ES2609910T3 - Formulaciones farmacéuticas nasales y métodos para usar las mismas - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas nasales y métodos para usar las mismas Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica nasal que comprende una suspensión acuosa de 0,04% a 0,06% en peso de fluticasona sólida que tiene el siguiente perfil de distribución de tamaño de partícula: El 10% de partículas de fluticasona tienen un tamaño de partícula de menos de 0,4 μM (micras); El 25% de las partículas de fluticasona μM tienen un tamaño de partícula de menos de 0,8 μM (micras); El 50% de las partículas de fluticasona tienen un tamaño de partícula de menos de 1,5 μM (micras); El 75% de las partículas de fluticasona tienen un tamaño de partícula de menos de 3,0 μM (micras); y El 90% de las partículas de fluticasona tienen un tamaño de partícula de menos de 5,3 μM (micras); en donde la formulación es adecuada para la administración a un individuo de forma intranasal

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones farmaceuticas nasales y metodos para usar las mismas Campo de la invencion
La presente invencion esta dirigida a formulaciones farmaceuticas nasales que comprenden un farmaco que tiene un perfil espedfico de distribucion de tamano de partmulas. Dicho perfil proporciona biodisponibilidad aumentada, eficacia aumentada o efecto terapeutico prolongado del farmaco cuando se administra de forma intranasal. En una realizacion alternativa, las formulaciones de la presente invencion comprenden una fluticasona o un derivado farmaceuticamente aceptable de la misma que tiene un perfil espedfico de distribucion de tamano de partmulas. La formulacion puede proporcionarse como una suspension acuosa adecuada para la administracion intranasal a un sujeto que lo necesita.
Fundamento de la invencion
Se sabe que el tamano de partmula de un farmaco afecta a la biodisponibilidad del farmaco y a la eficacia. Se han estudiado metodos para fabricar farmacos finamente divididos y se han hecho esfuerzos para controlar el tamano y el intervalo de tamanos de las partfculas de farmaco en las composiciones farmaceuticas. Sin embargo, la tecnica anterior no describe farmacos que tengan perfiles espedficos de distribucion de tamano de partmula que proporcionen biodisponibilidad aumentada, eficacia aumentada o efecto terapeutico prolongado del farmaco cuando se administran de forma intranasal.
Se sabe que los corticosteroides inhalados son uno de los medicamentos anti-inflamatorios mas efectivos usados en el tratamiento de trastornos o enfermedades respiratorias caracterizadas por la inflamacion. Uno de dichos corticosteroides, el propionato de fluticasona (FP), es particularmente util en el tratamiento o profilaxis de la rinitis estacional o perenne y tambien esta indicado para el alivio de uno o mas smtomas asociados con la rinitis alergica y no alergica (vasomotora) estacional o perenne. La rinitis es una reaccion que se da en los ojos, nariz y garganta cuando irritantes aereos, por ejemplo, desencadenan la liberacion de histamina. La histamina provoca inflamacion y produccion de fluido en los fragiles recubrimientos de las vfas nasales, senos y parpados. El uso de corticosteroides tales como fluticasona puede provocar el alivio parcial o total de los smtomas relacionados con la rinitis tales como estornudos, congestion, moqueo nasal, picor de nariz, garganta ojos y ofdos. El uso de fluticasona puede tambien retrasar la recurrencia de polipos nasales en individuos que han experimentado poliopectomia nasal. En esos polipos que vuelven a producirse, la fluticasona puede suprimir el aumento del crecimiento de los polipos en tamano.
Como la mayona de los corticosteroides y otros farmacos, el FP es muy ligeramente soluble en agua. Cuando dichos farmacos se administran de forma intranasal, se suspenden tfpicamente en una disolucion acuosa. Sin embargo, cuando estas sustancias se administran de forma intranasal por medio de un pulverizador nasal convencional, menos de las cantidades optimas de farmaco se absorben por la mucosa nasal (el tejido objetivo), con el resto tragandose o expeliendose desde la cavidad nasal. En algunos ejemplos, las partmulas que no son suficientemente pequenas se eliminan del tracto gastrointestinal antes de disponerse en el area objetivo. La incapacidad para administrar cantidades optimas de un farmaco da por resultado la reducida biodisponibilidad y eficacia de ese farmaco.
El documento WO 01/32125 esta dirigido generalmente a un aparato para preparar partmulas cristalinas adecuadas para la terapia de inhalacion enfocandose en partmulas secas para la inhalacion. El documento WO 00/25746 esta dirigido generalmente a un procedimiento para preparar suspensiones acuosas de partmulas de farmaco para la inhalacion en los pulmones.
Compendio de la invencion
La presente invencion esta dirigida a una formulacion farmaceutica nasal que comprende un farmaco que tiene un perfil espedfico de distribucion de tamano de partmula que proporciona biodisponibilidad aumentada, eficacia aumentada o efecto terapeutico prolongado del farmaco cuando se administra de forma intranasal. Espedficamente, la presente invencion esta dirigida a una formulacion farmaceutica nasal como se reivindica en la reivindicacion 1. Espedficamente, en una realizacion alternativa que no cae en el alcance de la presente invencion, la formulacion de la presente invencion comprende un farmaco (por ejemplo, ingrediente activo) que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partmula: el 10% de las partmulas de farmaco tienen un tamano de partmula de 0,90 micras; el 25% de las partmulas de farmaco tienen un tamano de partmula de menos de 1,6 micras; el 50% de las partmulas de farmaco tienen un tamano de partmula de menos que 3,2 micras; el 75% de las partmulas de farmaco tienen un tamano de partmula de menos de 6,10 micras; el 90% de las partmulas de farmaco tienen un tamano de partmula de menos de 10,0 micras. En la presente invencion, el farmaco es fluticasona o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo.
Figuras
La Figura 1 muestra el cambio desde la lmea base en la TNSS reflexiva AM y PM en el tiempo en la poblacion ITT durante un periodo de estudio de 14 dfas.
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La Figura 2 muestra el cambio desde la lmea base en la TNSS reflexiva AM y PM en el tiempo en la poblacion PP durante un periodo de estudio de 14 d^as.
La Figura 3 muestra el cambio desde la lmea base en la TNSS reflexiva AM en el tiempo en la poblacion PP durante un periodo de estudio de 14 dfas.
La Figura 4 muestra el cambio desde la lmea base en la TNSS reflexiva PM en el tiempo en la poblacion PP durante un periodo de estudio de 14 dfas.
Descripcion detallada de la invencion
Las formulaciones proporcionadas en esta memoria se usan para tratar, prevenir y/o mejorar uno o mas smtomas de un proceso, trastorno o enfermedad medica. Como se usa en esta memoria, tratamiento significa cualquier manera en que uno o mas de los smtomas del proceso, trastorno o enfermedad se mejoran o se alteran beneficiosamente de otra forma. Tratamiento ademas abarca cualquier uso farmaceutico o medico de las formulaciones en esta memoria. Como se usa en esta memoria, la mejora de los smtomas de un trastorno particular mediante administracion de una formulacion particular se refiere a cualquier disminucion, sea permanente o temporal, duradera o transitoria, que pueda atribuirse a o asociarse con la administracion de la formulacion. Como se usa en esta memoria, una “cantidad terapeutica efectiva” significa una cantidad suficiente de farmaco para tratar, prevenir y/o mejorar uno o mas smtomas de un proceso, trastorno o enfermedad medica. Tambien puede incluir una cantidad segura o tolerable de farmaco, como la basada en patrones de la industria y/o reguladores.
En una realizacion alternativa, las formulaciones proporcionadas en esta memoria se usan para tratar, prevenir y/o mejorar uno o mas smtomas de un trastorno respiratorio en un individuo. En otra realizacion alternativa, la presente invencion proporciona una formulacion para el tratamiento, profilaxis y/o mejora de uno o mas smtomas de rinitis u otros trastornos relacionados, en donde la formulacion comprende uno o mas corticosteroides que tienen un perfil espedfico de distribucion de tamano de partmula. En la presente invencion, el farmaco es fluticasona o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente, el farmaco es propionato de fluticasona. Sorprendentemente, se ha encontrado que un farmaco que tiene los actuales perfiles de distribucion de tamano de partmula, cuando se administra de forma intranasal a un sujeto que lo necesita, proporciona biodisponibilidad aumentada del farmaco, ademas de eficacia aumentada y prolongada cuando se compara con formulaciones convencionales que contienen el mismo farmaco. Los farmacos para usar en esta memoria incluyen cualquier compuesto farmaceutico que tenga el actual perfil de distribucion de tamano de partmula y sea capaz de tratar, prevenir y/o mejorar uno o mas smtomas de un proceso, trastorno o enfermedad medica cuando dicha sustancia se administra de forma intranasal a un sujeto que lo necesita.
Modo de administracion
Las presentes formulaciones pueden envasarse para la administracion de cualquier manera convencional, preferiblemente en un aplicador nasal, y preferiblemente en una forma tal como para repartir una dosis fija de farmaco (por ejemplo, ingrediente activo). Sin embargo, las presentes formulaciones pueden administrarse por medio de una aplicacion nasal en una forma tal como para repartir una dosis no fija de farmaco. Los recipientes de administracion de pulverizado para varios tipos de formulaciones nasales se han conocido en el pasado y esencialmente todos seran igualmente adecuados para las presentes formulaciones, considerando por supuesto que los materiales a partir de los que esta hecho el recipiente son compatibles con las formulaciones. El medio que contiene el farmaco y otros ingredientes apropiados puede contenerse en un pequeno bote o recipiente similar, desde el que puede dispersarse como una niebla para dirigirse en cada fosa nasal. Usando aire ambiental como el agente propulsor, el bote puede estar hecho de un plastico flexible, de manera que simplemente apretando los lados del bote impulsa el pulverizado a traves de la boquilla en la cavidad nasal. El aire puede ser tambien el agente propulsor para un pulverizador de bomba, en que el usuario manipula un pequeno boton de bomba que bombea aire en el recipiente y provoca que el pulverizado lfquido se emita en el golpe de vuelta. De forma alternativa, el bote puede presurizarse con un gas que es inerte para el usuario y para los ingredientes de la disolucion. El gas puede disolverse bajo presion en el recipiente o puede generarse por disolucion o reaccion de un material solido que forma el gas como un producto de disolucion o como un producto de reaccion.
Los gases tfpicos que pueden usarse incluyen nitrogeno, argon y dioxido de carbono. Ademas, cuando la formulacion se administra como un pulverizado o aerosol, la formulacion pueden estar contenida en un recipiente presurizado con un propulsor lfquido que incluye, aunque no esta limitado a diclorodifluorometano o clorotrifluoroetileno, entre otros propulsores.
En otra realizacion alternativa, para la administracion como un pulverizado, las presentes formulaciones pueden colocarse en un dispositivo de atomizado apropiado, por ejemplo, en un atomizador de bomba o similares. El dispositivo de atomizado puede proveerse con medios apropiados para el reparto de un pulverizado acuoso a la fosa nasal. Preferiblemente, esta provisto con medios que aseguran el reparto de un volumen esencialmente fijo de composicion/actuacion (es decir, por unidad de pulverizado). En una realizacion, el dispositivo administra una dosis medida. La composicion del pulverizado puede suspenderse o disolverse en un propulsor lfquido. Agentes de estabilizado y/o suspension y/o co-disolventes pueden estar presentes. En otras realizaciones en esta memoria, la
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formulacion de la presente invencion es adecuada para la administracion intranasal por medio de una bomba de pulverizado de dosis medida a un sujeto que lo necesita. A este respecto, la formulacion de la presente invencion puede estar pre-envasada en un bote de bomba de pulverizado de dosis medida, o bomba de atomizado medido.
En otra realizacion alternativa, las formulaciones de la presente invencion pueden administrarse en la nariz en forma de gotas, o cualquier otro metodo que de por resultado aplicacion topica a la mucosa nasal. La forma de dosificacion para la administracion intranasal puede incluir disoluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo en un vehmulo lfquido en forma de gotas nasales. Los vehmulos lfquidos adecuados incluyen agua, propilenglicol y otros alcoholes farmaceuticamente aceptables. Para la administracion en forma de gotas las formulaciones puede ponerse de forma adecuada en un recipiente provisto por ejemplo con un dispositivo de cuentagotas/cierre convencional, por ejemplo, que comprende una pipeta o similar, preferiblemente que reparte un volumen esencialmente fijo de composicion/gota. Las formas de dosificacion pueden esterilizarse, si se necesita. Las formas de dosificacion pueden contener ademas adyuvantes tales como conservantes, estabilizadores, emulgentes o agentes de suspension, agentes humectantes, sales para variar la presion osmotica o tampones, segun se necesite.
En otra realizacion alternativa, las actuales formulaciones pueden administrarse en forma de un polvo. Por ejemplo, una composicion nasal en polvo puede usarse directamente como un polvo para una forma de dosificacion unitaria. Si se desea, el polvo puede llenarse en capsulas tales como capsulas de gelatina dura. Los contenidos de la capsula o dispositivo de dosis sencilla pueden administrarse usando por ejemplo un insuflador. Preferiblemente, se provee con medios que aseguran la dosis de una cantidad esencialmente fija de composicion/actuacion.
Farmaco
La presente invencion esta dirigida a formulaciones para el tratamiento, profilaxis o mejora de uno o mas smtomas de un proceso, trastorno o enfermedad. En una realizacion alternativa, la presente invencion esta dirigida a formulaciones para el tratamiento, profilaxis o mejora de uno o mas smtomas de rinitis o cualquier otro trastorno respiratorio. Por ejemplo, las formulaciones descritas en esta memoria son utiles para el tratamiento de rinitis alergica estacional (por ejemplo, fiebre del heno) o rinitis alergica y no alergica (vasomotora) perenne.
Los farmacos adecuados para usar en las actuales formulaciones incluyen fluticasona o cualquiera de sus derivados que incluyen, aunque no estan limitados a, cualquier sal, ester, enol, ester, enolester, acido, base, solvato o hidrato de la misma. Dichos derivados pueden prepararse por los expertos en la tecnica usando metodos conocidos para dicha derivacion. Ademas, los farmacos para usar en las formulaciones y metodos proporcionados en esta memoria incluyen aquellos compuestos que comprenden centros quirales de configuracion o (R) o (S), o una mezcla de los mismos (por ejemplo, racemato). Asf, los farmacos para usar en las composiciones proporcionadas en esta memoria incluyen compuestos enantiomericamente puros, o mezclas estereoisomericas o diastereomericas de los mismos. Se va a entender que los centros quirales de los farmacos proporcionados en esta memoria pueden experimentar epimerizacion in vivo. Asf, un experto en la tecnica reconocera que la administracion de un farmaco en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan la epimerizacion in vivo, a la administracion del compuesto en su forma (S).
Los farmacos adecuados para usar en las actuales formulaciones incluyen fluticasona y cualquiera de sus derivados farmaceuticamente aceptables. Como se usa en esta memoria, los derivados farmaceuticamente aceptables de una fluticasona incluyen cualquier sal, ester, enoleter, enolester, acido, base, solvato o hidrato de la misma. Dichos derivados pueden prepararse por los expertos en la tecnica usando metodos conocidos para dicha derivacion.
Preferiblemente, el farmaco de las presentes formulaciones es propionato de fluticasona. El propionato de fluticasona es un corticosteroide sintetico y tiene la formula empmca C25H3IF305S. Tiene el nombre qmmico S- (fluorometil)6a,9-difluoro-11p-17-dihidroxM6a-metil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17p-carbotioato, 17-propionato y la siguiente formula estructural:
imagen1
El propionato de fluticasona es un polvo blanco a color crudo con un peso molecular de 500,6 y es practicamente insoluble en agua, libremente soluble en dimetilsulfoxido y dimetilformamida, y ligeramente soluble en metanol y etanol al 95%.
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Perfil de distribucion del tamano de partfcula
Las formulaciones que no caen en el alcance de la presente invencion pueden comprender un co-corticosteroide (por ejemplo, dipropionato de beclometasona) que tiene el siguiente perfil de distribucion del tamano de partfcula: 10% o menos de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 0,90 micras; 25% o menos de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 1,6 micras; 50% o menos de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 3,2 micras; 75% o menos de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 6,10 micras; 90% o menos de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 10 micras. Sorprendentemente, se ha descubierto que las formulaciones que contienen un co-corticosteroide (por ejemplo, dipropionato de fluticasona) que tiene un perfil de distribucion de tamano de partfcula que cae en los intervalos de la reivindicacion 1 proporcionan biodisponibilidad aumentada sobre formulaciones convencionales cuando se administran por medio de la ruta intranasal a un sujeto que lo necesita, ademas de eficacia de farmaco aumentada y prolongada.
Como se usa en esta memoria, el tamano de partfcula se refiere a un tamano de partfcula promedio como se mide por tecnicas de medida de tamano de partfcula convencionales bien conocidas por los expertos en la tecnica, tal como fraccionamiento de flujo de campo de sedimentacion, espectroscopia de correlacion fotonica, o centrifugado en disco, entre otras tecnicas.
En una realizacion alternativa que no cae dentro del alcance de la presente invencion, la formulacion comprende un farmaco que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partfcula: 10% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 0,70 micras; 25% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 1,30 micras; 50% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos de 2,5 micras; 75% de las partfculas de tamano de partfcula tienen un tamano de partfcula de menos que 4,0 micras; 90% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfculas de menos que 6,0 micras; y mas del 90% o 100% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula de menos que 10 micras. Preferiblemente, el farmaco es propionato de fluticasona.
Las formulaciones de la presente invencion pueden comprender ademas un farmaco que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partfcula: 10% de las partfculas del farmaco tienen un tamano de partfcula de menos que 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15, 0,10 o 0,05 micras; 25% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfculas menor de 0,80, 0,75, 0,70, 0,65, 0,60, 0,55, 0,50, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15 o 0,10 micras; 50% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 0,9, 0,8, 0,7 o 0,6 micras; 75% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1,2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5 o 1,4 micras; 90% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 5,3, 5,2, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4,4,3, 4,2, 4,1,4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2 o 2,1 micras y mas del 90% o 100% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5 o 40 micras.
En una realizacion preferida que no cae dentro del alcance de la presente invencion, la formulacion comprende un farmaco que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partfcula: 10% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 0,50 micras, 25% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor de 0,90%; 50% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 1,7 micras, 75% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor de 3,5 micras; 90% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor de 5,5 micras.
En otra realizacion alternativa que no cae en el alcance de la presente invencion, la formulacion comprende un farmaco que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partfcula: 10% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfculas menor que 0,40 micras; 25% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 0,80 micras; 50% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor de 1,60 micras; 75% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor que 3,0 micras; 90% de las partfculas de farmaco tienen un tamano de partfcula menor de 5,3 micras.
En otra realizacion alternativa, mas del 90% o 100% de las partfculas tienen un tamano de partfcula menor de 15 micras, preferiblemente menor de 10 micras, mas preferiblemente menor de 8 micras, lo mas preferiblemente menos que 7 micras.
En una realizacion alternativa, dichas formulaciones de suspension acuosa son adecuadas para la administracion directa a un sujeto por medio de los conductos nasales y representan una mejora sobre las tecnicas convencionales para administrar los farmacos de forma intranasal, particularmente fluticasona. Espedficamente, debido al perfil espedfico de distribucion de tamano de partfcula del farmaco, las actuales formulaciones proporcionan biodisponibilidad aumentada del farmaco ademas de eficacia aumentada y/o efecto terapeutico prolongado del farmaco.
La formulacion de la presente invencion puede proporcionarse como una suspension acuosa. Como se usa en esta memoria, la suspension incluye, aunque no estan limitadas a, mezclas de partfculas finas, no depositadas, de un solido en una fase lfquida. En una realizacion que no cae en el alcance de la presente invencion, la formulacion es
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una suspension acuosa que comprende 0,005% a 10% en peso de un farmaco. En la realizacion alternativa, el farmaco es fluticasona.
En otra realizacion alterna que no cae en el alcance de la presente invencion, la formulacion de la presente invencion es una suspension acuosa que comprende 0,005% a 5%, o 0,01% a 2,5%, o 0,01% a 0,2%, o 0,01% a 0,1%, o 0,1% a 0,75% en peso de un farmaco. En una realizacion preferida que no cae en el alcance de la presente invencion, la formulacion es una suspension acuosa que comprende aproximadamente 0,025% a aproximadamente 1,0% de un farmaco, en donde el farmaco es preferiblemente fluticasona. Incluso mas preferiblemente, la formulacion es una suspension acuosa que comprende aproximadamente 0,04% a aproximadamente 0,06% en peso de un farmaco en donde el farmaco es preferiblemente propionato de fluticasona. En una realizacion preferida, la formulacion de la presente invencion es una suspension acuosa que comprende 0,045% en peso de propionato de fluticasona, en donde el propionato de fluticasona tiene los siguientes perfiles de distribucion de tamano de partfcula descritos en esta memoria.
En una realizacion alterna, la formulacion nasal de la presente invencion puede comprender un conservante, agente de suspension, agente humectante, agente de tonicidad y/o diluyente. Las formulaciones proporcionadas en esta memoria pueden comprender de 0,01% a 90%, o 0,01% a 50%, o 0,01% a 25%, o aproximadamente 0,01% a 10%, o 0,01% a 5% de uno o mas fluidos de suspension adecuados farmacologicamente que es fisiologicamente aceptable en la administracion intranasal. Los fluidos adecuados farmacologicamente para usar en esta memoria incluyen, aunque no estan limitados a, disolventes polares, que incluyen, aunque no estan limitados a, compuestos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares. Los disolventes incluyen, aunque no estan limitados a, agua o alcoholes, tal como etanol, isopropanol, y glicoles que incluyen propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol y alcoholes polioxietileno. Los disolventes polares incluyen ademas disolventes proticos, que incluyen, aunque no estan limitados a, agua, soluciones salinas acuosas con una o mas sal(es) farmaceuticamente aceptables, alcoholes, glicoles o una mezcla de las mismas. En una realizacion alternativa, el agua para usar en las actuales formulaciones encontrana o excedena las necesidades reguladoras aplicables para usar en farmacos inhalados.
En ciertas realizaciones en esta memoria, las formulaciones de la presente invencion tienen un pH de 2,0 a 9,0, preferiblemente 4,0 a 7,0, mas preferiblemente 4,0 y 5,0. Opcionalmente, las formulaciones de la presente invencion pueden contener un tampon de pH. Dicho tampon puede comprender cualquier tampon conocido adecuado farmaceuticamente que son aceptables fisiologicamente en la administracion intranasal.
La esterilidad o conservacion antimicrobiana adecuada puede proporcionarse como parte de las presentes formulaciones. Como ciertas formulaciones de la presente invencion se pretenden que se administren de forma intranasal, se prefiere que esten libres de organismos patogenos. Un beneficio de una suspension lfquida esteril es que reduce la posibilidad de introducir contaminantes en el individuo cuando la formulacion de la suspension se administra de forma intranasal, reduciendo asf la posibilidad de una infeccion oportuna. Los procedimientos que pueden considerarse para alcanzar la esterilidad pueden incluir cualquier etapa de esterilizacion apropiada en la tecnica. En una realizacion, el farmaco (por ejemplo, fluticasona) se produce en condiciones esteriles, la micronizacion se realiza en un medio esteril y la mezcla y envasado se lleva a cabo bajo condiciones esteriles. En una realizacion alternativa, las formulaciones de la presente invencion pueden filtrarse en esteril y llenarse en viales, que incluyen viales de dosis unitaria que proporcionan formulaciones de dosis unitaria esteril que se usan en un dispositivo de pulverizado nasal por ejemplo. Cada vial de dosis unitaria sera esteril y se administra de forma adecuada sin contaminar otros viales o la siguiente dosis. En una realizacion alternativa, uno o mas ingredientes en la presente formulacion puede esterilizarse por vapor, radiacion gamma o prepararse usando o mezclando polvo esteroideo esteril y otros ingredientes esteriles donde apropiarse. Ademas, las formulaciones pueden prepararse y manejarse bajo condiciones esteriles, o puede esterilizarse antes o despues del envasado.
Ademas de o en vez de la esterilizacion, las formulaciones de la presente invencion pueden contener un conservante farmaceuticamente aceptable para minimizar la posibilidad de contaminacion microbiana. Adicionalmente, puede usarse un conservante farmaceuticamente aceptable en las presentes formulaciones para aumentar la estabilidad de las formulaciones. Debena notarse, sin embargo, que cualquier conservante debe elegirse por seguridad de inhalacion, ya que los tejidos tratados pueden ser sensibles a irritantes. Los conservantes adecuados para usar en esta memoria incluyen, aunque no estan limitados a, los que protegen la disolucion de la contaminacion con partfculas patogenas, que incluyen alcohol feniletilico, cloruro de benzalconio o acido benzoico, o benzoatos tales como benzoato sodico y alcohol feniletilico. Preferiblemente, el conservante para usar en las actuales formulaciones es cloruro de benzalconio. En ciertas realizaciones, las formulaciones en esta memoria que comprende de 0,001% a 10,0% en peso/peso de cloruro de benzalconio, o de 0,01% en v/p de alcohol feniletilico. Los agentes conservantes pueden estar presentes tambien en una cantidad de 0,001% a 1%, preferiblemente 0,002% a 0,02%, mas preferiblemente 0,02% en p/p.
Las formulaciones proporcionadas en esta memoria pueden comprender ademas de 0,001% a 90%, o 0,001% a 50%, o 0,001% a 25%, o 0,001% a 10%, o 0,001% a 1% de uno o mas de agente emulgente, agente humectante o agente de suspension. Dichos agentes para usar en esta memoria incluyen, aunque no estan limitados a, esteres grasos de polioxietileno sorbitano o polisorbatos, que incluyen, aunque no estan limitados a, monooleato de polietileno sorbitano (Polisorbato 80), polisorbato 20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano), polisorbato 65
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(triestearato de polioxietileno (20) sorbitano), mono-oleato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano; lecitinas; acido algmico; alginato sodico; alginato de potasio; alginato de amonio; alginato de calcio; alginato de propano-1,2-diol; agar; carragenano; goma de algarroba; goma guar; tragacanto; goma arabiga; goma de xantano; goma karaya; pectina; pectina amidada; fosfatidas de amonio; celulosa microcristalina; metilcelulosa; hidroxipropilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; etilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa; sales de sodio, potasio y calcio de acidos grasos; mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de acido acetico de mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de acido lactico de mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de acido cftrico de mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de acido tartarico de mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de acido mono- y diacetiltartarico de mono- y di- gliceridos de acidos grasos; esteres de acido acetico y tartarico mezclados de mono- y di-gliceridos de acidos grasos; esteres de sacarosa de acidos grasos; sacarogliceridos; esteres de poliglicerol de acidos grasos; esteres de poliglicerol de acidos grasos policondensados de aceite de ricino; esteres de propano-1,2-diol de acidos grasos; estearoil-2-lactilato sodico; estearoil-2-lactilato de calcio; tartrato de estearoilo; monoestearato de sorbitano; triestearato de sorbitano; monolaurato de sorbitano; monooleato de sorbitano; monopalmitato de sorbitano; extracto de quilaya; esteres de poliglicerol de acidos grasos dimerizados de aceite de soja; aceite de soja polimerizado de forma oxidativa; y extracto de pectina. En ciertas realizaciones en esta memoria, las actuales formulaciones comprenden polisorbato 80, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica y/o dextrosa.
Las actuales formulaciones pueden comprender ademas de 0,001% a 90%, o 0,001% a 50%, o 0,001% a 25%, o 0,001% a 10%, o 0,001% a 1% de uno o mas excipientes y aditivos que son adecuados farmacologicamente. Los excipientes y aditivos generalmente no tienen actividad farmacologica, o al menos no actividad farmacologica indeseable. La concentracion de estos puede variar con el agente seleccionado, aunque la presencia o ausencia de estos agentes, o su concentracion no es una caractenstica esencial de la invencion. Los excipientes y aditivos pueden incluir, aunque no estan limitados a, tensioactivos, humectantes, estabilizadores, agentes complejantes, antioxidantes u otros aditivos conocidos en la tecnica. Los agentes complejantes incluyen, aunque no estan limitados a, acido etilenodiaminatetraacetico (EDTA) o una sal del mismo, tal como la sal disodica, acido cftrico, acido nitrilotriacetico y las sales de los mismos. En otra realizacion, particularmente en las formulaciones de suspension proporcionadas en esta memoria, el agente complejante es edetato sodico. En una realizacion, las composiciones contienen edetato sodico a una concentracion de 0,05 mg/ml a 0,5 mg/ml, o 0,1 mg/ml a 0,2 mg/ml. Ademas, por ejemplo, las formulaciones de la presente invencion pueden comprender de 0,001% a 5% en peso de un humectante para inhibir el secado de la membrana mucosa y para prevenir la irritacion. Cualquiera de una variedad de humectantes farmaceuticamente aceptables pueden emplearse, incluyendo sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol o mezclas de los mismos, por ejemplo.
Las formulaciones proporcionadas en esta memoria tambien pueden comprender 0,001% a 90%, o 0,001% a 50%, o 0,001% a 25%, o 0,001% a 10%, o 0,001% a 10% de uno o mas disolventes o co-disolventes para aumentar la solubilidad de cualquiera de los componentes de la presente formulacion. Los disolventes o co-disolventes para usar en esta memoria incluyen, aunque no estan limitados a, disolventes hidroxilados u otros disolventes polares farmaceuticamente aceptables, tales como alcoholes que incluyen alcohol de isopropilo, glicoles tales como propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoleter, glicerol y alcoholes de polioxietileno. En otra realizacion, las formulaciones de la presente invencion pueden comprender uno o mas diluyentes convencionales conocidos en la tecnica. El diluyente preferido es agua purificada.
Los agentes de tonicidad pueden incluir, aunque no estan limitados a cloruro sodico, cloruro de potasio, cloruro de zinc, cloruro de calcio o mezclas de los mismos. Otros agentes de ajuste osmotico pueden incluir ademas, aunque no estan limitados a, manitol, glicerol, y dextrosa o mezclas de los mismos. En una realizacion alternativa, la presente formulacion puede comprender 0,01% a 8%, en p/p, o 1% a 6% en p/p, preferiblemente 5,0% en p/p. El agente de tonicidad preferido es dextrosa anhidra.
En una realizacion alternativa, las formulaciones de la presente invencion son estables. Como se usa en esta memoria, la estabilidad de formulaciones proporcionadas en esta memoria se refiere a la longitud de tiempo a una temperatura dada que es mayor que 80%, 85%, 90% o 95% de la cantidad inicial de farmaco, por ejemplo, fluticasona, esta presente en la formulacion. Por ejemplo, las formulaciones proporcionadas en esta memoria pueden almacenarse entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 30°C, y permanecen estables durante al menos 1, 2, 12, 18, 24 o 36 meses. Ademas, las formulaciones pueden ser adecuadas para la administracion a un sujeto que lo necesita despues del almacenaje durante mas de 1, 2, 12, 18, 24 o 36 meses a 25°C. Ademas, en otra realizacion alternativa, que usa las Cineticas de Arrhenius, mas del 80%, o mas del 85%, o mas del 90%, o mas del 95% de la cantidad inicial de farmaco (por ejemplo, fluticasona) permanece despues del almacenaje de las formulaciones durante mas de 1, 2, 12, 18, 24 o 36 meses entre 15°C y 30°C. Las formulaciones de la presente invencion pueden fabricarse en cualquier manera convencional mezclando completamente los ingredientes descritos en esta memoria a temperaturas ambiente o elevada para alcanzar la solubilidad de ingredientes donde sea apropiado.
La preparacion de un farmaco que tiene el perfil de distribucion del tamano de partfcula de la presente invencion puede obtenerse por cualquier medio convencional conocido en la tecnica, o por modificacion menor de dichos medios. Por ejemplo, las suspensiones de partfculas de farmaco puede experimentar rapidamente la reduccion de tamano particulado cuando se someten a tecnicas de “molienda por chorros” (partfcula a alta presion en molienda
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Kquida). Otros metodos conocidos para reducir el tamano de partmula en el intervalo de micrometro incluyen molienda mecanica, la aplicacion de ene^a ultrasonica y otras tecnicas.
En una realizacion alternativa, la presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento de rinitis que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de las formulaciones descritas en esta memoria. En una realizacion, el metodo de la presente invencion comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de farmaco, en donde el farmaco es fluticasona, el farmaco que tiene un perfil de distribucion de tamano de partmula descrito en esta memoria. Preferiblemente, el farmaco es propionato de fluticasona. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mairnfero. En otras realizaciones, el sujeto es un ser humano.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar la rinitis que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de la presente formulacion, en donde la formulacion comprende una suspension acuosa que comprende aproximadamente 0,005% a aproximadamente 5% en peso de fluticasona que tiene un perfil de distribucion de tamano de partmula descrito en esta memoria. En ciertas realizaciones, la formulacion es esteril, contiene un conservante y/o es estable.
En otras realizaciones, la presente invencion proporciona un metodo para tratar la rinitis que comprende la etapa de administrar las formulaciones descritas en esta memoria de forma intranasal a un sujeto que lo necesita. Preferiblemente, la formulacion se administra a un sujeto por medio de pulverizado nasal, preferiblemente una bomba de pulverizado de atomizacion, medida. Cada actuacion de la bomba reparte una unica dosis del farmaco al sujeto.
En otra realizacion alternativa, la presente invencion comprende una unidad de bomba de pulverizado de atomizacion, medido, que comprende una suspension microcristalina de propionato de fluticasona. En otra realizacion alternativa, dicha suspension comprende celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, dextrosa, cloruro de benzalconio, polisorbato 80 y 0,25% en v/p de alcohol feniletflico, tiene un pH entre 5 y 7. Despues de la fase de preparacion inicial (3-6 actuaciones), cada actuacion reparte de 10 mcg (microgramos) a 1.000 mcg, 100 mcg a 500 mcg, 100 mcg a 200 mcg, preferiblemente 50 mcg de propionato de fluticasona a traves de un adaptador nasal. Cada bote que contiene las actuales formulaciones de pulverizado nasal pueden proporcionar 20-600 pulverizaciones medidas, preferiblemente 100 a 300 pulverizaciones, mas preferiblemente al menos 100 pulverizaciones medidas.
En una realizacion alternativa, la administracion de las actuales formulaciones puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 inhalaciones de la presente formulacion en cada fosa nasal una, dos, tres, cuatro o cinco veces al dfa. Cada inhalacion (pulverizado) puede comprender 1 mcg a 100 mcg, o 1 mcg a 100 mcg, preferiblemente 30 mcg a 100 mcg, mas preferiblemente 30 mcg a 80 mcg, o 50 mcg. La dosis total por dfa del farmaco puede comprender 10 mcg y 1000 mcg, 10 mcg a 500 mcg, 10 mcg a 400 mcg, o 10 mcg a 300 mcg, preferiblemente 100 mcg a 200 mcg, o mas preferiblemente 200 mcg.
En otra realizacion alternativa, la administracion de las actuales formulaciones puede comprender 1 y solo 1 inhalacion en cada fosa nasal en un dfa. En una realizacion alternativa, la dosis inicial de las actuales formulaciones puede comprender una y solo 1 inhalacion en cada fosa nasal una vez al dfa. En otra realizacion alternativa, dicha dosis inicial es apropiada para adultos. Cada inhalacion puede comprender 10 mcg a 200 mcg, preferiblemente 100 mcg, mas preferiblemente 50 mcg de fluticasona.
Administrar 1 y solo 1 inhalacion en cada fosa nasal es mas beneficioso y ventajoso en regfmenes convencionales de la tecnica anterior, que necesita mas inhalaciones en cada fosa nasal por dfa. Por ejemplo, otros productos de pulverizado nasal conocidos, por ejemplo, productos de fluticasona, necesitan 1 o 2 inhalaciones (42 a 84 mcg) en cada fosa nasal dos veces al dfa (dosis total, 168,336 mcg/dfa). En contraste, las formulaciones de la presente invencion pueden necesitar 1 y solo 1 inhalacion en cada fosa nasal al dfa. Limitando la dosis, o cantidad de inhalaciones por dfa, los individuos podnan cumplir probablemente el regimen o calendario de dosis regular para alcanzar el alivio adecuado, mejorando asf la calidad de vida del paciente en comparacion con otros tratamientos tradicionales. Ademas, administrar menos inhalaciones proporciona al individuo mas oportunidades de tomar otros medicamentos durante el tratamiento, tales como, por ejemplo, otros esteroides orales o inhalados, reduciendo asf la probabilidad de sobredosis o reaccion cruzada entre medicamentos. Ademas, proporcionar menos inhalaciones reducina la probabilidad de adiccion al farmaco en la formulacion nasal. Ademas, administrar menos inhalaciones puede reducir la toxicidad y los sucesos adversos asociados con 2 o mas inhalaciones de un farmaco particular en cada fosa nasal por dfa. Ademas, los individuos hipersensibles a 2 o mas dosis de un farmaco particular se beneficianan de recibir 1 y solo 1 dosis por dfa.
Las actuales formulaciones pueden envasarse como kits o sistemas, que contienen opcionalmente otros componentes, incluyendo instrucciones para el uso de las formulaciones. Los artmulos de fabricacion, que contienen material de envasado y una formulacion proporcionada en esta memoria, que es util para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas smtomas de un proceso, trastorno o enfermedad medica (por ejemplo, rinitis) y una etiqueta que indica que la formulacion se usa para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas smtomas de enfermedades o trastornos asociados con rinitis indeseada y/o incontrolada.
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Ejemplo
El siguiente ejemplo se incluye por propositos ilustrativos solo y no pretende limitar el alcance de la invencion.
Se realizo un estudio ciego, aleatorizado, controlado por placebo, multicentro, para evaluar la seguridad y eficacia de Pulverizador Nasal de Dey Propionato de Fluticasona 50 mcg en pacientes adolescentes y adultos con rinitis alergica estacional. El objetivo principal de este estudio fue determinar la comparabilidad en seguridad y eficacia del Pulverizador Nasal de Dey-Fp FLONASE 50 mcg durante 2 semanas de tratamiento en pacientes adultos y adolescentes con SAR debido a polen de cedro de montana.
El estudio fue un estudio de medidas repetidas aleatorizado, multicentro (7 sitios), 3 tratamientos (Dey-FP, FLONASE® y Placebo), 2 niveles (dosis alta y baja), controlado por placebo, realizado en los EE.UU. durante la estacion de alergia al polen de cedro de montana 2001/2002. La duracion del estudio fue de 3 semanas y consistio en 2 fases: 1 periodo de seleccion de la lmea base de 1 semana para datos diarios seguido por una fase de tratamiento aleatorizado de enmascaramiento al paciente y al evaluador de 2 semanas. Los pacientes fueron vistos en una base de paciente externo el dfa -7, dfa 1, dfa 7 y dfa 14. El periodo de seleccion de la lmea base inicial para los datos diarios empezo 1 semana (dfa -7 ± 2 dfas) antes de la aleatorizacion para el tratamiento. A los pacientes que conodan los criterios de elegibilidad (criterios de inclusion/exclusion y completado de procedimientos del estudio de la lmea base [en 30 dfas del dfa -7]) se les asigno un numero de paciente, se les dio antihistamina oral estandar como una medicacion de rescate, y un Diario de Puntuacion de Smtomas Nasales Totales (TNSS) del Paciente. Los pacientes grabaron diariamente la TNSS (suma de los signos y smtomas para moqueo nasal, congestion nasal, estornudos y picor de nariz) en sus diarios clasificando cada uno en una escala de 0 a 3 siendo 0 sin smtomas presentes y siendo 3 smtomas severos presentes. La cantidad de antihistamina oral tomada se grabo tambien.
Una semana mas tarde, al concluir el periodo de seleccion de la lmea base, los pacientes volvieron al sitio del estudio y se re-evaluaron para la eligibilidad. Los pacientes que no completaron los diarios o no satisficieron mas los criterios de entrada se suspendieron. Los pacientes que satisficieron todos los criterios de entrada se aleatorizaron entonces a 1 de 6 grupos de tratamiento: Dey-FP dosis alta, Dey-FP dosis baja, FLONASE dosis alta, FLONASE dosis baja o placebo dosis alta o placebo dosis baja. La fase de tratamiento con enmascaramiento al paciente y al evaluador (Dfa 1 a 14) consistio en un tratamiento auto-administrado una vez al dfa (1-2 pulverizaciones en cada fosa nasal por administracion). En los dfas 7 y 14 (o a terminacion temprana), los pacientes volvieron a los sitios del estudio y se evaluaron. Las evaluaciones de eficacia incluyeron informacion diaria del diario de la TNSS reflexiva e instantanea, evaluaciones globales del paciente y medico, y uso de la medicacion de rescate. Las evaluaciones de seguridad fueron la incidencia de sucesos adversos, ensayos de laboratorios clmicos, descubrimientos de examenes ffsicos, medidas de signos vitales, y resultados ECG (vease el diagrama de flujo del estudio). Los conteos de polen, temperatura del aire exterior, lluvia y humedad se monitorizaron tambien y se grabaron por cada sitio de estudio.
• Un historial de SAR moderado a severo debido al polen de cedro de montana durante al menos 2 anos de individuos de 12 anos de edad o mayores;
• Hipersensibilidad mediada por IgE confirmada al polen de cedro de montana en los ultimos 12 meses (se necesita un resultado positivo);
• TNSS minima de 8 de un maximo de 12 (evaluacion de 12 horas o bien AM o PM) en los ultimos 3 dfas durante el periodo de la lmea base, uno de los cuales debe haber estado en los 3 dfas del Dfa 1;
• Si se recibe inmunoterapia, un regimen de mantenimiento estable durante 30 dfas antes de enrolarse en el estudio;
• Buena salud general y libre de enfermedad o tratamiento concomitante que podna interferir con la interpretacion de los resultados del estudio;
• Consentimiento/aprobacion pediatrica informada escrita; y
• Disposicion para cumplir los procedimientos del estudio.
Los pacientes que cumplieron todos los criterios se aleatorizaron entonces a 1 a 6 grupos de tratamiento: (1) Dey-FP 50 mcg de dosis baja (100 mcg) - 1 pulverizacion en cada fosa nasal diaria; (2) Dey-FP 50 mcg de dosis alta (100 mcg) - 1 pulverizacion en cada fosa nasal dos veces al dfa (3) pulverizado nasal de FLONASE® de dosis baja (100 mcg) - 1 pulverizacion en cada fosa nasal diaria; (4) pulverizado nasal de FLONASE® de dosis alta (200 mcg) - 1 pulverizacion en cada fosa nasal diaria dos veces al dfa; (5) placebo - 1 pulverizacion en cada fosa nasal una vez al dfa; y (6) placebo - 1 pulverizacion en cada fosa nasal dos veces al dfa. El punto final primario para este estudio fue el cambio desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas (AM y PM) combinadas del paciente durante un periodo de tratamiento de 2 semanas. El analisis del punto final primario fue la comparacion de Dey-FP de dosis baja frente a placebo de dosis alta y baja total (dfas 2-14) y en los dfas 7 y 14. La TNSS consistio en la suma de las puntuaciones de valoracion de 12 horas AM mas PM combinadas para goteo nasal, congestion nasal, estornudo y picor de nariz grabado dos veces al dfa en la tarjeta del diario de TNSS del paciente. La lmea base se definio como
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el promedio del periodo de desacuerdo de la TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM) combinadas a partir de los 7 d^as del calendario ± 2 d^as antes del dfa 1.
Los puntos finales secundarios para este estudio inclman:
• El cambio desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM) combinadas totales (dfas 2-14);
• El cambio desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM) combinadas del paciente en los
dfas 7 y 14;
• El cambio desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas AM del paciente;
• El cambio desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas PM del paciente;
• El cambio en porcentaje desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM) combinadas del paciente;
• El cambio en porcentaje desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas AM del paciente;
• El cambio en porcentaje desde la lmea base en una TNSS reflexiva de 12 horas PM del paciente;
• El cambio desde la lmea base a una post-lmea base de 1 semana y 2 semanas en el area bajo de la curva (AUC) de la TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM) combinadas del paciente;
• El cambio desde la lmea base a la post-lmea base de 1 semana y 2 semanas en el area bajo de la curva (AUC) de la TNSS reflexiva de 12 horas AM del paciente;
• El cambio desde la lmea base a la post-lmea base de 1 semana y 2 semanas en el area bajo la curva (AUC) de la TNSS reflexiva de 12 horas PM del paciente;
• El cambio desde la lmea base en la TNSS instantanea (AM mas PM) combinada del paciente;
• El cambio desde la lmea base en la TNSS instantanea AM del paciente;
• El cambio desde la lmea base en la TNSS instantanea PM del paciente;
• Evaluacion global del paciente del cambio en signos y smtomas de SAR;
• Evaluacion global del medico del cambio en signos y smtomas de SAR; y
• Uso de medicacion de rescate.
Los puntos finales de eficacia secundarios se compararon entre todos los grupos de tratamiento.
El cambio tanto reflexivo como instantaneo desde la lmea base en la TNSS de 12 horas (AM mas PM, combinados e individuales) para las variables primarias y secundarias se compararon entre los grupos de tratamiento usando un modelo de analisis de varianza (ANOVA) de efecto mixto con el tratamiento, dfa (dfas 2-14) y la interaccion del tratamiento por dfa como efectos fijos y los pacientes como efecto aleatorio. El area bajo la curva (AUC) de la TNSS reflexiva de 12 horas (AM mas PM, combinadas o individuales) se calculo para el periodo de lmea base y la post- lmea base de la Semana 1 y la Semana 2 usando un metodo trapezoidal. El cambio desde la lmea base en AUC se comparo entre los grupos usando un modelo ANOVA similar como se describe para la variable de eficacia primaria. Las evaluaciones globales de paciente y medico de cambio desde la lmea base en smtomas de SAR se compararon entre los grupos usando un modelo ANOVA de un sentido. La frecuencia de uso de medicacion de rescate, ademas del porcentaje de pacientes que necesitaron medicacion de rescate, se comparo entre los grupos usando el ensayo Chi-cuadrado de Pearson. El numero promedio de comprimidos de medicacion de rescate se comparo usando un modelo ANOVA. Todos los analisis estadfsticos se realizaron para poblaciones tanto de intento para tratar (ITT) como por protocolo (PP). Las observaciones falladas de la TNSS en la poblacion ITT se imputaron usando el metodo llevado a la ultima observacion (LOCF). Todas las estadfsticas inferenciales se llevaron a cabo contra una hipotesis alternativa de dos lados a un nivel de significancia de 0,05.
En total, se enrolaron 774 pacientes y se aleatorizaron a 1 de 6 grupos de tratamiento en 7 centros de estudio situados en los EE.UU. durante la estacion de alergia al polen de cedro de montana 2001/2002, incluyendo 1 paciente que se enrolo en 2 sitios separados (el paciente 02-044 y 05-056 eran el mismo paciente). Los datos del paciente 02-044 se excluyeron de todas las poblaciones de analisis excepto la poblacion del paciente aleatorizado porque el paciente habfa recibido farmaco de estudio. Los datos del paciente 05-056 se incluyeron en las poblaciones de analisis porque el enrolamiento en el sitio 5 precedio al enrolamiento en el segundo sitio, sitio 2. La poblacion de Intento por tratar (ITT), por lo tanto, estuvo compuesta por 773 pacientes (774 pacientes aleatorizados menos el paciente 02-044). La distribucion fue como sigue: 129 pacientes en el grupo Dey-FP de dosis alta, 129 en el grupo Dey-FP de dosis baja, 127 en el grupo de FLOSANE de dosis alta, 129 en el grupo de FLOSANE de dosis
5
10
15
20
25
30
baja, 131 en el grupo de placebo de dosis alta y 128 pacientes en el grupo de placebo de dosis baja. En total, 752 (97,3%) pacientes de los 774 originales completaron el estudio y 22 (2,8%) lo interrumpieron de forma prematura, 8 de estos fue debido a Aes. Los pacientes fueron predominantemente blancos (>90%) y mujeres (>59%). El intervalo de edad media fue de 37,55 a 42,01 anos (intervalo min-max. = 12,1 a 78,9 anos) entre los grupos de tratamiento. Los pacientes teman una puntuacion media de desaffo antigenico de la piel de entre 7,5 a 8,5 mm. Mas de la mitad de todos los pacientes (>58%) no tema historial previo de uso de fluticasona.
Todos los grupos de tratamiento activo (Dey-FP y FLONASE) demostraron reducciones en la TNSS durante el periodo de tratamiento de 2 semanas. A pesar de que se examino el punto final de eficacia (es decir, TNSS reflexiva de 12 horas, TNSS instantanea, cambio en AUC), el efecto del tratamiento fue altamente significativo como fue el efecto del dfa (duracion del tratamiento) (p = 0,0000) que indico mejora en la TNSS. Los grupos tanto de Dey-FP como FLONASE de dosis baja fueron estadfsticamente superiores a los placebos para los analisis de punto final de eficacia tanto primarios como secundarios, como lo fueron los grupos de tratamiento Dey-FP de dosis alta y FLONASE de dosis alta. Los efectos de la interaccion de tratamiento por dfa (total de dfas 2-14) y la interaccion de tratamiento por semana (semana 1 y semana 2) no fueron estadfsticamente significativos lo que indica que los grupos de tratamiento se comportaron de forma similar durante la duracion del estudio, excepto por la magnitud de mejora en la TNSS. No hubo diferencias estadfsticamente significativas entre los grupos Dey-FP y FLONASE de dosis alta y baja para ningun analisis de punto final de eficacia (alivio de signos y smtomas de SAR). Ademas, todos los grupos de tratamiento activo fueron superiores estadfsticamente de forma consistente a ambos grupos placebo de dosis alta y baja. Los resultados de los analisis para la poblacion por protocolo fueron paralelos a los de la poblacion ITT para todas las variables de eficacia.
En las Figuras 1-4, la eficacia de las formulaciones nasales se expresa como el cambio desde la lmea base (pretratamiento) en una puntuacion compuesta de smtomas nasales (por ejemplo, goteo nasal, estornudo, picor de nariz y congestion) referida como puntuaciones de smtomas nasales totales (TNSS). El cambio desde la lmea base en las puntuaciones de TNSS se expresa en unidades absolutas (mas que cambio en porcentaje desde la lmea base). Usando un modelo de analisis de varianza (ANOVA), se obtienen la media cuadrada menor (media LS) para la lmea base (valor positivo) y el cambio desde la lmea base (valor negativo si mejoran los smtomas). Cuanto mayor sea el valor negativo visto en la Media LS, mayor sera el cambio (mejora) en la TNSS.
La Tabla 1 muestra una distribucion de tamano de partmula de las partmulas de fluticasona en Dey-FP, en donde el tamano de la partmula esta en micras. La Tabla 2 tambien muestra la distribucion de tamano de partmula de las partmulas de fluticasona de otra carga de Dey-FP, en donde el tamano de partmula esta en micras. La Tabla 3 muestra la formulacion de Dey-FP.
Tabla 1
Dey-FP 50 mcg Datos de tamano de partmula - Carga 1
Marcha Marcha Marcha Prom.
D (v, 0,10)
0,38 0,38 0,41 0,39
D (v, 0,25)
0,75 0,75 0,78 0,76
D (v, 0,50)
1,50 1,51 1,56 1,52
D (v, 0,75)
2,93 2,94 3,05 2,97
D (v, 0,90)
5,22 5,21 5,42 5,28
Tabla 2
Dey-FP 50 mcg Datos de tamano de partmula - Carga 2
Marcha Marcha Marcha Prom.
D (v, 0,10)
0,38 0,42 0,37 0,39
D (v, 0,25)
0,76 0,79 0,72 0,76
D (v, 0,50)
1,53 1,57 1,40 1,50
D (v, 0,75)
3,00 3,08 2,64 2,91
D (v, 0,90)
5,34 5,50 4,53 5,12
Tabla 3
Formulacion de pulverizado nasal de propionato de fluticasona
Ingrediente
Funcion Concentracion de farmaco Por pulverizado Por bote
Propionato de fluticasona USP
Ingrediente activo 0,050% en p/p 0,050 mg 8,00 mg
Disolucion de cloruro de benzalconio al 50% NF
Conservante 0,020% en p/p 0,0388 mg 6,21 mg
Celulosa microcristalina/ carboximetilcelulosa sodica NF
Agente de suspension 1,50% en p/p 1,50 mg 240,0 mg
Polisorbato 80 NF
Agente humectante 0,005% en p/p 0,005 mg 0,80 mg
Alcohol feniletilico USP
Conservante 0,25% en v/p 0,255 mg 40,80 mg
Dextrosa anhidra USP
Para ajustar la osmolalidad 5,00% en p/p 5,00 mg 800,0 mg
Acido clorhudrico 1N
Para ajustar el pH Segun se necesite Segun se necesite Segun se necesite
Agua purificada USP
Diluyente n/d 93,15 mg 14,90 g

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica nasal que comprende una suspension acuosa de 0,04% a 0,06% en peso de fluticasona solida que tiene el siguiente perfil de distribucion de tamano de partmula:
    El 10% de partmulas de fluticasona tienen un tamano de partmula de menos de 0,4 pM (micras);
    El 25% de las partmulas de fluticasona pM tienen un tamano de partmula de menos de 0,8 pM (micras);
    El 50% de las partmulas de fluticasona tienen un tamano de partmula de menos de 1,5 pM (micras);
    El 75% de las partmulas de fluticasona tienen un tamano de partmula de menos de 3,0 pM (micras); y
    El 90% de las partmulas de fluticasona tienen un tamano de partmula de menos de 5,3 pM (micras);
    en donde la formulacion es adecuada para la administracion a un individuo de forma intranasal.
  2. 2. La formulacion segun la reivindicacion 1, en donde dicha suspension acuosa comprende 0,05% en peso de propionato de fluticasona solido.
  3. 3. La formulacion segun la reivindicacion 1, en donde la formulacion farmaceutica nasal es esteril.
  4. 4. La formulacion segun la reivindicacion 1,2 o 3 en donde la formulacion farmaceutica nasal comprende ademas un conservante.
  5. 5. La formulacion segun la reivindicacion 1, 2, 3 o 4, en donde la formulacion farmaceutica nasal es estable.
  6. 6. La formulacion segun la reivindicacion 1, 2, 3, 4 o 5, en donde la formulacion esta en un bote de bomba de pulverizado de dosis medida.
  7. 7. La formulacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 a 6, en donde la formulacion farmaceutica nasal comprende 0,04% a 0,045% en peso de fluticasona.
  8. 8. Un sistema para el tratamiento de uno o mas smtomas de la rinitis, comprendiendo dicho sistema:
    (a) una formulacion pre-envasada que comprende la formulacion segun la reivindicacion 1.
  9. 9. El sistema segun la reivindicacion 8, en donde la formulacion es estable.
  10. 10. El sistema segun la reivindicacion 8 o 9, en donde la formulacion esta en un bote de bomba de pulverizado de dosis medida.
  11. 11. El sistema segun la reivindicacion 7, 8, 9 o 10, en donde cada pulverizado de la bomba de pulverizado de dosis medida reparte al menos 1 mcg de la fluticasona.
  12. 12. El sistema segun la reivindicacion 7, 8, 9, 10 u 11, en donde cada pulverizado de la bomba de pulverizado de dosis medida reparte 1 mcg a 100 mcg de la fluticasona.
  13. 13. Una formulacion farmaceutica nasal que comprende una suspension acuosa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    en donde dicha formulacion es adecuada para la administracion a un individuo por via intranasal para usar en el tratamiento de uno o mas smtomas de la rinitis.
  14. 14. Una formulacion farmaceutica nasal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de un pulverizado nasal acuoso.
  15. 15. La formulacion de pulverizado nasal acuoso segun la reivindicacion 14, en donde la formulacion de pulverizado nasal esta colocada en una unidad de pulverizacion de bomba manual, de dosis medida.
  16. 16. La formulacion de pulverizado nasal acuoso segun la reivindicacion 14 o 15, en donde la formulacion comprende 0,042% en p/p de fluticasona desproporcionada, calculada en una base seca, en un medio acuoso.
  17. 17. La formulacion de pulverizado nasal acuoso segun la reivindicacion 14, 15 o 16, en donde la formulacion comprende ademas uno o mas de los siguientes compuestos:
    (a) celulosa microcristalina;
    (b) carboximetilcelulosa sodica;
    (c) dextrosa;
    (d) cloruro de benzalconio;
    (e) polisorbato 80; y (g) alcohol feniletflico.
  18. 18. Una formulacion farmaceutica nasal que comprende una suspension acuosa segun cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 7,
    en donde la formulacion es adecuada para la administracion a un individuo de forma intranasal para el uso en el tratamiento de un trastorno respiratorio.
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