CN1805729B - 鼻用药物制剂和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂。这类特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。本发明的制剂可以包含一种或多种具有特定粒径分布特性的皮质甾类。在优选的实施方式中，该皮质甾类是倍氯米松或其药学上可接受的衍生物，用于治疗鼻炎的一种或多种症状。优选地，该药物物质是二丙酸倍氯米松。本文的制剂可以是适合于经由鼻内途径吸入的水悬液。

Description

鼻用药物制剂和使用方法
I.发明领域
本发明涉及包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂。这类特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。在可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有特定粒径分布特性的倍氯米松或其药学上可接受的衍生物。该制剂可以是适合于对需要的患者鼻内给药的水悬液。
II.发明背景
已知药物物质的粒径影响药物的生物利用度和功效。人们已经研究了制备微细粉碎的药物的方法，已经为控制药物组合物中药物粒子的大小和大小范围付出了努力。不过，在先技术没有公开具有特定粒径分布特性的药物物质，该特性在鼻内给药时为药物提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。
已知吸入皮质甾类是用于治疗以炎症为特征的呼吸障碍或疾病最有效的抗炎药物之一。有一种这样的皮质甾类二丙酸倍氯米松(BDP)，特别可用于治疗或预防季节性或常年性鼻炎，也适用于缓解与季节性或常年性变应性与非变应性(血管舒缩性)鼻炎有关的一种或多种症状。鼻炎是当空气中刺激物引发组胺释放时发生在眼、鼻和咽喉中的反应。组胺导致脆弱的鼻通道、鼻窦和眼睑衬层中的炎症和流体产生。倍氯米松等皮质甾类的使用能够导致鼻炎相关症状的部分或完全缓解，例如喷嚏、充血、流涕、鼻、咽喉、眼与耳朵瘙痒。倍氯米松的使用还能够延缓已经历过鼻息肉切除术的个体鼻息肉的复发。在已复发的鼻息肉中，倍氯米松能够抑制息肉的生长和大小的增加。
象大多数皮质甾类和其他药物物质一样，BDP仅微溶于水。当这类药物物质被鼻内给药时，它们通常悬浮在水溶液中。不过，当这些物质经由常规鼻喷雾器被鼻内给药时，低于最佳量的药物物质被鼻粘膜(靶组织)吸收，其余被吞咽或者被鼻腔排出。在有些情形中，不够小的粒子在转移到目标区域之前从胃肠道中消除。不能给以最佳量的药物物质导致该药物物质的生物利用度和功效减低。
III.发明概述
本发明涉及包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂，该特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。具体而言，在一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布特性的药物物质(例如活性成分)：约10％的药物物质粒子具有约0.75微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于1.5微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于2.0微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于3.5微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于5.0微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于10微米的粒径。在一种可供选择的实施方式中，该药物物质是一种皮质甾类，优选倍氯米松或其药学上可接受的衍生物。
IV.附图
图1显示14日研究周期内ITT人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。
图2显示14日研究周期内ITT人群AM反射性TNSS基线随时间的变化。
图3显示14日研究周期内ITT人群PM反射性TNSS基线随时间的变化。
图4显示14日研究周期内PP人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。
V.发明的详细说明
本文所提供的制剂用于治疗、预防和/或改善医学病症、障碍或疾病的一种或多种症状。本文所用的治疗表示改善或者另外有利地改变该病症、障碍或疾病的一种或多种症状的任意方式。治疗也涵盖本文制剂的任意药学或医学应用。本文所用的特定制剂给药对特定障碍症状的改善表示能够归因于或者与该制剂给药有关的任意减小，无论永久或暂时的，持续或临时的。本文所用的“治疗有效量”表示足以治疗、预防和/或改善医学病症、障碍或疾病的一种或多种症状的药物物质量。这还可以包括安全与可耐受量的药物物质，基于工业和/或管理标准而言。
在一种可供选择的实施方式中，本文所提供的制剂用于治疗、预防和/或改善个体呼吸障碍的一种或多种症状。在另一种可供选择的实施方式中，本发明提供治疗、预防和/或改善鼻炎或其他相关障碍的一种或多种症状的制剂，其中该制剂包含一种或多种具有特定粒径分布特性的皮质甾类。在可供选择的实施方式中，该药物物质是倍氯米松或其药学上可接受的衍生物。优选地，该药物物质是二丙酸倍氯米松。惊人地，已经发现具有该粒径分布特性的药物物质当对需要的患者鼻内给药时，为药物物质提供增加了的生物利用度以及增加与延长了的功效，与含有相同药物物质的常规制剂相比而言。用于本文的药物物质包括具有本发明粒径分布特性的任意药物化合物，当这类物质对需要的患者鼻内给药时，能够治疗、预防和/或改善医学病症、障碍或疾病的一种或多种症状。
给药方式
该制剂可以被包装供任意常规方式给药，优选鼻部施用器，并且优选以递送固定剂量药物物质(例如活性成分)的方式。不过，该制剂可以按递送不固定剂量药物物质的方式经由鼻部施用给药。过去已知用于各种类型鼻用制剂的喷雾给药容器，基本上都将同样适合于该制剂，当然还要考虑制成容器的材料与制剂是相容的。含有药物物质和其他适当成分的介质可以被包含在小瓶或相似的容器中，从中可以呈雾状分散到每只鼻孔中。利用环境空气作为推进剂，瓶子可以由柔软的塑料制成，以便仅仅挤压瓶子两侧即可迫使喷雾剂穿过喷嘴进入鼻腔。空气也可以是泵式喷雾器的推进剂，其中用户操控小的泵按钮，将空气泵入容器，导致液体喷雾剂发送到返回冲程。作为替代选择，瓶子可以用气体加压，该气体对用户和溶液成分而言是惰性的。气体可以在压力下溶解在容器中，或者可以由固体材料的溶解或反应生成，生成该气体作为溶解的产物或反应产物。可以使用的典型气体包括氮、氩和二氧化碳。而且，当制剂作为喷雾剂或气雾剂给药时，制剂可以被包含在含有液体推进剂的加压容器中，所述推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。
在另一种可供选择的实施方式中，就作为喷雾剂给药而言，该制剂可以被置于适当的雾化装置中，例如泵式雾化器等。雾化装置可以带有适当的机构，用于递送水性喷雾剂至鼻孔。优选地，它带有确保递送基本上固定体积的组合物/揿动(即每一喷雾单元)的机构。在一种实施方式中，该装置给以计量的剂量。可以将喷雾剂组合物悬浮或溶解在液体推进剂中。可以存在稳定剂和/或悬浮剂和/或助溶剂。在本文的其他实施方式中，本发明的制剂适合于经由计量剂量喷雾泵对需要的患者鼻内给药。在这一点上，本发明的制剂可以被预先包装在计量剂量喷雾泵式瓶或计量雾化泵中。
在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂可以按滴剂的形式给药至鼻，或者任意其他导致鼻粘膜局部施用的方法。鼻内给药剂型可以包括活性化合物在液体载体中的溶液、悬液或乳液，为滴鼻剂的形式。适合的液体载体包括水、丙二醇和其他药学上可接受的醇。就以滴剂形式给药而言，制剂可以被适当地置于带有例如常规滴管/封闭装置的容器中，例如包含吸移管等，优选地递送基本上固定体积的组合物/滴剂。可以根据需要将剂型灭菌。根据需要，剂型还可以含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、乳化剂或悬浮剂、湿润剂、改变渗透压的盐或缓冲剂。
在另一种可供选择的实施方式中，该制剂可以按粉末的形式给药。例如，粉状鼻用组合物可以直接用作粉末单元剂型。如果需要的话，可以将粉末填充在胶囊中，例如硬明胶胶囊。胶囊或单一剂量装置的内容物可以利用例如吹入器给药。优选地，它带有确保给以基本上固定量的组合物/揿动的机构。
药物物质
本发明涉及治疗、预防或改善病症、障碍或疾病的一种或多种症状的制剂。在可供选择的实施方式中，本发明涉及治疗、预防或改善鼻炎或任意其他呼吸障碍的一种或多种症状的制剂。例如，本文所公开的制剂可用于治疗季节性变应性鼻炎(例如枯草热)或常年性变应性与非变应性(血管舒缩性)鼻炎。
适合用在该制剂中的药物物质包括任意药学上可接受的化合物或任意其衍生物，包括但不限于其任意的盐、酯、烯醇、酯、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物或水合物。本领域技术人员利用已知用于这类衍生作用的方法可以制备这类衍生物。进而，用在本文所提供的制剂和方法中的药物物质包括包含(R)或(S)构型手性中心的那些化合物或其混合物(例如外消旋物)。因而，用在本文所提供的组合物中的药物物质包括对映体纯的化合物或者其立体异构体或非立体异构体混合物。可以理解，本文所提供的药物物质的手性中心可能经历体内差向异构化。因而，本领域技术人员将认识到，就经历体内差向异构化的化合物而言，(R)型药物物质的给药等价于(S)型化合物的给药。
适合用在该制剂中的药物物质包括但不限于皮质甾类，例如倍氯米松及其任意药学上可接受的衍生物。本文所用的药学上可接受的倍氯米松衍生物包括其任意的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物或水合物。本领域技术人员利用已知用于这类衍生作用的方法可以制备这类衍生物。优选地，制剂包含二丙酸倍氯米松或其一水合物。二丙酸倍氯米松的化学名为9-氯-11b，17，21-三羟基-16b-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸盐，结构式如下：
Figure A20048001664500181
该化合物可以是白色粉末，分子量为521.25；仅微溶于水(Physicians’Desk Reference，RTM)，易溶于氯仿，自由溶于丙酮和醇。
粒径分布特性
本发明的制剂可以包含具有下列粒径分布特性的皮质甾类(例如二丙酸倍氯米松)：约10％或以下的药物物质粒子具有小于0.75微米的粒径；约25％或以下的药物物质粒子具有小于1.5微米的粒径；约50％或以下的药物物质粒子具有小于2.0微米的粒径；约75％或以下的药物物质粒子具有小于3.5微米的粒径；约90％或以下的药物物质粒子具有小于5.0微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于10微米的粒径。惊人地，已经发现含有粒径分布特性落入上述范围的皮质甾类(例如二丙酸倍氯米松)的制剂当对需要的患者经由鼻内途径给药时提供比常规制剂增加了的生物利用度以及增加与延长了的药物功效。
本文所用的粒径表示通过本领域技术人员熟知的常规粒径测量技术所测量的平均粒径，例如沉降场流分级法、光子关联能谱法或环形离心法等等。
在可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布特性的药物物质：约10％的药物物质粒子具有小于0.35微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于1.25微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于6.5微米的粒径。优选地，该药物物质是二丙酸倍氯米松。
本发明的制剂也可以包含具有下列粒径分布特性的药物物质：约10％的药物物质粒子具有小于0.75、0.70、0.60、0.55、0.50、0.40、0.35、0.30、0.25、0.20、0.15、0.10或0.05微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于1.5、1.45、1.40、1.35、1.30、1.25、1.20、1.15、1.10、1.05、1.0、0.95、0.90、0.85、0.80、0.75、0.70、0.65、0.60、0.55、0.50、0.45、0.40、0.35、0.30、0.25、0.20、0.15或0.10微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、0.9、0.8、0.7或0.6微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5或1.4微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2或2.1微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于10、9.5、9.0、8.5、8.0、7.5、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0、4.5或4.0微米的粒径。
在一种优选的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布特性的药物物质：约10％的药物物质粒子具有小于0.40微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于0.70微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于1.3微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于2.0微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于3.0微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于6.0微米的粒径。
在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布特性的药物物质：约10％的药物物质粒子具有小于0.60微米的粒径；约25％的药物物质粒子具有小于0.90微米的粒径；约50％的药物物质粒子具有小于1.5微米的粒径；约75％的药物物质粒子具有小于2.5微米的粒径；约90％的药物物质粒子具有小于3.5微米的粒径；大于90％或约100％的药物物质粒子具有小于6.0微米的粒径。
在另一种可供选择的实施方式中，大于90％或约100％的粒子具有小于15微米的粒径，优选小于10微米，更优选小于8微米，最优选小于7微米。在另一种优选的实施方式中，大于90％或约100％的粒子具有4与7微米之间或5与6微米之间的粒径。在另一种实施方式中，大于90％或约100％的粒子具有小于10微米的粒径，优选小于7微米、小于6微米、小于5微米或小于4微米。
在一种可供选择的实施方式中，这类水悬液制剂适合于经由鼻通道对患者直接给药，代表了鼻内给以药物物质、尤其是倍氯米松的常规技术的进步。具体而言，由于药物物质的特定粒径分布特性，该制剂为药物物质提供增加了的生物利用度以及增加了的功效和/或延长了的治疗效果。
本发明的制剂可以是水悬液。本文所用的悬液包括但不限于固体的微细、非沉降粒子在液相内的混合物。在一种实施方式中，本发明的制剂是包含约0.005％至约10％w/w药物物质的水悬液，在干燥基础上计算。在替代实施方式中，该药物物质是倍氯米松。
在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂是包含约0.005％至约5％或0.01％至约2.5％w/w药物物质的水悬液，在干燥基础上计算。在优选的实施方式中，制剂是包含约0.025％至约1.0％w/w具有本发明特定粒径分布的药物物质的水悬液，在干燥基础上计算，其中该药物物质优选地是倍氯米松。进而更优选地，制剂是包含约0.04％至约0.05％w/w药物物质的水悬液，在干燥基础上计算。在优选的实施方式中，该药物物质是二丙酸倍氯米松。
在优选的实施方式中，本发明的制剂是包含约0.042重量％二丙酸倍氯米松的水悬液，在干燥基础上计算，其中二丙酸倍氯米松具有下列粒径分布范围：约10％的粒子具有小于0.35微米的粒径；约25％的粒子具有小于0.65微米的粒径；约50％的粒子具有小于1.20微米的粒径；约75％的粒子具有小于1.9微米的粒径；约90％的粒子具有小于2.85微米的粒径；大于90％或约100％的粒子具有小于6.0微米的粒径。
在一种可供选择的实施方式中，本发明的鼻用制剂可以包含防腐剂、悬浮剂、湿润剂、张性剂和/或稀释剂。在一种实施方式中，本文所提供的制剂可以包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约5％的一种或多种药理学上适合的悬浮流体，它在鼻内给药后是生理学上可接受的。用于本文的药理学上适合的流体包括但不限于极性溶剂，包括但不限于含有羟基或其他极性基团的化合物。溶剂包括但不限于水或醇类，例如乙醇、异丙醇，和多元醇类，包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。极性溶剂还包括质子溶剂，包括但不限于水、含有一种或多种药学上可接受的盐的盐水溶液、醇、二醇或其混合物。在一种可供选择的实施方式中，用在该制剂中的水应当满足或者超过用于吸入药物的管理要求。
在本文的某些实施方式中，本发明的制剂具有约2.0至约9.0的pH。可选地，本发明的制剂可以含有pH缓冲剂。例如，缓冲剂可以包含任意已知的药理学上适合的缓冲剂，它们在鼻内给药后是生理学上可接受的。缓冲剂的加入可以维持制剂的pH在例如约3.0与约7.0之间。
可以提供无菌或充分的抗微生物防腐作为该制剂的一部分。由于某些本发明制剂打算被鼻内给药，优选地它们不含病原性生物。无菌液体悬液的好处是当悬液制剂被鼻内给药时减少向个体引入污染物的可能性，由此减少机会感染的可能。可以考虑实现无菌的过程可以包括本领域已知的任意适当的灭菌步骤。在一种实施方式中，在无菌条件下生产药物物质(例如倍氯米松)，在无菌环境中进行微粉化，在无菌条件下进行混合和包装。在替代实施方式中，本发明的制剂可以被过滤灭菌，灌装在小瓶中，包括单元剂量小瓶，提供无菌的单元剂量制剂，例如用在鼻喷雾装置中。每一单元剂量小瓶可以是无菌的，适时给药而不污染其他小瓶或下一剂量。在一种替代实施方式中，该制剂中的一种或多种成分可以被蒸汽、γ辐射灭菌，或者酌情使用或混合无菌甾类粉末和其他无菌成分制备。而且，可以在无菌条件下制备和处置制剂，或者可以在包装之前或之后灭菌。
除了灭菌以外或者作为替代选择，本发明的制剂可以含有药学上可接受的防腐剂，以最小化微生物污染的可能性。另外，可以在该制剂中使用药学上可接受的防腐剂增加制剂的稳定性。不过应当注意，任意防腐剂必须根据吸入安全性加以选择，因为所治疗的组织可能是对刺激物敏感的。适用于本文的防腐剂包括但不限于保护溶液不被病原性粒子污染的那些，包括苯乙醇、苯扎氯铵、苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠。优选地，用在该制剂中的防腐剂是苯扎氯铵或苯乙醇。在某些实施方式中，本文的制剂包含约0.01％至约1.0％w/w苯扎氯铵或者约0.01％至约1％v/w苯乙醇。防腐剂的含量还可以是约0.01％至约1％，优选约0.002％至约0.02％，以组合物的总重量或体积计。
本文所提供的制剂还可以包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约1％w/w的一种或多种乳化剂、湿润剂或悬浮剂。用于本文的这类试剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯或聚山梨醇酯，包括但不限于聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇一硬脂酸酯；卵磷脂；藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸铵；藻酸钙；丙-1，2-二醇藻酸酯；琼脂；角叉菜胶；槐树豆胶；瓜儿胶；黄蓍胶；阿拉伯胶；黄原胶；卡拉牙胶；果胶；酰胺化果胶；磷脂铵；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠、钾和钙盐；脂肪酸的一与二甘油酯；脂肪酸的一与二甘油酯的乙酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的乳酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的柠檬酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的酒石酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的一与二乙酰酒石酸酯；脂肪酸的一与二甘油酯的混合乙酸与酒石酸酯；脂肪酸的蔗糖酯；蔗糖甘油酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油的缩聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸的丙-1，2-二醇酯；硬脂酰-2-乳酸钠；硬脂酰-2-乳酸钙；硬脂酰酒石酸酯；脱水山梨醇一硬脂酸酯；脱水山梨醇三硬脂酸酯；脱水山梨醇一月桂酸酯；脱水山梨醇一油酸酯；脱水山梨醇一棕榈酸酯；皂树提取物；大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；和果胶提取物。在本文的某些实施方式中，该制剂包含聚山梨醇酯80、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和/或葡萄糖。
该制剂可以进一步包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约1％的一种或多种药理学上适合的赋形剂和添加剂。赋形剂和添加剂一般没有药理活性，或者至少没有不可取的药理活性。它们的浓度可以因所选择的试剂而异，不过这些试剂的存在与否或者它们的浓度不是发明的必要特征。赋形剂和添加剂可以包括但不限于表面活性剂、保湿剂、稳定剂、配合剂、抗氧化剂或本领域已知的其他添加剂。配合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐，柠檬酸、次氨基三乙酸及其盐。在另一种实施方式中，特别是在本文所提供的悬液制剂中，配合剂是乙二胺四乙酸钠。在一种实施方式中，组合物含有乙二胺四乙酸钠，浓度为约0.05mg/mL至约0.5mg/mL或约0.1mg/mL至约0.2mg/mL。而且例如，本发明的制剂可以包含约0.001％至约5重量％湿润剂，以抑制粘膜干燥和防止刺激。可以采用任意多种药学上可接受的湿润剂，例如包括山梨糖醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油或其混合物。
本文所提供的制剂还可以包含约0.01％至约90％、或约0.01％至约50％、或约0.01％至约25％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约10％的一种或多种溶剂或助溶剂，以增加该制剂任意组分的溶解度。用于本文的溶剂或助溶剂包括但不限于羟基化溶剂或其他药学上可接受的极性溶剂，例如醇类，包括异丙醇，二醇类，例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油和聚氧乙烯醇。在另一种实施方式中，本发明的制剂可以包含本领域已知的一种或多种常规稀释剂。优选的稀释剂是水。
张性剂可以包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙及其混合物。其他渗透压调节剂也可以包括但不限于甘露糖醇、甘油和葡萄糖或其混合物。在可供选择的实施方式中，该制剂可以包含约0.01％至约10％w/w，或约1％至约8％w/w，或1％至约6％w/w，优选约5.0％w/w。优选的张性剂是无水葡萄糖。
在一种替代实施方式中，本发明的制剂是稳定的。本文所用的本文所提供的制剂的稳定性表示在给定温度下大于80％、85％、90％或95％初始量的药物物质、例如倍氯米松存在于制剂中的时间长度。例如，本文所提供的制剂可以被贮存在约15℃与约30℃之间，保持稳定达至少1、2、12、18、24或36个月。而且，制剂可以在25℃下贮存超过1、2、12、18、24或36个月后仍然适合于对需要的患者给药。而且，在另一种可供选择的实施方式中，利用阿仑尼乌斯动力学，在约15℃与约30℃之间贮存超过1、2、12、18、24或36个月后，制剂剩余超过80％、或超过85％、或超过90％、或超过95％初始量的药物物质(例如倍氯米松)。
本发明的制剂可以按任意常规方式制造，在环境温度或高温下将本文所述成分充分混合，目的是酌情达到各成分的溶解度。
具有本发明粒径分布特性的药物物质的制备物可以借助本领域已知的任意常规手段或者这类手段的微小调整而得。例如，药物粒子的悬液当受到“射流研磨”(液体研磨中的高压粒子)技术处理时，容易发生粒径的减小。其他已知用于减小粒径至微米范围的方法包括机械研磨、超声能的应用和其他技术。
在一种可供选择的实施方式中，本发明提供治疗鼻炎的方法，包含对需要的患者给以治疗有效量的本文所公开的制剂的步骤。在一种实施方式中，本发明的方法包含对需要的患者给以治疗有效量的药物物质，其中该药物物质是倍氯米松，该药物物质具有本文所述的粒径分布特性。优选地，该药物物质是二丙酸倍氯米松。在某些实施方式中，该患者是哺乳动物。在其他实施方式中，该患者是人。
在一种实施方式中，本发明提供治疗鼻炎的方法，包含对需要的患者给以治疗有效量的该制剂的步骤，其中该制剂包含一种水悬液，其中包含约0.005％至约5重量％具有本发明所述粒径分布特性的倍氯米松。在某些实施方式中，该制剂是无菌的，含有防腐剂，和/或是稳定的。
在其他实施方式中，本发明提供治疗鼻炎的方法，包含对需要的患者鼻内给以本文所公开的制剂的步骤。优选地，该制剂经由鼻喷雾器对患者给药，优选计量剂量喷雾泵。计量剂量喷雾泵可以是手动操作的，以便泵的每下揿动递送单一剂量的药物物质至患者。在另一种实施方式中，本发明的制剂可以经由鼻喷雾泵或雾化喷雾泵给药。
在另一种可供选择的实施方式中，鼻喷雾剂包含计量剂量的手动泵喷雾单元(例如计量雾化泵)，其中在水性介质中包含二丙酸倍氯米松一水合物的微晶悬液，相当于0.02％至约2.0％、优选约0.10％至约0.05％、更优选约0.042％w/w二丙酸倍氯米松，在干燥基础上计算。在另一种可供选择的实施方式中，所述悬液包含微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、苯扎氯铵、聚山梨醇酯80和0.25％v/w苯乙醇。可以加入酸以调节pH，优选盐酸。pH可以在4.5与7.0之间。最初的启动(3-4下揿动)之后，手动泵的每下揿动可以从鼻适配器中递送约10mg至约1000mg、优选约100mg至约500mg、最优选约100mg含有二丙酸倍氯米松一水合物的悬液，相当于约10mcg至约500mcg、或约10mcg至约100mcg、或约30mcg至约60mcg、优选约40mcg至约50mcg、更优选约42mcg二丙酸倍氯米松，在干燥基础上计算。含有该鼻喷雾剂的每瓶可以提供约20-600计量剂量，优选100至约300剂量，更优选至少200计量剂量。
在可供选择的实施方式中，该制剂的给药可以包含每只鼻孔吸入该制剂1、2、3、4、5、6、7或8下，每天一、二、三、四或五次。每下吸入可以包含约1mcg至约400mcg，或约1mcg至约100mcg，优选约30mcg至约100mcg，更优选约30mcg至约80mcg，或约30mcg至约50mcg，最优选约42mcg。药物物质的每日总剂量可以包含约10mcg至约4000mcg，约10mcg至约1000mcg，约10mc g至约500mcg，或约100mcg至约900mcg，优选约100mcg至约500mcg，或更优选约150mcg至约400mcg。
在另一种可供选择的实施方式中，该制剂的给药可以包含每天每只鼻孔吸入1下且只有1下。在一种可供选择的实施方式中，该制剂的起始剂量可以包含每天每只鼻孔吸入1下且只有1下。在另一种可供选择的实施方式中，这类起始剂量适合于成人。每下吸入可以包含约5mcg至约100mcg、优选约30mcg至70mcg、更优选约42mcg倍氯米松，在干燥基础上计算。
每只鼻孔吸入1下且只有1下比在先技术的常规制度更加有益和有利，后者要求每天每只鼻孔吸入多下。例如，其他已知的鼻喷雾剂产品、例如倍氯米松产品要求每天两次每只鼻孔吸入1或2下(42至84mcg)(总剂量168-336mcg/天)。相反，本发明的制剂可以要求每天每只鼻孔吸入1下且只有1下。通过限制每天的剂量或吸入量，个体将有可能遵照制度或有规律的剂量方案，以实现充分的缓解，由此提高患者的生活质量，与其他传统治疗相比而言。进而，给以更少的吸入为个体提供更多的在治疗期间服用其他药物治疗的机会，例如其他口服或吸入的甾类，从而减少服药过多或者药物治疗之间交叉反应的可能性。进而，提供更少的吸入将减少对鼻用制剂中药物物质成瘾的可能性。而且，给以更少的吸入可以减少与每天每只鼻孔吸入2下或以上特定药物物质有关的毒性和副作用。而且，对2剂或以上特定药物物质过敏的个体将受益于每天接受1剂且只有1剂。
该制剂可以被包装成试剂盒或系统，其中可选地含有其他组分，包括制剂的使用指导。制造的成品含有包装材料和本文所提供的制剂，它可用于治疗、预防或改善医学病症、障碍或疾病(例如鼻炎)的一种或多种症状，和标签，说明该制剂用于治疗、预防或改善与不可取和/或失控的鼻炎有关的疾病或障碍的一种或多种症状。
VI.实施例
下列实施例仅供说明目的，不打算限制发明的范围。
在患有季节性变应性鼻炎的青少年与成年患者中进行双盲、双虚设、随机、安慰剂对照的研究，以评估本发明制剂的安全性和功效(DeyBD)。本研究的目的是(1)测定与安慰剂相比Dey BD在2周的治疗期间对患有季节性变应性鼻炎(SAR)的成年与青少年患者的安全性和功效；和(2)确认Dey BD与Beconase AQ
Figure 10003_0
鼻喷雾剂在2周的治疗期间对成年与青少年患者的可比性。目前，Beconase AQ在商业上可从GlaxoSmithKlein获得。
Dey和Beconase AQ
Figure 10003_2
都在水性介质中包含二丙酸倍氯米松一水合物的微晶悬液，相当于0.042％w/w二丙酸倍氯米松，在干燥基础上计算。不过，用在Dey BD鼻喷雾剂中的倍氯米松是从不同于Beconase AQ的来源衍生和/或购买的。此外，两种鼻喷雾剂都含有等量的相同赋形剂和添加剂。而且，Dey BD鼻喷雾剂和Beconase AQ
Figure 10003_4
是借助相同的计量剂量手动泵式喷雾器给药的。就BD鼻喷雾剂和Beconase AQ
Figure 10003_5
而言，手动泵的每下揿动递送约42mcg二丙酸倍氯米松。
研究是在2001年秋季变态反应期(本地的秋季花粉期)的美国进行的。研究周期为3周，由2个阶段组成：1周的基线筛选期，继之以2周的随机双盲治疗期。患者于第-7天、第1天、第7天和第14天来门诊就诊。初始基线评估发生在随机化治疗之前1周(第-7天±2天)。首先为患者发放患者编号，然后基于研究准入标准和基线评估的完成与否筛选合格性。如果合格，那么向患者给以标准口服抗组胺剂作为救助药物治疗，和患者Total Nasal Symptom Score(TNSS)日志。患者在他们的日志中记录每日TNSS(流涕、充血、喷嚏和瘙痒迹象和症状的总和)，在0至3的数值范围内评价，0是没有症状存在，3是有严重症状存在，以及口服抗组胺剂的量。一周后，在基线评估结束时，患者返回研究地点，重新评价合格性。没有完成日志或者不再满足准入/排除标准的患者中断研究。
为了包括在研究中，患者必须被诊断为SAR，并且必须满足下列准入标准：
●至少2年的由秋季花粉引起的中度至重度SAR历史；
●年龄12岁和以上；
●确认在最后12个月内IgE介导的对本地秋季花粉过敏(需要阳性结果)；
●在基线期有至少3天的TNSS最小为8，最大为12，其中一天必须在第1天的3天内；
●如果接受免疫疗法，在研究登记之前有30天的稳定维持制度；
●一般良好的健康状况，没有可能干扰研究结果解释的疾病或伴随治疗；
●书面许可/儿科协议；和
●愿意遵照研究程序。
然后将满足全部标准的患者随机分为1至5个治疗组：(1)Dey BD鼻喷雾剂(0.042％)低剂量组-向每只鼻孔喷1下第1瓶(Dey BD)，继之以向每只鼻孔喷1下第2瓶(安慰剂)，每日两次(早晚)；(2)DeyBD鼻喷雾剂(0.042％)高剂量组-向每只鼻孔喷1下第1瓶(Dey BD)，继之以向每只鼻孔喷1下第2瓶(Dey BD)，每日两次(早晚)；(3)Beconase AQ
Figure 10003_6
低剂量组-向每只鼻孔喷1下第1瓶(Beconase AQ)，继之以向每只鼻孔喷1下第2瓶(安慰剂)，每日两次(早晚)；(4)Beconase AQ
Figure 10003_8
高剂量组-向每只鼻孔喷1下第1瓶(Beconase AQ
Figure 10003_9
)，继之以向每只鼻孔喷1下第2瓶(Beconase AQ
Figure 10003_10
)，每日两次(早晚)；和(5)安慰剂组-向每只鼻孔喷1下第1瓶(安慰剂)，继之以向每只鼻孔喷1下第2瓶(安慰剂)，每日两次(早晚)。
双盲治疗期(第1至14天)由每日两次自我给药组成(每次给药向每只鼻孔喷1下两瓶)。在第7和14天(或者早于结束)，患者返回研究地点加以评价。功效评估包括反射性与瞬时性TNSS每日日志信息、患者与医师的整体评价和救助药物治疗的使用。
本研究的初级终点是患者12小时(AM与PM综合)反射性TNSS在2周治疗期间基线的变化。初级终点分析是比较Dey BD高剂量组与安慰剂组。TNSS由流涕、充血、喷嚏和瘙痒的12小时评估得分总和组成，在患者TNSS日志卡上每日记录两次。基线被定义为来自第1天之前7个日历天±2天的12小时(AM加PM综合)反射性TNSS的平均。
本研究的次级终点如下：
●患者综合AM加PM12小时反射性TNSS总体(第2-14天)基线的变化；
●患者综合AM加PM12小时反射性TNSS在第7和14天基线的变化；
●患者AM12小时反射性TNSS基线的变化；
●患者PM12小时反射性TNSS基线的变化；
●患者综合AM加PM12小时反射性TNSS的浓度曲线下面积(AUC)中从基线到基线后1周与2周的变化；
●患者AM12小时反射性TNSS的AUC中从基线到基线后1周与2周的变化；
●患者PM12小时反射性TNSS的AUC中从基线到基线后1周与2周的变化；
●患者AM加PM综合瞬时性TNSS基线的变化；
●患者AM瞬时性TNSS基线的变化；
●患者PM瞬时性TNSS基线的变化；
●患者对SAR迹象与症状变化的整体评价；
●医师对SAR迹象与症状变化的整体评价；和
●救助药物治疗的使用。
在全部治疗组中比较次级功效终点。
关于功效，利用方差混合效应分析(ANOVA)模型比较各组第1周和第2周12小时(AM加PM，综合与单独)TNSS基线就初级与次级变量而言的反射性与瞬时性变化。利用梯形法计算基线期和基线后第1周与第2周(历经第2-14天)12小时(AM加PM，综合与单独)反射性TNSS的曲线下面积(AUC)。利用相似的ANOVA模型比较各组基线的变化。利用单路径ANOVA模型比较各组之间患者和医师对SAR症状基线变化的整体评价。利用Fisher精确检验比较各组救助药物治疗使用的频率以及需要救助药物治疗的患者百分比。利用ANOVA模型比较救助药物治疗药片的平均数。对有意治疗(ITT)和方案前期人群进行全部统计学分析。利用最后观察向前传送(LOCF)法输入对ITT人群的遗漏观察结果。在0.05的显著性水平上对双侧替代假设进行全部推理性统计。
将总计674名患者随机分为1至5个治疗组(136名Dey BD高剂量组，136名Dey BD低剂量组，135名Beconase AQ高剂量组，129名Beconase AQ
Figure 10003_12
低剂量组，或138名安慰剂组)；661名(98.07％)患者完成了研究，13名(1.93％)患者中断研究。最普遍的中断原因是AE和撤回许可(各占4/13，30.77％)。85％以上的患者为白种人，60％以上为女性，各组平均年龄从33.62至36.79岁不等，平均抗原攻击结果从8.6至9.4mm不等。大多数患者否认有倍氯米松使用史(平均范围＝82.61-87.60％)。
全部活性治疗组(Dey BD和Beconase AQ)都证明TNSS在2周治疗期间减小了。与检查哪种功效终点无关(12小时反射性TNSS，瞬时性TNSS，AUC变化)，治疗效果非常显著，当日效果(p＝0.0000)表明TNSS有改善。Dey BD和Beconase AQ高剂量组的初级与次级功效终点分析都在统计学上优于安慰剂组，Dey BD低剂量组和BeconaseAQ
Figure 10003_15
低剂量组也是如此。逐日治疗的交互效应(第2-14天总体)和逐周治疗的交互效应不是统计学上显著的，表明治疗组在研究期间发挥相似作用，除了TNSS改善的幅度以外。在Dey BD与Beconase AQ高剂量组之间任意功效终点分析没有统计学差异。不过，发现Dey BD低剂量组在缓解SAR症状上始终在统计学上优于Beconase AQ
Figure 10003_17
低剂量组。每一方案人群的全部功效变量分析结果平行于ITT人群。
图1显示14日研究周期内ITT人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。图2显示14日研究周期内ITT人群AM反射性TNSS基线随时间的变化。图3显示14日研究周期内ITT人群PM反射性TNSS基线随时间的变化。图4显示14日研究周期内PP人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。
图1-4中，鼻用制剂的功效以鼻部症状(例如流涕、喷嚏、瘙痒和充血)复合得分基线(治疗前)的变化表示，这表示为总体鼻部症状得分(TNSS)。TNSS得分基线的变化以绝对单位(而非基线变化百分比)表示。利用方差模型分析(ANOVA)，得到基线(正值)和基线变化(负值，如果症状改善)的最小平方平均值(LS平均)。在LS平均中所见到的负值越高，TNSS变化(改善)越大。
表1显示Dey BD中倍氯米松粒子的粒径分布，其中粒径以微米计。表2显示Dey BD的量化组成。
                                                                    表1
                                    表2
              二丙酸倍氯米松一水合物鼻喷雾剂0.042％的量化组成
  组分   功能   在药物产品中的浓度   每下喷雾量<sup>·</sup>   每瓶含量<sup>··</sup>   每千克含量
  二丙酸倍氯米松一水合物，USP   活性成分   0.042％w/w<sup>·</sup>   42μg<sup>·</sup>   11mg<sup>·</sup>   0.42g<sup>·</sup>
  苯扎氯铵溶液50％，NF   防腐剂   0.020％w/w<sup>··</sup>   20μg<sup>··</sup>   5.3mg<sup>··</sup>   0.20g<sup>··</sup>
  微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，NF   悬浮剂   1.50％w/w<sup>·</sup>   1.50mg<sup>·</sup>   398mg<sup>·</sup>   15.0g<sup>·</sup>
  聚山梨醇酯80，NF   湿润剂   0.0050％w/w   5.0μg   1.3mg   0.050g
  苯乙醇，USP   防腐剂   0.25％v/w   255μg<sup>···</sup>   68mg<sup>···</sup>   2.6g<sup>···</sup>
  无水葡萄糖，USP   张性剂   5.000％w/w   5.000mg   1.325g   50.00g
  盐酸，1N   调节pH   根据需要   根据需要   根据需要   根据需要
  纯化水，USP   稀释剂   N/A   93.18mg   24.69g   931.5g
v/w＝体积/重量比；w/w＝重量/重量比
·干燥基础
··以苯扎氯铵表示
···基于1.019g PEA/mL的密度
*目标喷雾重量＝100mg
**目标灌装量＝26.5g每瓶
本文的附图和附件仅供说明目的。它们不打算限制发明的范围。进而，应当理解，对本文所述优选实施方式的各种变化和调整将为本领域技术人员所显而易见。在进行这类变化和调整时可以不背离本发明的精神和范围，并且不减少它的优点。因此，这类变化和调整为权利要求书所涵盖。而且，本发明可以适当地包含本文所述要素或步骤、由它们组成或者本质上由它们组成。进而，本文所述发明适当地可以包含本文没有具体公开的任意要素或步骤或者在没有它们的存在下实施。进而，本文所述的一个或多个步骤可以与另一步骤同时进行。

Claims (16)

1.鼻用药物制剂，包含固体倍氯米松粒子的水性悬浮液，所述制剂包含0.01％-1％重量的倍氯米松，在干燥基础上计算，其中该固体倍氯米松粒子具有下列粒径分布特性：
(i)10％的粒子具有小于0.3微米的粒径；
(ii)25％的粒子具有小于0.6微米的粒径；
(iii)50％的粒子具有小于1.1微米的粒径；
(iv)75％的粒子具有小于1.8微米的粒径；和
(v)90％的粒子具有小于2.7微米的粒径；
其中该制剂适合于鼻内给药至个体的鼻粘膜。
2.权利要求1的制剂，其中该鼻用药物制剂是无菌的。
3.权利要求1的制剂，其中该鼻用药物制剂进一步包含防腐剂。
4.权利要求1的制剂，其中该鼻用药物制剂是稳定的。
5.权利要求1的制剂，其中该制剂位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
6.权利要求1的制剂，其中该鼻用药物制剂包含约0.04％至约0.045重量％的倍氯米松，在干燥基础上计算。
7.治疗鼻炎的一种或多种症状的系统，所述系统包含：
(a)预包装的制剂，所述制剂包含一种水悬液，其中包含约0.01％至约1重量％的倍氯米松，在干燥基础上计算，其中该倍氯米松具有下列粒径分布特性：
(i)约10％的倍氯米松粒子具有小于0.3微米的粒径；
(ii)约25％的倍氯米松粒子具有小于0.6微米的粒径；
(iii)约50％的倍氯米松粒子具有小于1.1微米的粒径；
(iv)约75％的倍氯米松粒子具有小于1.8微米的粒径；和
(v)约90％的倍氯米松粒子具有小于2.7微米的粒径；
其中该制剂适合于鼻内给药至个体的鼻粘膜。
8.权利要求7的系统，其中该制剂是稳定的，并且包含约0.04％-约0.045％重量的倍氯米松，在干燥基础上计算。
9.权利要求7的系统，其中该制剂位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
10.权利要求7的系统，其中该计量剂量喷雾泵的每下喷雾递送至少约1mcg倍氯米松。
11.权利要求7的系统，其中该计量剂量喷雾泵的每下喷雾递送约1mcg至约100mcg倍氯米松。
12.水性鼻喷雾制剂，包含倍氯米松粒子的水性悬浮液，所述制剂包含0.01％-1％重量的倍氯米松，在干燥基础上计算，其中该倍氯米松粒子具有下列粒径分布特性：
(i)10％的粒子具有小于0.3微米的粒径；
(ii)25％的粒子具有小于0.6微米的粒径；
(iii)50％的粒子具有小于1.1微米的粒径；
(iv)75％的粒子具有小于1.8微米的粒径；和
(v)90％的粒子具有小于2.7微米的粒径；
其中该制剂包括至少一种选自乙二胺四乙酸、柠檬酸、次氨基三乙酸、其盐和乙二胺四乙酸钠的配合剂，所述制剂适合于鼻内给药至个体的鼻粘膜。
13.权利要求12的制剂，其中该鼻用药物制剂是无菌的。
14.权利要求12的制剂，其中该鼻用药物制剂进一步包含防腐剂。
15.权利要求12的制剂，其中该鼻用药物制剂是稳定的，并且包含约0.04％-约0.045％重量的倍氯米松，在干燥基础上计算。
16.权利要求12的制剂，其中该制剂位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
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