ES2642281T3

ES2642281T3 - Composición medicinal oral y cápsula medicinal oral que tiene la composición encapsulada en la misma

Info

Publication number: ES2642281T3
Application number: ES10780650.7T
Authority: ES
Inventors: Tsuyoshi Shimoo
Original assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Current assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Priority date: 2009-05-29
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2017-11-16
Anticipated expiration: 2030-05-28
Also published as: DK2436383T3; JP5632835B2; EP2436383A4; EP2436383B1; CA2763320A1; JPWO2010137696A1; CA2763320C; KR101704081B1; CN102448451A; WO2010137696A1; KR20120028349A; US20120093925A1; EP2436383A1

Description

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DESCRIPCION

Composicion medicinal oral y capsula medicinal oral que tiene la composicion encapsulada en la misma Campo tecnico

La presente invencion se refiere a una capsula oral sin costura.

Antecedentes de la tecnica

En el cuidado dental, las reducciones del dolor en la insercion de agujas para inyeccion anestesica en el momento de la extraccion de muelas, el dolor al retirar la placa dental, el dolor al raspar cavidades ciegas y similares son un objeto extremadamente importante a conseguir para aliviar la tension emocional de los pacientes y realizar la practica medica facilmente. Convencionalmente, se han usado mucho para anestesia y anestesia preliminar pomadas, jaleas, pulverizadores, comprimidos, pastillas, granulos y similares que contienen anestesicos.

Los agentes medicos para anestesia descritos anteriormente pueden obtenerse por metodos conocidos en los casos de pomadas, jaleas y pulverizadores. Sin embargo, en estas formas de preparacion, es dificil aplicarlas (o administrarlas) cuantitativamente al interior de la boca, y tambien hay problemas con su manejo.

Los agentes medicos descritos anteriormente para anestesia pueden obtenerse mezclando un anestesico en un vehiculo, un lubricante o similar, seguido de moldeo en los casos de una forma de comprimido, pastilla o granulo. Cuando estas formas de agentes medicos se usan como agentes medicos para anestesia, hay problemas a ser solucionados, tales como 1) que se proporciona una estimulacion a la boca y se da una sensacion molesta debido a un amargor al chuparlas durante su liberacion en la boca, y 2) que un anestesico en polvo exhibe baja solubilidad en la boca y lleva tiempo para su elucion. Por tanto, se requiere un remedio para estos problemas.

A fin de solucionar los problemas descritos anteriormente, se han propuesto algunos metodos. El documento JP 2004-520410 A1 (Documento de Patente 1) describe una preparacion oral de liberacion controlada que contiene una matriz de contencion de agentes medicos que es insoluble en la boca de un paciente, y un agente medico afectador del sistema nervioso central incorporado en la matriz insoluble. Sin embargo, es imposible liberarse de la sensacion molesta descrita anteriormente que acompana a los comprimidos o pastillas, dado que esta preparacion oral de liberacion controlada tiene una forma de dosificacion solida.

En la preparacion liquida preparada en los Ejemplos del documento JP 2001-10977 A1 (Documento de Patente 2), se anade citrato de sodio junto con un anestesico local, y se describe una preparacion liquida para usarse como gargaras en la boca o en la parte faringea. Sin embargo, el contenido del anestesico local contenido en tal formulacion liquida oral es solo 0,05 a 0,3%, y es improbable que un contenido tan pequeno pueda reducir el dolor de la inflamacion de la mucosa oral satisfactoriamente como ingrediente eficaz.

El documento EP 0215635 A2 (Documento de Patente 3) describe capsulas de gelatina dura masticables para actividad bucal, siendo el vehiculo un PEG que tiene un PM de 200-10.000, en donde el ingrediente activo, que puede ser un farmaco cardioactivo o analgesico, esta presente en cantidades de hasta 20% de la composicion. Son componentes adicionales aceites y grasas vegetales y animales.

Ademas, el documento EP 523 731 (Documento de Patente 4) describe capsulas sin costuras que comprenden un extracto de hierbas, PEG 400 y agentes auxiliares adicionales.

Documentos de la tecnica anterior

Documentos de Patente Documento de Patente 1: JP 2004-520410 A1 Documento de Patente 2: JP 2001 -10977 A1 Documento de Patente 3: EP 0215635 A2 Documento de Patente 4: EP 0525731 A2 Compendio de la invencion

Es decir, la presente invencion proporciona una capsula oral sin costuras que comprende una pelicula de capsula, un contenido encerrado en la pelicula, y una capa intermedia que esta interpuesta entre el contenido y la pelicula de capsula, en donde el contenido es una composicion de farmaco oral que comprende:

(a) un farmaco que es un anestesico local que es de solubilidad baja tanto en agua como en aceite, pero es soluble en un polietilenglicol,

(b) un polietilenglicol que es solido a temperaturas de 40°C o inferiores,

(c) un agente auxiliar oleoso o acuoso, y

en donde la capa intermedia esta hecha de grasa que tiene un punto de fusion de 40°C o inferior.

El agente auxiliar (c) puede ser preferiblemente un refrescante, un agente antiinflamatorio, un anestesico local o una mezcla de los mismos.

5 El agente medico (a) puede estar contenido preferiblemente en una cantidad de 0,01 a 40% en peso en la composicion medica oral.

Preferiblemente, la capsula sin costuras esta compuesta de una pelicula de capsula, un contenido encapsulado en la pelicula de capsula, y una capa intermedia que esta interpuesta entre el contenido y la pelicula de capsula, en donde el contenido es la composicion medica oral de la presente invencion y la capa intermedia es una grasa que tiene un 10 punto de fusion de 40°C o inferior.

Efectos de la invencion

En la presente invencion, un agente medico que es de solubilidad baja tanto en agua como en aceites pero es soluble en un polietilenglicol se disuelve en un polietilenglicol que es solido a temperaturas de 40°C o inferiores. Llega a ser posible dispersar uniformemente un agente auxiliar acuoso u oleoso y exhibir un comportamiento de 15 elucion acuosa u oleosa uniforme en la cavidad oral, en otras palabras, exhibir una liberacion controlada de un agente medico, para que pueda conseguirse controlar la propiedad de elucion de un agente medico en la boca. Ademas, la composicion medica oral de la presente invencion puede ser moldeada en cualquier forma. Ademas, se moldea en una forma solida con un polietilenglicol sin usar un vehiculo solido convencional o similar, con lo que su disolucion en la cavidad oral tiene lugar suavemente y apenas estimula fisicamente el interior de la cavidad oral.

20 Si la composicion medica oral de la presente invencion se cubre con una capsula sin costuras para ser formada hasta una capsula medica oral, se disuelve en la cavidad oral mas suavemente, y la estimulacion en la cavidad oral tambien se remedia en gran medida. Ademas, la pelicula de la capsula sin costuras se disuelve inmediatamente en la cavidad oral, con lo que empieza la disolucion de la composicion medica oral y el agente medico se eluye

lentamente mediante la suave y ligera disolucion descrita anteriormente, demostrando de este modo su eficacia en

25 condiciones optimas.

Modo(s) de llevar a cabo la invencion

La composicion medica oral de la presente invencion contiene;

(a) un agente medico que es de solubilidad baja tanto en agua como en aceites pero es soluble en un polietilenglicol,

(b) un polietilenglicol que es solido a temperaturas de 40°C o inferiores, y

30 (c) un agente auxiliar oleoso o acuoso.

Los componentes respectivos se describen a continuacion.

Componente (a)

El Componente (a) de la presente invencion es un agente medico que es de solubilidad baja tanto en agua como en aceites pero es soluble en un polietilenglicol. Tales agentes medicos no estan restringidos particularmente, y pueden 35 ser cualesquiera agentes medicos que puedan usarse mediante su disolucion en la boca. Ejemplos mas especificos del agente medico incluyen, por ejemplo, anestesicos locales, mejoradores de la circulacion sanguinea y similares que exhiben baja capacidad de absorcion en el tracto intestinal. Tales anestesicos locales pueden incluir preferiblemente al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en cocaina, procaina, cloroprocaina, tetracaina, benzocaina, lidocaina, mepivacaina, prilocaina, bupivacaina, dibucaina, propoxicaina, etidocaina, 40 diclonina, oxibuprocaina, tecaina, ametocaina, propitocaina, piperocaina, quatacaina, butanicaina, hexotiocaina, meprilcaina, epirocaina, amilocaina, isobucaina, tricaina, paretoxicaina, pirrocaina, hexilcaina, metabutoxicaina, xilocaina, metabutetamina, oxetazaina, piridoxina, bromoxina, dimetisoquina, aminobenzoato de etilo, piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, alcohol bencilico, clorobutanol, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de los mejoradores de la circulacion sanguinea incluyen trinitrato de glicerol, dinitrato de 45 isosorbida y mesilato de dihidroergotoxina.

El Componente (a) puede estar contenido preferiblemente en la composicion medica oral de la presente invencion en una cantidad de 0,001 a 50% en peso, preferiblemente 0,01 a 40% en peso. Si la cantidad es menos que 0,01% en peso, la eficacia del agente medico puede no ser exhibida. Si la cantidad es 50% en peso o mas, el Componente (a) puede no disolverse completamente en un polietilenglicol, y hay inconvenientes tales como que los efectos de la 50 presente invencion no puedan ser demostrados.

Componente (b)

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El Componente (b) de la presente invencion es un polietilenglicol que es solido a una temperatura de 40°C o inferior. Tal polietilenglicol se representa por la siguiente formula (1):

[Formula quimica 1]

imagen1

En la formula quimica anterior, n representa un numero entero de 2 a 150. Los polietilenglicoles que corresponden a la formula anterior incluyen especificamente, por ejemplo, dietilenglicol, trietilenglicol y tetraetilenglicol; y sus mezclas tambien estan incluidas. Los polietilenglicoles se venden en el mercado, y los ejemplos de los mismos incluyen PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-600, PEG-2000, PEG-3000, y PEG-6000, que estan disponibles en el mercado en, por ejemplo, NOF Corporation.

El polietilenglicol del Componente (b) puede estar contenido en la composicion medica oral de la presente invencion en una cantidad de 1 a 95% en peso, preferiblemente 10 a 90% en peso. Si la cantidad es menos que 1% en peso, la eficacia del agente medico del Componente (a) puede no ser exhibida. Si la cantidad es mas que 95% en peso, hay inconvenientes tales como que un agente medico puede no ser encapsulado.

Componente (c)

El Componente (c) que se usa para la composicion medica oral de la presente invencion es un agente auxiliar oleoso o acuoso. En la presente memoria descriptiva, el “agente auxiliar” es un agente que ayuda al agente medico del Componente (a) o un agente que tiene una actividad diferente de la del Componente (a) y potencia o complementa la eficacia del Componente (a). Los ejemplos especificos del agente auxiliar incluyen sustancias saborizantes que mejoran el sabor, agentes antiinflamatorios y anestesicos locales que no satisfacen los requisitos del Componente (a) (p.ej., anestesicos locales solubles en agua o solubles en aceite). Los ejemplos de componentes saborizantes oleosos incluyen mentol, alcanfor, aceite de menta, aceite de eucalipto y sus mezclas. Los ejemplos de anestesicos locales oleosos incluyen aceite de clavo. Los ejemplos de agentes antiinflamatorios oleosos incluyen aceite de canela. Los ejemplos de agentes auxiliares acuosos incluyen agentes antiinflamatorios tales como glicirricinato de dipotasio, acido glicirretinico y alantoina.

En el uso de un agente auxiliar oleoso (c), es posible usar apropiadamente un tensioactivo y mezclarlo en una composicion medica oral de la presente invencion, y el tensioactivo a ser usado en tal caso puede mezclarse en la composicion medica oral en una cantidad hasta 20% en peso. La adicion en una cantidad de 20% en peso o mas es indeseable, porque puede ser dificil formar una capsula al formar una capsula. El tensioactivo no esta particularmente restringido especificamente, y puede ser, por ejemplo, un tensioactivo anionico, un tensioactivo cationico, un tensioactivo no ionico o un tensioactivo anfolitico; los ejemplos de los mismos incluyen laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de trietanolamina, laurilsulfato de amonio, dodecilbencenosulfonato de sodio, estearato de sodio, sal de sodio de acido graso de sebo parcialmente hidrogenado, sal de potasio de acido graso de sebo parcialmente hidrogenado, oleato de potasio, sal de potasio de aceite de ricino, alquilnaftalenosulfonato de sodio, dialquilsulfosuccinato de sodio, alquildifenileterdisulfonato de sodio, dietanolamina de acido alquilfosforico, alquilfosfato de potasio, polioxietilenalquilsulfato de sodio, polioxietilenalquiletersulfato de trietanolamina, polioxietilenalquilfeniletersulfato de sodio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de cetiltrimetilamonio, cloruro de diestearildimetilbencilamonio, cloruro de alquilbencenodimetilamonio, oleato de estearilamina, acetato de estearilamina, estearilamina, esteres de acidos grasos de glicerol, esteres de acidos grasos de propilenglicol, esteres de acidos grasos de sorbitan, esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitan, esteres de acidos grasos de propileno, esteres de acidos grasos de glicerol, esteres de acidos grasos de sacarosa, esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitol, tetraoleato de polioxietilensorbitol, alquileter de polioxietileno, alquileter de polioxipropileno, polioxietilenpolioxipropilenglicol, alquileter de polioxietilenpolioxipropileno, ester de acido graso de polietilenglicol, aceite de ricino de polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, alquildimetilaminoacetatobetaina, oxido de alquildimetilamina, alquilcarboximetilhidroxietilimidazoliobetaina, lecitina, acido laurilaminopropionico, alquildiaminoetilglicina, goma arabiga, caseinato de sodio y tragacanto en polvo. Los ejemplos de un agente antiseptico incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, acido sorbico, fenol, cresol y clorocresol.

El agente auxiliar (c) puede estar contenido en la composicion medica oral de la presente invencion en una cantidad de 0,001 a 60% en peso, preferiblemente 0,01 a 40% en peso. Si la cantidad es menos que 0,01% en peso, la funcion del agente auxiliar del Componente (c) puede no ser exhibida. Si la cantidad es mas que 60% en peso, hay un inconveniente, por ejemplo, que el Componente (a) o (b) pueden no estar contenidos en una cantidad eficaz.

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Otros componentes

La composicion medica oral de la presente invencion puede contener opcionalmente diversos aditivos para ser usados para la produccion de preparaciones generales en cantidades apropiadas. Los ejemplos de tales aditivos incluyen, por ejemplo, un acidulante, un agente de espumacion, un edulcorante artificial, un perfume, un colorante, un estabilizante, un espesante, un ajustador del pH y un agente antiseptico. Los ejemplos del espesante y el acidulante incluyen, por ejemplo, acido citrico, acido tartarico, acido malico y acido ascorbico.

Los ejemplos del agente de espumacion incluyen, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los ejemplos del edulcorante incluyen, por ejemplo, sacarina sodica, glicirricina de dipotasio, aspartamo, estevia, taumatina y acesulfamo de potasio. Los ejemplos del perfume incluyen, por ejemplo, aceite de limon, aceite de naranja y mentol.

El colorante no esta restringido particularmente, siempre y cuando sea un colorante conocido convencionalmente. Los ejemplos del colorante incluyen, por ejemplo, colorantes naturales y colorantes sinteticos. La cantidad de un colorante a ser usada, expresada por el contenido de solidos, puede ser 0,001 a 5% en peso, preferiblemente 0,01 a 1% en peso, en relacion a las cantidades en peso de la composicion medica oral. Los ejemplos del estabilizante incluyen, por ejemplo, edetato de disodio, tocoferol y ciclodextrina.

Los ejemplos del espesante incluyen, por ejemplo, gel de silice, alumina, almidon (modificado quimicamente), celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica.

Los ejemplos del ajustador del pH incluyen, por ejemplo, sales de acido citrico, sales de acido fosforico, sales de acido carbonico, sales de acido tartarico, sales de acido fumarico, sales de acido acetico y sales de aminoacidos.

Tales otros componentes pueden estar contenidos en la composicion medica oral de la presente invencion en una cantidad de 0,001 a 60% en peso, preferiblemente 0,1 a 40% en peso. Si la cantidad es menos que 0,01% en peso, la funcion del componente incorporado puede no ser exhibida. Si la cantidad es mas que 60% en peso, hay un inconveniente, por ejemplo, que el Componente (a) o (b) pueden no estar contenidos en una cantidad eficaz.

Composicion medica oral

La composicion medica oral de la presente invencion se obtiene mezclando los Componentes (a) a (c) descritos anteriormente y aditivos opcionales. En la practica, la composicion se obtiene calentando el polietilenglicol (b) hasta 40°C o mas hasta su fusion, anadiendo despues el agente medico del Componente (a) hasta su disolucion, mezclando despues el Componente (c) y otros aditivos, seguido de mezclar, y despues moldear la mezcla en un molde prescrito, seguido de enfriamiento.

Capsula medica oral

La presente invencion se caracteriza por un procesamiento adicional de la composicion medica oral descrita anteriormente hasta una capsula, especialmente una capsula sin costuras. En cuanto a la capsula sin costuras, generalmente, se extruyen una disolucion del contenido y una disolucion de la pelicula a traves de una boquilla concentrica, es decir, la disolucion del contenido se extruye a traves de la boquilla interior y la disolucion de la pelicula se extruye a traves de la boquilla exterior. Despues, ambas disoluciones se dejan caer juntas en una disolucion coagulante para formar una forma esferica por tension superficial, y despues se secan para formar una capsula sin costuras. El metodo se llama generalmente “metodo de instilacion”.

Dado que la capsula medica oral de la presente solicitud incluye el contenido que contiene el polietilenglicol (b) como medio como se describe anteriormente, la pelicula de la capsula puede degradarse debido a la relacion entre el contenido y la pelicula, con lo que la capsula puede no poderse almacenar durante un periodo largo. En tal caso, puede formarse una capa intermedia entre el contenido y la pelicula. Se ilustra una capsula con tal capa intermedia en la Fig. 1. La Fig. 1 es una vista esquematica en seccion transversal que ilustra una realizacion de una capsula (20) medica oral de la presente invencion. En la Fig. 1, 10 representa una pelicula de capsula, 11 representa un contenido de capsula, a saber, una composicion medica oral de la presente invencion, y 12 representa la capa intermedia. La grasa que se usa para la capa intermedia puede usarse preferiblemente con una seleccion o combinacion de lo siguiente para que su punto de fusion pueda llegar a ser 10 a 40°C. La capa intermedia incluye diversos tipos de aceites y grasas, acidos grasos, esteres de acidos grasos de azucares, especificamente, aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de palma, aceite de maiz, aceite de semilla de algodon, aceite de coco, aceite de colza, manteca de cacao, sebo de ternera, manteca de cerdo, aceite de caballo, aceite de ballena, aceites y grasas hidrogenados que tienen un punto de fusion de 40°C o inferior, margarina, manteca, ester de acido graso de glicerol, y ester de acido graso de sacarosa.

Un metodo de produccion en caso de que este presente una capa 12 intermedia en un metodo para preparar la capsula medica oral descrita anteriormente de la presente invencion se describe brevemente en referencia a la Fig. 2. La Fig. 2 es una vista esquematica en seccion transversal vertical que ilustra una realizacion de una pieza de boquilla de un aparato de fabricacion adecuado para producir una formulacion de capsula sin costuras por la presente invencion.

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En la Fig. 2, una composicion 4 medica oral de la presente invencion como contenido se alimenta a la pieza de boquilla, y se extruye a traves de una boquilla 1 interior (primera boquilla), y una disolucion 5 de la capa intermedia se extruye a traves de una punta de agujero circular de una boquilla 2 intermedia (segunda boquilla), respectivamente, y simultaneamente se extruye una disolucion 6 de pelicula de capsula a traves de una punta de agujero circular de una boquilla 3 exterior (tercera boquilla). Despues, el chorro de material compuesto de tres fases se descarga en un liquido 8 de enfriamiento, con lo que se obtiene una capsula 7 medica oral que contiene la composicion medica oral de la presente invencion como contenido.

Los ejemplos del material base para formar la pelicula de capsula de la capsula medica oral de la presente invencion incluyen una mezcla de una proteina y un alcohol polihidroxilado soluble en agua, una mezcla de una proteina, un alcohol polihidroxilado soluble en agua y un polisacarido, y una mezcla de un polisacarido y un alcohol polihidroxilado soluble en agua. Los ejemplos de la proteina incluyen, por ejemplo, gelatina y colageno. Los ejemplos del alcohol polihidroxilado soluble en agua incluyen, por ejemplo, sorbitol, manitol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Los ejemplos del polisacarido incluyen, por ejemplo, agar, goma gelana, goma xantana, goma garrofin, pectina, sales de acido alginico, carragenina, goma arabiga, dextrina (modificada), almidon (modificado quimicamente), pululano, y sales de carboximetilcelulosa. Cuando se usa una sal de acido alginico, goma gelana, pectina o carragenina, puede anadirse apropiadamente una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinoterreo.

Desde el punto de vista del ajuste de solubilidad de una pelicula de capsula, puede aplicarse opcionalmente un tratamiento de reticulacion o revestimiento a la pelicula de capsula. Cuando se realiza un tratamiento de reticulacion de una pelicula que contiene una proteina, se realiza preparando una capsula humeda, lavando despues la capsula completamente con agua, anadiendo la capsula a una disolucion acuosa que contiene un agente de reticulacion, y reticulando una superficie de la pelicula. Como agente de reticulacion, pueden usarse agentes conocidos convencionalmente, y los ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, formaldehido, acetaldehido, propionaldehido, glioxal, glutaraldehido, cinamaldehido, vainillilaldehido, acetona, etilmetilcetona, oxido de etileno, oxido de propileno, alumbre de potasio, alumbre de amonio y alumbre de cromo. La cantidad del agente de reticulacion a ser usada y el tiempo durante el que se hace actuar el agente varian dependiendo del tipo del agente de reticulacion. Concretamente, las capsulas resultantes se anaden a una disolucion acuosa de una cantidad de 50 a 100 veces el peso de las capsulas, conteniendo la disolucion 0,1 a 10%, preferiblemente 0,5 a 2%, de un agente de reticulacion, y se agitan durante 10 a 300 segundos, aplicando de este modo un tratamiento de revestimiento. Despues de la reticulacion de la pelicula, la disolucion acuosa que contiene el agente de reticulacion se retira lavando completamente con agua, y despues el agua contenida en la pelicula de capsula se seca, con lo que se obtiene una capsula sin costuras de la presente invencion.

Tambien es permisible realizar la reticulacion por tratamiento enzimatico con transglutaminasa o similares como tratamiento de curado por reticulacion de una pelicula de capsula que contiene una proteina usando el compuesto descrito anteriormente. En este caso, las capsulas resultantes se anaden a una disolucion acuosa de una cantidad de 50 a 100 veces el peso de las capsulas, conteniendo la disolucion 0,1 a 10%, preferiblemente 0,5 a 2%, de un agente de reticulacion, y se agitan durante 1 a 300 segundos, aplicando de este modo un tratamiento de revestimiento, y seguido de lavar con agua y secar como se describio anteriormente, con lo que se obtiene una capsula sin costuras de la presente invencion. Cuando se realiza un tratamiento de revestimiento, una capsula sin costuras de la presente invencion puede obtenerse por un metodo en el que se secan las capsulas humedas y despues las capsulas sin costuras pueden revestirse por un metodo habitual usando goma laca, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, celulosa TC-5, un copolimero de vinilpirrolidona- acetato de vinilo, zeina, cera de etileno o similares como material base, y aceite de ricino, aceite de colza, cera de carnauba, cera flava, ftalato de dibutilo, polietilenglicol, glicerol, acido estearico, un ester de un acido graso, palmitato de sorbitan, estearato de polioxietileno, monoglicerido acetilado o similares como plastificante.

El diametro de particula medio de la capsula medica oral de la presente invencion puede ser preferiblemente 1 a 10 mm, mas preferiblemente 2 a 8 mm. Si el diametro de particula medio es mas pequeno que 1 mm, su cantidad contenida llega a ser pequena y puede haber algunos problemas, tales como que el agente medico sea dificil de ser absorbido transdermicamente y que la velocidad de absorcion sea excesivamente alta.

Ejemplos

La presente invencion se ilustra en mas detalle a continuacion con referencia a ejemplos concretos. En lo que sigue, “parte(s)” significa “parte(s) en peso”.

Ejemplo 1

De antemano, se disolvio 1 parte en peso de lidocaina en 100 partes en peso de Polietilenglicol 600 (PEG600) bajo una condicion de 50°C. Se mezclo con lo mismo una disolucion preparada disolviendo 0,3 partes en peso de ester de acido graso de sacarosa en 5 partes en peso de aceite de hierbabuena, con lo que se preparo una disolucion de relleno de una capa mas interior. Por otra parte, una disolucion preparada disolviendo 100 partes en peso de gelatina y 25 partes en peso de glicerol en 800 partes en peso de agua destilada bajo una condicion de 60°C se uso como disolucion de pelicula de capsula. Ademas, un fundido preparado fundiendo un triglicerido de acido graso que tenia un punto de fusion de 25°C bajo una condicion de 50°C se preparo como un aceite a ser provisto entre la

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pelicula y la capa mas interior (es decir, capa intermedia).

Despues, en una maquina de produccion de capsulas, se produjeron capsulas de estructura triple de manera continua extruyendo la disolucion de relleno descrita anteriormente a traves de la boquilla interior de una boquilla triple concentrica, el aceite a traves de la boquilla intermedia, y la disolucion de pelicula de capsula descrita anteriormente (material formador de la pelicula de capsula) a traves de la boquilla exterior, a traves de sus puntas de agujero circulares, simultaneamente en aceite de maiz enfriado a 13°C. Las capsulas resultantes fueron de 3 mm de diametro.

Ejemplo 2

Se prepararon capsulas de estructura triple de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por reemplazar la lidocaina por dinitrato de isosorbida, el PEG600 por Polietilenglicol 2000 (PEG2000), y el triglicerido de acido graso que tenia un punto de fusion de 25°C por un triglicerido de acido graso que tiene un punto de fusion de 35°C en el Ejemplo 1. Las capsulas resultantes fueron de 5 mm de diametro.

Ejemplo Comparativo 1

Comprimido

Se mezclaron uniformemente los siguientes componentes en las siguientes relaciones composicionales (% en peso) y despues se moldearon hasta comprimidos que tenian cada uno un peso de 70 mg.

Componente: Partes en peso

Lidocaina: 60 partes en peso

Lactosa: 40 partes en peso

Almidon de maiz: 75 partes en peso

Caseinato de sodio: 6 partes en peso

Gelatina: 6 partes en peso

Celulosa: 115 partes en peso

Dioxido de silicio: 3 partes en peso

Ester de acido graso de sacarosa: 6 partes en peso

Ejemplo Comparativo 2

Linimento

Se preparo un linimento mezclando uniformemente los composicionales (% en peso).: siguientes componentes en las siguientes relaciones

Componente: Partes en peso

Lidocaina: 1 partes en peso

Polietilenglicol 4000 (PEG4000): 20 partes en peso

Polietilenglicol 400 (PEG400): 10 partes en peso

Cera flava: 7 partes en peso

Cetanol: 10 partes en peso

Polisorbato 80: 1 parte en peso

Ejemplo 3

En cuanto a la capacidad de liberacion controlada en disolucion en la boca, se llevo a cabo un ensayo como sigue. Se uso el metodo de las palas de los metodos del ensayo de elucion proporcionados en la Farmacopea Japonesa.

Se anadieron 20 partes en peso de las capsulas obtenidas en los ejemplos descritos anteriormente a 80 partes en peso de la disolucion de ensayo A preparada disolviendo 0,1 partes en peso de dodecilsulfato de sodio en 100 partes en peso de un tampon fosfato (0,1 M, pH 6,8), y la disolucion se extrajo en una cantidad apropiada cada un minuto. Cada extracto se diluyo apropiadamente, y se midio una cantidad eluida por cromatografia liquida de alta 5 resolucion. El resultado se muestra en la Fig. 3.

Como es evidente a partir del resultado del Ejemplo 3, se muestra que se observo un retraso efectivo en la elucion inicial, y los agentes medicos fueron liberados en una reaccion de orden pseudo-cero en los Ejemplos 1 y 2. Por otra parte, se muestra que la elucion se produjo demasiado pronto en el Ejemplo Comparativo 1 y la elucion apenas se produjo en el Ejemplo Comparativo 2.

10 Aplicabilidad industrial

La composicion medica oral de la presente invencion y la capsula medica oral que contiene la misma como su contenido, que son agentes medicos en una forma tal que se exhibe eficacia cuando son chupadas en la cavidad oral como un caramelo. Por tanto pueden usarse eficazmente, especialmente para anestesia o anestesia preliminar en la cavidad oral.

15 Breve descripcion de los dibujos

[Fig. 1] La Fig. 1 es una vista esquematica en seccion transversal que ilustra una formulacion de una capsula de la presente invencion.

[Fig. 2] La Fig. 2 es una vista esquematica en seccion transversal vertical que ilustra una realizacion de una pieza de boquilla de un aparato de fabricacion adecuado para producir una formulacion de capsulas sin costuras por la 20 presente invencion.

[Fig. 3] La Fig. 3 es una grafica que muestra el resultado del ensayo de capacidad de liberacion controlada del Ejemplo 3.

Descripcion de los si'mbolos

1: Boquilla interior (primera boquilla), 2: boquilla intermedia (segunda boquilla), 3: boquilla exterior (tercera boquilla), 25 4: composicion medica oral, 5: disolucion de la capa intermedia, 6: disolucion de la pelicula de capsula, 7: capsula

medica oral, 8: liquido de enfriamiento, 10: pelicula de capsula, 11: contenido de la capsula, 12: capa intermedia, 20: capsula medica oral.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una capsula oral sin costuras que comprende una pelicula de capsula, un contenido encerrado en la pelicula, y una capa intermedia que esta interpuesta entre el contenido y la pelicula de capsula, en donde el contenido es una composicion de farmaco oral que comprende

5 (a) un farmaco que es un anestesico local que es de solubilidad baja tanto en agua como en aceite, pero es soluble

en un polietilenglicol,

(b) un polietilenglicol que es solido a temperaturas de 40°C o inferiores,

(c) un agente auxiliar oleoso o acuoso, y

en donde la capa intermedia esta hecha de grasa que tiene un punto de fusion de 40°C o inferior.

10 2. La capsula medica oral segun la reivindicacion 1, en donde el agente auxiliar (c) es un refrescante, un agente

antiinflamatorio, un anestesico local, o una mezcla de los mismos.
3. La capsula medica oral segun la reivindicacion 1, en donde el agente medico (a) esta contenido en una cantidad de 0,01 a 40% en peso en la composicion medica oral.