上記組成物。 ４．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カル ボニル］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１ （Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニル カルボニル）アミノ］ブタンジアミドであり、 ｂ）乳化剤は、脂肪酸のポリオキシエチレングリセロールエステル、エチレング リコールエステル、プロピレングリコールエステル、プロピレングリコールエス テル、脂肪酸のグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリグリセリルエス テル、脂肪アルコールエトキシレート、エトキシ化プロポキシ化ブロックコポリ マー、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、クレモフォア、およびモノカ プリル酸／カプリン酸グリセリルよりなる群から選択され、 ｃ）油は、ネオビー（Neobee）油、ミグリオール誘導体、大豆油、アーモンド油 、オリーブ油、ピーナツ油、および約８〜約１０個の炭素原子を有する中鎖トリ グリセリドよりなる群から選択され、そして ｄ）可溶化剤は、エタノール、スイートペパーミント風味、オレンジ油風味、チ ェリー風味、ラスベリー風味、レモン油風味、オレイン酸、リノレン酸、プロピ レングリコール、酪酸、プロピオン酸、ラウリルアルコール、リモネン、および ミリスチルアルコールよりなる群から選択される、上記組成物。 ５．ａ）乳化剤はタガト（Tagat）ＴＯであり、 ｂ）油はネオビー（Neobee）油であり、そして ｃ）可溶化剤はエタノールである、請求の範囲第４項に記載の組成物。 ６．請求の範囲第５項に記載の組成物であって、 ａ）Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］ −Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− （フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニ ル）アミノ］ブタンジアミドは、５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、 ｂ）タガト（Tagat）ＴＯは、３５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、 ｃ）ネオビー（Neobee）油は、２５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、そして ｄ）エタノールは、３５％（ｗ／ｗ）の濃度である、上記組成物。 ７．水溶性、脂溶性、または水および油に実質的に不溶性である第２の薬剤を さらに含む、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ８．薬剤は酵素インヒビターである、請求の範囲第７項に記載の組成物。 ９．３〜８．５の範囲のｐＨを有する水溶液をさらに含む、請求の範囲第１項 に記載の組成物。 １０．水溶液は、５〜７．５の範囲のｐＨを有する、請求の範囲第９項に記載 の組成物。 １１．油：水の比は、１：５〜１：１０００の範囲である、請求の範囲第９項 に記載の組成物。 １２．油：水の比は、１：５０〜１：２００の範囲である、請求の範囲第１１ 項に記載の組成物。 １３．請求の範囲第１項に記載の組成物を、１〜８の範囲のｐＨを有する水溶 液と、油：水の比を１：５〜１：１０００の範囲で組合せることよりなる、薬剤 組成物の製造方法。 １４．水溶液は５〜７．５の範囲のｐＨを有し、油：水の比は１：５０〜１： ２００の範囲である、請求の範囲第１３項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリフィン，マーチン ジェイ. アメリカ合衆国 60077 イリノイ州スコ ーキー，クレイン 4821 (72)発明者 トゥルーラブ，ジェームズ イー. アメリカ合衆国 60048 イリノイ州リバ ティービル，リージェンシー レーン 1006 (72)発明者 ストルゼンバッハ，ジェームズ シー. アメリカ合衆国 60089 イリノイ州バッ ファロー グローブ，スタントン ドライ ブ 278 (72)発明者 カリム，アジズ アメリカ合衆国 60077 イリノイ州スコ ーキー，グリーンリーフ 5225 (72)発明者 ロイ，アジト ケイ. アメリカ合衆国 60025 イリノイ州グレ ンビュー，ロンドメドウ ドライブ 1124

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）水および油に実質的に不溶性の薬剤、 ｂ）食用乳化剤、 ｃ）食用油；および ｄ）食用可溶化剤、よりなる経口投与用薬剤組成物。 ２．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、約０．１〜約１７％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｂ）乳化剤は、約１０〜約５５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｃ）油は、約１０〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、そして ｄ）可溶化剤は、約２〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、上記組成物。 ３．請求の範囲第２項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、約２〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｂ）乳化剤は、約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｃ）油は、約１０〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、そして ｄ）可溶化剤は、約５〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、上記組成物。 ４．請求の範囲第３項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、約５〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｂ）乳化剤は、約３０〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 ｃ）油は、約２５〜約４５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、そして ｄ）可溶化剤は、約１０〜約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、上記組成物 。 ５．請求の範囲第１項に記載の組成物であって、 ａ）薬剤は、Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カル ボニル］−Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１ （Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニル カルボニル）アミノ］ブタンジアミドであり、 ｂ）乳化剤は、脂肪酸のポリオキシエチレングリセロールエステル、エチレング リコールエステル、プロピレングリコールエステル、プロピレングリコールエス テル、脂肪酸のグリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリグリセリルエス テル、脂肪アルコールエトキシレート、エトキシ化プロポキシ化ブロックコポリ マー、脂肪酸のポリエチレングリコールエステル、クレモフォア、およびモノカ プリル酸／カプリン酸グリセリルよりなる群から選択され、 ｃ）油は、ネオビー（Neobee）油、ミグリオール誘導体、大豆油、アーモンド油 、オリーブ油、ピーナツ油、および約８〜約１０個の炭素原子を有する中鎖トリ グリセリドよりなる群から選択され、そして ｄ）可溶化剤は、エタノール、スイートペパーミント風味、オレンジ油風味、チ ェリー風味、ラスベリー風味、レモン油風味、オレイン酸、リノレン酸、プロピ レングリコール、酪酸、プロピオン酸、ラウリルアルコール、リモネン、ミリス チルアルコール、およびポリエチレングリコールよりなる群から選択される、上 記組成物。 ６．ａ）乳化剤はタガト（Tagat）ＴＯであり、 ｂ）油はネオビー（Neobee）油であり、そして ｃ）可溶化剤はエタノールである、請求の範囲第５項に記載の組成物。 ７．請求の範囲第６項に記載の組成物であって、 ａ）Ｎ¹−［３−［Ｎ²−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］ −Ｎ²−（２−メチルプロピル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）− （フェニルメチル）プロピル］−２（Ｓ）−［Ｎ³−（２−キノリニルカルボニ ル）アミノ］ブタンジアミドは、約５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、 ｂ）タガト（Tagat）ＴＯは、約３５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、 ｃ）ネオビー（Neobee）油は、約２５％（ｗ／ｗ）の濃度であり、そして ｄ）エタノールは、約３５％（ｗ／ｗ）の濃度である、上記組成物。 ８．水溶性、脂溶性、または水および油に実質的に不溶性である第２の薬剤を さらに含む、請求の範囲第１項に記載の組成物。 ９．薬剤は酵素インヒビターである、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０．約３〜約８．５の範囲のｐＨを有する水溶液をさらに含む、請求の範囲 第１項に記載の組成物。 １１．水溶液は、約５〜約７．５の範囲のｐＨを有する、請求の範囲第１０項 に記載の組成物。 １２．油：水の比は、約１：５〜約１：１０００の範囲である、請求の範囲第 １０項に記載の組成物。 １３．油：水の比は、約１：５０〜約１：２００の範囲である、請求の範囲第 １２項に記載の組成物。 １４．請求の範囲第１項に記載の組成物を、約１〜約８の範囲のｐＨを有する 水溶液と、油：水の比を約１：５〜約１：１０００の範囲で組合せることよりな る、薬剤組成物の製造方法。 １５．水溶液は約５〜約７．５の範囲のｐＨを有し、油：水の比は約１：５０ 〜約１：２００の範囲である、請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．水および油に実質的に不溶性の薬剤、および可溶化剤の水溶液から、基 本的に構成される経口投与用薬剤組成物。 １７．薬剤は、約０．１（ｗ／ｗ）〜約１７％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり 、可溶化剤は約４０〜約９０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、請求の範囲第１ ６項に記載の組成物。 １８．薬剤は、約２％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 可溶化剤は約５０〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、請求の範囲第１７ 項に記載の組成物。 １９．薬剤は、約２％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度であり、 可溶化剤は約６０〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度である、請求の範囲第１８ 項に記載の組成物。 ２０．可溶化剤はエタノールである、請求の範囲第１６項に記載の組成物。